CN1068814A - 四环抗菌素及其制造方法 - Google Patents

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N·克拉斯
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Abstract

式Iβ-内酰胺抗菌素及其药用盐，其中X为 (CH2)0-2，CR(a)R(b)，O，SO0-2，NR(c)，R(1)，R (2)和R(3)可为许多取代基，这些化合物对格兰氏 阳性和格兰氏阴性细菌的抗菌活性均高，而且对肾脱 氢肽酶的稳定性很高。这些化合物制法是将式II或 III的化合物环化。

Description

本发明涉及具有四环基本结构的β-内酰胺及其制造方法，该化合物对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌具有很高的抗菌活性，可作为治疗细菌感染药。
β-内酰胺，如青霉素，头孢菌素和Carbapeneme对治疗细菌感染具有很高的药效，但这些已知抗菌素的缺点是并不是对所有病原体均有效，此外应用时还常出现抗药性，因此就必须开发更高活性的β-内酰胺结构。
因此本发明涉及式Ⅰ的新一类β-内酰胺抗菌素及其药用盐以及其制造方法
Figure 921040644_IMG12
其中：
X为（CH2）n，n＝0，1，2;CR（a）R（b），其中R（a）和R（b）可分别选自：H;1-6碳烷基;芳基和杂芳基;〔芳基指例如未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O（1-4）碳烷基，OH，OCO（1-4）碳烷基，NH2，NH（1-4）碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代的苯基和萘基，杂芳基指未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O（1-4）碳烷基，OH，OCO（1-4）碳烷基，NH2，NH（1-4）碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代并带1-4杂原子（如N，O，S）的5-6圆环，如呋喃，吡咯，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡唑，咪唑，噻二唑，***，四唑，吡啶，嘧啶，哒嗪〕;
O;
SOn，n＝0，1，2;
NR（c），其中R（c）选自H，1-6碳烷基，芳基，CO（1-6）碳烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，1-6碳烷氧羰基，1-6碳烷磺酰基和芳磺酰基，
R（1）为不多于4个相同或不同的选自H，1-6碳烷基的取代基，
其中1个取代基选自芳基，杂芳基，OH，SH，SOn（1-6）碳烷基（n＝0，1，2），NR（b）R（c），（其中R（b）和R（c）如上），CN，NO2，C（R（a））＝NOR（b），（其中R（a）和R（b）如上），
不多于2个取代基选自CF3，F，Cl，Br，I，O（1-6）碳烷基，OCO（1-6）碳烷基，OCONR（d）R（e），（其中R（d）和R（e）分别选自：氢，1-6碳烷基，NR（d）R（e）也可为5或6圆环），SO2NR（d）R（e），（其中R（d）和R（e）如上），CO（1-6）碳烷基，CO芳基，CO2H，CO2（1-6）碳烷基，CONR（d）R（e），（其中R（d）和R（e）如上），CH2R（f），（其中R（f）选自：羟基，1-6碳烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，1-6碳烷硫基，芳硫基，杂芳硫基以及可由其衍生的亚磺酰基和磺酰基化合物，NR（b）R（c），（其中R（b）和R（c）如上），NR（b）R（c）也可为环和杂环的一部分）;
NHCO（1-6）碳烷基;NHCOC6H5，NHCO-萘基;
R（2）为H，1-4碳烷基，CH2OH，CH2OCOR（a），CH（OH）CH3，CH（OCOR（a））CH3，CH2NR（b）R（c），CH（NR（b）R（c））CH3，C（CH3）＝NR（a），CH〔
Figure 921040644_IMG13
NR（g）R（h）R（i）〕CH3，其中R（a），R（b）和R（c）如R（1）定义且R（g），R（h）和R（i）分别为1-6碳烷基;NH2;NHR（a）R（b）;NHCO（1-6）碳烷基;NHCOC6H5，NHCO-萘基;
R（3）为H，1-3碳烷基-OCO（1-6）碳烷基，1-3碳烷基-OCO2（1-6）碳烷基，（5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基）甲基，
并且其中5位优选立体构型为R和6位立体构型为S。
优选化合物Ⅰ中R（1）不4次为氢。
优选化合物Ⅰ中取代基如下：
X为CH2;C（CH3）2;CH-苯基;O;SOn，n＝0，1，2;NSO2CH3;NSO2-C6H4-CH3;其中以CH2和SOn，n＝0，1，2更好，
R（1）为
R（1）：H，CH3，C6H5，
Figure 921040644_IMG14
，F，Cl，Br，OCH3，OH，OCOCH3，
OCONH-C6H5，NH2，NHCOCH3，NHSO2CH3，NHSO2-C6H4-CH3，NHCOCH2NH2，
CN，COCH3，C（CH3）＝NOH，CO2H，CO2CH3，CONH2，
CON（CH3）2， ，CONHCH2CO2H，
CH2OCOCH3，CH2SCH2CH3，CH2SCH2CH2NH2，CH2SCH2CH2NHCH（＝NH），
CH2SC6H5，
Figure 921040644_IMG16
，
Figure 921040644_IMG17
，CH2N（CH3）2，CH2NHCOCH2NH2，
Figure 921040644_IMG18
，CH2OH，
R（2）：H，CH3，CH2CH3，CH2OH，CH（OH）CH3，CH（OCOCH3）CH3，
CH（OCOCH2-C6H5）CH3，CH（OCOCH2O-C6H5）CH3，
CH（NH2）CH3，CH[N （CH3）3]CH3，CH（NHCOCH3）CH3，CH（NHSO2CH3）CH3，
CH（NHSO2C6H5）CH3，CH（NHCOCH2NH2）CH3，
其中具有R构型的CH（OH）CH3更好，
R（3）为
更优选化合物中CH2X基在β位，即反式至C（5）氢。
本发明还包括式Ⅰ化合物及其药用盐制造方法，其特征是
a）制成式Ⅱ化合物，其中R（1），R（2）和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R（5）为羟基保护基，
式Ⅱ化合物用膦酸烷酯或亚磷酸三烷基酯环化，脱保护基并在必要时将所得产物转化成药用盐或
b）制成式Ⅲ化合物，其中R（1）和R（2）和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R（5）为羧基保护基或R（3）中定义的基之一，
Figure 921040644_IMG21
式Ⅲ化合物加热环化，必要时脱保护基且必要时将所得化合物转化成药用盐或
c）方法a）和b）所得式Ⅰ中R（3）为氢的化合物用R（3）中给出的基转化成酯。
按a）法制式Ⅰ化合物如流程Ⅰ。
流程Ⅰ
Figure 921040644_IMG22
用式Ⅳ和Ⅴ化合物先制成式Ⅵ化合物，其中X和R（1）如上，L为离去基团，如Cl或OCOCH3，R（4）为醇保护基，如三甲基甲硅烷基和四氢吡喃基，可例如酸解脱除，或为叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，可例如用四丁铵氟化物脱除，或为苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基，可氢解脱除，也可为烯丙氧羰基，可用Pd〔P（C6H5）3〕4脱除，Y为氢，也可为溴。
反应过程中将式Ⅴ化合物按文献所述化合物转化成金属羰基合物，其中例如可加入给定氧化态的以下金属Li（+1），Na（+1），K（+1），Mg（+2），B（+3），Si（+4），Sn（+2），Zn（+2），Ti（+4）。金属羰基合物可用式Ⅳ化合物或在其存在下制成，反应中必要时必须加路易斯酸，如三甲基甲硅烷基triflat，氯化锌（Ⅱ）或氯化锡（Ⅳ）。所述反应条件可如文献中所述，如见于US4841043，US4772683，DE-OS3509769A1和Deziel  et  al，Tetrahedron  Letters  30（11）（1989），1345-1348。
式Ⅵ化合物可以其α-和β-异构体之混合物出现。根据反应条件及原料，α/β之比可为9/1至1/9。非对映体可用色谱法或结晶法分离，但混合物也可直接反应后再分离。
式Ⅶ化合物酰化可按文献中已知方法进行，其中R（5）为羧基保护基，如苄基，4-硝基苄基或烯丙基或2-氯烯丙基，后续可氢解或用Pd〔P（C6H5）3〕4脱除。
式Ⅷ化合物环化用2-10当量烷磷酸酯或亚磷酸三烷基酯，优选用3-5当量甲磷酸二甲酯或甲磷酸二乙酯进行，反应温度60-200℃，优选110-170℃，其中用惰性非质子溶剂，适宜溶剂如甲苯，二甲苯或
Figure 921040644_IMG23
，反应时间取决于反应物，温度和溶剂，可为5分钟至48小时，色谱或结晶法除去溶剂提纯产品。
R（3）为氢的式Ⅸ和Ⅹ化合物脱保护基方法取决于所选保护基，可如上述文献中已知各种方法进行。式Ⅹ化合物还可RP-18-硅胶柱色谱或结晶法提纯。
流程Ⅱ
Figure 921040644_IMG24
式Ⅰ化合物同样可按流程Ⅱ所示方法b）制成。
式ⅩⅢ化合物可用式Ⅵ化合物类似于文献中已知方法，如R.N.Guthikonda  et  al.，J.Med.Chem  30（1987），871-880所述制得。
式ⅩⅢ化合物环化成式Ⅷ化合物的方法在惰性非质子溶剂，如甲苯，二甲苯或
Figure 921040644_IMG25
中于60-200℃，优选110-170℃进行，根据温度和溶剂持续5分钟至48小时。产物蒸除溶剂后色谱和结晶提纯，然后按方法a）脱保护基并必要时制成药用盐。
R（5）在此情况下可为R（3）中定义的酯部分，因此可在脱除醇保护基后直接得到可体内崩解的式Ⅰ酯（R（3）不为H）。
式ⅩⅤ中R（6）为烷基，芳基或杂芳基的化合物可通过式Ⅸ化合物按文献中已知方法酰化后脱除羧基保护基而制成。
流程Ⅲ
Figure 921040644_IMG26
另外，如流程Ⅲ所示，试Ⅵ化合物中R（4）为三甲基甲硅烷基和叔丁二甲基甲硅烷基的化合物可按已知方法用路易斯酸，如氯化铁（Ⅲ）和酸酐转化成式ⅩⅣ化合物后按方法a）或b）转化成式ⅩⅤ产物。
流程Ⅳ
Figure 921040644_IMG27
流程Ⅳ的式ⅩⅧ中R（7）为氨基保护基，如烯丙氧羰基或4-硝基苄氧羰基的氨基乙基衍生物制法如下：用上述式Ⅵ化合物制成式ⅩⅥ醇，在例如R（4）为叔丁二甲基甲硅烷基时，通过在甲醇中与无机酸，如盐酸或在乙腈中与路易斯酸，如三氟化硼反应而得到式ⅩⅥ化合物。
通过例如在EP-OS89122711.8中所述方法并用例如烯丙氧羰基保护氨基，可得到式ⅩⅦ化合物，然后按方法a）或b）将其转化成式ⅩⅧ化合物。
脱除氨基保护基后可按文献中已知的方法进行衍生，如酰化或烷基化，然后脱羧基保护基。
取代基R（1）或经式Ⅴ前体而加入式Ⅰ化合物，但在有些情况下优选通过已知反应将取代基R（1）加入式Ⅷ化合物，如经以下转化过程：R（1）＝CH2OH转化成R（1）＝CH2
Figure 921040644_IMG28
或R（1）＝CO2C6F5再转化成R（1）＝CON（CH3）2，然后如上述脱保护基。
若式Ⅰ化合物按方法c）制成，其中R（3）为1-6碳烷酰氧（1-3）碳烷基，1-6碳烷氧羰氧（1-3）碳烷基或（2-氧-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-4-基）甲基，可按已知方法，将式Ⅰ中R（3）＝氢的化合物与式ⅩⅨ或ⅩⅩ的化合物反应，
其中R（8）为氢或1-2碳烷基，R（9）为1-6碳烷基或1-6碳烷氧基，而Z为卤素，优选氯、溴或碘，可采用例如已知酯化法。
式Ⅰ化合物药用盐可举出如锂，钠，钾，钙，镁盐或有机胺，如二乙胺，Benethamin，哌嗪，Tromethamin盐。
本发明式Ⅰ化合物及其药用盐不仅对格兰氏阳性，而且对格兰氏阴性细菌均有极好的抗菌活性，并且对肾脱氢肽酶具有很高的稳定性。
此外对形成青霉素酶和头孢菌素酶的细菌，式Ⅰ化合物具有出乎意料好的活性，除此之外，用这些化合物具有很有利的毒理和药理性能，所以也是很有价值的化疗剂。
本发明还涉及治疗细菌感染药剂，其特征是其中含一种或多种本发明化合物。
本发明化合物也可与其它有效药剂并用，可选用青霉素，头孢菌素，奎诺酮，糖肽或氨基苷。
式Ⅰ化合物及其药用盐可口服，肌内或静脉注射。
含一种或多种式Ⅰ化合物作活性成分的药剂制法可为式Ⅰ化合物与各种药用载体或稀释剂，如填料，乳化剂，润湿剂，矫味剂，色素或缓冲剂混合并可制成适宜的剂型，如片剂，糖衣丸，胶囊或肠胃外用的悬浮剂或溶液。
载体或稀释剂例子可举出：Traganth，乳糖，滑石，琼脂，聚乙二醇，乙醇和水。缓冲剂例如可用有机化合物，如N，N′-二苄基乙二胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，N-苄基苯乙胺，二乙胺和三（羟甲基）氨基甲烷（Tromethamin），或无机化合物，如磷酸盐缓冲剂，碳酸氢钠和碳酸钠。对于肠胃外用药，可制成例如水悬浮剂或溶液，加或不加缓冲剂。也可将有效物质本身制成适宜剂型，如胶囊而不加载体或稀释剂。
式Ⅰ化合物或其药用盐适宜剂量约0.4至最大20g/天，优选1-10g，尤其是2-6g/天，以体重约75kg成人为基础。
可制成单剂量剂或一般情况下作成多倍剂量剂，其中单剂量有效物质约50-1000mg，优选约100-500mg。
以下可按本发明制成的5R，6S-化合物的例子详述本发明。
例中：THF＝四氢呋喃，DMF＝二甲基甲酰胺，s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，mc＝集中多峰，bs＝宽单峰，Aromaten＝芳族物质。
例1
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG30
第一步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-氮杂环丁烷-2-酮
126g（1.06mol）锌粉的260mlDMF和130ml二氯甲烷悬浮液中室温加入102g（0.36mol）（3S，4R）-4-乙酰氧基-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕氮杂环丁烷-2-酮和3.0g（11.8mmol）碘。溶液充分脱色后加入4.2g（21.6mmol）四氟硼酸银，混合物室温下搅拌15分钟，冷至10℃后1.5小时滴加120g（0.53mol）2-溴四氢萘酮的60mlDMF和30ml二氯甲烷溶液，其中内部温度保持在10℃，温度波动±2℃。室温下再过60分钟后反应液倒入1.5l环己烷/乙酸乙酯（1∶1）混合物中并用硅藻土（
Figure 921040644_IMG31
Celite）过滤。有机相用300ml 1NHCl，600ml 5%氢氧化钠液和300ml水萃取并用MgSO4干燥。粗产品按HPLC测得含两种异构体，α/β＝2∶3。正庚烷结晶分出26.3g（20%）β-异构体（纯度＞97%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.87（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;2.08 und 2.30（2×mc，2×1H，CH2-CH2-CH）;3.07-3.14（m，3H，CH2-CH2-CH und H-3）;4.25（mc，1H，CH-CH3）;4.45（dd，1H，H-4）;5.77（bs，1H，NH）;7.25-7.38（m，2H，Aromaten-H）;7.52（mc，1H，Aromaten-H）;8.02（d，1H，Aromaten-H）.
