CZ160792A3 - Tetracyclic antibiotics and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Tetracyklická antibiotika a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká beta-laktamových derivátů s tetracyklickou základní strukturou, které mají velmi vysokou antimikrobiální účinnost proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím a proto jsou vhodné jako léčiva pro aplikaci při mikrobiálních infekcích, iále se vynález týká způsobu výroby uvedených látek

Dosavadní stav techniky

Beta-laktamy, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny a jfcarbapenemy, představují cenná therapeutika pro aplikaci při bakteriálních infekcích. Nevýhodou většiny známých antibiotik je skutečnost, že nejsou účinná proti všem původcům onemocnění. Kromě toho vede častá aplikace k výskytu resistencí. Proto jsou nutné pokusy pro získání nových, vysoce účinných beta-laktamových struktur.

Podstata vynálezu

Vynález se týká tedy nové třídy beta-laktamových antibiotik obecného vzorce I

X

CO₂R(3)

Cl) ve kterém značí skupinu (CE^h , přičemž n značí číslo , 1 nebo 2 ;

skupinu CR(a)R(b) , přičemž R(a) a R(b) mohou být nezávisle na sobě zvoleny z následujících skupin : vodíkový atom, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylová skupina á heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina značí například fenylovou a naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluorem, chlorem, O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, OCO-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou OCOC^H^ nebo skupinou NHCgHj. a heteroarylová skupina značípětičlenný až šestičlenný kruh s 1 až 4 heteroatomy (například dusíkem, kyslíkem a sírou), který je nesubstituovaný nebo popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluorem, chlorem, bromem O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, OCO-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou OCOCgH^ nebo skupinou NHCgHg , jako je například furan, thiofen, thiazol, isothiazol, oxazol, isooxazol, pyrazol, imidazol, thiadiazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin a pyridazin; kyslíkový atom;

skupinu S0_n , přičemž n značí číslo 0 , 1' _r nebo 2 ; skupinu NR(c) , přičemž R(c) je zvolen ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, árylovou skupinu, CO-alkylovou skupinu sl až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, CO-arylovou skupí- .

_______________ nu, CO-heteroarylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a arylsulfonylovouskupihu,^^

R(l) až čtyři substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být stejné nebo různé, substituent ze skupiny zahrnující arylovou skupinuheteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, SH-skupinu, skupinu SO_n~alkylovou s. 1 až 6 uhlíkovými atomy (kde n = 0 , 1 , 2) , skupinu NR(b)R(c) (přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam) , kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C/R(a)/ = NOR(b) (přičemž R(a) a R(b) mají výše uvedený význam) ,

- 4 až dva substituenty ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy , OCO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu OCONR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupina NR(d)R(e) může také odpovídat pětičlennému nebo šestičlennému kruhovému systému/ , skupinu SO₂NR(d)R(e) , /přičemž R(d) a R(e) mají.výše uvedený význam/ , CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CO-arylovou skupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, skupinu

CONR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) mají výše uvedený význam , skupinu CH₂R(f) /přičemž R(f) je zvolen ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu a z ní odvoditelné sulfinylové a sulfonylové sloučeniny, skupinu NR(b)R(c) , přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam a NR(b)R(c) mohou dodatečně tvořit část cyklického a heterocyklického systému/ ;

skupinu NHCO-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými ct, atomy, skupinu NHCOCgH^ a skupinu

NHCO-naftylovou ;

R(2) vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymethylovou skupinu, skupinu

CH₂OCOR/a) , skupinu CH(OH)CH₃ , skupinu

CH(OCOR(a))CH^ , skupinuCH₂NR(b)R(c) , skupinu CH/NR(b)R(c)/CH^ , skupinu C(CH₃)=NR(a) , skupinu CH/+NR(g)R/h)R/i)/CH^ , přičemž R(a) ,

R(b) a R(c) má výše uvedený význam a R(g),

R(h) a R(i) jsou navzájem nezávislé a značí alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy; aminoskupinu ; NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, skupinu NHCOCgH^ nebo NHCO-naftýlovou skupinu ;

R(3) vodíkový atom, alkyl-OCO-alkylovou skupinu s 1 áž 3 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu , alkyl-OCOO-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu a (5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)-methylovou skupinu přičemž výhodná stereochemie v poloze 5 je R a v poloze 6 je S , jejich farmaceuticky přijatelných solí a způsobu jejich výroby.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituent R(l) není čtyřikrát vodíkový atom.

