CN1070702C - 2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其盐在治疗胶原成熟和组织化失调中的应用 - Google Patents
2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其盐在治疗胶原成熟和组织化失调中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
用2，4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其生理学上可接受的盐作为活性物质制备一种治疗组合物。这种治疗组合物用于治疗胶原成熟和组织化的生理失调。
Description
本发明涉及用2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其中一种盐作为活性物质，制备在制药或兽医应用中用于治疗胶原成熟和组织化生理失调的治疗组合物。
制备自然的原骨胶原束需要在Golgi装置中在粗糙的内质网状组织中将一定数量的赖氨酰基和脯氨酰基羟基化，然后进行羟基-赖氨酰基的糖基化反应。这种胶原成熟问题构成为许多研究工作的课题。
于是，已经描述过Minoxidil，即2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物，并且已用于治疗某些高血压和治疗产生雄性征的脱发。Minoxidil成为作为赖氨酰基羟化酶(即参与胶原成熟过程的酶)的特定抑制剂的许多研究课题。
关于这个课题，Murad等人在Arch.of Biochem.Biophys.第292卷，第1期，第234-238页(1992)和第308卷第1期第42-47页(1994)中发表的这些研究结果事实上能够说明，抑制赖氨酰基羟化酶的能力必需以在2,4-二氨基嘧啶环的N-氧化物官能对位存在叔胺基团为前提，还说明，在Minoxidil中一样这种基团是哌啶基为佳。
然而，现在惊奇地、出乎意料地观察到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物，即2,4-DPO(后面用此缩写)，尽管在2,4-二氨基嘧啶环的N-氧化物官能对位不含有叔胺基团，但是仍能够专一地抑制赖氨酰基羟化酶。
在WO-92/01437中，作为局部涂敷化妆治疗头发脱落的活性剂已经描述过这种化合物。但是，与Minoxidil相反，2,4-DPO没有任何抗高血压剂的作用，因此安全是特别令人满意的，同时具有与Minoxidil同样的甚至更高的赖氨酰基羟化酶的抑制活性。
因此，本发明的目的是用2,4-DPO或其中一种盐作为活性物质，制备在制药或兽医应用中用于治疗人或动物胶原成熟的生理失调的治疗组合物。
在后面，“2,4-DPO”术语不仅意味着2,4-DPO本身，而且还意味着如上述定义的其中一种盐。
关于胶原成熟的生理失调，按照本发明应当理解为胶原的任何不希望的积累，特别是皮肤组织或眼结膜的胶原基质结构的任何生理失调；这些生理失调可以是自发的、外伤性的或手术后的生理失调。在这些生理失调中，尤其可以列举透明视网膜病、全身性硬皮病、由紫外光引起的皮肤增厚和瘢痕病。
因此，用本发明的2,4-DPO尤其可达到改善治疗病人的外形的目的。
根据本发明，如果这种治疗能够达到治愈目的的话，最好还是预防性地进行这种治疗，即在其组织化，因此还造成胶原积累的期间进行这种治疗，尤其在愈合期间进行这种治疗。
2,4-DPO可以用于制备治疗组合物，这种组合物具有采用局部的、经皮肤的或皮内用药形式。
关于生理学上可接受的盐，按照本发明应当理解为如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、羟乙酸、N-乙酰甘氨酸、丁二酸、烟酸、酒石酸、马来酸、甲磺酸、苦味酸和乳酸之类的酸的加合盐。