第二步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
2.0g（5.35mmol）（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮的45ml无水二氯甲烷溶液中0℃于氩保护气中加入1.07g（10.7mmol）CaCO3和1.59g（10.7mmol）草酸烯丙酯氯化物，混合物中1小时内再滴加1.81ml（1.34g，10.4mmol）乙基二异丙胺的10ml二氯甲烷溶液并于给定温度下再搅拌2小时。抽滤出固体物质，有机相2次各用20ml水萃取，MgSO4干燥后旋转蒸发器中分出溶剂，剩余物用硅胶（用10%H2O钝化）作色谱分离（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30∶1），收率1.95g（75%），为白色晶体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.06 und 0.08（2×s，2×3H，SiCH3）;0.85（s，9H，SiC（CH3）3）;1.19（d，3H，CH-CH3，J＝6Hz），2.03 und 2.27（2×mc，2×1H，CH2-CH2-CH）;3.12（dd，2H，CH2-CH2-CH，J＝4，9Hz）;3.21（mc，1H，CH2-CH2-CH，J＝4，5，10Hz）;3.32（dd，1H，H-3，J＝4Hz）;4.33（mc，1H，CH-CH3）;4.67（dd，1H，H-4，J＝4Hz）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.27-5.45（m，2H，CH2-CH＝CH2，J＝10，17Hz，J（Allyl）＝1Hz）;5.97（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.23-7.37（m，2H，Aromaten-H）;7.50（m，1H，Aromaten-H）;8.04（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕-Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
300mg（0.62mmol）〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯和255mg（2.12mmol）甲亚磷酸二乙酯放入10ml无水
Figure 921040644_IMG32
中于160℃在氩气中搅拌3小时。高真空下分出溶剂后按柱色谱（硅胶，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30∶1）得176mg（63%）环化产物，熔点126℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.11（s，6H，SiCH3）;0.92（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.94 und 2.08（2×mc，2×1H，CH2-CH2-CH）;3.07（dd，2H，CH2-CH2-CH）;3.18（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.28（dd，1H，H-6）;4.20-4.35（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.23-5.47（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.98（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10-7.25（m，3H，Aromaten-H）;7.77（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
0℃下向586mg（1.29mmol）（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯的6ml无水THF溶液中加入465mg（7.75mmol）乙酸（THF中10%溶液）后15分钟内滴加1.22g（3.87mmol）四丁铵氟化物-三水合物在11mlTHF中的溶液。移开冰冷设施并于室温下再将反应混合物搅拌54小时。真空分出溶剂，剩余物放入乙酸乙酯中，有机相各用25ml饱和NaHCO3溶液和水萃取，MgSO4干燥并将溶液浓缩后经硅胶色谱（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝3∶1）而分出产物，收率：216mg（49%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;1.85-1.99（m，2H，CH2-CH2CH und OH）;2.08-2.20（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.06（dd，2H，CH2-CH2-CH）;3.22（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.32（dd，1H，H-6）;4.23-4.38（m，1H，CH-CH3）;4.35（dd，1H，H-5）;4.78（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;5.24-5.48（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.98（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10-7.29（m，3H，Aromaten-H），7.78（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
在排除氧气的情况下向309mg（0。92mmol）（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯的3ml二氯甲烷液中加入185mg（1.0mmol）2-乙基己酸钾的2ml乙酸乙酯液。加12mg（0.05mmol）三苯膦和30mg（0.03mmol）Pd〔P（C6H5）3〕4后室温搅拌30分钟，用15ml二氯甲烷稀释并加入20ml水。分出水相并再用20ml水萃取二氯甲烷相。然后组合起来的水相用15ml二氯甲烷萃取并冻干。剩余物用水经（R）Li Chroprep RP18进行色谱分析。含产物部分冻干得155mg（50%）要求产物。
1H-NMR（270MHz，DMSO）：δ＝1.13（d，3H，CH-CH3）;1.65 und 1.92（2×mc，2×1H，CH2-CH2-CH）;2.84-3.05（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.20（dd，1H，H-6）;3.95（mc，1H，C-CH3）;4.10（dd，1H，H-5）;4.95（d，1H，OH）;6.91-7.04（m，3H，Aromaten-H）;7.65（d，1H，Aromaten-H）.
例2
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
第1步：
（3S，4R）-1-〔（烯丙氧羰基）-羟甲基〕-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
氩气中向2.0g（5.35mmol）氮杂环丁酮（见例1第1步）的6ml无水THF液中加入1.23g（10.8mmol）乙醛酸烯丙酯后经喷嘴慢滴加0.21ml（1.5mmol）三乙胺。室温4小时后反应混合物倒入冰水中，分出有机相并多次用乙酸乙酯萃取水相。旋转蒸发器中分出溶剂，粗产物直接用于第2步。
第2步：
（3S，4R）-1-〔（烯丙氧羰基）氯甲基〕-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
2.0g羟基化合物的40mlTHF液-30℃下与1.55ml（1.43g，13.3mmol）2，6-卢剔啶混合。滴加0.85ml（1.39g，11.6mmol）亚硫酰（二）氯的5ml  THF液并在给定温度下将混合物搅拌1小时。反应物料在油泵真空中浓缩，剩余物放入乙酸乙酯，过滤出不溶成分而分出产物。在旋转蒸发器中去除溶剂后立即将粗产物再用于第3步。
第3步：
（3S，4R）-1-〔（烯丙氧羰基）-三苯亚正膦甲基〕-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
向氯化合物的6ml DMF液中加入1.3g（4.96mmol）三苯膦后室温下将混合物搅拌60分钟。然后将反应物料与30ml乙酸乙酯混合，3次各用20ml稀NaHCO3液洗涤。有机相用MgSO4干燥并真空去除溶剂，硅胶柱色谱（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1至2/1）而得905mg（23%，3步总和）正膦，MS（FAB）：m/e＝738（M+Li），732（M+H+）。
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
893mg（1.22mmol）正膦的20ml
Figure 921040644_IMG33
溶液3小时加热到160℃，真空去除溶剂，粗产物硅胶色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1），收率：141mg（25%），该化合物1H-NMR数据同于例1产物。
例3
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-羧酸钾
第1步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-羟乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-（1，2，3，4-四氢萘-2-基）〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
250mg（0.52mmol）N-草酰化合物（例1第2步产物）的5ml乙腈溶液中40℃20分钟内滴加入109mg（0.78mmol）三氟化硼醚合物。该温度下保持2小时后再向反应混合物中加入10ml稀NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用MgSO4干燥后真空去除溶剂，粗产物直接转化成甲硅烷基醚。
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-三甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-（1，2，3，4-四氢萘-2-基）〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
67mg（0.66mmol）三乙胺和72mg（0.66mmol）氯三甲基硅烷在2ml二氯甲烷中的混合物中缓慢加入177mg（0.44mmol）溶于1ml二氯甲烷的羟基化合物并室温搅拌2小时。油泵真空中去除溶剂，剩余物硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30∶1），收率：64mg（28%，2步总和）甲硅烷基醚。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，9H，SiCH3）;1.20（d，3H，CH-CH3）;1.98-2.30（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.06-3.24（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.32（dd，1H，H-3）;4.29（mc，1H，CH-CH3）;4.58（dd，1H，H-4）;4.82（d，2H，CH2-CH＝CH2）;5.29-5.47（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.98（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.22-7.35（m，2H，Aromaten-H）;7.50（mc，1H，Aromaten-H）;8.03（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-三甲基甲硅烷氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
131mg（0.30mmol）三甲基甲硅烷基醚如例1第3步与甲膦酸二乙酯反应，色谱提纯（硅胶，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1）而得33mg（27%）环化产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.16（s，9H，SiCH3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.53-2.15（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.07（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.19（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.29（dd，1H，H-6）;4.18-4.32（m，2H，H-5 und CH-CH3）;4.79（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.22-5.47（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.99（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10-7.28（m，3H，Aromaten-H）;7.76（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
甲硅烷基保护基同于例1第4步用四丁基铵氟化物三水合物去除，而反应于室温保持30分钟后完成，用30mg（0.07mmol）基质经硅胶柱色谱（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1）而得12mg（49%）羟基化合物，该产物1H-NMR谱同于例1/第4步产物。
烯丙酯转化成钾盐已见于例1第5步。
例4
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG34
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
例1第1所得粗产物进行硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝4/1），再正庚烷结晶得少量极性α-非对映体，收率14%，熔点（庚烷）152℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.06 und 0.09（2×s，2×3H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.79-1.98 und 2.24-2.46（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.55（mc，1H，CH-CH2-CH2）;2.86（mc，1H，H-3）;2.96-3.19（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.73（dd，1H，H-4）;4.20（mc，1H，CH-CH3）;6.45（br，1H，NH）;7.24-7.39（m，2H，Aromaten-H）;7.51（t，1H，Aromaten-H）;8.01（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将5g（13.4mmol）氮杂环丁烷-2-酮环化。硅胶柱色谱处理（流动剂：庚烷/乙酸乙酯＝4∶1）而得6.06g（93%）油状产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.05 und 0.10（2×s，2×3H，SiCH3）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.30（d，3H，CH-CH3）;1.95-2.12 und 2.20-2.33（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;3.04-3.11（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.18（m，1H，H-3）;3.51（mc，1H，CH-CH2-CH2）;4.37（mc，1H，CH-CH3）;4.81（2H，d，CH2-CH＝CH2）;5.13（mc，1H，H-4）;5.33 und 5.42（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.98（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.22-7.38（m，2H，Aromaten-H）;7.51（t，1H，Aromaten-H）;8.03（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbaper-2-em-3-羧酸烯丙酯
6.0g（12.4mmol）烯丙酯的150ml无水二甲苯溶液140℃与10.2g（37。2mmol）甲亚膦酸二乙酯反应，经高真空浓缩和硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝98∶2）而得346mg（6%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09 und 0.10（2×s，2×3H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.85-2.05 und 2.18-2.30（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.95-3.03（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.18（dd，1H，H-6）;3.29（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.78（dd，1H，H-5）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;4.77（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25 und 5.44（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.99（mc，1H，CH2-CH-CH2）;6.95-7.30（m，3H，Aromaten-H）;8.48（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第4步***甲硅烷基醚，用330mg（0.73mmol）甲硅烷基醚而得145mg（59%）产物，可直接用于第5步。
第5步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
用145mg（0.43mmol）烯丙酯同例1第5步冻干后得104mg（72%）钾盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.32（d，3H，CH-CH3）;1.68-1.86 und 2.21-2.33（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.89-2.98（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.36（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.47（dd，1H，H-6）;3.88（dd，1H，H-5）;4.25（mc，1H，CH-CH2）;7.16-7.30（m，3H，Aromaten-H）;7.95（d，1H，Aromaten-H）.