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých mají substituenty následující významy :

ch₂ , c(ch₃)₂ ,

S0_n , přičemž n NSO₂-C_gH₄-CH₃ skupiny CH₂ a

CH-fenyl , kyslíkový atom , =0,1,2 , NSO₂CH₃ , přičemž obzvláště výhodné jsou ^SOn ^s η = 0 , 1 , 2 ,

X

R(l) vodíkový atom,;methylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluor, chlor, brom , OCH₃ , hydroxylovou skupinu , OCOCH^ , OCONH-C₆H₅ , aminoskupinu,

NHCOCH

NHSO₂CH₃ ,

NH-SO₂-C_gH₄-CH₃ ,

NHCOCH₂NH₂ , kyanoskupinu , COCH₃ , C(CH₃)=NOH, karboxylovou skupinu , COOCH₃ , CONH₂ nebo

dále skupinu CCNÍCKL^ , CCN^ , /—\

CON d\

CON O ,

V/ \-J

CONHCH₂COOH , CH₂OCOCH₃ , CH₂SCH₂CH₃ , CH₂SCH₂CH₂NH₂ , CH₂SCH₂CH₂NHCH/=NH/ , CH₂SCgH₅ ,

CON NCH, ,

CH₂S

N⁺-CH.

CH₂N(CH₃)₂ , CH₂NHCOCH₂NH₂ , CH₂ n a CH₂OH ,

R(2) vodíkový atom , methylovou skupinu , ethylovou skupinu , CH₂OH , CH(OH)CH₃ , CH(OCOCH₃)CH₃, ch(ococh₂-c₆h₅)ch₃ , ch/ococh₂o-c₆h₅)ch₃ , CH(NH₂)CH₃ , CH/N⁺(CH₃)₃/CH₃ ,

CH(NHCOCH₃)CH₃ , CH(NHSO₂CH₃)CH₃

CH(NHSO₂C₆H₅)CH₃ a CH(NHCOCH₂NH₂)CH₃ , přičemž obzvláště výhodná je skupina CH(OH)CH₃ s konfigurací R a

R( 3) vodíkový atom, ch₂ococh₂ch₂ch₃ ch₂ococ(ch₃)₃ , ch(ch₃)ococh₃ CH(CH₃)OCOC(CH₃)₃ CH(CH₃)OCOOCH₂CH₃ CH₂OCOOCH₃ .

CH₂OCOCH₃

CH₂OCOCH₂CH₃

CH₂OCOCH(CH₃)₂ ,

CH₂OCOC/CH₃)₂CH₂CH₃ ,

CH(CH₂CH₃)OCOCH₃ , , CH(CH₃)OCOOCH₃ , , CH(CH₃)OCOOCH(CH₃)₂

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých je skupina CH₂X v poloze beta, to znamená v trans-polo ze k vodíku C(5) .

Předložený vynález dále zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijá telných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) vyrobí sloučenina obecného vzorce II

Λ— n II ť \θ >=o R(5)02C
	1 1 <
ve kterém mají R(I) , R(2)	a X	výše uvedený význam
pokud je třeba, jsou aminoskupiny	a hydroxylové skupiny

substituovány ochrannými skupinami, a R(5) značí ochrannou skupinu karboxyskupiny, sloučeniny obecného vzorce II se cyklisují pomocí esterů kyseliny alkanfosforité nebo pomocí trialkylfosforitanů, ochranné skupiny se odštěpí, a pokud je to třeba, převedou se získané produkty na farmaceuticky přijatelné soli, nebo se

b) vyrobí sloučenina obecného vzorce III

ve kterém mají R(l) , R(2)a X výše uvedený význam, pokud je třeba, jsou aminoskupiny a hydroxylové skupiny substituovány ochrannými skupinami, a R(5) značí ochrannou skupinu karboxyskupiny nebo jednu ze skupin, uvedených u substituentu R(3) , a tato sloučenina se zahříváním cyklisuje, pokud je to potřebné, tak se ochranné skupiny odštěpí a pokud je to potřebné, tak se získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo se

c) sloučeniny obecného vzorce I , získané podle varianty způsobu a) a b) , ve kterých značí R(3) vodíkový atom, převede na ester se skupinami, uvedenými výše u substituentu R(3) .

Výroba sloučenin obecného vzorce I podle způsobu a) je znázorněna dále ve schéma I .

