CN107074780B - 用于生产嘧啶-1-醇化合物及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于在工业生产中使用的、生产2，4‑二取代嘧啶‑5‑醇、并且具体是2，4‑二甲基嘧啶‑5‑醇及其中间体的方法。根据本发明的生产方法包括根据2，4‑二取代‑5‑(4‑(硝基苯基)氧基)嘧啶化合物的水解反应来生产2，4‑二取代嘧啶‑5‑醇的步骤并且适合于工业生产，因为可以使用廉价且容易获得的原料，容易控制取代基的区域选择性，容易控制杂质，并且可以生产2，4‑二取代嘧啶‑5‑醇而不使用引起健康问题、风险等的试剂和中间体。
Description
[技术领域]
本发明涉及生产2，4-二取代嘧啶-5-醇及其生产用中间体的方法，2，4-二取代嘧啶-5-醇是用于生产一种具有食欲素受体拮抗作用并且作为失眠治疗剂有用的化合物的关键中间体。
[背景技术]
两种类型的脑内神经肽，食欲素A(OX-A，由33个氨基酸组成的肽)和食欲素B(OX-B，由28个氨基酸组成的肽)在位于脑的下丘脑中的神经元中表达，发现它们是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体(即食欲素受体)(专利文献1，专利文献2，专利文献3和专利文献4)的内源性配体(专利文献5和非专利文献1)。已知这些食欲素受体包含两个亚型，即，称作类型1亚型的OX1受体(OX1)以及称作类型2亚型的OX2受体(OX2)。相比于OX-B，OX1更加有选择性地结合OX-A，并且OX2与OX-A的结合类似于与OX-B的结合。发现食欲素刺激大鼠的摄食量，并且此类肽在中央反馈机制中作为调节摄食行为的介质的生理作用已被提出(非专利文献1)。另一方面，观察到食欲素还调节睡眠和觉醒的状态，并且因此食欲素被认为是针对嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍的一种新的治疗方法(非专利文献2)。此外，已经提出在与麻醉品成瘾和尼古丁成瘾相关的腹侧被盖区中的食欲素信号在体内神经可塑性中发挥重要作用(非专利文献3和非专利文献4)。此外，已经报道当在用大鼠进行的实验中OX2被选择性抑制时，乙醇瘾被减轻(非专利文献5)。此外，已经报道与大鼠抑郁症和焦虑症相关的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)诱导食欲素诱导的活性，且食欲素可能在应激反应中起重要作用(非专利文献6)。
5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1，2，3-***-2-基)苯甲酰基]-1，4-二氮杂环庚-1-基}-1，3-苯并噁唑(MK-4305；苏沃雷生，专利文献6)具有用于OX1和OX2的双食欲素拮抗作用并且最近已并公布为一种失眠治疗剂。此外，E2006(Lemborexant)已在临床开发。
在专利文献7中，由下化学式表示的化合物或其药学上可接受的盐被充分描述为具有食欲素受体拮抗作用并预计在治疗失眠方面具有效果的化合物。
[化学式1]
[在该化学式中，Q是-CH-或氮原子，R1a和R1b各自独立地表示例如C1-6烷基，R1c表示氢原子，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地表示氢原子或卤素原子，R3a、R3b和R3c各自独立地表示氢原子或卤素原子，并且R3d并且表示氢原子。]
其中，在专利文献8中报道了可以通过以下方法来生产的由以下化学式(A)表示的化合物。
[化学式2]
[在该化学式中，Ac表示乙酰基。]
在上述生产方法中生产的(1R，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙基甲醇(A-5)可以通过以下步骤产生：使产生自化合物(A-3)的{(1R，2S)-2-(3-氟苯基)-2-[(甲苯磺酰氧基)甲基]环丙基}甲基乙酸酯与2，4-二甲基嘧啶-5-醇(步骤(g))反应并如以下所示步骤随后进行水解(步骤(d))。
[化学式3]
[在该化学式中，Ac表示乙酰基，并且Ts表示对甲苯磺酰基。]
[引用清单]
[专利文献]
[专利文献1]
PCT国际公开号WO 1996/34877
[专利文献2]
日本未审查专利申请，第一次公开号H10-327888
[专利文献3]
日本未审查专利申请，第一次公开号H10-327889
[专利文献4]
日本未审查专利申请，第一次公开号H11-178588
[专利文献5]
日本未审查专利申请，第一次公开号H10-229887
[专利文献6]
PCT国际公开号WO 2008/069997
[专利文献7]
PCT国际公开号WO 2012/039371
[专利文献8]
PCT国际公开号WO 2013/123240
[非专利文献]
[非专利文献1]
樱井等人，《细胞》(Sakurai T.et al.，Cell)，1998，92，573-585
[非专利文献2]
凯麦力等人，《细胞》(Chemelli R.M.et al.，Cell)，1999，98，437-451
[非专利文献3]
S.L.伯格兰德等人，《神经元》(S.L.Borgland et al.，Neuron)，2006，49，589-601
[非专利文献4]
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[非专利文献5]
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[非专利文献6]
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[发明简述]
[技术问题]
在专利文献7的生产实例4中，描述了使用2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶作为原料生产2，4-二甲基嘧啶-5-醇的方法。
[化学式4]
在该生产方法中，作为起始原料的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶是昂贵的，作为中间体得到的2，4-二甲基-5-甲氧基嘧啶是挥发性的，用作试剂的三甲基铝会导致健康问题，如皮肤腐蚀性和刺激性并具有自燃的危险，并且三溴化硼也导致健康问题，如皮肤腐蚀性和刺激性并且需要小心处理。因此，在工业生产中使用时的制造方法存在问题。