例5
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG35
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-氟-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例1第1步用9.9g（40mmol）2-溴-7-氟四氢萘酮进行反应，经硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝4/1）而得810mg（8%）产物。
1H-NMR（270MHz;CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.96-2.15 und 2.22-2.35（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.73（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.02-3.13（m，3H，H-3，CH-CH2-CH2）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.43（dd，1H，H-4）;5.82（br，1H，NH）;7.16-7.30（m，2H，Aromaten-H）;7.67（dd，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-氟-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用756mg（1.93mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成890mg（92%）烯丙酯，熔点100-101℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.07 und 0.09（2×s，2×3H，SiCH3）;0.86（s，9H，SiC（CH3）3）;1.20（d，3H，CH-CH3）;1.92-2.10 und 2.20-2.32（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;3.01-3.12（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.17（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.29（mc，1H，H-3）;4.33（mc，1H，CH-CH3）;4.69（mc，1H，H-4）;4.80（d，2H，CH2-CH＝CH2）;5.31 und 5.41（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.97（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.15-7.28（m，2H，Aromaten-H）;7.70（dd，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（7-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1环化870mg（1.73mmol）烯丙酯，160℃45分钟后进行色谱处理而得326mg（40%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.82-2.14（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.97-3.06（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.17（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.28（dd，1H，H-6）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.32（dd，1H，H-5）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.27 und 5.42（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.98（mc，1H，CH2-CH-CH2）;6.94（dt，1H，Aromaten-H）;7.08（dd，1H，Aromaten-H）;7.54（dd，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用310mg（0。66mmol）甲硅烷基醚同例1第4步羟乙基化合物（118mg，50%），立即进行反应。
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（R）-1-羟乙基〕-（7-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
用117mg（0.33mmol）烯丙酯同例1第5步而得47mg（40%）钾盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.30（d，3H，CH-CH3）;1.72-1.93 und 2.05-2.20（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.90-3.05（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.25（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.58（dd，1H，H-6）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.38（dd，1H，H-5）;6.98（dt，1H，Aromaten-H）;7.15-7.28（m，2H，Aromaten-H）.
例6
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG36
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2RS）-4，4-二甲基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
7.5g（30mmol）2-溴-4，4-二甲基四氢萘酮同例1第1步进行反应，粗产物1H-NMR证实为两种异构体，α/β＝1/3，异构体混合物经硅胶柱色谱处理（用10%H2O钝化，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1）而得，收率：5.4g（59%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3;1.32（d，3H，CH-CH3）：1.39（s，3H，CH3，β化合物）;1.41（s，3H，CH3，α-化合物）;1.45（s，3H，CH3，α-化合物）;1.47（s，3H，CH3，β-化合物）;1.85-2.20（m，2H，6环-H）;2.90-3.03（m，1H，6环-H）;3.05（dd，1H，H-3）;3.68（dd，1H，H-4，α-化合物）;4.20-4.35（m，1H，CH-CH3）;4.46（dd，1H，H-4，β-化合物）;5.73（s，1H，NH，β-化合物）;6.50（s，1H，NH，α-化合物;7.25-7.62和7.90-8.05（m，4H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R，S）-4，4-二甲基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
3.0g（7.5mmol）氮杂环丁烷酮同例1第2步进行反应，产物1H-NMR证实含两种异构体，α/β＝1∶4，收率：3.1g（80%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08和0.11（2×s，2×3H，SiCH3）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.25（d，3H，CH-CH3）;1.41（s，3H，CH3）;1.48（s，3H，CH3）;1.80-2.00（m，2H，6环-H）;3.20（mc，1H，H-3，α-化合物）;3.26（mc，1H，H-3，β-化合物）;3.45-3.65（m，1H，6环-H，β-化合物）;3.54-2.75（m，1H，6环-H，α-化合物）;4.20-4.40（m，1H，CH-CH3）;4.57（mc，H-4，β-化合物）;4.70-4.90（m，2H，-CH2-CH＝CH2）;5.10（mc，1H，H-4，α-化合物）;5.10-5.50（m，2H，-CH2-CH＝CH2）;5.85-6.10（m，1H，-CH2-CH＝CH2）;7.10-7.60和7.90-8.05（m，4H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧甲基〕-（4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
3.8g（7.5mmol）烯丙酯同例1第3步环化，产物经1H-NMR证明仅含β-异构体，收率：2.4g（68%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.40（s，3H，CH3）;1.49（s，3H，CH3）;1.75-1.93（m，2H，6环 H）;3.15-3.40（m，2H，6环 H und H-6）;4.15-4.40（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.60-4.90（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.85-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10-7.40 und 7.70-7.80（m，4H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
400mg（0.83mmol）甲硅烷基醚同例1第4步进行反应，收率：60mg（20%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.34（s，3H，CH3）;1.36（d，3H，CH-CH3）;1.43（s，3H，CH3）;1.70-1.90（m，2H，6环 H）;2.75-3.05（m，1H，6环-H）;3.18（dd，1H，H-6）;3.92（dd，1H，H-5）;4.15-4.30（m，1H，CH-CH3）;4.60-4.75（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.10-5.25（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.70-5.90（m，1H，CH2-CH2＝CH2）;7.10-7.40（m，4H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钠
50mg（0.14mmol）烯丙酮同例1第5步进行反应，收率：45mg（92%）。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.28（d，3H，CH-CH3）;1.32 und 1.42（2×s，2×3H，CH3）;1.82（s，1H，6环-H）;1.86（d，1H，6环-H）;3.08（mc，1H，6环-H）;3.42（dd，1H，H-6）;3.96（dd，1H，H-5）;4.23（mc，1H，CH-CH3）;7.14-7.30（m，2H，Aromaten-H）;7.39（dt，1H，Aromaten-H）;7.52（d，1H，Aromaten-H）.
例7
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG37
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-4-氧苯并二氢吡喃-3-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同于例1第1步用3.40g（15mmol）3-溴苯并二氢吡喃-4-酮进行反应，粗产物经HPLC证实含2种异构体，α/β＝1∶3，柱色谱处理（硅胶，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1）可分离两种异构体，分出0.50g（13%）α-异构体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，Si-C（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;2.86（mc，1H，O-CH2-CH）;2.94（mc，1H，H-3）;3.71（dd，1H，H-4）;4.18（mc，1H，CH-CH3）;4.29和4.61（2×1H，O-CH2-CH）;6.78（bs，1H，NH）;7.02（mc，2H，Aromaten-H）;7.50（mc，1H，Aromaten-H）;7.88（mc，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-4-氧苯并二氢吡喃-3-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同于例1第2步用1.00g（2.66mmol）氮杂环丁烷酮与草酸烯丙酯氯化物反应，经硅胶柱色谱处理（用10%H2O钝化，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1）而得1.25g（96%）油。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.05（s，6H，SiCH3）;0.84（s，9H，SiC（CH3）3）;1.02（d，3H，CH-CH3）;3.50（m，1H，O-CH2-CH和H-3）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;4.60-4.80（m，3H，O-CH2-CH und H-4）;4.82（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.37（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.96（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.02（mc，2H，Aromaten-H）;7.50（mc，1H，Aromaten-H）;7.79（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
1.30g（2.66mmol）烯丙酯同例1第3步在无水二甲苯中进行反应，经硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝50/1）分出250mg（20%）油。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;3.24（dd，1H，H-6）;3.60-3.71（m，1H，OCH2-CH）;3.77（dd，1H，H-5）;4.11（dd，1H，O-CH2-CH）;4.22（mc，1H，CH-CH3）;4.59（dd，1H，O-CH2-CH）;4.70-4.90（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25-5.52（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.85-7.00（m，2H，Aromaten-H）;7.31（mc，1H，Aromaten-H）;8.60（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-3-〔（1R）-1-羟乙基〕-（苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第4步用250mg（0。55mmol）甲硅烷基醚进行反应，柱色谱法处理（硅胶，甲苯/乙酸乙酯＝1/2）而得300mg黄色油并立即进行反应。
第5步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（苯并二氢吡喃）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用300mg烯丙酯原料进行反应，柱色谱处理（（R）Lichroprep RP18，流动剂：水）分出100mg（54%，以第3步产物计）黄色固体。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.31（d，3H，CH-CH3）;3.57（dd，1H，OCH2-CH）;3.67（mc，1H，H-1）;3.89（dd，1H，H-5）;4.05（dd，1H，O-CH2-CH）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;4.65（dd，1H，O-CH2-CH）;6.90-7.00（m，2H，Aromaten-H）;7.20-7.30（m，1H，Aromaten-H）;8.13（m，1H，Aromaten-H）.
例8
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-羟乙基〕-（硫代苯并二氢吡喃）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG38
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-4-氧硫代苯并二氢吡喃-3-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例1第1步用4.86g（20mmol）3-溴硫代苯并二氢吡喃-4-酮进行反应，柱色谱（硅胶，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝6/1）可分离两种异构体，分出1.36g（17%）β-异构体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.14（d，3H，CH-CH3）;3.01（mc，1H，S-CH2-CH）;3.12（dd，1H，H-3）;3.25-3.31（m，2H，S-CH2-CH）;4.25（mc，1H，CH-CH3）;4.48（dd，1H，H-4）;5.89（bs，1H，NH）;7.13-7.45（m，3H，Aromaten-H）;8.06（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-4-氧硫代苯并二氢吡喃-3-基〕-2-氧杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将1.35g（3。45mmol）氮杂环丁烷酮与草酸烯丙酯氯化物反应，硅胶柱色谱法，处理（用10%H2O钝化，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1）得1.43g（82%）黄色固体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.07（s，6H，SiCH3）;0.82（s，9H，SiC（CH3）3）;1.04（d，3H，CH-CH3）;3.31-3.38（m，3H，S-CH2-CH und S-CH2-CH）;3.41（dd，1H，H-3）;4.31（mc，1H，CH-CH3）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;4.92（mc，1H，H-4）;5.30-5.47（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.96（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.12-7.42（m，3H，Aromaten-H）;8.08（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（硫代苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
2.02g（4.0mmol）烯丙酯同例1第3步进行反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝50/1）分出930mg（49%）黄色固体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;2.98（dd，1H，H-6）;3.19-3.38（m，3H，S-CH2-CH und S-CH2-CH）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.39（dd，1H，H-5）;4.76（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.31（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.91（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;6.97-7.22（m，3H，Aromaten-H）;7.53（mc，1H，Aromaten-H）.
第4步：
同例1第4步用326mg（0.69mmol）甲硅烷基醚进行反应，柱色谱法处理（硅胶，流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝1/1）而得161mg（65%）白色固体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.39（d，3H，CH-CH3）;3.02（dd，1H，H-6）;3.18-3.47（m，3H，S-CH2-CH und S-CH2-CH）;4.29（mc，1H，CH-CH3）;4.41（dd，1H，H-5）;4.68-4.79（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.23-5.42（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.93（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.98-7.21（m，3H，Aromaten-H）;7.53（mc，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（硫代苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用161mg（0。45mmol）烯丙酯进行反应，柱色谱法处理（（R）Lichropnep RP18，流动剂：水）分出64mg（40%）白色固体。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.31（d，3H，CH-CH3）;3.10-3.42（m，3H，S-CH2-CH und S-CH2-CH）3.56（dd，1H，H-6）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.43（dd，1H，H-5）;7.04-7.10（m，1H，Aromaten-H）;7.17-7.24（m，2H，Aromaten-H）;7.39（mc，1H，Aromaten-H）.