Schéma I l Η H

Vlil

IX

X

1

Když se vychází ze sloučenin obecných vzorců IV a V , vyrobí se nejprve sloučenina obecného vzorce VI. Při tom majjí substituenty X a R(l) výše uvedený význam a L značí odštépitelnou skupinu, jako je například -Cl nebo -OCOCH^ . Substituent R(4) ochrannou skupinu alkoholu, jako je například trimethylsilylová skupina a ttetrahydropyranylová skupina, které se mohou například odštěpit kyselou hydrolysou, nebo terč.-butyldimethysilylová a triethylsilylová skupina, které se mohou například odštěpit tetrabutylamoniumfluoridem, nebo benzoyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, které se mohou odštěpit hydrogenolyticky, nebo také allyloxykarbonylová skupina, která se může odštěpit pomocí Pd/P()^/^· Substituent Y může značit vodíkový atom nebo také atom bromu.

Reakce se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce V převedou analogicky jako je popisováno v literatuře na kovové enoláty, přičemž mimo jiné se mohou použít následující kovy v uvedených oxidačních stupních :

Li(+1) , ' Na(+1) , K(+l) , Mg(+2) , B(+3) , Si(+4) , Sn(+2) , Zn(+2) , Ti(+4) . Kovové enoláty je možno potom nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV nebo je také v jejich přítomnosti připravit. Popřípadě se musejí přidávat Lewisovy kyseliny, jako je například trimethylsilyltriflát, chlorid zinečnatý nebo také chlorid titaničitý.

Volí se reakční podmínky, jaké byly popsány v literatuře, například v patentových spisech US 4 841 043 , US 4 772 683 , DE-OS 35 09 769 a v publikaci Deziel a kol., Tetrahedron Letters 30 (11) (1989), 1345 -1348 .

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou vznikat jako alfa-isomery a beta-isomery. Vždy podle podmínek

- 12 a využívaného výchozího materiálu činí poměr alfa/beta v rozmezí 9:1 až 1:9. Diastereomery se mohou oddělit chromatograficky nebo také krystalisací. Mohou se ale také směsi nechat dále reagovat a oddělení provést v pozdějších stupních.

Acylace sloučenin obecného vzorce VII se provádí o sobě známým způsobem, analogicky jako je popsáno v literatuře. Substituent R(5) představuje ochrannou skupinu karboxylové skupiny, jako je například benzylová skupina,

4-nitrobenzylová skupina nebo také allylová skupina, popřípadě 2-chlorallylová skupina. Tyto se mohou později hydrogenolyticky nebo pomocí Pd/P()^/^ odštěpit.

Cyklisace sloučenin obecného vzorce VIII se provádí 2 až ·10 ekvivalenty esteru kyseliny alkanfosforité nebo trialkylfosforitanu, výhodně 3. až 5 ekvivalenty dimethylesteru kyseliny methanfosforité nebo diethylesteru kyseliny methanfosforité. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 60 až 200 °C , výhodně v rozmezí 110 až 170 °C , v inertním aprotickém rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například toluen, xylen nebo také mesitylen. Reakční doba závisí na použitých reaktantech, teplotě a rozpouštědle a bývá v rozmezí 5 minut a 48 hodin. Získané produkty se po odstranění rozpouštědla čistí chromatograficky nebo krystalisací.

Odštěpování ochranných skupin na sloučeniny obecné ho vzorce IX a dále na sloučeniny obecného vzorce 10 , přičemž R(3) značí vodíkový atom, je závislé na zvolených ochranných skupinách a provádí se, jak je výše uvažováno, analogicky jako je uváděno v literatuře. Sloučeniny obecného vzorce X se mohou čistit chromatografií na RP-18-sili13 kagelu nebo krystalisaci .

Sloučeniny obecného vzorce I se dají vyrobit také způsobem b) , který je znázorněn na schématu II .

Schéma II

Vlil

Výroba sloučenin obecného vzorce XIII probíhá, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI , analogie14 ky jako je popsáno v literatuře, jako je například publikace R.N. Guthikonda a kol., J. Med. Chem. 30 (1987), 871 - 880.

