CN104356187B - 一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法 - Google Patents
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Abstract
一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，包括以下步骤：将丁酸氢化可的松精制母液加入甲醇浓缩至粘稠，然后加入混合溶剂搅拌溶清，降温。在惰性气体的保护下滴加碱液，加毕保温反应。经中和、浓缩、冷冻过滤、烘干得到氢化可的松。本发明通过采用惰性气体保护和混合溶剂相结合的反应方式，有效避免因甾核D环结构断裂所致化合物分解而无法回收物料的情况。本发明方法具有操作简便，处理时间短，生产成本低，生产安全性和物料稳定性高，对环境不会造成污染；回收率高，回收得到的氢化可的松纯度高，干燥后可以直接作为原料生产丁酸氢化可的松。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法。
背景技术
丁酸氢化可的松（11β、17α、21-三羟基-孕甾-4烯- 3,20-二酮-17α-丁酸酯）的结构式为：
丁酸氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，适合于治疗湿疹、皮炎、过敏性皮肤病等。
现有的丁酸氢化可的松制备方法是由氢化可的松先与相应的原丁酸酯生成17α、21-环酯，再于酸性条件下水解使21位恢复原来的羟基，从而得到产品。在水解开环反应步骤得到的水解产物中即包含产品17酯（丁酸氢化可的松），又包含副产物21酯（氢化可的松-21丁酸酯）。尽管多篇文献尝试采用不同的水解试剂，如日本专利JP60048998使用固态的硅胶、美国专利US4290962使用饱和草酸水溶液、日本专利JP56040700使用阳离子交换树脂等做水解试剂，都无法解决反应选择性差、副产物比例过大的问题。
由于水解产物中17酯和21酯分子量一致、极性相近、副产物21酯比例较大，给精制纯化过程带来极大的困难，需要通过多次重结晶过程才能得到符合要求的产品。在丁酸氢化可的松工业化生产中，将水解产物通过多次过重结晶，经浓缩、冷冻、离心等步骤，离心分离出晶体后，滤液再经浓缩蒸出有机溶剂后得到的粘稠物料即为本发明的丁酸氢化可的松母液。由于丁酸氢化可的松在治疗皮肤病领域应用广泛，市场需求旺盛，随着工业化生产的进行，产生的母液也不断增多，丁酸氢化可的松母液的特征为：
（1）数量多，析出结晶缓慢，含有大量溶剂；
（2）母液中的主要成分为17酯和21酯，以及少量的11酯、17、21-二酯物和其它杂质。其中17酯含量约为50%～65%，21酯含量约为30%～45%；
（3）从母液中通过重结晶方式回收丁酸氢化可的松极其困难，经过多次重结晶也无法得到质量符合要求的产品。
目前，为了降低丁酸氢化可的松生产成本，通常采用过硅胶柱分离方式处理丁酸氢化可的松母液，然而过柱分离方式又存在着成本昂贵、溶剂使用量大、占用精制设备多、生产周期长、副产物21酯未能综合利用等弊端；如果以传统水解方式试图去除水解产物结构中的17位酯、21位酯和11位酯回收得到氢化可的松，在极性溶剂中无论采用强碱（氢氧化钠、氢氧化钾等），或是弱碱（碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠），或是有机碱（甲醇钠、乙醇钠等），或是改变温度参数等条件都没有检测到产物氢化可的松。主要原因在于11酯、17酯和21酯性质活泼。按照传统方式进行水解反应，母液中的11酯、17酯和21酯，尤其是其中的17酯会迅速发生甾体结构D环断裂的破坏性反应，从而根本无法回收得到氢化可的松；如果将母液经简单处理后排入环境，不仅造成资源浪费、带来污染环境、还因为母液中含有的激素类物质会对生态环境带来很大的危害。目前国内外没有公开报道针对丁酸氢化可的松母液的回收处理工艺。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法。本发明提供的方法改用混合溶剂替代以往的以极性溶剂作为单一溶剂的反应方式；反应过程在惰性气体的保护下进行；反应结束，经过中和、浓缩、加入溶析剂得到氢化可的松。通过采用惰性气体保护和混合溶剂的反应方式，有效避免甾体结构D环断裂情况的发生；通过在反应后处理过程中采取中和、浓缩、加入溶析剂等步骤，有效防止了后处理过程中副产物的生成、保证了以较高收率水平回收得到氢化可的松。本发明工艺操作简便，处理时间短，生产成本低，生产安全性和物料稳定性高，回收率高，适合工业规模化生产。
为达到上述目的，本发明采取的措施如下：
一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，包括以下步骤：丁酸氢化可的松精制生产中离心分离出成品后的滤液，经浓缩蒸出有机溶剂后得到粘稠物料（粘稠物料即为丁酸氢化可的松母液，该母液中丁酸氢化可的松的含量在65%以下），将母液加入甲醇继续减压浓缩至粘稠，然后加入混合溶剂继续搅拌溶清；在惰性气体的保护下滴加碱的甲醇溶液，滴加完毕继续保温反应至完全；滴加酸的甲醇溶液中和至pH6～7；减压浓缩至粘稠，加入溶析剂，冷冻、过滤、烘干得到氢化可的松。
所用的混合溶剂为甲醇-二氯甲烷，其体积比为1：2～1。
所用混合溶剂的体积为粘稠丁酸氢化可的松母液体积的5～6倍。
所用的惰性气体为氮气或氩气。
碱的甲醇溶液的滴加温度、保温反应的温度、酸的甲醇溶液的滴加温度为-10℃～5℃，优选-5℃～0℃。