例9
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-乙酰氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕Carbapen-2-em-3-羧酸钾
第1步：
2.0g（5.35mmol例1第1步的甲硅烷基醚的10ml（10.82g，106mmol）乙酸酐溶液中D℃分批加入总共100mg（0。62mmol）FeCl3并冰冷搅拌2.5小时。混合物中加入25ml二氯甲烷和25ml水，分出有机相并2次各用10ml二氯甲烷萃取水相，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相后用MgSO4干燥，粗产物用硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝2/1），收率：1.56g（97%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.42（d，3H，CH-CH3）;1.94-2.11（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.03（s，3H，COCH3）;2.22-2.34（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.73（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.11（dd，2H，CH2-CH2-CH）;3.20（dd，1H，H-3）;4.19（dd，1H，H-4）;5.33（mc，1H，CH-CH3）;6.08（bs，1H，NH）;7.23-7.37（m，2H，Aromaten-H）;7.52（mc，1H，Aromaten-H）;8.01（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-乙酰氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-4氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将1.45g（4.8mmol）氮杂环丁烷酮与草酸烯丙酯反应后硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1）分出1.62g（81%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;2.02-2.15（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.30（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.09-3.47（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.51（dd，1H，H-3）;4.49（dd，1H，H-4）;4.85（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.30-5.48（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.89-6.06（m，1H，CH2-CH＝CH2und CH-CH3）;7.32-7.37（m，2H，Aromaten-H）;7.47-7.54（m，1H，Aromaten-H）;8.05（d，1H，Aromaten-H）.
第3步
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-乙酰氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
245mg（0.5mmol）烯丙酯同例1第3步进行反应后硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1）分出55mg（24%）油状产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.41（d，3H，CH-CH3）;1.85-2.16（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.07（s，3H，COCH3）;3.04-3.11（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.20（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.47（dd，1H，H-6）;4.30（dd，1H，H-5）;4.79（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.21-5.46（m，3H，CH2-CH＝CH2und CH-CH3），5.91-6.08（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.11-7.29（m，3H，Aromaten-H）;7.78（d，1H，Aromaten-H）.
第4步
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-乙酸氧乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用118mg（0.31mmol）烯丙酯进行反应后钾盐用（R）Lichropvep RP18（流动剂：H2O，然后逐渐增至15%CH3CN）提纯，收率：49mg（41%）。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;1.74-1.97（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.05-2.23（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.14（s，3H，COCH3）;2.98-3.06（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.23（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.55（dd，1H，H-6）;4.41（dd，1H，H-5）;5.30（mc，1H，CH-CH3）;7.13-7.28（m，3H，Aromaten-H）;7.47（d，1H，Aromaten-H）.
例10
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-溴-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
预操作步骤：
2，7-二溴-1-四氢萘酮
34.8g（155mmol）7-溴-1-四氢萘酮溶于775ml无水***中，20分钟内滴加入8.0ml（24.8g，155mmol）溴，即使加入第一滴，也立即脱色。混合物室温搅拌1小时后用9%碳酸氢钠液和饱和氯化钠液提取。硫酸镁干燥后转动蒸发器中去除溶剂并将油状剩余物放在油泵上干燥至恒重。冰柜中放置过周末而得结晶，乙醇中研磨并吸滤，真空干燥器中五氧化二磷干燥而得30.6g（65%）褐色结晶，熔点76-77℃。
1H-NMR（60MHz，CDCl3）：δ＝2.30-2.60 und 2.80-3.30（2×m，2×2H，CH2-CH2）;4.80（mc，1H，CHBr）;7.20（d，1H，Aromaten-H）;7.70（dd，1H，Aromaten-H）;8.31（d，1H，Aromaten-H）.
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-7-溴-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例1第1步用5.0g（16，4mmol）2，7-二溴-1-四氢萘酮反应后硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1）得1.37g（25%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.07 und 0.09（2×s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.70-2.20（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.30（mc，1H，CH2-CH2-CH）;2.53（mc，1H，CH2-CH2-CH）;2.84（mc，1H，CH2-CH2-CH）;2.95-3.10（m，2H，CH2-CH2-CH und H-3）;3.71（dd，1H，H-4）;4.20（mc，1H，CH-CH3）;6.42（s，1H，NH）;7.16（d，1H，Aromaten-H）;7.60（dd，1H，Aromaten-H）;8.12（d，1H，Aromaten-H）.
第2步
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-7-溴-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用790mg（1.75mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成800mg（81%）烯丙酮。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.04 und 0.10（2×s，6H，SiCH3）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.29（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.10（m，1H，CH-CH2-CH）;2.20-2.35（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.95-3.10（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.17（mc，1H，H-3）;3.49（mc，1H，CH2-CH2-CH）;4.35（mc，1H，CH-CH3）;4.82（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.30-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.85-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.18（d，1H，Aromaten-H）;7.60（dd，1H，Aromaten-H）;8.15（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（7-溴-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
800mg（1.42mmol）烯丙酯同例1环化，160℃45分钟后柱色谱处理得290mg（38%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10 und 0.11（2×s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.15-2.30（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.87-3.00（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.19（dd，1H，H-6）;3.26（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.79（dd，1H，H-5）;4.22（mc，1H，CH-CH3）;4.70-4.90（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.22-5.55（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.02（d，1H，Aromaten-H）;7.38（dd，1H，Aromaten-H）;8.70（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-溴-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用280mg（0.53mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制得羟乙基化合物，硅胶柱色谱处理得160mg（73%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.39（d，3H，CH-CH3）;1.84-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.40（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.88-3.00（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.20-3.35（m，2H，CH2-CH2-CH und H-6）;3.83（dd，1H，H5）;4.26（mc，1H，CH-CH3）;4.70-4.95（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.23-5.55（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.04（d，1H，Aromaten-H）;7.40（dd，1H，Aromaten-H）;8.66（d，1H，Aromaten-H）.
第5步
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-溴-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用160mg（0.38mmol）烯丙酯制成40mg（26%）钠盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.33（d，3H，CH-CH3）;1.60-1.85（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.35（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.70-3.00（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.25-3.40（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.48（dd，1H，H-6）;3.87（dd，1H，H-5）;4.25（mc，1H，CH-CH3）;7.13（d，1H，Aromaten-H）;7.38（dd，1H，Aromaten-H）;8.28（d，1H，Aromaten-H）.
例11
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG41
预操作步骤：
2-溴-7-氯-1-四氢萘酮
同例10预操作步骤用10g（60mmol）7-氯-1-四氢萘酮进行反应得蜡晶体状产物。收率：15.4g（98%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝2.30-2.60（m，2H，CH2-CH2）;2.80-3.00（m，1H，CH2-CH2）;3.20-3.40（m，1H，CH2-CH2）;4.72（t，1H，CHBr）;7.25（d，1H，Aromaten-H）;7.49（dd，1H，Aromaten-H）;8.06（d，1H，Aromaten-H）.
第1步：
同例1第1步用15.4g（59mmol）2-溴-7-氯-1-四氢萘酮进行反应后硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1）得5。50g（30%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08 und 0.09（2×s，6H，SiCH3）;0.86（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.15（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.38（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.65-2.80（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.00-3.18（m，3H，CH2-CH2-CH und H-3）;4.26（mc，1H，CH-CH3）;4.42（dd，1H，H-4）;5.74（bs，1H，NH）;7.23（d，1H，Aromaten-H）;7.46（dd，1H，Aromaten-H）;7.98（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-氯-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用3。10g（7。60mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成3.8g（96%）烯丙酯。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.06 und 0.08（2×s，6H，SiCH3）;0.87（s，9H，SiC（CH3）3）;1.20（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.10（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.33（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.00-3.23（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.29（t，1H，H-3）;4.33（mc，1H，CH-CH3）;4.79（t，1H，H-4）;4.80（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.28-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.22（d，1H，Aromaten-H）;7.46（dd，1H，Aromaten-H）;8.01（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
3.80g（7.3mmol）烯丙酯同例1环化，160℃45分钟后色谱处理而得1.50g（42%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.15（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.95-3.08（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.17（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.30（dd，1H，H-6）;4.20-4.38（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.65-4.95（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.06（d，1H，Aromaten-H）;7.19（dd，1H，Aromaten-H）;7.78（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用1.5g（3.07mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物后硅胶柱色谱处理得200mg（17%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.05-2.20（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.90-3.10（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.10-3.28（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.32（dd，1H，H-6）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.35（dd，1H，H-5）;4.60-4.95（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.07（d，1H，Aromaten-H）;7.21（dd，1H，Aromaten-H）;7.77（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用35mg（0。094mmol）烯丙酯得30mg钠盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.31（d，3H，CH-CH3）;1.70-1.95（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.50-2.70（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.90-3.10（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.27（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.60（dd，1H，H-6）;4.29（mc，1H，CH-CH3）;4.40（dd，1H，H-5）;7.20（d，1H，Aromaten-H）;7.12（dd，1H，Aromaten-H）;7.50（d，1H，Aromaten-H）.
例12
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG42
第1步
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-7-氯-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例1第1步用15.4g（59mmol）2-溴-7-氯-1-四氢萘酮进行反应后硅胶柱色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1）得6.15g（34%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08 und 0.10（2×s，6H，SiCH3）;1.29（d，3H，CH-CH3）;1.77-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.40（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.47-2.60（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.85（mc，2H，CH2-CH2-CH）;2.98-3.15（m，2H，CH2-CH2-CH und H-3）;3.71（dd，1H，H-4）;4.20（mc，1H，CH-CH3）;6.42（bs，1H，NH）;7.23（d，1H，Aromaten-H）;7.47（dd，1H，Aromaten-H）;7.96（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2S）-7-氯-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用6.5g（15。9mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成4.92g（59%）烯丙酯。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.04 und 0.10（2×s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.29（d，3H，CH-CH3）;1.92-2.10（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.21-2.35（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.04（mc，2H，CH2-CH2-CH）;3.18（mc，1H，H-3）;3.50（mc，1H，CH2-CH2-CH）;4.36（mc，CH-CH3）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.11（mc，1H，H-4）;5.30-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.22（d，1H，Aromaten-H）;7.47（dd，1H，Aromaten-H）;7.98（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将4.92g（9。46mmol）烯丙酯环化，160℃45分钟后进行色谱处理而得2.1g（46%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：
δ＝0.10 und 0.11（2×s，6H，SiCH3）;0.92（s，9H，SiC（CH3）3）;1.29（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.17-2.30（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.90-3.02（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.20（dd，1H，H-6）;3.80（dd，1H，H-5）;4.23（mc，1H，CH-CH3）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.23-5.56（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10（d，1H，Aromaten-H）;7.25（dd，1H，Aromaten-H）;8.58（d，1H，Aromaten-H）.
第4步
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用0.98g（2mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物后（R）LiChroprep RP 18柱色谱处理（流动剂：乙腈/水＝9/1）得440mg（59%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.38（d，3H，CH-CH3）;1.82-1.98（m，1H，CH2-CH2-CH），2.22-2.35（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.87-3.02（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.27（dd，1H，H-6）;3.28-3.37（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.83（dd，1H，H-5）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.52（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.12（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.09（d，1H，Aromaten-H）;7.24（dd，1H，Aromaten-H）;8.52（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1R，6R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-氯-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用200mg（0.54mmol）烯丙酯得85mg（44%）钠盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.32（d，3H，CH-CH3）;1.71（mc，1H，CH2-CH2-CH），2.20-2.31（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.82-2.96（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.32（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.48（dd，1H，H-6）;3.85（dd，1H，H-5）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;7.12-7.28（m，2H，Aromaten-H）;8.08（d，1H，Aromaten-H）.
例13
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG43
预操作步骤：
2-溴-5，7-二甲基-1-四氢萘酮
同例10预操作步骤用52g（298mmol）5，7-二甲基-1-四氢萘酮进行反应后产物石油醚研制而成结晶态，收率：62.2g（83%），熔点79-80℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝2.30（s，3H，CH3）;2.34（s，3H，CH3）;2.43-2.58（m，2H，CH2-CH2）;2.83（mc，1H，CH2-CH2）;2.95-3.13（m，1H，CH2-CH2）;4.70（t，1H，CHBr）;7.23（s，1H，Aromaten-H）;7.79（s，1H，Aromaten-H）.
