CN107041870A - 一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法；主要由活性成分依诺肝素钠、聚维酮 K12、pH调节剂和注射用水组成。本发明注射液制剂在长期存放过程中，不溶性微粒未发生明显变化，其它各项指标均符合质量标准的要求，提高了制剂临床使用的安全性；同时，本发明工艺简单，操作方便，便于大生产的开展。

Description

一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法。

背景技术

运动创伤亦称“运动损伤学”，是运动医学的重要组成部分。主要任务是防治运动损伤、研究损伤的发生规律、机制、 防治措施、治疗效果以及康复和伤后训练安排等等。为改善运动条件，改进教学训练方法，提高运动成绩和健康水平提供科学依据。在学校体育教学和运动训练中应当重视运动损伤的预防工作，掌握发生规律，并采取有效安全措施，应最大限度地避免损伤的发生，保证体育运动参加者的身体健康，提高教学和训练的效果。

急性损伤和慢性损伤是运动创伤的两种形式，手术治疗的介入在运动创伤中也是不可避免，静脉血栓是骨折及创伤、手术后病人出现的多发病症。由于骨科及外科大手术操作时有造成病人静脉壁损伤的风险，患者术后早期卧床康复期间其静脉血流缓慢停滞，血液处于高凝状态，此时如果不采取有效的预防措施，将很容易发生静脉血栓。骨科及外科大手术在静脉血栓形成(VTE)危险分级中均处于高危或极高危组。骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成，病人可以有腿肿、疼痛等临床症状，约50%～80%病人并没有任何症状，但可并发远期下肢深静脉功能不全而经常腿肿或出现静脉曲张，在少数病人则可并发肺栓塞(PE)而导致死亡，危害极大。

依诺肝素钠注射液是由赛诺菲.安万特公司研制开发，商品名为克赛，用于预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。

依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，由一系列未被完全定性的复杂寡糖组成，非还原端主要由4-烯醇式吡喃糖醛酸组成，15%～25%的组分在还原端有1,6-脱水衍生物的结构。依诺肝素钠具有较强的抗Xa 活性和较低的抗 IIa 活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点，在临床上用于预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗，与阿司匹林通用；用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。

中国专利申请号201110007946.7公开了一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，其特征在于将氮气保护及 pH 调节工艺应用于依诺肝素钠注射液的生产。首先将用于配制药液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于 0.1ppm，再加入依诺肝素钠原料药，搅拌溶解，并且一直充氮保护，保持药液中溶解氧小于 0.1ppm，然后调节药液 pH 至 6.5-7.5，优选7.0-7.5，最后在氮气保护下进行无菌过滤和灌装，得到稳定性良好的依诺肝素钠注射液，有效解决了药液稳定性较差的问题，该方法经济实用，易于在工业大生产中应用。

中国专利申请号201310067301.1公开了及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。本发明是将添加指定类型的抗氧剂和调节 pH 工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L- 半胱氨酸及注射用水配制而成，pH 调节剂调节注射液 pH 为5.5-7.5。与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液 pH 大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简单，适用于工业化大生产。

中国专利申请号201410852907.0公开了一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。所述封管注射液由针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液组成，所述药液包括依诺肝素钠原料、注射用水 ；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。与现有技术相比，本发明所述的依诺肝素钠封管注射液采用预灌封技术，使制剂在无菌或接近无菌的条件下制备而得，因此，其拥有使用方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。

中国专利申请号201510956118.6公开了了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成 ：依诺肝素钠 20份，支架剂 1～2 份。本发明还提供了所述依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法。

发明人在实际试验中发现，依诺肝素钠注射液随着放置时间的延长其不溶性微粒变大，而注射液中的不溶性微粒无法在人体内代谢，不溶性微粒可以造成局部组织栓塞和坏死，可以引起静脉炎，可以出现肉芽肿等等一系列的疾病，这样就增大了患者用药的安全性。发明人通过对现有技术的考察，均不能解决依诺肝素钠注射液不溶性微粒增大的问题。

发明内容

针对以上不足，本发明提供了一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法，发明者通过大量的试验研究，通过对大量辅料的筛选，解决了依诺肝素钠注射液在长期存放过程中随着放置时间的延长其不溶性微粒增大的问题。

本发明提供的一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液，其处方组成和配方比例如下：

本发明提供的注射液：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。

本发明提供的注射液，进一步优选如下处方组成和配方比例：

本发明提供的注射液，其制备方法主要包括以下步骤 ：

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积60~90%冷至15~25℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