所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
所用的碱的甲醇溶液的浓度为0.02g/ml～0.04 g/ml，所用碱的甲醇溶液的体积为粘稠丁酸氢化可的松母液体积的1～2倍。
所用的酸为冰醋酸。
所用的溶析剂为石油醚或异丙醚。
在反应过程中应一直通入惰性气体进行保护，具体包括从丁酸氢化可的松母液用混合溶剂溶清后滴加碱液之前开始至保温反应、滴加酸液中和至pH6～7结束的全部过程。
本发明采用混合溶剂代替传统单一溶剂和在反应过程中一直通入惰性气体进行保护的反应方式，有效保证了生产的安全性和物料的稳定性，从而避免出现因甾核结构D环结构断裂分解所致坏料事故的发生；在反应后处理过程通过实施中和、加入溶析剂等过程，有效避免出现后处理过程中副产物的生成、确保整个工艺以较高的收率水平回收氢化可的松。
本发明的优点在于：工艺操作简便可行，处理时间短，生产成本低，生产安全性和物料稳定性高，对环境不会造成污染；回收率高，回收得到的氢化可的松纯度高，干燥后可以直接作为原料生产丁酸氢化可的松。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。实施例中丁酸氢化可的松母液中的丁酸氢化可的松的含量在65%以下。
实施例一
取100ml丁酸氢化可的松母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后加入300ml甲醇和300ml二氯甲烷搅拌溶清，降温至0℃以下，通入氩气保护，控制温度-5℃～0℃滴加4g氢氧化钾溶于100ml甲醇的溶液，于-5℃～0℃保温反应1.5小时。控制温度-5℃～0℃滴加冰醋酸的甲醇溶液中和至pH6～7。减压浓缩至粘稠，加入异丙醚，冷冻、过滤、烘干得到60.3g氢化可的松，HPLC纯度97.3%。
实施例二
取100ml丁酸氢化可的松母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后加入250ml甲醇和320ml二氯甲烷搅拌溶清，降温至-5℃以下，通入氮气保护，控制温度-10℃～-5℃滴加4g氢氧化钠溶于200ml甲醇的溶液，于-10℃～-5℃保温反应2小时。控制温度-10℃～-5℃滴加冰醋酸的甲醇溶液中和至pH6～7。减压浓缩至粘稠，加入石油醚，冷冻、过滤、烘干得到59.8g氢化可的松，HPLC纯度97.1%。
实施例三
取100ml丁酸氢化可的松母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后加入200ml甲醇和360ml二氯甲烷搅拌溶清，降温至5℃以下，通入氮气保护，控制温度0℃～5℃滴加4g氢氧化钠溶于200ml甲醇的溶液，于0℃～5℃保温反应75分钟。控制温度0℃～5℃滴加冰醋酸的甲醇溶液中和至pH6～7。减压浓缩至粘稠，加入石油醚，冷冻、过滤、烘干得到58.6g氢化可的松，HPLC纯度97.0%。
Claims (10)
1.一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
丁酸氢化可的松精制生产中离心分离出成品后的滤液，经浓缩蒸出有机溶剂后得到粘稠物料，该粘稠物料即为丁酸氢化可的松母液，丁酸氢化可的松母液中丁酸氢化可的松的含量在65%以下，将母液加入甲醇继续减压浓缩至粘稠，然后加入混合溶剂继续搅拌溶清；在惰性气体的保护下滴加碱的甲醇溶液，滴加完毕继续保温反应至完全；滴加酸的甲醇溶液中和至pH6～7；减压浓缩至粘稠，加入溶析剂，冷冻、过滤、烘干得到氢化可的松。
2.根据权利要求1所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的混合溶剂为甲醇-二氯甲烷，其体积比为1：2～1。
3.根据权利要求1或2所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的混合溶剂的用量为：混合溶剂的体积为粘稠丁酸氢化可的松母液体积的5～6倍。
4.根据权利要求1所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求1或4所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：在反应过程中应一直通入惰性气体进行保护，具体包括从丁酸氢化可的松母液用混合溶剂溶清后滴加碱液之前开始至保温反应、滴加酸液中和至pH6～7结束的全部过程。
6.根据权利要求1所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：碱的甲醇溶液的滴加温度、保温反应的温度、酸的甲醇溶液的滴加温度为-10℃～5℃。
7.根据权利要求1或6所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：碱的甲醇溶液的滴加温度、保温反应的温度、酸的甲醇溶液的滴加温度为-5℃～0℃。
8.根据权利要求1或6所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的甲醇溶液的浓度为0.02g/ml～0.04 g/ml，所用碱的甲醇溶液的体积为粘稠丁酸氢化可的松母液体积的1～2倍。
9.根据权利要求1或6所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的酸为冰醋酸。
10.根据权利要求1所述的一种从丁酸氢化可的松母液中回收氢化可的松的方法，其特征在于：所述的溶析剂为石油醚或异丙醚。
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