Cyklisace sloučenin obecného vzorce XIII na sloučeniny obecného vzorce VIII se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je například toluen, xylen nebo mesitylen. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 60 áž 200 °C , výhodně v rozmezí 110 až 170 °C . Reakční doba závisí na reaktantech, používané teplotě a na rozpouštědle a bývá v rozmezí 5 minut až 48 hodin. Získané produkty se po odstranění rozpouštědla čistí pomocí chromatografie a krystalisace, načež se potom, jak je popsáno u postupu

a) , odstraní ochranné skupiny a pokud je třeba, převedou se produkty na fyziologicky přijatelné soli.

- Substituent R(5) může v tomto případě představovat esterovou komponentu, uvedenou u R(3) , takže se po ' odštěpení ochranné skupiny alkoholu přímo dojde k in vivo štěpitelným esterům obecného vzorce I /R(3) nesmí značit vodíkový atom/ .

Výroba sloučenin obecného vzorce XV , ve kterém značí R(6) alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, může probíhat acylací sloučenin obecného vzorce IX podle předpisů z literatury za následujícího odštěpení ochranné skupiny karboxyskupiny.

Schéma III

způsob a) způsob b)

xv

Jak je znázorněno ve schématu III , je dále možné sloučeniny obecného vzorce VI , ve kterém značí R(4) trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu a terč.-butyldimethylsilylovoU skupinu, přemění o sobě známým způsobem za použití Lewisových kyselin, jako je chlorid železitý a anhydridy kyselin, na sloučeniny obecného vzorce XIV a tyto se potom způsobem a) nebo b) převedou na produkt obecného vzorce XV .

Aminoethylderiváty obecného vzorce XVIII , děné ve schématu IV uve- 16 —

Schéma IV

V I

způsob a) způsob b)

CO₂R(5)

XVIII kde R(7) značí ochrannou skupinu aminoskupiny, jako je například allyloxykarbonylová skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, se získají následujícím způsobem : Když se vychází z výše popsaných sloučenin obecného vzorce VI , vyrobí se alkohol obecného vzorce XVI . Když například R(4) značí terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, přijde se ke sloučeninám obecného vzorce XVI reakcemi s minerálními kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková v methylalkoholu, nebo s Lewisovými kyselinami, jako je například fluorid boritý v acetonitrilu.

Pomocí metod, které jsou například popsány v EPOS č.89122711.8 , a následujícím chráněním aminoskupiny, například pomocí allyloxykarbonylové skupiny, se získají sloučeniny obecného vzorce XVII , které se pomocí způsobu

a) nebo b) převedou na sloučeniny obecného vzorce XVIII.

Po odštěpení ochranné skupiny aminoskupiny se mohou provádět derivátisace, například acylace nebo alkylace, pomocí metod známých z literatury, načež se potom odštěpí ochranná' skupina karboxyskupiny.

Substituenty R(l) se zavedou přes předstupeň obecného vzorce V do sloučenin obecného vzorce I . V některých případech je však výhodné zavést substituenty R(l) o sobě známými reakcemi u sloučenin se vzorcem VIII, například následujícími přeměnami :

R(1)

R(l)

CH₂OH na R(l) =

COOC₆F₅ na R(l)

= con(ch₃)₂ nebo

Potom se provádí, jak je popsáno výše, odštěpení ochranných skupin.

Když se mají získat sloučeniny obecného vzorce I způsobem, c) , přičemž zde substituent R(3) značí alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylové části a s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části , alkoxykarbonyloxy-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxykarbonylové části a s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části , nebo (2-oxo-5-methyl-l,3-dioxolen-4-yl)-methjylovou skupinu, potom se nechají o sobě známým způsobem reagovat sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí R(3) vodíkový atom, se sloučeninou obecného vzorce

XIX nebo XX .

X i x

XX

Substituent R(8) zde při tom značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy , R(9( alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a Z atom halogenu, výhodně chloru, bromu nebo jodu. Při tom se použijí postupy,které jsou známé z esterifikačních reakcí.

Jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno uvažovat soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté nebo soli s organickými aminy, jako je diethylamin, benethamin, piperazin nebo tromethamin.

? Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují pozoruhodnou mikrobiální účinnost jak proti gram-positivním, tak také proti gram-negativním kmenům. Sloučeniny vykazují vysokou stabilitu proti renální dehydropeptidase.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou neočekávaně dobře účinné proti bakteriím, tvořícím penicilinasu a cefalosporinasu. Vzhledem k výborným toxikologickým a farmako*ř· logickým vlastnostem představují tedy cenná chemoterapeutika .

j

Předložený vynález se týká také léčivých preparátů pro aplikaci při mikrobiálních infekcích, které jsou charakterisované obsahem jedné nebo několika sloučenin podle vynálezu.

