CN107365341A - 醋酸氟孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
醋酸氟孕酮的制备方法,以9a‑氟氢化可的松为原料,将其溶解于有机溶剂中,在缚酸剂存在下与酰氯反应,得9a氟‑氢化可的松‑21‑O‑酯化物;再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化,合成氟孕酮;最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应,合成醋酸氟孕酮。本发明采用9a‑氟氢化可的松为原料,通过21位酯化,再还原脱酯化,最后17位乙酯化三步反应合成醋酸氟孕酮,相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统合成方法,具有原料来源广泛,合成路线短,工艺简便环保,投入设备少,产品收率高等诸多优点,本法生产成本比传统方法降低25‑30%;生产中使用的溶剂可回收循环套用,易于实施工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺,具体是指一种三步化学反应合成醋酸氟孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸氟孕酮(分子式C23H31O5),化学名:17a,11-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17醋酸酯,熔点267.5℃,是一种孕烷类物质。在临床上主要用作孕激素药物,同时可用作动物尤其是羊的生育调节药物,效果好,同时兼具糖皮质激素药物活性,市场前景广阔。醋酸氟孕酮的传统生产方法,是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素,经六步化学反应,一步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌氧化物(简称霉氧)为原料,经11位酯化,脱酯,16,17位上溴脱溴,11位环氧化,9位上氟,17位乙酯化等七步反应制得醋酸氟孕酮,其工艺路线见附图1。其合成路线长,工艺流程长,使用设备多,生产收率低,劳动效率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水较多,且不易处理,易污染环境,致使醋酸氟孕酮生产成本与市场价格大幅增长。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的醋酸氟孕酮的制备方法,解决醋酸氟孕酮传统生产工艺合成路线长,设备投入大,生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂,生产成本高等诸多技术问题。
本发明的技术方案是,醋酸氟孕酮的制备方法,以9a-氟氢化可的松为原料,将其溶解于有机溶剂中,在缚酸剂存在下与酰氯反应,得9a氟-氢化可的松-21-O-酯化物;再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化,合成氟孕酮;最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应,合成醋酸氟孕酮。
醋酸氟孕酮制备的具体操作步骤如下
A、合成酯化物:是将9a-氟氢化可的松溶解于有机溶剂中,于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱水溶液破坏酰氯,处理回收有机溶剂,然后以乙醇水溶液结晶,干燥后得酯化物:21-O-酯化-9a-氟氢化可的松;
B、合成氟孕酮:将上述酯化物溶入有机溶剂中,加入碘化钠搅拌,再加入含硫还原剂与适量的水使其全溶,然后保温于40~120℃反应4-12小时,TLC确认反应终点,再减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温水析,离心,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼干燥,得氟孕酮粗品,HPLC含量97.0-99.0 %,粗品经C4以下低碳醇重结晶,得氟孕酮精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率50-80%;
C、醋酸氟孕酮:是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中,保温于10-80℃下,先加入碱类缚酸剂,再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液,0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时,TLC确认反应终点,反应完后降温至25-30℃,慢慢滴加碱水溶液,滴完后再继续反应1-1.5小时,以彻底破坏乙酰氯,然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂,冷却降温至10-25℃,加入适量自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品,HPLC含量98.0-99.0%,重量收110-115%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得醋酸氟孕酮精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率95-100%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率78-83%。也可用乙酸酐乙酰化,效果大同小异。