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-5，7-二甲基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例1第1步用8.2g（32。8mmol）2-溴-5，7-二甲基-1-四氢萘酮进行反应后硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝5/1）得2.53g（26%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.90 und 0.91（2×s，6H，SiCH3）;0.97（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.15（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.25-2.60（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.29（s，3H，CH3）;2.33（s，3H，CH3）;2.60-2.90（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.95-3.12（m，2H，CH2-CH2-CH und H-3）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;4.40（dd，1H，H-4）;5.72（bs，1H，NH）;7.20（s，1H，Aromaten-H）;7.69（s，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕4-〔（2R）-5，7-二甲基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用1.54g（3。84mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成1.9g（96%）烯丙酯。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.04 und 0.06（2×s，6H，SiCH3）;0.87（s，9H，SiC（CH3）3）;1.19（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.10（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.20-2.29（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.29（s，3H，CH3）;2.32（s，3H，CH3）;2.70-2.90（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.00-3.27（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.42（t，1H，H-3）;4.32（mc，1H，CH-CH3）;4.62（dd，1H，H-4）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25-5.50（m，1H，CH2-CH＝CH2）;5.87-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.18（s，1H，Aromaten-H）;7.70（s，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将1.9g（3.7mmol）烯丙酯环化，160℃60分钟后进行柱色谱处理得790mg（44%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，SiCH3）;0.90（s，6H，SiC（CH3）3）;1.80-2.00（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.10-2.18（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.19（s，3H，CH3）;2.27（s，3H，CH3）;2.64-2.82（m，1H，CH2-CH2-CH）;2.92（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.09（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.27（dd，1H，H-6）;4.15-4.35（mc，2H，CH-CH3und H-5）;4.77（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.32（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.88-6.09（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.95（s，1H，Aromaten-H）;7.35（s，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用790mg（1.64mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物后硅胶柱色谱法处理得300mg（50%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.48（d，3H，CH-CH3）;1.77-2.00（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.20（s，3H，CH3）;2.28（s，3H，CH3）;2.65-2.83（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.92（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.14（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.31（dd，1H，H-6）;4.20-4.40（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.33（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.88-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.97（s，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠。
用300mg（0.41mmol）烯丙酯制成60mg（21%）钠盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.29（d，3H，CH-CH3）;1.60-1.82（m，2H，CH2-CH2-CH），2.18（s，3H，CH3）;2.22（s，3H，CH3）;2.58-2.83（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.90（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.06（dd，1H，H-6）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.32（dd，1H，H-5）;7.00（s，1H，Aromaten-H）;7.12（s，1H，Aromaten-H）.
例14
（1S，5R，6S）-6-〔（1R-1-羟乙基〕-〔7-〔（4-甲基哌嗪-1-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG44
预操作步骤：
1-四氢萘酮-7-羧酸五氟苯酯
向6。6g（35mmol）1-四氢萘酮-7-羧酸的50ml乙酸乙酯液中0℃加入0.73g（38mmol）五氟苯酚和8.5g（41mmol）二环己基碳化二亚胺。室温1小时搅拌后吸滤出脲，再用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩。剩余物在沸腾加热条件下用250ml正庚烷和50ml乙酸乙酯溶解并用活性炭处理。在沸腾加热条件下滤除活性炭后冷至0℃，产品结晶析出，吸滤而得8.6g（70%）要求酯，熔点113℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝2.20（mc，2H，CH2-CH2-CH2）;2.75（t，2H，CH2-CH2-CH2）;3.09（t，2H，CH2-CH2-CH2）;7.47（d，1H，Aromaten-H）;8.26（dd，1H，Aromaten-H）;8.88（d，1H，Aromaten-H）.
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-7-五氟苯氧羰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
向5.13g（18mmol）氮杂环丁烷和8.23g（23mmol）五氟苯酯的90ml无水二氯甲烷溶液中0℃先加入6.0ml（44mmol）三乙胺，后加入9.2ml（51mol）三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温再搅拌4小时，反应液转入220ml饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相并用200ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用100ml饱和食盐溶液洗涤，再加入270ml2N盐酸并充分搅拌30分钟。分出有机相，硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝2/1），正庚烷结晶而得1.21g（12%）要求极性非对映体。熔点149℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.1（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.30（d，3H，CH-CH3）;2.05-2.20 und 2.30-2.45（2×m，2×1H，CH2-CH2-CH）;2.81（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.11（dd，1H，H-3）;3.15-3.30（m，2H，CH2-CH2-CH）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.45（mc，1H，H-4）;5.74（bs，1H，NH）;7.48（d，1H，Aromaten-H）;8.27（dd，1H，Aromaten-H）;8.82（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-7-五氟苯氧羰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用2.4g（4.1mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成2.8g（98%）烯丙酯。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08 und 0.10（2×s，6H，SiCH3）;0.86（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.98-2.10 und 2.25-2.40（2×m，2×1H，CH2-CH2-CH）;3.15-3.40（m，4H，CH2-CH2-CH und H-3）;4.36（mc，1H，CH-CH3）;4.72（dd，1H，H-4）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.30-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.05（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.48（d，1H，Aromaten-H）;8.27（dd，1H，Aromaten-H）;8.89（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（7-五氟苯氧羰基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将2.4g（3.45mmol）烯丙酯环化，140℃40分钟后柱色谱法处理得1.04g（46%）产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.12（s，6H，SiCH3）;0.90（s，6H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.20（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.05-3.28（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.31（dd，1H，H-6）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.38（dd，1H，H-5）;4.77（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.28（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.85-6.05（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.30（d，1H，Aromaten-H）;8.01（dd，1H，Aromaten-H）;8.55（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-〔7-〔（4-甲基哌嗪-1-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
500mg（0.75mmol）五氟苯酯溶于3ml  DMF中，-78℃加277μl（2。48mmol）N-甲基哌嗪。该温度下1小时后将物料加入由10ml水，0.9ml  2N盐酸和7.5ml二氯甲烷组成的混合物中，分出有机相，硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物柱色谱法处理（流动剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，然后7/1）而得329mg（75%）要求产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.07（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.26（d，3H，CH-CH3）;1.6-2.15（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.33（s，3H，NCH3）;2.3-2.6（m，4H，Piperazin-CH2）;3.0-3.23（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.28（dd，1H，H-6）;3.4-3.9（m，4H，Piperazin-CH2）;4.26（mc，1H，CH-CH3）;4.33（dd，1H，H-5）;4.75（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.35（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.18（d，1H，Aromaten-H）;7.34（dd，1H，Aromaten-H）;7.78（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-〔7-〔（4-甲基哌嗪-1-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用320mg（0.55mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物，反应完后用30ml乙酸乙酯和10ml水稀释，水相用稀碳酸氢钠溶液中和并2次各用20ml乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥后真空浓缩而得79mg（31%）产物，立即进行反应。
第6步：
（1S，5R，6S）-6-〔1R）-1-羟乙基〕-〔7-〔（4-甲基哌嗪-1-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
用79mg（0.17mmol）烯丙酯制成7.6mg（10（10%）钾盐。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.29（d，3H，CH-CH3）;1.75-1.95 und 2.08-2.22（2×m，2×1H，CH2-CH2-CH），2.63（s，3H，CH3）;2.7-3.2 und 3.5-4.0（2×m，11H，Piperazin-CH2，H-6 und CH2-CH2-CH）;3.27（mc;1H CH2-CH2-CH）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.39（dd，1H，H-5）;7.30（mc，2H，Aromaten-H）;7.47（d，1H，Aromaten-H）.
例15
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧基苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕carbapen-2-en-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG45
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-6-甲氧羰基-4-氧苯并二氢吡喃-3-基〕氮杂环丁烷-2-酮
用960mg（3.35mmol）（3S，4R）-4-乙酰氧基-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁烷-2-酮和1.03g（5.0mmol）4-氧苯并二氢吡喃-6-基羧酸甲酯同例14第1步并经色谱处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝10/1，1.11，然后2∶1）而得370mg（25%）少量极性非对映体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08 und 0.10（2×1s，2×3H，SiCH3）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;2.85-2.98（m，2H，O-CH2-CH und H-3）;3.72（dd，1H，H-4）;3.92（s，3H，CO2CH3）;4.18（mc，1H，CH-CH3）;4.32 und 4.65（2×mc，2×1H，O-CH-CH）;6.26（bs，1H，NH）;7.03（d，1H，Aromaten-H）;8.18（dd，1H，Aromaten-H）8.59（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（3R）-6-甲氧羰基-4-氧苯并二氢吡喃-3-基）〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将550mg（1.25mmol）（3R）-异构体与草酸烯丙酯氯化物反应。3次用冰水洗涤并用MgSO4干燥而得稠油状题示化合物，收率定量，立即环化。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.02 und 0.08（2×s，2×3H，SiCH3）;0.82（s，9H，SiC（CH3）3）;1.08（d，3H，CH-CH3）;3.2-3.4（m，2H，O-CH2-CH und H-3）;3.90（s，3H，CO2CH3）;4.2-4.5（m，4H，H-4，CH-CH3und O-CH2-CH）;4.77（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.35（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.95（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;7.02（mc，1H，Aromaten-H）;7.98（mc，1H，Aromaten-H）;8.60（mc，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（6-甲氧羰基苯并二氢吡喃）〔3，4-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
1.25mmol第2步粗产物与600mg（4.4mmol）MeP（OEt）2在25ml
Figure 921040644_IMG46
中回流加热1小时。所得溶液直接经硅胶柱色谱处理，用10%水钝化，流动剂：甲苯/乙酸（10/1）得油状题示化合物（160mg，25%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.11（s，6H，SiCH3）;0.91（s，9H，SiC（CH3）3）;1.25（d，3H，CH-CH3）;3.25（dd，1H，H-6）;3.62-3.70（m，1H，O-CH2-CH），3.77（dd，1H，H-5）;3.92（s，3H，CO2CH3）;4.10-4.20（m，1H，O-CH2-CH）;4.24（mc，1H，CH-CH3）;4.61-4.68（m，1H，O-CH2-CH）;4.72-4.80（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.05（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.90（d，1H，Aromaten-H）;7.94（dd，1H，Aromaten-H）;9.29（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧羰基苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第4步用150mg（0.29mmol）甲硅烷基醚进行反应（反应时间：20小时）后柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝1/1）而得80mg（69%）晶体产物。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.38（d，3H，CH-CH3）;3.32（dd，1H，H-6）;3.62-3.73（m，1H，O-CH2-CH）;3.82（dd，1H，H-5）;3.92（s，3H，CO2CH3）;4.15（mc，1H，O-CH2-CH）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.66-4.95（m，3H，O-CH2-CH und CH2-CH＝CH2）;5.25-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.95-6.12（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.92（d，1H，Aromaten-H）;7.96（dd，1H，Aromaten-H）;9.24（d，1H，Aromaten-H）.
第5步
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧羰基苯并二氢吡喃并）〔3，4-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用80mg（0.20mmol）烯丙酯进行反应，1小时后反应液与3ml***和2ml水一起搅拌，水相用水进行柱色谱处理（聚苯乙烯吸附树脂Amberlite  XAD-2（粒径20-60目）（1.5×15cm柱），每次10ml部分），含产物部分冻干而得25mg（32%）无定形固体。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.29（d，3H，CH-CH3）;3.58（dd，1H，H-6）;3.69（mc，1H，O-CH2-CH）;3.75（dd，1H，H-5）;3.90（s，3H，CO2CH3）;4.12（dd，1H，O-CH2-CH）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.65（dd，1H，O-CH2-CH）;6.95（d，1H，Aromaten-H）;7.82（dd，1H，Aromaten-H）;8.98（d，1H，Aromaten-H）.