在专利文献8中的66至69页中，描述了使用2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶作为原料生产2，4-二甲基嘧啶-5-醇的方法。
[化学式5]
该生产方法也存在问题，比如昂贵2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶作为原料，以及作为中间体获得的2，4-二甲基-5-甲氧基嘧啶盐酸盐具有吸湿性。此外，为了获得在工业生产中使用的生产方法，还存在如下问题，例如，在使用甲基氯化镁进行嘧啶的2-位和4-位处的甲基化中难以控制在2-位或4-位氢化的杂质。
因此，本发明的目的是提供一种用于在工业生产中使用的、生产2，4-二取代嘧啶-5-醇、特别是2，4-二甲基嘧啶-5-醇的方法。
[问题解决方案]
本发明包括以下几个方面。
[1]用于生产具有化学式(I)的化合物或其盐的方法
[化学式7]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是相同或彼此不同的]，该方法包括
水解具有化学具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
[化学式6]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]
[2]根据[1]所述的生产方法，包括
通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来生产具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤
[化学式10]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]
[化学式8]
[在该化学式中，R1代表C1-6烷基。]
[化学式9]
[在该化学式中，R2代表C1-6烷基。]；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
[3]根据[1]所述的生产方法，包括
通过使具有化学式(III)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来生产具有化学式(IV)的化合物或其盐的步骤
[化学式12]
[在该化学式中，R1代表C1-6烷基。]
[化学式11]
[在该化学式中，R1代表C1-6烷基。]；
通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来生产具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤
[化学式14]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]
[化学式13]
[在该化学式中，R2代表C1-6烷基。]；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
[4]根据[1]所述的生产方法，包括
通过使4-硝基苯酚与具有化学式(VII)的化合物反应来生产具有化学式(III)的化合物的步骤
[化学式15]
[在该化学式中，X表示氯或溴，并且R1表示C1-6烷基。]
[化学式16]
[在该化学式中，R1代表C1-6烷基。]；
通过使具有化学式(III)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来生产具有化学式(IV)的化合物或其盐的步骤
[化学式17]
[在该化学式中，R1代表C1-6烷基。]；
通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来制备具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
[化学式18]
[在该化学式中，R2代表C1-6烷基。]
[化学式19]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的生产方法，
其中，R1和R2均为甲基。
[6]一种由化学式(V)表示的化合物或其盐。
[化学式20]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]
[7]根据[6]所述的化合物或其盐，
其中，R1和R2均为甲基。
[本发明的有利效果]
本发明提供生产2，4-二取代嘧啶-5-醇及其中间体的方法，2，4-二取代嘧啶-5-醇是用于生产一种具有食欲素受体拮抗作用并且作为失眠治疗剂有用的化合物的中间体。在本发明的生产方法中，可以使用廉价且容易获得的原料，容易控制取代基的区域选择性，并且容易控制杂质，可以生产2，4-二取代嘧啶-5-醇而不使用引起健康问题、风险等的试剂和中间体。因此，该生产方法适合于工业生产。
[实施方式的描述]
在下文中，将描述本说明书中描述的符号、术语等的含义，并将详细描述本发明。
在本说明书中，化合物的结构式不限于为了方便而描述的化学式，并且可以形成盐。此外，可以存在晶体多晶型物，但是同样地不进行限制，并且可以提供任何单晶形式或其混合物。可以提供除酸酐以外的水合物或溶剂合物，并且它们都包括在本发明中。
在本说明书中，除非另有说明，盐的具体实例包括氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)和无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)。
本发明包括本说明书中描述的化合物的经同位素标记的化合物及使用其的制造方法。经同位素标记的化合物与说明书中描述的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量和质量数不同于通常在自然界中发现的原子的原子替换。可以结合到根据本发明的化合物中的同位素是该化合物的氢、碳、氮、氧和氟的同位素，并且包括2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、和18F。