Produkty podle předloženého vynálezu mohou nacházet použití také v kombinacích s jinými účinnými látkami, například z řady penicilinů, cefalosporinů, quinolonů, glykopeptidů nebo aminoglykosidů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou aplikovat orálně, intramuskulárně nebo intravenosně.

Léčivé preparáty, které obsahují jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce i, se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce I smísí s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo zředovacími prostředky, jako jsou plnidla, emulgátory, mazadla, chutové regulátory,- barviva nebo pufrovací látky a zpracuj i se na vhodně galenické přípravky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, nebo pro parenterální aplikaci vhodné suspense nebo roztoky.

Jako nosiče nebo zředovací činidla je možno například uvažovat tragant, mléčný cukr, mastek, agar-agar, polyglykoly, ethylalkohol a vodu. Pufrovací substance jsou například organické sloučeniny, jako je například N,N’-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin, N-benzylfenethylamin, diethylamin a tris-(hydroxymethyl ) aminomethan (tromethamin) , nebo anorganické sloučeniny, jako je například fosfátový pufr, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu především suspense nebo roztoky ve vodě s nebo bez pufrovacích substancí. Je však také možné účin20 nou látku aplikovat jako takovou bez nosiče nebo zředovacího činidla ve vhodné formě, například v kapslích.

Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I nebo ♦

jejich farmaceuticky přijatelných solí leží okolo 0,4 g až asi maximálně asi 20 g pro den, výhodně 1 až 10 g, obzvláště 2 až 6 g/den pro dospělého o tělesné hmotnosti asi 75 kg . Mohou se aplikovat jednotlivé, nebo všeobecně vícenásobné dávky, přičemž jednotlivá dávka může obsahovat účinnou látku v množství asi 50 až 1000 mg , výhodně asi 100 až 500 mg .

S ·. ' *·. Příklady provedení vynálezu # Následující příklady provedení po podle vynálezu

E vyrobitelné 5R,6S-sloučeniny slouží k širšímu objasnění vynálezu.

V příkladech jsou používány následující zkratky: THF = tetrahydrofuran , DMF = dimethylformamid , s =singXletZ , d = dublet\ , t = triplet^ , q = ^íftartet , m = = multipletX , mc = centrovaný muítiplet^ a bs = široký sing^letý/.

λ Příklad 1

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R) -1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4tetrahydronaf to )/2,1 -a/Íjarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2R) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Suspense 126 g (1,06 mol) zinkového prášku ve 260 ml dimethylformamidu a 130 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti smísí se '102 g (0,36 mol) (3S,4R)-4-acetoxy-3-/( 1 R) -1 -terč . -butyldimethylsiloxyethyl/-azetidin-2-onu a 3,0 g (11,8 mmol) jodu. Po úplném odbarvení roztoku se přidají 4,2 g /21,6 mmol) tetrafluorobořátu stříbrného a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Směs se potom ochladí na teplotu 1O°C a přikape Se roztok 120 g (0,53 mol) 2-bromtetralonu v 60 ml dimethylformamidu a 30 ml methylenchloridu v průběhu

1,5 hodiny, přičemž se teplota uvnitř směsi udržuje v intervalu 10 °C + 2 °C . Po dalších 60 minutách při teplotě místnosti se reakční roztok vlije do 1,5 litru směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1:1) a přefiltruje se přes křemelinu ( Celíte) . Organická fáze se extrahuje 300 ml 1n kyseliny chlorovodíkové, 600 ml 5% hydroxidu sodného a 300 ml vody, načež se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Surový produkt obsahuje podle

·.:.·?·

HPLC oba isomery v poměru alfa/beta = 2 :_:3 , Krystalisa cí z n-heptanu je možno získat 26,3 g (20 %) beta-isome ru (čistota vyšší než 97 %) .