例16
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-甲氧基-1，2，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG47
第1步：
（3S，4R）-3〔（1R）-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-（2R）-7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
向二异丙酰胺锂（12.2mmol，在THF庚烷，6/4）和60ml无水THF的8ml1.5摩尔溶液中-78℃加入2g（11.4mmol）7-甲氧基四氢萘酮的10ml  THF液。-78℃10分钟后再于0℃搅拌30分钟。然后-78℃滴加入钛酸氯三异丙氧基酯（13.3mmol）在己烷中的13.3ml  1摩尔溶液，并于该温度下搅拌70分钟。加入2.87g（10mmol）（3S，4R）-4-乙酰氧基-3-〔（1R）-1-叔丁二甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁烷-2-酮的5ml  THF液后让反应混合物温热至0℃并于该温度下搅拌30分钟。反应混合物倒入170ml饱和氯化铵液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物含（1S）-和（1R）-非对映体，比例3/1。剩余物经硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝4/1），产物用120ml正庚烷结晶，收率：1.28g（32%），白色晶体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，Si（CH3）2;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.95-2.12 und 2.21-2.33（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;2.71（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.98-3.08（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.10（dd，1H，H-3）;3.84（s，3H，OCH3）;4.26（m，1H，CH-CH3）;4.44（m，1H，H-4）;5.75（br.，1H，NH）;7.09（dd，1H，Aromaten-H）;7.17（d，1H，Aromaten-H）;7.49（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基）〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2前将1.1g（2.27mmol）氮杂环丁烷酮酰化。粗产物经硅胶柱色谱法处理（流动剂：庚烷/乙酸乙酯＝4/1）提纯，收率：1.15g（82%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.07 und 0.09（2×s，2×3H，SiC（CH3）2）;0.87（s，9H，SiC（CH3）3;1.20（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.30（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.00-3.09（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.21（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.29（m，1H，H-3）;3.83（s，3H，OCH3）;4.33（m，1H，CH-CH3）;4.67（m，1H，H-4）;4.81（d，2H，CH2-CH＝CH2）;5.30 und 5.41（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.98（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.08（dd，1H，Aromaten-H）;7.17（d，1H，Aromaten-H）;7.51（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲硅烷氧乙基）-（7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第3前将1.13g（2.2mmol）第2前产物在25ml二甲苯中于40℃环化，收率370mg（35%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，Si（CH3）2）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.13（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.95-3.04（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.17（m，1H，CH-CH2）;3.28（dd，1H，H-6）;3.78（s，3H，OCH3）;4.20-4.34（m，2H，H-5 und CH-CH3）;4.77（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25 und 5.41（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.99（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.81（dd，1H，Aromaten-H）;7.03（d，1H，Aromaten-H）;7.40（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第4步用369mg（0.76mmol）进行反应后粗产物经硅胶柱色谱法处理（流动剂：庚烷/乙酸乙酯＝1/1），收率：119mg（43%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;1.81-2.18（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.92-3.08（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.21（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.33（dd，1H，H-6）;3.78（s，3H，OCH3）;4.20-4.37（m，2H，H-5 und CH-CH3）;4.80（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.26 und 5.41（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;6.00（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.82（dd，1H，Aromaten-H）;7.03（d，1H，Aromaten-H）;7.41（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用119mg（0。33mmol）进行反应。粗产物用（R）LiChroprep RP 18作色谱处理。其中无机盐与水分离。产物然后用20%乙腈水溶液洗脱，收率：45mg（37%）。
1H-NMR（200MHz，D2O）：δ＝1.28（d，3H，CH-CH3）;1.80 und 2.05（2×mc，2×1H，CH2-CH2-CH）;2.85-3.05（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.21（mc，1H，CH2-CH2-CH）;3.55（dd，1H，H-6）;3.79（s，3H，OCH3）;4.2-4.4（m，2H，H-5 und CH-CH3）;6.7-7.2（m，3H，Aromaten-H）.
例17
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（7-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG48
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-甲氧羰基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例16第1步用500mg（2.45mmol）1-四氢萘酮-7-羧酸甲酯进行反应后硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸酯＝5/1而得220mg（23%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.85（s，9H，SiC（CH3）3）;1.26（d，3H，CH-CH3）;1.94-2.20（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.22-2.40（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.68-2.82（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.05-3.22（m，3H，CH-CH2-CH2und H-4）;3.95（s，3H，COOCH3）;4.26（mc，1H，CH-CH3）;4.24（dd，1H，H-3）;5.72（bs，1H，NH）;7.38（d，1H，Aromaten-H）;8.18（dd，1H，Aromaten-H）;8.65（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-7-甲氧羰基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用210mg（0.49mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成100mg（38%）烯丙酯。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.08（2×s，6H，Si（CH3）2;0.84（s，9H，SiC（CH3）3）;1.20（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.15（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.20-2.36（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.05-3.28（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.32（mc，1H，H-4）;3.92（s，3H，COOCH3）;4.34（mc，1H，CH-CH3）;4.68（mc，1H，H-3）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.88-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.36（d，1H，Aromaten-H）;8.16（dd，1H，Aromaten-H）;8.70（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-7-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将880mg（1.62mmol）烯丙酯环化，160℃15分钟后柱色谱处理而得550mg（66%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，Si（CH3）2）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.24（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.20（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.30-3.40（m，4H，CH-CH2-CH2und H-5）;3.88（s，3H，COOCH3）;4.25（mc，1H，CH-CH3）;4.33（dd，1H，H-6）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.18-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.80-6.20（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.20（d，1H，Aromaten-H）;7.86（dd，1H，Aromaten-H）;8.40（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-7-甲氧羰基-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用550mg（1.08mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物，硅胶柱色谱法处理得200mg（47%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.38（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.20（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.00-3.30（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.36（mc，1H，H-5）;3.90（s，3H，COOH3）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.38（dd，1H，H-6）;4.80（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.80-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.20（d，1H，Aromaten-H）;7.88（dd，1H，Aromaten-H）;8.41（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-羟乙基〕-（7-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢萘并〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用190mg（0.48mmol）烯丙酯制成45mg（25%）钠盐。
1H-NMR（200MHz，D2O）;δ＝1.36（d，3H，CH-CH3）;1.60-2.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.10-2.20（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.95-3.16（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.25（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.59（dd，1H，H-6）;3.92（s，3H，COOCH3）;4.30（mc，1H，CH-CH3），4.41（dd，1H，H-5）;7.25（d，1H，Aromaten-H）;7.73（dd，1H，Aromaten-H）;7.98（d，1H，Aromaten-H）.
例18
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-羟乙基〕-（5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
Figure 921040644_IMG49
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基）〕氮杂环丁烷-2-酮
同例16第1步用500mg（2.42mmol）5，6-二甲氧基-1-四氢萘酮进行反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸酯＝5/1）而得270mg（29%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.08（s，6H，Si（CH3）2）;0.85（s，9H，Si（CH3）3）;1.25（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.12（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.20-2.12（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.60-2.95（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.08（dd，1H，H-3）;3.28（mc，1H，CH-CH2-CH2）;4.84（s，3H，O-CH3）;4.94（s，3H，O-CH3）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.42（dd，1H，H-4）;5.69（bs，1H，NH）;6.91（d，1H，Aromaten-H）;7.82（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用1.46g（3.37mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成910mg（49%）烯丙酯。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.05（s，3H，Si（CH3）;0.06（s，3H，Si（CH3）;0.84（s，9H，SiC（CH3）3）;1.18（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.10（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.17-2.38（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.70-3.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.10-3.40（m，3H，CH-CH2-CH2und H-3）;3.84（s，3H，O-CH3）;3.93（s，3H，O-CH3）;4.32（mc，1H，CH-CH3）;4.64（mc，1H，H-4）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.80-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.89（d，1H，Aromaten-H）;7.84（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将850mg（1.56mmol）烯丙酯环化，160℃30分钟后柱色谱法处理而得190mg（24%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，Si（CH3）2）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.65-2.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.02-2.20（m，1H，CH2-CH2）;2.70-3.18（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.26（mc，1H，H-6）;3.80（s，3H，O-CH3）;3.88（s，3H，O-CH3）;4.18-4.35（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.86-6.18（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.78（d，1H，Aromaten-H）;7.64（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1R，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用180mg（0.35mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物，硅胶柱色谱法处理而得55mg（39%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.39（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.08-2.30（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.75-3.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.05-3.28（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.34（dd，1H，H-6）;3.80（s，3H，OCH3）;3.85（s，3H，OCH3）;4.20-4.40（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.60-4.92（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.90-6.15（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.80（d，1H，Aromaten-H）;7.65（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用50mg（0。125mmol）烯丙酯制成40mg（84%）钠盐。
1H-NMR（200MHz，D2O）：δ＝1.34（d，3H，CH-CH3）;1.40-1.70（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.10-2.30（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.82（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.00-3.24（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.56（dd，1H，H-6）;3.80（s，3H，OCH3）;3.90（s，3H，OCH3）;4.28（mc，1H，CH-CH3）;4.36（dd，1H，H-5）;6.94（d，1H，Aromaten-H）;7.32（d，1H，Aromaten-H）.
例19
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸新戊酰氧甲基酯
Figure 921040644_IMG50
18mg（0.12mmol）新戊酸氯甲基酯溶于2ml无水DMF并加入12mg（0.12mmol）溴化钠。该温度下48小时后用玻璃絮过滤，并向滤液中加入20mg（0.06mmol）（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾（例1）并于室温再搅拌4小时。物料用10ml水和70ml***提取，有机相用9%碳酸氢钠液和25%氯化铵液以及3×10ml水洗涤，再用硫酸镁干燥，浓缩并用油泵干燥至恒重，得20mg（81%）题示化合物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.24（s，9H，C（CH3）3）;1.36（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.20 und 2.80-3.30（2×m，5H，CH2-CH2-CH）;3.34（dd，1H，H-6）;4.32（mc，1H，CH-CH3）;4.36（dd，1H，H-5）;5.91（mc，2H，O-CH2-O）;7.00-7.30（m，3H，Aromaten-H）;7.72（d，1H，Aromaten-H）.
例20
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸〔1-（新戊酰氧基）乙基〕酯
Figure 921040644_IMG51
如例19将100mg（0.3mmol）钠盐（例1）与25mg（0.6mmol）新戊酸1-溴甲基酯反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：乙酸乙酯/正庚烷＝3/1）可得油状产物，收率：50mg（39%）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.21 und 1.23（2×s，9H，C（CH3）3）;1.36（d，3H，CH-CH3）;1.53 und 1.57（2×d，3H，OCH（CH3）O;1.75-2.25（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.02-3.15（m，2H，CH-CH2）;3.25（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.34（dd，1H，H-6）;4.20-4.40（m，2H，H-6 und CHCH3）;6.80-7.35 und 7.73-7.82（2×m，5H，OCH（CH3）O und Aromaten-H）.
例21
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（4，4-二甲哌嗪锡-1-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸酯
Figure 921040644_IMG52
用475mg（0.82mmol）例14第4步产物同其中第5步制成羟乙基化合物，粗产物用215μl（3.2mmol）碘甲烷在10ml二氯甲烷中烷基化，室温24小时后真空浓缩并将粗产物用例1第5步进行反应，（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理后冻干而得37.9mg（11%）要求产物。
1H-NMR（270MHz，D2O）：δ＝1.30（d，3H，CH-CH3）;1.75-1.95 und 2.1-2.25（2×m，2×1H，CH-CH2-CH2）;3.03-3.15（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.28（s，6H，N（CH3）2）;3.3-4.2（m，10H，Piperazin-CH2，H-6，CH-CH2CH2）;4.27（mc，1H，CH-CH3）;4.39（dd，1H，H-5）;7.33（mc，2H，Aromaten-H;7.49（d，1H，Aromaten-H）.
例22
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-〔7-〔（吗啉-4-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG53
第1步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-〔7-〔（吗啉-4-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例14第4步将500mg（0.75mmol）五氟苯酯与215μl（2.48mmol）吗啉反应，柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝1/1）得251mg（59%）要求产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.8-2.15（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.0-3.3（m，4H，CH2-CH2-CH und H-6）;3.4-3.9（m，8H，Morpholin-CH2）;4.18-4.38（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.76（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.34（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.85-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.10-7.40（m，2H，Aromaten-H）;7.78（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-〔7-〔（吗啉-4-基）羰基）-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
237mg（0。42mmol）甲硅烷基醚同例14第5步进行反应，（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理（流动剂：水/乙腈梯级）而得77mg（41%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ＝1.37（d，3H，CH-CH3）;1.75-2.20（m，2H，CH2-CH2-CH）;2.90-3.15（m，3H，CH2-CH2-CH）;3.29（dd，1H，H-6）;3.4-3.9（m，8H，Morpholin-CH2）;4.18-4.35（m，2H，CH-CH3und H-5）;5.77（mc，2H，CH2-CH-CH2）;5.22-5.50（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.88-6.10（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.15-7.40（m，2H，Aromaten-H）;7.82（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-〔7-〔（吗啉-4-基）羰基〕-1，2，3，4-四氢萘并〕〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步将73mg（0.16mmol）酰胺与35.7mg（0.194mmol）2-乙基己酸甲和15μl（0.097mmol）2-乙基己酸反应，（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理（流动剂：水/乙腈，水与水/乙腈梯级＝9/1）而得35mg（48%）钾盐。
1H-NMR（200MHz，D2O）：δ＝1.35（d，3H，CH-CH3）;1.75-2.05 und 2.10-2.30（2×m，2×1H，CH2-CH2-CH）;3.00-3.18（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.32（mc，1H，CH2CH2-CH）;3.45-4.02（m，9H，Morpholin-CH2und H-6）;4.33（mc，1H，CH-CH3）;4.45（dd，1H，H-5）;7.32（mc，2H，Aromaten-H）;7.50（d，1H，Aromaten-H）.