R1和R2中的“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且包括例如直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基以及3-甲基戊基。作为另一方面，例示甲基、乙基、正丙基等。作为另一方面，例示甲基。
根据本发明的生产2，4-二取代嘧啶-5-醇或其盐的方法包括使化合物(V)或其盐水解的步骤(第四步骤；步骤4)。另外，作为另一方面，根据本发明的生产2，4-二取代嘧啶-5-醇的方法包括：通过在碱的存在下使化合物(IV)或其盐与脒衍生物(VI)或其盐进行反应来生产化合物(V)或其盐的步骤(第三步骤，步骤3)、和第四步骤。另外，作为另一方面，根据本发明的生产2，4-二取代嘧啶-5-醇或其盐的方法包括：通过N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和化合物(III)的缩合反应来生产化合物(IV)或其盐的步骤(第二步骤；步骤2)、第三步骤和第四步骤。另外，作为又另一方面，根据本发明的生产2，4-二取代嘧啶-5-醇或其盐的方法包括：通过卤代甲基酮化合物(VII)与4-硝基苯酚(II)反应来生产4-硝基苯氧基甲基酮化合物(III)的步骤(第一步骤；步骤1)、第二步骤、第三步骤和第四步骤。
[化学式21]
[在该化学式中，R1和R2代表C1-6烷基，这些C1-6烷基是彼此相同的或不同的。]
在下文中，将详细说明这些步骤。
(第一步骤)
该步骤是根据卤代甲基酮化合物(VII)和4-硝基苯酚(II)的酚羟基的烷基化反应来生产4-硝基苯氧基甲基酮化合物(III)的步骤。
本领域技术人员熟知的技术可用于酚羟基的烷基化反应。例如，化合物(VII)和化合物(II)以等量使用，或者其中的任一种以更大的量使用。将其混合物在碱存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却范围至加热范围的任何范围内(但优选在加热范围内)通常搅拌0.1小时至5天。此处使用的溶剂没有特别限制，并且包括酮类如丙酮和甲乙酮，腈类如乙腈和丙腈，芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、以及氯仿，醚类比如***、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，非质子性极性溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、以及N-甲基吡咯烷酮，以及它们的混合物。此外，此处使用的示例性碱可包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱比如三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶。
(第二步骤)
该步骤是根据4-硝基苯氧基甲基酮化合物(III)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的缩合反应来生产化合物(IV)或其盐的步骤。
本领域技术人员熟知的技术可用于缩合反应。例如，化合物(III)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛以等量使用，或者其中的任何一种以更大的量使用。其混合物通常在对反应惰性的溶剂中，在冷却范围至加热范围内的任何范围内(但优选在加热范围内)搅拌0.1小时至5天。这里使用的示例性溶剂没有特别限制，并且包括芳族烃，醚及其混合物。此外，为了反应平稳进行，可以添加催化量的酸。
(第三步骤)
该步骤是根据化合物(IV)或其盐与脒衍生物(VI)或其盐的嘧啶环构建反应来生产本发明的化合物2，4-二取代-5-(4-(硝基苯基)氧基)嘧啶化合物(V)或其盐的步骤。
本领域技术人员熟知的技术可用于嘧啶环构建反应。例如，以等量使用化合物(IV)或其盐和化合物(VI)或其盐，或者其中的任一种以更大的量使用。将其混合物在碱存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却范围至加热范围的任何范围内(但优选在加热范围内)通常搅拌0.1小时至5天。此处使用的示例性溶剂没有特别限制，并且包括酮、芳族烃、卤代烃、醚、非质子极性溶剂、腈、及其混合物。另外，可以使用酸加成盐作为脒衍生物。此处使用的示例性碱可包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
(第四步骤)
该步骤是根据2，4-二取代-5-(4-(硝基苯基)氧基)嘧啶化合物(V)(其是本发明的化合物)的水解反应来生产2，4-二取代嘧啶-5-醇或其盐的步骤。
本领域技术人员熟知的技术可用于水解反应。例如，使用化合物(V)或其盐、以及等量或更大量的碱。其混合物通常在对反应惰性的溶剂中、在冷却范围至加热范围内的任何范围内(但优选在加热范围内)搅拌0.1小时至5天。此处使用的示例性溶剂没有特别限制，并且包括芳香烃，醚，非质子极性溶剂，腈，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，水及其混合物。此处使用的示例性碱可包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠和磷酸三钾，以及有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
根据本发明的生产方法具有以下特征。
(1)在专利文献7和专利文献8描述的方法中，使用昂贵的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶作为起始原料。然而，在根据本发明的生产方法中，可以使用廉价且容易获得的4-硝基苯酚作为原料来生产2，4-二取代嘧啶-5-醇。
(2)在专利文献7和专利文献8中描述的方法中，由于使用三甲基铝或甲基氯化镁将甲基引入二氯嘧啶，因此难以控制区域选择性。但是，在根据本发明的生产方法中，通过适当选择作为化合物(VI)或化合物(VII)使用的试剂，可以导入R1和R2中的任一个，并且因此容易控制区域选择性并且还容易控制杂质。