当这种治疗组合物是局部用药形式时，2,4-DPO的比例一般是以这种组合物的总重量计为0.0001-5％(重量)，优选的是0.01-2％(重量)。
其赋形剂本质上来说可以是各种各样的，但是优选的是局部涂敷时生理学上可接受的，当然与这种活性物质相容的一种介质。
2,4-DPO在这种介质中可以呈溶解状态或者呈分散状态，尤其是呈微粒化状。
生理学上可接受的介质可以由水，或水和溶剂的混合物，或溶剂的混合物组成。在这些可以使用的溶剂中，具体可以列举如乙醇、异丙醇、叔丁醇之类的C1-C4的低级醇、亚烷基二醇、亚烷基二醇和二亚烷基二醇的烷基醚，如乙二醇的一乙基醚、丙二醇的一甲基醚、二甘醇的一乙基醚。用于局部涂敷的这些组合物还可以含有至少一种通常的添加剂或一种活性成分。
在这些添加剂和活性成分中，具体可以列举UV.A和UV.B防晒剂，如甲氧基肉桂酸盐和二苯酮衍生物，如DMSO、α-生育酚、BHA、BHT、超氧化物歧化酶之类的抗氧化剂和/或自由基捕集剂、如尿素、甘油、乳酸、羟基酸、硫杂吗啉酮及其衍生物，吡咯烷酮羧酸衍生物，特别是其钠盐和钾盐之类的水合剂，如氢化可的松、β-倍他米松、***、乙酰水杨酸、吲哚美辛、异洛芬、维生素D或尼氟灭酸之类的类固醇的或非类固醇的消炎剂、如属于大环内酯类、吡喃糖苷类和如红霉素的四环素类的抗菌素。
这些组合物还可以含有防腐剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂和乳化剂。
局部涂敷用的以2,4-DPO为主要组分的这些组合物可以有不同的形式，例如洗液、凝胶、摩斯、泡状分散液、喷洒液或气雾摩斯。
这些组合物还可以是胶凝的或增稠的组合物。在胶凝的组合物中，具体可以列举由如合成生物聚合胶，硬葡聚糖或纤维素衍生物，特别是纤维素醚之类的异生物形成多糖化合物胶凝的、主要含水的组合物，或由聚羟基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯胶凝的水醇组合物。在增稠的含水组合物中，可以列举具体地用多官能剂交联的聚丙烯酸得到的这种组合物，如Goodrich公司以商品名“Garbopol”销售的这种组合物。但是，药品中或皮肤药中常用的任何试剂当然都可被用作增稠剂。
对于局部给药来说，2,4-DPO一般按0.0001-5毫克/公斤/天，优选的是0.001-1毫克/公斤/天涂在待治疗的身体部位。一般在造成胶原积累的整个期间都要进行这种治疗，或许在其后90天的时间里也要进行这种治疗。
根据本发明，还可以使用2,4-DPO制备采用经皮肤用药方法给药的治疗组合物。
2,4-DPO的比例一般是以该组合物总重量计为基准计0.001-5％，优选的是0.01-2％。
在这些组合物中使用的赋形剂一般选自或许添加渗透促进剂的这些共聚物，即乙烯共聚物。
这些经皮肤施用的组合物具体地可以采用粘着在皮肤上的自粘合体系给药，这样保证在血液循环时活性物质在至少24小时都以可控量连续通过皮肤。
在这些体系中，具体可以列举在FR-88.11685(2635979)专利申请描述的体系以及由Tilderm公司销售的体系。
2,4-DPO还可以用于制备采用皮内方法给药的治疗组合物。
2,4-DPO的比例一般是以这种组合物的总重量计为基准计0.0001-5％(重量)，优选地0.01-1％(重量)。
2,4-DPO在如生理血清之类生理学可接受的赋形剂中呈可溶形式。
这些皮内给药的组合物还可以含有不同的治疗剂，例如抗菌剂、抗氧化剂和类固醇的和非类固醇的消炎剂。
2,4-DPO一般按照低于或等于5毫克/公斤/天的剂量，优选的是0.0001-1毫克/公斤/天的剂量采用皮内的方法给药。一般在产生胶原积累的整个过程中都可进行这种治疗，或许可以在其后的30天内进行这种治疗。
尽管可更具体地参考上述那些药用组合物，但是当然可以将这些组合物配制成兽用的更合适的形式，特别是治疗如马之类马科动物用的更适合的形式。