前述酯化物合成中所述有机溶剂可选:甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、乙酸乙酯等,优选甲苯、二氯甲烷,反应效果好,也便于后处理;反应酰化剂是酰氯或酸酐,优选磺酰氯;采用酰氯酯化时,加入碳酸钠、氢氧化钠或吡啶、三乙胺中的一种作缚酸剂;采用酸酐酰化时,可选用硫酸、盐酸或对甲苯磺酸等中的一种作反应酸催化剂;反应温度0-50℃,最好是0-25℃;反应物间的重量配比是: 9a-氟氢化可的松:酰化剂:缚酸剂或催化剂=1:0.4~1.2:0.6-1.5,最好1:0.8:1.0;反应物与溶剂间的配比是: 9a-氟氢化可的松:有机溶剂=1g:4~12ml,最好是1g:8ml。
前述氟孕酮合成中所述有机溶剂可选冰醋酸、DME、DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或C4以下低碳醇,优选冰醋酸;含硫还原剂可选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉中的一种,优选亚硫酸氢钠;反应温度40-120℃,最好是60-80℃;反应物间的重量配比是,酯化物:碘化钠:含硫还原剂=1:0.4~0.6:0.5~0.8,最好是1:0.5:0.6;反应物与溶剂间的配比是,酯化物:有机溶剂=1g:4-10ml,最好是1g:6ml。
前述醋酸氟孕酮合成中所述有机溶剂可选甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种,优选甲苯或氯仿,反应效果好,也便于后处理;缚酸剂可选烧碱、碳酸钠、乙胺、三乙胺中的一种,优选烧碱、三乙胺;乙酰化反应温度10-80℃,最好是20-25℃;反应物间的重量配比是:氟孕酮:乙酰氯:缚酸剂:=1:0.4-0.6:0.5-0.8,最好为1:0.5:0.6;反应物与溶剂间的配比是:氟孕酮:有机溶剂=1g:5-10ml,最好是1g:8ml 。
本发明的有益效果是:本发明采用9a-氟氢化可的松为原料,通过21位酯化,再还原脱酯化,最后17位乙酯化等三步反应合成醋酸氟孕酮,相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统合成方法,本发明具有原料来源广泛,合成路线短,工艺简便环保,投入设备少,产品收率高,生产成本低等诸多优点;生产成本比传统方法降低25-30%;生产中使用的溶剂,可回收循环套用,易实施工业化生产。
附图说明
图1是传统方法合成甲基***工艺路线图;
图2是本发明合成甲基***工艺路线图。
具体实施方式
为了更方便地说明本发明的要点与精神,下面举例予以说明。
9a-氟氢化可的松是一种常见的肾上腺皮质激素药物,可方便地由豆甾醇发酵后得到的4AD作原料生产。
实施例一
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中,加入100g 9a-氟氢化可的松,600ml甲苯,常温下搅拌使其溶解,再加入80g三乙胺,降温至10-15℃,慢慢滴加40g甲磺酰氯与200ml甲苯配成的溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入20%的烧碱水溶液100g,于20-25℃继续搅拌1-2小时,以彻底破坏酰氯,然后分出水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收甲苯至近干,然后再加入10% 的乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤, 干燥得酯化物:21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松118g,HPLC含量98.5%,重量收率为118%;
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 上述所得酯化物,600ml冰醋酸,常温搅拌使其全溶,再加入50g碘化钠,60g亚硫酸氢钠,200ml水配成的溶液,然后于90~95℃保温反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温至5-10℃,加水500ml,搅拌析晶3-4小时,过滤,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得氟孕酮粗品80.6g,HPLC含量98.4%,重量收率为80.6%;将上述氟孕酮粗品溶入800ml酒精中,加入5g活性炭,加热回流1.5-2.0小时,趁热氮气压滤,滤饼用100ml酒精分二次泡洗,滤液与泡洗液合并,减压浓缩回收85-90%的酒精,然后冷却至-5—0℃,搅拌结晶3-4小时,过滤,滤液回收酒精与母液料,套用于下批精制工艺中,滤饼用5-10ml酒精漂洗,干燥,得氟孕酮精品70.5g,HPLC含量99.4%,精制重量收率87.5%,本步重量总收率70.5%;
C、醋酸氟孕酮的制备
在一个2000ml三口瓶中,加入上述氟孕酮100g,甲苯600ml,升温至60-65℃,搅拌使其完全溶解,再降温至10-15℃,加入60g三乙胺,然后慢慢滴加50g乙酰氯与200ml 甲苯配成的溶液,0.5-1.0小时内加完,加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20%烧碱水溶液200ml,滴完后再继续反应1-1.5小时,以彻底破坏乙酰氯,然后分尽水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收甲苯至近干,然后再加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,滤、洗液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品112.8g,HPLC含量98.5%,重量收112.8%;将上述粗品溶入800ml酒精中,加入5 g活性炭,加热回流1.5-2.0小时,趁热氮气压滤,滤饼用100ml酒精分二次泡洗,滤液与泡洗液合并,减压浓缩回收85-90%的酒精,然后冷却至-5-0℃,搅拌结晶3-4小时,过滤,滤液回收酒精与母液料,套用于下批精制工艺中,滤饼用5-10ml酒精漂洗,得醋酸氟孕酮精品98.4g,HPLC含量99.5%,精制重量收率87.2%,本步重量总收率98.4%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率81.9%。