(3)可以生产2，4-二取代嘧啶-5-醇而不使用引起健康问题如皮肤腐蚀性和刺激性并且具有自燃、挥发性和吸湿性的风险的试剂和中间体，并且可将2，4-二取代嘧啶-5-醇用于专利文献7和专利文献8中披露的方法中。
此外，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和化合物(III)的缩合过程中，4-硝基苯基有助于区域选择性缩合以提供化合物(IV)，并且还在第四步骤中在相对温和的条件下用作可除去的保护基团。
[实例]
在下文中，将参考实例详细描述本发明。然而，本发明不限于以下实例。此外，下面使用的缩写是本领域技术人员公知的常规缩写，一些缩写如下。
以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)记录质子核磁共振(1H-NMR)光谱中的化学位移，并以赫兹(Hz)记录耦合常数。在图中，s表示单峰，d表示双峰，br表示宽峰，m表示多重峰。
使用购自JEOL的JNM-AL400核磁共振光谱仪(400MHz)测量1H-NMR。
在下列实例中，术语“室温”通常表示在约10℃至约35℃。除非另有说明，％表示重量％。
实例 12，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式22]
(1)1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮的生产
[化学式23]
将4-硝基苯酚(10.0g，71.9mmol)，碳酸钾(10.4g，75.5mmol)和丙酮(70ml)的混合物在65℃(外部温度)下搅拌30分钟。在65℃(外部温度)下将氯丙酮(纯度96％，6.3ml，75.5mmol)滴加到反应混合物中，并所得混合物在65℃(外部温度)下搅拌9小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后在相同温度下将水(120ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用水(100ml)洗涤，并且减压干燥，得到目标化合物(10.9g，77％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.31(3H，s)，4.67(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，8.22(2H，d，J＝9.3Hz)
(2)(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮的生产
[化学式24]
将1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮(4.20g，21.5mmol)、甲苯(12.6ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.17ml，23.7mmol)的混合物在80℃(外部温度)下搅拌21小时。在相同温度下将甲苯(8.4ml)添加到反应混合物中并在室温下搅拌。此外，将反应混合物在冰浴中冷却的同时搅拌1小时，并且然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用甲苯(4.2ml)洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物(2.95g，55％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.00(3H，brs)，3.01(6H，s)，6.90-7.16(2H，brm)，7.16-7.46(1H，brs)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)
(3)2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶的生产
[化学式25]
将(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮(3.00g，12.0mmol)、盐酸乙脒(纯度96％，1.42g，14.4mmol)、碳酸钾(2.00g，14.4mmol)和乙腈(30ml)的混合物在80℃(外部温度)下搅拌18小时，然后将盐酸乙脒(纯度96％，1.42g，14.4mmol)和碳酸钾(2.00g，14.4mmol)添加到反应混合物中，在80℃(外部温度)下搅拌23小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后向其中添加水(15ml)和乙酸乙酯(30ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离有机层，并用10％盐水溶液(6ml)洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。所得残余物使用乙酸乙酯-庚烷(4.5ml∶9ml)固化并过滤。将得到的固体用乙酸乙酯-庚烷(1ml∶2ml)洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物(2.51g，85％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.75(3H，s)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)
(4)2，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式26]