本发明组合物，不管其组合物的药用方式或使用的方式如何，但都可根据已知的方法进行制备。
现在，给出了用以说明的研究结果，证明2,4-DPO的效果以及各种治疗组合物的实施例。
Ⅰ-赖氨酰基羟化酶(LH)编码的RNA表达的抑制研究
由来自第5次接种的人发外层结缔层的成纤维细胞培养物，在含有Dulbecco改进“Eagle”型培养介质，并补充2mM L-谷酰胺、1mM丙酮酸钠、100单位/毫升青霉素G、100微克/毫升链霉素S、250毫克/毫升两性霉素(amphoterine)和由Gibco BRL公司销售的10％牛胎血清的直径为60mm的平皿中接种2.105成纤维细胞。
在95％空气/5％CO2的烘箱中于37℃培养24小时后，用不含牛胎血清的类似介质代替上述介质。然后在5mM Minoxidil、5mM2,4-DPO或5mM Minoxidil硫酸盐存在下，在37℃培育这些细胞3小时(图1A)或18小时(图1B)。
根据在“Short protocoles in molecular biology,Harvardmedical school J.Willey and sons publisher,1992”中描述的方法，从每一个细胞制剂提取总RNA，然后采用在280nmUV分光光度法定量测定其RNA。
为了能够分析RNA表达，通过聚合酶链式反应(PCR)进行其RNA扩增。
由2微克前面制得的每个细胞制剂的总RNA，用PharmaciaLKB Biotechnology AB公司以商品名“First Strand C-DNASynthsis kit”销售的反转录试剂盒体外合成互补DNA。然后采用严格意义上的PCR法，在特定的赖氨酰基羟化酶(LH)和下述脯氨酰基羟化酶(PH)引物存在下，将前面得到的其中一份互补DNA扩增：
LH有义引物：5’GAAATGGGCCATGTGAGAGCG3’
LH反义引物：5’TGTGGATGACAATAGTCGGCACG3’
PH有义引物：5’GTGGATGGAACAAGCCCTAAGGC3’
PH反义引物：5’CCTCCCCACGGCACAGCATTTCG3’
最后的体积为50微升。
将PCR后得到的20微升混合物放到在0.5微克/毫升溴化乙锭和Tris乙酸EDTA(TAE)1x电泳缓冲液存在下的2％琼脂糖电泳凝胶上。
在电场100伏下迁移1小时后，对分别相应于编码赖氨酰基羟化酶和脯氨酰基羟化酶的RNA的带强度进行了分析，用VilbertLourmat公司的以商品名“Bioprofil”销售的软件和图象分析仪进行了定量分析。
根据前面描述的相同操作方式，还测定了在没有任何处理的情况下，成纤维细胞培养3小时和18小时后，编码赖氨酰基羟化酶和脯氨酰基羟化酶的RNA的相对表达率。
这些结果列于图1A和1B。
于是，人们看到在Minoxidil或Minoxidil硫酸盐存在下，在3小时期间成纤维细胞的培养降低了编码赖氨酰基羟化酶的RNA相对表达率，其表达率是0.75。
在2,4-DPO存在下培养3小时后，赖氨酰基羟化酶编码的RNA相对表达率是0.55。
因此，2,4-DPO对编码赖氨酰基羟化酶的RNA表达的抑制程度高于Minoxidil或其硫酸盐化类似物。
人们观察到在不同的试验抑制剂存在下培养18小时后的类似结果。
另外，在Minoxidil或Minoxidil硫酸盐存在下培养3小时后，编码脯氨酰基羟化酶的RNA相对表达率增加，分别达到1.25和1.85。
在2,4-DPO存在下培养3小时后，编码脯氨酰基羟化酶的RNA相对表达率也更高，其表达率是约1.3。
在Minoxidil、Minoxidil硫酸盐或2,4-DPO存在下培养18小时后，编码脯氨酰基羟化酶的RNA相对表达率分别达到1.6、1.3和1.15。
因此，人们观察到，在这三种化合物作用下来对编码脯氨酰基羟化酶的RNA的相对表达率产生抑制效果。
这样，这些试验化合物具有赖氨酰基羟化酶的特定抑制活性。