本发明提供的注射液，其制备方法进一步优选为以下步骤 ：

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积75%冷至20℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用0,1mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

本发明提供的一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法与现有技术相比具有以下优点：在注射液制剂的长期存放过程中，不溶性微粒未发生明显变化，其它各项指标均符合要求，提高了制剂临床使用的安全性；同时，本发明工艺简单，操作方便，便于大生产的开展。

具体实施方式

实施例1：

处方

制备工艺

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积75%冷至20℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用0,1mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

验证实施例

将本发明实施例1所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表1

表1 实施例1成品制剂试验考察结果

实施例2：

处方

制备工艺:同实施例1

验证实施例

将本发明实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表2

表2 实施例2成品制剂试验考察结果

实施例3：

处方

制备工艺:同实施例1

验证实施例

将本发明实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表3

表3 实施例3成品制剂试验考察结果

实施例 4：

处方

制备工艺:同实施例1

验证实施例

将本发明实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表4

表4 实施例4成品制剂试验考察结果

实施例 5：

处方

制备工艺:同实施例1

验证实施例

将本发明实施例5所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表5

表5 实施例1成品制剂试验考察结果

对比实施例1：

处方

制备工艺

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积75%冷至20℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用0,1mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

验证实施例

将对比实施例1所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表6

表6 对比实施例1成品制剂试验考察结果

对比实施例2：

处方

制备工艺

步骤a、称取处方量的依诺肝素钠，加入到总体积75%冷至20℃的注射用水中，搅拌溶解，用0,1mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

验证实施例

将对比实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表7

表7 对比实施例2成品制剂试验考察结果

对比实施例3：

处方

制备工艺：

步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；

步骤b、配制：.称取处方量的依诺肝素钠和维生素C溶于70%的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH，pH调节完毕，搅拌混合均匀；

.称取处方量的L- 半胱氨酸溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；

.将中溶液和中溶液搅拌混合均匀，用 0.5mol/L 的 NaOH调节溶液 pH 到6.2，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；

步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；

步骤f、检验合格后入库。

验证实施例

将对比实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表8

表8 对比实施例3成品制剂试验考察结果

对比实施例4：

处方

制备工艺：

步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。

步骤b、配制：

.取 80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至 60℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以 5.0％的氢氧化钠或盐酸调整 pH 值为 6.0-7.0 ；

.补加注射用水至全量，搅拌 30min，按 0.05％ (w/v) 的用量加入药用炭， 60℃以下吸附 10 分钟 ；

.药液经 0.45μm 滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐 ；

.取样检查 中间产品 ；合格后准备灌封；

步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；

步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；

步骤f、检验合格后入库。

验证实施例

将对比实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的变化，试验结果见表9

表9 对比实施例4成品制剂试验考察结果

由以上试验考察结果可知：本发明实施例外观性状、pH值、游离硫酸根、抗Ⅹa因子效价和不溶性微粒等各项指标均符合规定。

Claims (10)

1.一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液：由活性成分依诺肝素钠、聚维酮 K12、pH调节剂和注射用水组成。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的活性成分依诺肝素钠浓度为80.0~120.0mg /ml。

3.根据权利要求1、2所述的注射液，其特征在于，所述的活性成分依诺肝素钠浓度进一步选择为100mg /ml。

4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的聚维酮 K12浓度为5.5~9.5mg /ml。

5.根据权利要求1、4所述的注射液，其特征在于，所述的聚维酮 K12浓度进一步选择为7.5mg /ml。

6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种，进一步选择为盐酸。

7.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的注射液的pH范围为4.2~4.8。

8.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的注射液的pH范围进一步选择为4.5。

9.根据权利要求1所述的一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法，其特征在于，其制备方法主要包括以下步骤 ：

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积60~90%冷至15~25℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。

10.根据权利要求9所述的一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法，其特征在于，其制备方法进一步选择以下步骤 ：

步骤a、配药称取处方量的聚维酮K12，加入到总体积75%冷至20℃的注射用水中，搅拌溶解；

称取处方量的依诺肝素钠加入到中，搅拌溶解，用0,1mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量；

取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；

步骤b、灌装 注射器及胶塞在百级层流保护下拆包，药液过滤至灌装间，调节装量，灌装于预灌封注射器中；

步骤c、灯检 灌装完毕，手工加杆并逐支灯检；

步骤d、包装 灯检合格品贴签、包装，检验、入库。