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH₃) ;

0,87 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃); 2,08 a 2,30 (2 x 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,07 - 3,14

(m,	3H, CH2-CH2-CH	a H-3) ;	4,25	(mc, 1Η,	ch-ch3)	4,45 (dd
1H,	H-4) ·, 5,77 (bs	, 1H, NH)	i 7,	25 - 7,38	(m, 2Η,	aromat-
-H)	i 8,02 (d, 1H,	aromat-H)	•

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)—3-/(IR)-1-terc.-butyldimethyl silyloxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxoazetidin-l-yl/-2-oxooctové

Roztok 2,0 g (5,35 mmol) (3S,4R)-3-/(IR)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azeditin-2-onu ve 45 ml bezvodého methylenchloridu se pod atmosférou argonu jako ochranného plynu smísí při teplotě 0°C s 1,07 g /10,7 mmol) uhličitanu vápenatého a 1,59 g (10,7 mmol) allylesterchloridu kyseliny oxalové. K této směsi se přikape v průběhu jed né hodiny 1,81 ml (1,34 g, 10,4 mmol) ethyldiisopropylaminu v 10 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při uvedené teplotě. Pevná látka se odsaje a organická fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml vody.

Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se rozpouštědlo na rotační odparce odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu (desaktivovaném 10 % vody) (pohyblivá fáze směs toluenu a ethylacetátu 30 : 1) .

Výtěžek : 1,95 g (75 %) ve formě bílých krystalů ¹H-NMR (270 MHz, CDCip : delta = 0,06 a 0,08 (2 x s, 2 χ 3H, ‘‘

SiCH₃) ; 0,85 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ;1,19 (d, 3H,

CH-CH₃, J=6Hz) ; 2,03 a 2,27 (2 x mc, 2 χ 1H, tf

CH₂-CH₂-CH) ; 3,12 (dd, 2H, CH₂-CH₂-CH, J=4,9 »z) ;

3,21 (mc,1H, CH₂-CH₂-CH, J=4, 5, 10 Hz) ; 3,32 (dd, 1H, H-3, J = 4 Hz) ; 4,33 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,67 (dd, 1H, H-4 Hz) ; 4,81 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂); 5,27-5,45 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂, J = 10, 17 Hz, J(allyl) = 1 Hz) i 5,97 (mc, 1H, CH₂-CH-CH₂) ·, 7,237,37 (m, 2H, aromat-H) ; 7,50 (m, 1H, aromat-H); ’

8,04 (d, 1H, aromat-H) .

Stupen 3 :

Allylester kyseliny__( 1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsiloxyethyl/- (1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/-jř;arbapen-2em-3-karboxylové

300 mg (0,62 mmol) allylesteru kyseliny /(3S,

4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethy1/^4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxoazetidin-l-yl/-2-oxooctové a 255 mg /2,12 mmol) diethylesteru kyseliny methanfosforité se míchá v 10 ml bezvodého mesitylenu pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 3 hodin při teplotě 160 °C . Po odstranění rozpouštědla za vysokého vakua se získá po zpracování sloupcovou chromatografií (silikagel, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 30 : 1) 176 mg (63 %) cyklisovaného produktu.

Teplota tání : 126 °C

- 24 ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,11 (s, 6H, SiCH₃) ; 0,92 (s, 9H, SÍC(CH ) ) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃) ·, 1,94 a 2,08 (2 x mc, 2 χ 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,07 (dd,

2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,18 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,28 (dd, 1H, H-6) ; 4,20 - 4,35 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5); 4,78 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,23 - 5,47 (m, 2H, CH₂-CH=CH ) ; 5,98 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ;.7,10 -7,25 (m, 3H, aromat-H) ; 7,77 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny ( 1S,5R,6S)-6-/( 1.R) -1-hydroxyethyl/-(1,

2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/4íarbapen-2-em-3-karboxylové

Při teplotě 0°C se přidá k roztoku 586 mg (1,29 mmol) allylesteru kyseliny (1S,5R,6S)—6—/(1R)-1-terc.-butyldimethylsiloxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/ Áarbapen-2-em-3-karboxylové v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu 465 mg (7,75 mmol) kyseliny octové (10% roztok v tetrahydrofuranu a potom se v průběhu 15 minut přikape roztok 1,22 g (3,87 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 11 ml tetrahydrofuranu. Chlazení ledem se potom odstraní a reakční směs se míchá dalších 54 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se extrahuje vždy 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahuštění roztoku se produkt isoluje chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 3:1)