Ⅱ-2,4-DPO对培养物中成纤维细胞的细胞外基质中胶原网的影响的研究
在来自***质粒体的人的皮肤成纤维细胞的第一次培养物中，在补充10％牛胎血清的DMEM介质中，添加10μM 2,4-DPO。
在三天后，用低渗冲击溶解这些细胞，并用5％戊二醛溶液固定胶原沉淀。
然后借助扫描电子显微镜观察成纤维细胞的细胞外基质。
还借助扫描电子显微镜观察了未处理成纤维细胞第一次培养物的细胞外基质。
这些照片示于图2和3。
正如根据图2和3照片所观察到那样，未处理成纤维细胞的细胞外基质具有粗的纤维团块，该纤维团块围绕着没有胶原网的大片区域，而用2,4-DPO处理的成纤维细胞的细胞外基质的结构规则得多，其中未观察到粗的纤维团块，没有胶原网的范围也小得多。
因此，在成纤维细胞培养物中使用2,4-DPO导致胶原纤维微网空间再构造。
治疗组合物实施例
实施例1皮肤脂
将下述组分混合制备皮肤脂：
-2,4-DPO 0.5克
-Ceteareth 30 7克
-硬脂酸甘油酯 2克
-十六烷醇 1.5克
-聚二甲基硅氧烷 1.5克
-石蜡油 15克
-纯的药典甘油 20克
-防腐剂适量
-软化水适量至 100克
实施例2：喷雾皮肤洗液
将下述组合混合制备喷雾皮肤洗液：
-2,4-DPO 0.25克
-乙醇 30克
-软化水适量至 100克
实施例3：注射液
将下述组分混合制备皮内给药注射液：
-2,4-DPO 0.7毫克
-生理血清(NaCl9克/H2O适量至100毫升)适量 1毫克
Claims (12)
1．2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物(2,4-DPO)或其生理学上可接受的盐作为活性物质在制备在制药或兽医应用中用于治疗胶原成熟和胶原组织化失调的治疗组合物方面的用途。
2．根据权利要求1所述的应用，其特征在于这些盐选自由硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、羟乙酸、N-乙酰甘氨酸、丁二酸、烟酸、酒石酸、马来酸、甲磺酸、苦味酸和乳酸形成的加合盐。
3．根据上述权利要求中任一项的应用，其特征在于所述的组合物呈采用局部、经皮肤或皮内用药方式的形式。
4．根据上述权利要求中任一项的应用，其特征在于所述的组合物呈采用局部用药方式的形式，2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.0001-5％(重量)。
5．根据权利要求4所述的应用，其特征在于2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.01-2％(重量)。
6．根据权利要求1-3中任一项的应用，其特征在于所述的组合物呈采用经皮肤用药方式的形式，2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.001-5％(重量)。
7．根据权利要求6所述的应用，其特征在于2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.01-2％(重量)。
8．根据权利要求1-3中任一项的应用，其特征在于所述的组合物呈采用皮内用药方式的形式，2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.001-5％(重量)。
9．根据权利要求8所述的应用，其特征在于2,4-DPO的比例以这种组合物的总重量为基准计为0.01-1％(重量)。
10．根据上述权利要求中任一项的应用，其特征在于所述的组合物用于治疗人的胶原成熟的生理失调。
11．根据权利要求1-9中任一项的应用，其特征在于所述的组合物用于治疗动物胶原成熟生理失调。
12．根据权利要求11所述的应用，其特征在于动物是马科动物。
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