将2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶(2.50g，10.2mmol)，甲醇(12.5ml)和48％氢氧化钠水溶液(2.55g，30.6mmol)的混合物在60℃(外部温度)下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后向其中添加甲苯(25ml)和水(10ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离水层，并且将水层在减压下浓缩至12.5ml的内部容量。在冰浴中向所得浓缩溶液中添加甲苯(6.25ml)，浓盐酸(5.31g，51.0mmol)和乙酸乙酯(6.25ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离水层，并用甲苯-乙酸乙酯(6.25ml∶6.25ml)洗涤。向所得水层中添加2-甲基四氢呋喃(25ml)，然后在冰浴中添加5mol/l氢氧化钠水溶液以调节pH为6-7。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，并将水层用2-甲基四氢呋喃(25ml)再萃取。将得到的有机层合并，并且然后用水(2.5ml)洗涤，并在减压下蒸发溶剂。向所得残余物中添加甲苯(6.25ml)，并且在50℃(外部温度)下悬浮并搅拌。将混合物在冰浴中搅拌四个1.5小时，然后过滤。将得到的固体用甲苯(1.25ml)洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物(1.16g，91％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.51(3H，s)，2.65(3H，s)，8.03(1H，s)，9.87(1H，brs)
实例2 2，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式27]
(1)1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮的生产
[化学式28]
将4-硝基苯酚(100g，719mmol)，碳酸钾(104g，755mmol)和丙酮(700ml)的混合物在45℃(外部温度)下搅拌45分钟。在45℃(外部温度)下将氯丙酮(纯度96.3％，72.5g，755mmol)滴加到反应混合物中，将所得混合物在60℃(外部温度)下搅拌15小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并且然后向其中添加水(800ml)和乙酸乙酯(1000ml)。将得到的反应混合物在室温下搅拌，分离有机层，向其中添加0.5mol/l氢氧化钠水溶液(500ml)和氯化钠(50g)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离有机层，并用10％盐水溶液(500ml)洗涤。减压蒸发溶剂，将所得残余物在60℃(外部温度)下用甲苯(500ml)溶解，并且然后冷却至5℃(外部温度)，过滤析出的固体。将得到的固体用甲苯(50ml)洗涤，并且在40℃下减压干燥，得到目标化合物(109g，78％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.31(3H，s)，4.67(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，8.22(2H，d，J＝9.3Hz)
(2)(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮的生产
[化学式29]
在80℃(外部温度)下，将1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮(109g，557mmol)，甲苯(326ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(纯度98.3％，82.9ml，613mmol)的混合物搅拌21小时。在相同温度下将甲苯(217ml)添加到反应混合物中并在室温下搅拌。另外，将反应混合物在冰浴中冷却下搅拌1.5小时，并且然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用甲苯(109ml)洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物(57.0g，41％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.00(3H，brs)，3.01(6H，s)，6.90-7.16(2H，brm)，7.16-7.46(1H，brs)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)
(3)2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶的生产
[化学式30]
将(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮(56.8g，227mmol)、盐酸乙脒(纯度96.7％，53.3g，545mmol)、碳酸钾(纯度99.5％，75.7g，545mmol)和乙腈(568ml)的混合物在80℃(外部温度)下搅拌20小时，并且在80℃(外部温度)下将盐酸乙脒(纯度96.7％，2.22g，22.7mmol)和碳酸钾(纯度99.5％，3.15g，22.7mmol)添加到反应混合物中并搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后向其中添加水(568ml)和乙酸乙酯(568ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离有机层，并用10％盐水溶液(284ml)洗涤。减压蒸发溶剂，将所得残余物在60℃(外部温度)下用乙酸乙酯(85.2ml)溶解，然后冷却至室温，并滴加庚烷(170ml)。将混合物在冰浴中冷却，并且然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用乙酸乙酯-庚烷(18.9ml∶37.9ml)洗涤，在50℃下减压干燥，得到目标化合物(45.5g，82％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.75(3H，s)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)