Výtěžek : 216 mg (49 %) ¹H-NMR(27O MHz, CDCip : delta = 1,37 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,85 -1,99 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH a OH) ; 2,08 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,06 (dd, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,22 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;3,32 (dd, 1Ή, H-6) ; 4,23 - 4,38 (m, 1H, CH-CH₃) ; 4,35 (dd, 1H, H-5) ; 4,78 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,24 - 5,48 (m, 2H, CH₂~ -CH=CH₂) ; 5,98 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,10 - 7,29 (m, 3H, aromat-H) ; 7,78 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a//jarbapen-2-em-3-karboxylát . Za zamezení přístupu kyslíku se přidá ke 309 mg (0,92 mmol) allylesteru kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/- ( 1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a//jarbapen-2-em-------3-karboxylové, rozpuštěné ve 3 ml methylenchloridu, roztok 185 mg (1,0 mmol) 2-ethylhexanoátu draselného ve 2 ml ethylesteru kyseliny octové. Po přídavku 12 mg (0,05 mmol) trifenylfosfinu a 30 mg (0,03 mmol)

Pd/P(CgH^)₃/₄ se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě, místnosti, načež se zředí 15 ml methylenchloridu a přidá se 20 ml vody. Vodná fáze se potom oddělí a methylenchlorid se ještě jednou extrahuje 20 ml vody. Potom se spojené vodné fáze extrahují 15 ml methylenchloridu a mrazově se vysuší. Zbytek se chromatografuje s vodou přes (R) . , ,

LiChroprep RP18 . Po mrazovém vysušení frakcí obsahujících produkt se získá 155 mg (50 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO) : delta =1,13 (d, 3H, CH-CH ) ; 1,65 a 1,92 (2 x mc, 2 χ 1H, CH^CH -CH) ; 2,84 - 3,05

(m, (mc 1H, (d,	3H, CH2-CH2-CH) ; 3,20 (dd, 1H, H-6) ; 3,95 , 1H, C-CH ) i 4,10 (dd, 1H, H-5) ; 4,95 (d,
OH) 1H,	; 6,91 - 7,04 aromat-H) .	(m, 3H, aromat-H) ; 7,65
ř i k 1 a d	2

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1, 2,3,4-tetrahydronafto )/2,1 -a//íarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-1-/(allyloxykarbony1)-hydroxymethyl/-3-/(1 R)-1-terč. -butyIdimethylsilyloxyethy1/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-azetidin-2-on

K roztoku 2,0 g (5,35 mmol) azetidinonu (viz stupeň 1 v příkladu 1) v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 1,23 g (10,8 mmol) allylesteru kyseliny glykolové a potom se stříj/ckxiu pomalu přikape 0,21 ml (1,5 mmol) triethylaminu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije na ledovou vodu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové.. Rozpouštědlo se potom odstraní na rotační odparce a surový produkt se přímo používá ve druhém stupni.

Stupeň 2 :

(3S,4R)-1-/(allyloxykarbonyl)-chlormethy1/-3-/( 1 R) -1 -terč . -butyldimethysilyloxyethy1/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro naft-2-yl/-azetidin-2-on

Rortok 2,0 g hydroxysloučeniny ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C smísí s 1,55 ml (1,43 g

13,3 mmol) 2,6-lutidinu, načež se přikape 0,85 ml (1,39 g, 11,6 mmol) thionylchloridu v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě.

Tato směs se zahustí za vakua olejové vývěvy, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a produkt se filtrací zbaví nerozpustných součástí. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získaná surová substance ihned použije dále ve třetím stupni.

Stupeň 3 :

(3S,4R)-1-/(allyloxykarbonyl)-trifenylfosforanylidenmethyl/-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-a'zetidin-2-on

KTcózťoku Tchlořóvě sloučeniny v 6 mí dimethylformamidu se přidá 1,3 g (4,96 mmol) trifenylfosfinu a reakční směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční vsázka smísí se 30 ml ethylesteru kyseliny octové a třikrát se promyje vždy 20 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =5:1 až 2:1) se získá 905 mg (23 % , přes tři stupně) fosforánu.

MS(FAB) : m/e = 738 (M + Li) , 732 (Μ + H+) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^rbapen2-em-3-karboxylové

- 28 Roztok 893 mg - (1,22 mmol) fosforanu ve 20,_ml mesitylenu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 160 °C. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 30 : 1) , přičemž se dosáhne výtěžku 141 mg (25 %) . Sloučenina je podle hodnot ¹H-NMR identická s produktem z příkladu 1 , stupeň 3 .