实施例二
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中,加入100g 9a-氟氢化可的松,600ml二氯甲烷,常温下搅拌使其溶解,再加入80g三乙胺,升温至40-45℃,慢慢滴加40g对甲苯磺酰氯与200ml甲苯配成的溶液,0.5-1.0小时内加完,加完后再在40-45℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入20%烧碱水溶液100g,于40-45℃继续搅拌1-2小时,以彻底破坏酰氯,然后,冷却至20-25℃,分出水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收甲苯至近干,然后再加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,干燥得酯化物:21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松138g,HPLC含量98.3%,重量收率为138%;
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 上述所得酯化物,600ml酒精,常温搅拌使其全溶,再加入50g碘化钠,60g 亚硫酸氢钠,200ml水配成的溶液,然后于80~85℃回流反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,减压浓缩回收90%酒精,然后降温至5-10℃,加入约500ml水,搅拌析晶3-4小时,过滤,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得氟孕酮粗品68.4g,HPLC含量98.2%,重量收率为68.4%;上述氟孕酮粗品按实施例一中B所示方法重结晶,得氟孕酮精品60.8g,HPLC含量99.5%,本步重量总收率60.8%;
C、合成醋酸氟孕酮
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述氟孕酮,600ml氯仿,升温至60-65℃,搅拌使其完全溶解,再降温至10-15℃,加入60g三乙胺,然后慢慢滴加50g 乙酰氯与200ml 氯仿配成的溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20%烧碱水溶液200ml,滴完后再继续保温反应1-1.5小时,以彻底破坏乙酰氯,然后降温至20-25℃,分尽水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收甲苯至近干,然后再加入10% 的乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,滤、洗液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品110.8g,HPLC含量98.9%,重量收110.8%;将上述醋酸氟孕酮粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶,得醋酸氟孕酮精品97.6g,HPLC含量99.6%,本步重量总收率97.6%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率81.9%。
实施例三
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中,加入100g 9a-氟氢化可的松,400ml冰醋酸,常温下搅拌使其溶解,再加入8g对甲苯磺酸,,120g醋酐,升温至40-45℃下保温反应5-6小时,TLC确认反应终点,反应完后,冷却至20-25℃,加入2%碳酸钠水溶液1000g,并继续搅拌析晶3-4小时,然后,过滤,滤液回收醋酸后排入废水处理池,滤饼中加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,干燥得酯化物:21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松108g,HPLC含量98.5%,重量收率为108%;
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 上述所得酯化物,600ml酒精,常温搅拌使其全溶,再加入50g碘化钠,60g保险粉,200ml水配成的溶液,然后于80~85℃回流反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,减压浓缩回收90%酒精,然后降温至5-10℃,加入约500ml水,搅拌析晶3-4小时,过滤,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得氟孕酮粗品88.4g,HPLC含量97.2 %,重量收率为88.4%;上述氟孕酮粗品按实施例一中B所示方法重结晶,得氟孕酮精品77.8g,HPLC含量99.3%,本步重量总收率77.8%;
C、合成醋酸氟孕酮
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述氟孕酮,600ml二氯甲烷,升温至60-65℃,搅拌使其完全溶解,再降温至10-15℃,加入60g碳酸钠与200ml水配成的溶液,然后慢慢滴加50g乙酰氯与200ml二氯甲烷配成的溶液,0.5-1.0小时内加完,加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20%纯碱水溶液200ml,滴完后再继续保温反应1-1.5小时,以彻底破坏乙酰氯,然后降温至10-15℃,分尽水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收二氯甲烷至近干,然后再加入10% 乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,滤、洗液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品106.8g,HPLC含量98.9%,重量收106.8%;将上述醋酸氟孕酮粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶,得醋酸氟孕酮精品95.8g,HPLC含量99.6%,本步重量总收率95.8%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率80.5%。