例23
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕〔6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
第1步：
（3S，4R）-2-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-6，7-二甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例16第1步用4.0g（19.4mmol）6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮进行反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸酯＝3∶1）得1.3g（32%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，Si（CH3）2）;0.85（s，9H，SiC（CH3）3）;1.24（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.10（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.20-2.40（m，1H，CH-CH2-C2））;2.60-2.78（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.90-3.20（m，3H，CH-CH2-CH2und H-3）;3.90（s，3H，OCH3）;3.94（s，3H，OCH3）;2.23（mc，1H，CH-CH3）;4.44（dd，1H，H-4）;5.72（bs，1H，NH）;6.65（s，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-6，7-二甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步用2.43g（5.6mmol）氮杂环丁烷-2-酮合成2.35g（77%）烯丙酯。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.05（s，3H，Si（CH3））;0.07（s，3H，Si（CH3））;0.83（s，9H，SiC（CH3）3）;1.18（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.14（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.15-2.38（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.90-3.40（m，4H，CH-CH2-CH2und H-3）;3.89（s，3H，OCH3）;3.92（s，3H，OCH3）;4.32（mc，1H，CH-CH3）;4.64（mc，1H，H-4）;4.81（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25-5.52（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.80-6.20（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.65（s，1H，Aromaten-H）;7.50（s，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧基〕-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1将2.35g（4.6mmol烯丙酯环化，160℃20分钟后柱色谱法处理得230mg（16%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，Si（（CH3）2）;0.91（s，9H，SiC（CH3）3）;1.23（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.20（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.90-3.20（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.26（dd，1H，H-3）;3.83（s，3H，OCH3）;3.84（s，3H，OCH3）;4.20-4.36（m，2H，CH-CH3und H-4）;4.78（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.53（m.2H.CH2-CH＝CH2）;5.83-6.13（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.59（s，1H，Aromaten-H）;7.58（s，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用375mg（0.73mmol）甲硅烷基醚同例1第4步合成羟乙基化合物，硅胶柱色谱法处理得100mg（34%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.38（d，3H，CH-CH3）;1.60-2.20（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.30-3.22（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.32（dd，1H，H-6）;3.86（s，6H，OCH3）;4.20-4.40（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.60-4.95（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.20-5.58（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.88-6.18（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.60（s，1H，Aromaten-H）;7.59（s，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）〔（1R）-1-羟乙基〕（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钠
用90mg（0.225mmol）烯丙酯制成12mg（14%）钠盐。
1H-NMR（200MHz，D2O）：δ＝1.34（d，3H，CH-CH3）;1.60-1.90（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.02-2.20（m，1H，CH-CH2-CH2）;2.90-3.10（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.10-3.30（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.58（dd，1H，H-6）;3.82（s，3H，OCH3）;3.86（s，3H，OCH3）;4.20-4.40（m，2H，CH-CH3und H-5）;6.86（s，1H，Aromaten-H）;7.24（s，1H，Aromaten-H）.
例24
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG55
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-5-氟-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例16第1步-78℃将3.28g（20。0mmol）5-氟-1-四氢萘酮的100ml  THF液与二异丙基酰胺锂四氢呋喃复合物（22.5mmol在环己烷中）的15ml1.5摩尔溶液混合。-78℃搅拌10分钟和0℃搅拌30分钟。-78℃滴加入钛酸氯三异丙基酯（24mmol）在己烷中的24ml  1摩尔溶液，该温度下搅拌70分钟。加5.75g（20mmol）（3S，4R）-4-乙酰氧基-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁烷-2-酮的10ml  THF液，反应混合物温度至0℃后搅拌30分钟。反应混合物倒入170ml饱和氯化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物含（1S）-和（1R）-非对映体，比例2/1。剩余物硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝6/1）并将产物用（R）LiChroprep RP 18（流动剂：乙腈/水＝3/1）柱色谱法进行分离，收率：1.05g（13%），为白色晶体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，Si（CH3）2）;0.88（s，9H，SiC（CH3）3）;1.24（d，3H，CH-CH3）;1.99-2.17（2×m，2H，CH-CH2-CH2）;2.70-3.01（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.08（dd，1H，H-3）;4.21（m，1H，CH-CH3）;4.42（m，1H，H-4）;5.78（bs.，1H，NH）;7.20-7.41（m，2H，Aromaten-H）;7.82（m，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-5-氟-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将0.95g（2.42mmol）氮杂环丁烷酮酰化，粗产物用戊烷（15ml）搅拌提纯，收率：0.55g（46%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.06 und 0.08（2×s，2×3H，Si（CH3）2）;0.84（s，9H，SiC（CH3）3）;1.19（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.40（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.80-3.00（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.18-3.39（m，3H，CH-CH2-CH2und H-3）;4.36（m，1H，H-4）;4.80（d，2H，CH2-CH＝CH2）;5.32 und 5.40（2×d，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.98（m，1H，CH2-CH＝CH2）;7.20-7.40（m，2H，Aromaten-H）;7.84（dd，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（5-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第3步将0.55g（1.09mmol）第2步产物在20ml 中160℃环化，该温度下45分钟后粗产物柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸酯＝50/1），收率：460mg（89%）。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.10（s，6H，Si（CH3）2）;0.90（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.13（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.95-3.04（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.17（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.28（dd，1H，H-6）;4.20-4.34（m，2H，H-5 und CH-CH3）;4.77（m，2H，CH2-CH＝CH2）;5.25 und 5.41（2×s，2×1H，CH2-CH＝CH2）;5.99（m，1H，CH2-CH＝CH2）;6.81（dd，1H，Aromaten-H）;7.03（d，1H，Aromaten-H）;7.40（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第4步用450mg（0.95mmol）上述产物进行反应，粗产物经硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝1/1），收率：240mg（71%），该物质立即进行反应。
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（5-氟-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用240mg（0.67mmol）进行反应后粗产物径（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理（流动剂：水）收率：57mg（24%）。
1H-NMR（200MHz，D2O）;δ＝1.28（d，3H，CH-CH3）;1.71-1.96 und 2.17-2.30（2×m，2×1H，CH2-CH2-CH）;2.85-2.98（m，1H，CH2-CH2-CH）;3.07-3.38（m，2H，CH2-CH2-CH）;3.61（dd，1H，H-6）;4.23-4.38（m，1H，CH-CH3）;4.42（dd，1H，H-5）;6.97-7.37（m，3H，Aromaten-H）.
例25
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（硫代苯并二氢吡喃并）-〔1，2-c〕carbapen-2-em-3-羧酸新戊酰氧甲酯
Figure 921040644_IMG57
同例19将18mg（0.12mmol）新戊酸氯甲酯与12mg（0.12mmol）溴化钠混合后与18mg（0.05mmol）（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（硫代苯并二氢吡喃并）〔1，2-c〕carbapen-2-em-3-羧酸钾（例8）进行反应，得15mg（81%）题示化合物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.25（s，9H，C（CH3）3）;1.36（d，3H，CH-CH3）;3.00-3.45（m，4H，S-CH2-CH und H-6）;4.36（mc，1H，CH-CH3）;4.41（dd，1H，H-5）;5.91（mc，2H，OCH2）;6.98-7.27（m，3H，Aromaten-H）;7.50（d，1H，Aromanten-H）.
例26
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-羟乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
1.6g（4.3mmol）例1第1步产物溶于8.5ml乙腈中，0℃与0.96ml三氟化硼醚合物混合。0℃15分钟后反应完全，各加入10ml乙酸乙酯和水。PH值调为7.0，水相再用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后真空浓缩至干，收率：805mg（73%）油，冰柜中设置成为晶体。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.40（d，3H，CH-CH3）;1.85-2.08 und 2.19-2.36（2×m，2H，CH-CH2-CH2）;2.73（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.03-3.18（m，3H，H-3 und CH-CH2CH2）;3.85（dd，1H，H-4）;4.20（mc，1H，CH-CH3）;4.45（bs，1H，OH）;6.17（bs，1H，NH）;7.25-7.38 und 7.48-7.59（2×m，3H，Aromaten-H）;8.02（dd，1H，Aromaten-H）.
第2步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-三乙基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕氮杂环丁烷-2-酮
向100mg（0.39mmol）第1步的羟乙基化合物的3ml无水二氯甲烷液中0℃先后加0.06ml吡啶和0.1ml三乙基氯硅烷，然后室温搅拌3小时。反应混合物用10ml二氯甲烷稀释并先后用稀盐酸，饱和NaHCO3液和水洗涤。硫酸钠干燥和真空浓缩后剩余物硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝1/2），收率：122mg（85%）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）;δ＝0.50-0.70（2×m，6H und 9H，SiCH2CH3）;1.28（d，3H，CH-CH3）;1.95-2.38（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.76（dt，1H，CH-CH2-CH2）;3.02-3.16（m，3H，CH-CH2-CH2und H-3）;4.23（mc，1H，CH-CH3）;4.43（dd，1H，H-4）;5.8（bs，1H，NH）;7.22-7.38 und 7.45-7.57（2×m，3H，Aromaten-H）;8.02（dd，1H，Aromaten-H）.
进一步反应按例3进行。
例27
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸〔1-（乙氧羰氧基）乙基〕酯
Figure 921040644_IMG58
100mg（0.30mmol）（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾（例1）溶于2.5ml无水DMF中并0℃与145mg（0.59mmol）1-（乙氧羰氧基）乙基碘混合。30分钟后反应物料用10ml水提取并2次各用20ml乙酸乙酯萃取。有机相硫酸镁干燥，真空浓缩后剩余物（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理（流动剂：水/乙腈梯级），收率：60mg（49%）。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝1.17（d，3H，CH-CH3）;1.24（t，3H，OCH2-CH3）;1.47（d，3H，O2CH-CH3）;1.75-2.12（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.02（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.18-3.33（m，1H，H-6）;3.40（mc，1H，CH-CH2-CH2）;4.03（mc，1H，CH-CH3）;4.19（q，2H，OCH2-CH3）;4.30 und 4.35（2×dd，1H，H-5）;5.12（d，1H，OH）;6.93（mc，1H;OCH（CH3）O;7.04-7.34 und 7.48-7.70（2×m，4H，Aromaten-H）.
例28
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸〔1-（异丁氧羰氧基）乙基〕酯
同例27将100mg（0.30mmol）钾盐和157mg（0.58mmol）1-（异丁氧羰氧基）乙基碘反应后经（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理得52mg（40%）前药酯。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝0.93（2×d，6H，CH（CH3）2）;1.06（d，3H，CH-CH3）;1.27-1.41（m，4H，OCH（CH3）O und CH-（CH3）2）;1.77-2.10（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.02（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.20-3.32（m，1H，H-6）;3.36-3.45（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.80-4.08（m，3H，CH-CH3und OCH2-CH）;4.30 und 4.36（2×dd，1H，H-5）;5.08 und 5.13（2×d，1H，OH）;6.82（mc，1H，OCH（CH3）O;7.04-7.33（m，3H，Aromaten-H）;7.60（d，1H，Aromaten-H）.
例29
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸〔1-（仲丁氧羰氧基）乙基〕酯
Figure 921040644_IMG60
同例27将100mg（0.30mmol）钾盐0℃与157mg（0.58mmol）1-（仲丁氧羰氧基）乙基碘反应，经（R）LiChroprep RP 18提纯得油状产物，收率：72mg（55%）。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝0.94（t，3H，CH2-CH3）;1.10-1.28（m，6H，CH-CH3und CH（CH3）CH2）;1.47（d，3H，OCH（CH3）O;1.58（mc，2H，CH2-CH3）;1.86-2.10（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.02（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.19-3.30（m，1H，H-6）;3.40（mc，1H，CH-CH2-CH2）;4.03（mc，1H，CH-CH3）;4.27 und 4.35（2×dd，1H，H-5）;4.65（mc，1H，CH（CH3）CH2）;5.08 und 5.12（2×d，1H，OH）;6.38（mc，1H，OCH（CH3）O;7.07-7.32（m，3H，Aromaten-H）;7.60（d，1H，Aromaten-H）.
例30
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸〔1-（丁氧羰氧基）乙基〕酯
Figure 921040644_IMG61
同例27将100mg（0.30mmol）钾盐与157mg（0.58mmol）1-（丁氧羰氧基）乙基碘反应，（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理得44mg（34%）产物。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝0.90（t，3H，CH2-CH3）;1.15（d，3H，CH-CH3）;1.20-1.66（m，7H，OCH（CH3）O und CH2-CH2-CH3）;1.75-2.13（m 2H，，CH-CH2-CH2）;3.03（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.23-3.42（m，2H，H-6 und CH-CH2-CH2）;4.02（mc，1H，CH-CH3）;4.15（t，2H，OCH2）;4.28 und 4.33（2×dd，1H，H-5）;5.08 und 5.11（2×s，1H，OH）;6.83（mc，1H，OCH（CH3）O;7.07-7.34（m，3H，Aromaten-H）;7.60（d，1H，Aromaten-H）.
