CN107033051A - 一种依泽替米贝的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:将二氯甲烷置于反应器内,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝‑酮,待混合均匀后,再加入(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应,然后移入甲苯溶液,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,再次向其中添加混合溶液,将向其中置入强碱进行洗涤,用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,过滤,利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。该反应收率高,产品纯度高,成本低,且避免了使用毒性试剂,对环境的影响显著降低,适合于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备技术领域,尤其涉及一种依泽替米贝的制备方法。
背景技术
依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合,抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收,降低血清和肝脏中的胆固醇含量。与胆酸鳌合剂不同,依泽替米贝不影响胆固醇酯、其他甾类(如牛黄胆酸)、三酰甘油和脂溶性维生素的吸收。其药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶(ACAT)的抑制及LDL受体(清道夫受体)的表达与否无关。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环,几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。随着依泽替米贝使用的广泛,路线中格式对接反应收率低,且中间体需经过柱纯化,难以进行大规模生产,现有的制备方法已经满足不了需求,为此,我们提出了一种依泽替米贝的制备方法。
发明内容
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至40-60摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至12-18摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在20-30摄氏度的环境下搅拌放置8-10h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在40-50摄氏度的条件下搅拌20-40min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
优选的,在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
优选的,在上述中,反应器在使用前,需在300-450摄氏度的条件下消毒10-13min,然后使得反应器在密封状态。
优选的,在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
本发明提出的一种依泽替米贝的制备方法,有益效果在于:该依泽替米贝的制备方法的操作简单易控,反应收率高,产品纯度高,成本低,且避免了使用毒性试剂,对环境的影响显著降低,适合于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至40摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至12摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在20摄氏度的环境下搅拌放置8h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在40摄氏度的条件下搅拌20min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
在上述中,反应器在使用前,需在300摄氏度的条件下消毒10min,然后使得反应器在密封状态。
在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
实施例2
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至45摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至14摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在24摄氏度的环境下搅拌放置8.5h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在44摄氏度的条件下搅拌25min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
在上述中,反应器在使用前,需在350摄氏度的条件下消毒11min,然后使得反应器在密封状态。
在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
实施例3
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至55摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至16摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在28摄氏度的环境下搅拌放置9h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在48摄氏度的条件下搅拌30min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
在上述中,反应器在使用前,需在400摄氏度的条件下消毒12min,然后使得反应器在密封状态。
在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
实施例4
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法,包括如下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至60摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至18摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在30摄氏度的环境下搅拌放置10h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在50摄氏度的条件下搅拌40min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
在上述中,反应器在使用前,需在450摄氏度的条件下消毒13min,然后使得反应器在密封状态。
在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种依泽替米贝的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:选取依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料,且依替米贝-酮、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔质量比为3:1;
S2:将二氯甲烷置于反应器内,并将反应器内的温度升高至40-60摄氏度,并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮,待混合均匀后,再加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷,并在催化剂的作用下进行反应;
S3:然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液,并快速将温度降至12-18摄氏度,通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理,并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液,完成添加后,在20-30摄氏度的环境下搅拌放置8-10h;
S3:反应结束后,再次向其中添加混合溶液,且在40-50摄氏度的条件下搅拌20-40min后进行分层,除去上层溶液,将向其中置入强碱进行洗涤;
S4:上述完成后,利用无水硫酸钠对其进行干燥,然后过滤与结晶,完成结晶后,再次过滤;
S5:利用pH试纸检测结晶物的酸碱性,若过碱或者过酸,则对其进行水洗处理,直至其呈现中性,干燥,即得依泽替米贝。
2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝的制备方法,其特征在于:在S2中的催化剂为钛酸四异丙酯、***、丙酮或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝的制备方法,其特征在于:在上述中,反应器在使用前,需在300-450摄氏度的条件下消毒10-13min,然后使得反应器在密封状态。
4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝的制备方法,其特征在于:在S3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物,且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3:2:0.5。
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WO1997045406A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
Non-Patent Citations (1)
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GUANGZHONG WU等: "A Novel One-Step Diastereo- and Enantioselective Formation of", 《J.ORG.CHEM》 * |
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