Claims (3)
1.醋酸氟孕酮的制备方法,其特征是,以9a-氟氢化可的松为原料,将其溶解于有机溶剂中,在缚酸剂存在下与酰氯反应,得9a氟-氢化可的松-21-O-酯化物;再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化,合成氟孕酮;最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应,合成醋酸氟孕酮。
2.根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法,其特征是,具体操作步骤如下:
A、合成酯化物:是将9a-氟氢化可的松溶解于有机溶剂中,用酰氯或酸酐作反应酰化剂,于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱水溶液破坏酰氯,处理回收有机溶剂,然后以乙醇水溶液结晶,干燥后得酯化物:21-O-酯化-9a-氟氢化可的松;
B、合成氟孕酮:是将上述酯化物溶入有机溶剂中,加入碘化钠搅拌,再加入含硫还原剂,适量的水使其全溶,然后保温于40~120℃反应4-12小时,TLC确认反应终点,再减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温水析,离心,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼干燥,得氟孕酮粗品,HPLC含量97.0-99.0 %,粗品经C4以下低碳醇重结晶,得氟孕酮精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率50-80%;
C、合成醋酸氟孕酮:是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中,保温于10-80℃下,先加入碱类缚酸剂,再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液,0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时,TLC确认反应终点,反应完后降温至25-30℃,慢慢滴加碱水溶液,滴完后再继续反应1-1.5小时,以彻底破坏乙酰氯,然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂,冷却降温至10-25℃,加入适量自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品,HPLC含量98.0-99.0%,重量收110-115%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得醋酸氟孕酮精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率95-100%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率78-83%。
3.根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法,其特征是,
A步酯化物合成中,所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、乙酸乙酯中的一种;采用酰氯酯化时,选用碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙胺中的一种作缚酸剂;采用酸酐酰化时,选用硫酸、盐酸、甲苯磺酸中的一种作反应酸催化剂;反应温度0-50℃;反应物间的重量配比是:9a-氟氢化可的松:酰化剂:缚酸剂或催化剂=1:0.4~1.2:0.6-1.5;反应物与溶剂间的配比是: 9a-氟氢化可的松:有机溶剂=1g:4-12ml;
B步合成氟孕酮中,所述有机溶剂选自冰醋酸、DME、DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或C4以下低碳醇中的一种;含硫还原剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉中的一种;反应温度40-120℃;反应物间的重量配比是,酯化物:碘化钠:含硫还原剂=1:0.4~0.6:0.5~0.8,反应物与溶剂间的配比是,酯化物:有机溶剂=1g:4-10ml;
C步合成醋酸氟孕酮中,所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种;缚酸剂选用烧碱、碳酸钠、乙胺、三乙胺中的一种;乙酰化反应温度10-80℃,反应物间的重量配比是:氟孕酮:乙酰氯:缚酸剂:=1:0.4-0.6:0.5-0.8,反应物与溶剂间的配比是:氟孕酮:有机溶剂=1g:5-10ml。
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CN113416227A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-21 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮制备新方法 |
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