(4)2，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式31]
将2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶(39.8g，162mmol)，甲醇(199ml)和48％氢氧化钠水溶液(40.6g，487mmol)的混合物在60℃(外部温度)搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后添加甲苯(398ml)和水(159ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离水层，并且将水层在减压下浓缩至199ml的内部容量。在冰浴中向所得浓缩溶液中添加甲苯(99.5ml)、浓盐酸(84.5g，811mmol)和乙酸乙酯(99.5ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，并且然后分离水层，并用甲苯-乙酸乙酯(99.5ml∶99.5ml)洗涤。将2-甲基四氢呋喃(398ml)添加到所得水层中，然后在冰浴中添加5mol/l氢氧化钠水溶液以调节pH为6-7。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，并用2-甲基四氢呋喃(398ml)再萃取水层。将得到的有机层合并，然后用水(39.8ml)洗涤，并在减压下蒸发溶剂。向所得残余物中添加甲苯(99.5ml)，并且在50℃(外部温度)下悬浮并搅拌。将混合物在冰浴中搅拌1.5小时，然后过滤。将得到的固体用甲苯(19.9ml)洗涤，然后在减压下干燥，得到目标化合物(18.8g，93％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.51(3H，s)，2.65(3H，s)，8.02(1H，s)，10.1(1H，brs)
实例3 2，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式32]
(1)1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮的生产
[化学式33]
将4-硝基苯酚(10.0g，71.9mmol)、碳酸钾(10.4g，75.5mmol)和乙腈(70ml)的混合物在60℃(外部温度)下搅拌30分钟。在60℃(外部温度)下将氯丙酮(纯度96.3％，6.29ml，75.5mmol)滴加到反应混合物中，并且将所得混合物在60℃(外部温度)下搅拌13.5小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后在相同温度下将水(60ml)和甲苯(70ml)添加到反应混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，并且用10％盐水溶液(50ml)洗涤。减压蒸发溶剂，将所得残余物在60℃(外部温度)下用甲苯(50ml)溶解，然后在冰浴中冷却，过滤沉淀的固体。将得到的固体用甲苯(5ml)洗涤，在50℃下减压干燥，得到目标化合物(12.1g，86％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.31(3H，s)，4.67(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，8.22(2H，d，J＝9.3Hz)
(2)(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮的生产
[化学式34]
将1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮(12.1g，61.9mmol)、甲苯(36.3ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(纯度98.3％，9.22ml，68.1mmol)的混合物在80℃(外部温度)下搅拌21小时。在相同温度下将甲苯(24.2ml)添加到反应混合物中并冷却至室温。此外，将反应混合物在冰浴中冷却下搅拌2小时，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用甲苯(12.1ml)洗涤，然后在室温下减压干燥，得到目标化合物的粗产物(7.76g，50％)。向该粗产物(7.76g)中添加甲苯-甲醇(23.3ml∶3.88ml)，悬浮并在80℃(外部温度)下搅拌，在相同温度下添加甲苯(15.5ml)并冷却至室温。此外，将反应混合物在冰浴中冷却下搅拌2小时，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用甲苯(7.76ml)洗涤，然后在室温下减压干燥，得到目标化合物(5.90g，38％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.00(3H，brs)，3.01(6H，s)，6.90-7.16(2H，brm)，7.16-7.46(1H，brs)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)
(3)2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶的生产
[化学式35]