例31
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
Figure 921040644_IMG62
第1步：
（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-6-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-1-基〕氮杂环丁烷-2-酮
同例16第1步将50g（284mmol）6-甲氧基四氢萘酮与71g（247mmol）4-乙酰氧基-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁烷-2-酮反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝2/1）后正庚烷结晶得24.5（25%）β-异构体。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：δ＝0.09（s，6H，SiCH3）;0.89（s，9H，SiC（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.95-2.06 und 2.20-2.33（2×m，2H，CH-CH2-CH2）;2.69（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.01-3.12（m，3H，CH-CH2-CH2und H-3）;3.87（s，3H，OCH3）;4.26（mc，1H，CH-CH3）;4.45（dd，1H，H-4）;5.72（bs，1H，NH）;6.71（d，1H，Aromaten-H）;6.84（mc，1H，Aromaten-H）;7.99（d，1H，Aromaten-H）.
第2步：
〔（3S，4R）-3-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔（2R）-6-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-2-氧氮杂环丁烷-1-基〕-2-氧乙酸烯丙酯
同例1第2步将2.4g（5.95mmol）氮杂环丁烷与草酸烯丙酯氯化物反应，硅胶柱色谱法处理（流动剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1）而得2.4g（78%）浅黄色固体产物。
1H-NMR（CDCl3，200MHz）：δ＝0.07 und 0.08（2×s，6H，SiCH3）;0.84（s，9H，Si（CH3）3）;1.18（d，3H，CH-CH3）;1.90-2.32（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.02-3.23（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.34（dd，1H，H-3）;3.85（s，3H，OCH3）;4.35（mc，1H，CH-CH3）;4.65（dd，1H，H-4）;4.80（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.36（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.97（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;6.70（d，1H，Aromaten-H）;6.94（mc，1H，Aromaten-H）;8.00（d，1H，Aromaten-H）.
第3步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-叔丁二甲基甲硅烷氧乙基〕-（6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
同例1第3步将2.4g（4.6mmol）烯丙酯在无水
Figure 921040644_IMG63
中环化，硅胶柱色谱法处理（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝30/1）而分出750mg（33%）产物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.07（s，6H，SiCH3）;0.90（s，9H，Si（CH3）3）;1.27（d，3H，CH-CH3）;1.80-2.14（m，2H，CH-CH2-CH2）;3.03（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.10（mc，1H，CH-CH2-CH2）;3.25（dd，1H，H-6）;3.80（s，3H，OCH3）;4.15-4.34（m，2H，CH-CH3und H-5）;4.78（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.34（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.97（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;6.60-6.77（m，2H，Aromaten-H）;7.83（d，1H，Aromaten-H）.
第4步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸烯丙酯
用500mg（1.03mmol）甲硅烷基醚同例1第4步制成羟乙基化合物，收率：130mg（34%）。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝1.16（d，3H，CH-CH3），1.72-2.08（m，2H，CH-CH2-CH2）;2.98（mc，2H，CH-CH2-CH2）;3.09-3.27（m，1H，CH-CH2-CH2）;3.34（d，1H，H-6）;3.75（s，3H，OCH3）;4.00（mc，1H，CH-CH3）;4.28（dd，1H，H-5）;4.69（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.07（d，1H，OH）;5.19-5.43（mc，2H，CH2-CH＝CH2）;5.93（mc，1H，CH2-CH＝CH2）;6.63-6.76（m，2H，Aromaten-H）;7.60（d，1H，Aromaten-H）.
第5步：
（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-（6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘并）〔2，1-a〕carbapen-2-em-3-羧酸钾
同例1第5步用114mg（0.308mmol）烯丙酯进行反应，（R）LiChroprep RP 18柱色谱法处理（流动剂：水，梯度乙腈0-15%）并冻干而得48mg（42%）钾盐。
1H-NMR（200MHz，DMSO）：δ＝1.15（d，3H，CH-CH3）;1.62 und 1.94（2×mc，2H，CH-CH2-CH2）;2.75-3.00（m，3H，CH-CH2-CH2）;3.16（dd，1H，H-6）;3.69（s，3H，OCH3）;3.95（mc，1H，CH-CH3）;4.07（dd，1H，H-5）;4.96（bs，1H，OH）;6.52-6.73（m，2H，Aromaten-H）;7.68（d，1H，Aromaten-H）.

Claims (6)

1、式Ⅰ化合物及其药用盐制法
其中：
X为(CH2)n，n=0，1，2；CR(a)R(b)，其中R(a)和R(b)可分别选自：H；1-6碳烷基；芳基和杂芳基；[芳基指例如未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O(1-4)碳烷基，OH，OCO(1-4)碳烷基，NH2NH(1-4)碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代的苯基和萘基，杂芳基指未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O(1-4)碳烷基，OH，OCO(1-4)碳烷基，NH2，NH(1-4)碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代并带1-4杂原子(如N，O，S)的5-6圆环，如呋喃，吡咯，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡唑，咪唑，噻二唑，***，四唑，吡啶，嘧啶，哒嗪]；
O；
SOn，n=0，1，2；
NR(c)，其中R(c)选自H，1-6碳烷基，芳基，CO(1-6)碳烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，1-6碳烷氧羰基，1-6碳烷磺酰基和芳磺酰基，
R(1)为不多于4个相同或不同的选自H，1-6碳烷基的取代基，
其中1个取代基选自芳基，杂芳基，OH，SH，SOn(1-6)碳烷基(n=0，1，2)，NR(b)R(c)，(其中R(b)和R(c)如上)CN，NO2，C(R(a))=NOR(b)，(其中R(a)和R(b)如上)，
不多于2个取代基选自CF3，F，Cl，Br，I，O(1-6)碳烷基，OCO(1-6)碳烷基，OCONR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)分别选自：氢，1-6碳烷基，NR(d)R(e)也可为5或6圆环)，SO2NR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)如上)，CO(1-6)碳烷基，CO芳基，CO2H，CO2(1-6)碳烷基，CONR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)如上)，CH2R(f)，(其中R(f)选自：羟基，1-6碳烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，1-6碳烷硫基，芳硫基，杂芳硫基以及可由其衍生的亚磺酰基和磺酰基化合物，NR(b)R(c)，(其中R(b)和R(c)如上)，NR(b)R(c)也可为环和杂环的一部分)；
NHCO(1-6碳烷基；NHCOC6H5，NHCO-萘基；
R(2)为H，1-4碳烷基，CH2OH，CH2OCOR(a)，CH(OH)CH3，CH(OCOR(a))CH3，CH2NR(b)R(c)，CH(NR(b)R(c))CH3，C(CH3)=NR(a)，CH[NR(g)R(h)R(i)]CH3，其中R(a)，R(b)和R(c)如R(1)定义且R(g)，R(h)和R(i)分别为1-6碳烷基；NH2；NHR(a)R(b)；NHCO(1-6)碳烷基；NHCOC6H5，NHCO-萘基；
R(3)为H，1-3碳烷基-OCO(1-6)碳烷基，1-3碳烷基-OCO2(1-6)碳烷基，(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基)甲基，
其特征是
a)制成式ⅠⅠ化合物，其中R(1)，R(2)和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R(5)为羧基保护基，
Figure 921040644_IMG3
式Ⅱ化合物用膦酸烷酯或亚磷酸三烷基酯环化，脱保护基并在必要时将所得产物转化成药用盐或
b)制成式Ⅲ化合物，其中R(1)和R(2)和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R(5)为羧基保护基或R(3)中定义的基之一，
式Ⅲ化合物加热环化，必要时脱保护基且必要时将所得化合物转化成药用盐或
c)方法a)和b)所得式Ⅰ中R(3)为氢的化合物用R(3)中给出的基转化成酯。
2、权利要求1的方法，其特征是其中X为（CH2）n，n＝0，1，2;
CR（a）R（b），其中R（a）和R（b）分别选自：H;1-6碳烷基;芳基;选自未被取代和被1-4碳烷基，F，Cl，Br，O（1-4）碳烷基，OH，OCO（1-4）碳烷基，NH2，NH（1-4）碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代的苯基和萘基;杂芳基，选自含1-4个N.O.S原子的未被取代或被1-4碳烷基，F，Cl，Br，O（1-4）碳烷基，OH，OCO（1-4）碳烷基，NH2NH（1-4）碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代的5至6圆环;
O;
SOn，n＝0，1，2;
NR（c），其中R（c）选自H，1-6碳烷基，芳基，CO（1-6）碳烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，1-6碳烷氧羰基，1-6碳烷基磺酰基和芳基磺酰基;
R（1）为不超过4个取代基，可相同或不同，选自H，1-6碳烷基;
一个取代基选自芳基，杂芳基，OH，SH，SOn（1-6）碳烷基（n＝0，1，2），NR（b）R（c）（R（b）和R（c）如上，），CN，NO2，C（R（a））＝NOR（b）（其中R（a）和R（b）如上）;
不超过两个取代基选自CF3，F，Cl，Br，I，O（1-6）碳烷基，OCO（1-6）碳烷基，OCONR（d）R（e）（其中R（d）和R（e）分别选自：氢，1-6碳烷基，NR（d）R（e）也可对应于5或6圆环体系），SO2NR（d）R（e）（其中R（d）和R（e）如上），CO（1-6）碳烷基，CO-芳基，CO2H，CO2（1-6）碳烷基，CONR（d）R（e）（其中R（d）和R（e）如上），CH2R（f）（其中R（f）选自：羟基，1-6碳烷基氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，1-6碳烷硫基，芳硫基，杂芳硫基和可由其衍生的亚磺酰基和磺酰基化合物，NR（b）R（c）（其中R（b）R（c）如上，NR（b）R（c）也可为环和杂环体系的一部分）;
NHCO（1-6）碳烷基;NHCOC6H5，NHCO-萘基;
R（2）为H，1-4碳烷基，CH2OH，CH2OCOR（a），CH（OH）CH3，CH（OCOR（a））CH3，CH2NR（b）R（c），CH（NR（b）R（c））CH3，C（CH3）＝NR（a），CH〔 NR（g）R（h）R（i）〕CH3（其中R（a），R（b）和R（c）如R（1）定义，R（g），R（H）和R（i）分别为1-6碳烷基;NH2;NHR（a）R（b）;NHCO（1-6）碳烷基;NHCOC6H5，NCO-萘基;
R（3）为H，1-3碳烷基-OCO（1-6碳烷基，1-3碳烷基-OCO2（1-6）碳烷基，5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基-甲基，
但R（1）不能4次为氢。
3、权利要求1的方法，其特征是其中：
X为CH2;C（CH3）2;CH-苯基;O;SOn，n＝0，1，2;NSO2CH3;NSO2-C6H5-CH3;其中CH2和SOn，n＝0，1，2更好;
R（1）为
H，CH3，C6H5， ，F，Cl，Br，OCH3，OH，OCOCH3，
OCONH-C6H5，NH2，NHCOCH3，NHSO2CH3，NHSO2-C6H4-CH3，NHCOCH2NH2，
CN，COCH3，C（CH3）＝NOH，CO2H，CO2CH3，CONH2，
CON（CH3）2，
Figure 921040644_IMG7
，CONHCH2CO2H，
CH2OCOCH3，CH2SCH2CH3，CH2SCH2CH2NH2，CH2SCH2CH2NHCH（＝NH），
CH2SC6H5，
Figure 921040644_IMG8
，
Figure 921040644_IMG9
，CH2N（CH3）2，CH2NHCOCH2NH2，
Figure 921040644_IMG10
，CH2OH，
H，CH3，CH2CH3，CH2OH，CH（OH）CH3，CH（OCOCH3）CH3，
CH（OCOCH2-C6H5）CH3，CH（OCOCH2O-C6H5）CH3，
CH（NH2）CH3，CH[N
Figure 921040644_IMG11
（CH3）3]CH3，CH（NHCOCH3）CH3，CH（NHSO2CH3）CH3，
CH（NHSO2C6H5）CH3，CH（NHCOCH2NH2）CH3，
其中具有R构型的CH（OH）CH3更好;
R（3）为
4、权利要求1的方法，其特征是R（2）为NH2，NHR（a）R（b），NHCO（1-4）碳烷基，NHCOC6H5，NHCO-萘基。
5、权利要求1的方法，其特征是制成立体化学构型5R，6S的化合物。
6、权利要求1所述的化合物用于制备治疗传染病的药剂。
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