将(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮(3.00g，12.0mmol)、盐酸乙脒(纯度96％，2.83g，28.8mmol)、磷酸三钾(纯度98％，6.23g，28.8mmol)和乙腈(21.0ml)的混合物在80℃(外部温度)下搅拌22小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后向其中添加水(18.0ml)和乙酸乙酯(21.0ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，并且用10％盐水溶液(15ml)洗涤。减压蒸发溶剂，将所得残余物在50℃(外部温度)下用甲醇(15.0ml)溶解，然后在冰浴中冷却，滴加水(45.0ml)。将混合物在冰浴中搅拌2小时，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用水(6.00ml)洗涤，然后在室温下减压干燥，得到目标化合物(2.78g，95％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.75(3H，s)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)
(4)2，4-二甲基嘧啶-5-醇的生产
[化学式36]
将2，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶(3.58g，14.6mmol)、甲醇(17.9ml)和48％氢氧化钠水溶液(3.65g，43.8mmol)的混合物在60℃(外部温度)下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中添加甲苯(35.8ml)和水(14.3ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离水层，并且将水层在减压下浓缩至17.9ml的内部容量。在冰浴中向所得浓缩溶液中添加甲苯(8.95ml)、浓盐酸(7.60g，73.0mmol)和乙酸乙酯(8.95ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离水层，用甲苯-乙酸乙酯(8.95ml∶8.95ml)洗涤。向所得水层中添加乙酸乙酯(35.8ml)，在冰浴中添加5mol/l氢氧化钠水溶液，调节pH为6-7。将所得反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(35.8ml)再萃取。将所得的有机层合并，然后用水(1.07ml)洗涤，并在减压下蒸发溶剂。向所得残余物中添加甲苯(8.95ml)，并且在50℃(外部温度)下悬浮并搅拌。将混合物在冰浴中搅拌2小时，然后过滤。将得到的固体用甲苯(1.79ml)洗涤，然后在50℃下减压干燥，得到目标化合物(1.67g，92％)。
1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)：2.51(3H，s)，2.65(3H，s)，8.02(1H，s)，10.01(1H，brs)
工业实用性
本发明提供生产2，4-二取代嘧啶-5-醇及其中间体的方法，2，4-二取代嘧啶-5-醇是用于生产一种具有食欲素受体拮抗作用并且作为失眠治疗剂有用的化合物的中间体。在本发明的生产方法中，可以使用廉价且容易获得的原料，容易控制取代基的区域选择性，并且容易控制杂质，可以生产2，4-二取代嘧啶-5-醇而不使用引起健康问题、风险等的试剂和中间体。因此，该生产方法适合于工业生产。
Claims (5)
1.一种用于生产具有化学式(I)的化合物或其盐的方法，
[化学式2]
在该化学式中，R1和R2代表甲基，该方法包括：
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤，
[化学式1]
在该化学式中，R1和R2代表甲基。
2.根据权利要求1所述的生产方法，包括：
通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来生产具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤，
[化学式5]
在该化学式中，R1和R2代表甲基，
[化学式3]
在该化学式中，R1代表甲基，
[化学式4]
在该化学式中，R2代表甲基；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
3.根据权利要求1所述的生产方法，包括：
通过使具有化学式(III)的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来生产具有化学式(IV)的化合物或其盐的步骤，
[化学式7]
在该化学式中，R1代表甲基，
[化学式6]
在该化学式中，R1代表甲基；
以及通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来生产具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤，
[化学式9]
在该化学式中，R1和R2代表甲基，
[化学式8]
在该化学式中，R2代表甲基；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
4.根据权利要求1所述的生产方法，包括
通过使4-硝基苯酚与具有化学式(VII)的化合物反应来生产具有化学式(III)的化合物的步骤，
[化学式10]
在该化学式中，X表示氯或溴，并且R1表示甲基；
[化学式11]
在该化学式中，R1代表甲基；
通过使具有化学式(III)的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来生产具有化学式(IV)的化合物或其盐的步骤，
[化学式12]
在该化学式中，R1代表甲基；
以及通过使具有化学式(IV)的化合物或其盐与具有化学式(VI)的化合物或其盐反应来生产具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤，
[化学式13]
在该化学式中，R2代表甲基，
[化学式14]
在该化学式中，R1和R2代表甲基；以及
水解具有化学式(V)的化合物或其盐的步骤。
5.一种由化学式(V)代表的化合物或其盐，
[化学式15]
在该化学式中，R1和R2代表甲基。
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