Příklad3

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaftó)/2,1 -a/fca rbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1

Allylester kyseliny /( 3S, 4R)-3-/(1R)-1-hydroxyethyl/-4-/( 2R) - 1 -oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydronaf t-2-yl ) /-2-oxazetidin- 1 -yl/-2-oxooctové

K roztoku 250 mg (0,52 mmol) N-oxalylové sloučeniny (produkt ze stupně 2 z příkladu 1) v 5 ml acetonitrilu se přikape při teplotě -40 °C v průběhu 20 minut 109 mg (0,78 mmol) bortrifluorid-etherátu. Po dalších 2 hodinách při uvedené teplotě se reakční směs smísí s 10 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se * extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bežvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo ⁽·- se ve vakuu odstraní. Surový produkt se přímo nechá dále reagovat na silylether.

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-trimethylsilyloxyethy1/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Směs 67 mg (0,66 mmol) triethylaminu a 72 mg (0,66 mmol) chlortrimethylsilanu ve 2 ml methylenchloridu se pomalu smísí se 177 mg (0,44 mmol) hydroxysloučeniny, rozpuštěné v 1 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom za vakua olejové vývěvy odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 30 : 1 ) .

Výtěžek : 64 mg (28 % , za oba stupně) ¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,10 (s, 9H, SiCH₃) ; 1,20 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,98 - 2,30 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂);

3,06 - 3,24 (m, 3H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,32 (dd, 1H, ________-________ H-3) ; 4,29 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,58 (dd, 1H, H-4);

4,82 (d,2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,29 - 5,47 (m, 2H, CH₂~

-CH=CH₂) ;_5,98 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,22 - 7,35 (m, 2H, aromat-H) ; 7,50 (mc, 1H, aromat-H) ; 8,03 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/fcarbapen-2-em-3-karboxylové

131 mg (0,30 mmol) trimethysilyletheru se nechá reagovat postupem podle příkladu esterem kyseliny methanfosforité, tění (silikagel, pohyblivá fáze stupeň 3 s diethylPo chromatografickém čištoluen/ethylacetát 30 :

1) se získá 33 mg (27 %) cyklisovaného produktu.

- 30 ^]H-NMR (270 MHz, CDC1/) : delta = 0,16 (s, 9H, SiCH₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃) ? 1,53 - 2,15 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂); 3,07 (mc, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,19 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,29 (dd, 1H, H-6) ; 4,18 - 4,32 (m, 2H, H-5 a CH-CH₃) í 4,79 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,22 - 5,47 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,99 (mc, 1H, CH₂ -CH=CH₂) ; 7,10 - 7,28 (m, 3H, aromat-H) ·, 7,76 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/fearbapen-2-em-3-karboxylové

Silylová ochranná skupina se odštěpí analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 stupeň 4 pomocí trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Reakce je však ukončena již po 30 minutách při teplotě místnosti. Když se vychází ze 30 mg (0,07 mmol) substrátu, získá se po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 3 : 1) mg (49 %) hydroxysloučeniny. Získaný produkt je podle srovnání ¹H-NMR-spekter identický s produktem z příkladu 1 , stupeň 4 .

Štěpení allylesteru na draselnou sůl bylo již popsáno v příkladě 1 ve stupni 5 .

Příklad 4

Kalium-(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/4arbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2S)1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Surový produkt, získaný podle příkladu 1 , stupeň .1 se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 4:1). Po krystalisaci z n-heptanu se získá méně polární—alf a-diastereomer' ve 14% výtěžku.-Teplota tání (heptan) : 152 °C ¹H-NMR (270 MHz, CDClj) : delta =0,06 a 0,09 (2 x s, 2 x —

3H, SiCH₃) t 0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d,

3H, CH-CH₃) ; 1,79 - 1,98 a 2,24 - 2,46 (2 x m, χ 1H, CH-CH₂-CH₂) ; 2,55 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) ;

2,86 (mc, 1H, H-3) ; 2,96 - 3,19 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,73 (dd, 1H, H-4); 4,20 (mc, 1H, CH-CH^;

6,45 (br, 1H, NH) ; 7,24 - 7,39 (m, 2H, aromat-H);

7,51 (t, 1H, aromat-H) ; 8,01 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethyl32 silyloxyethyl/-4-/( 2S ).-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxooctové

Jak je popsáno v příkladě 1 ve stupni 2 , acyluje se 5 g (13,4 mmol) azetidin-2-onu. Po chromatografii na silikagelu (pohyblivá fáze : heptan/ethylacetát = : 1) se získá 6,06 g (93 %) produktu ve formě olejovité kapaliny.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,05 a 0,10 (2 x s, 2 x 3H,

SiCH ) ; 0,88 (s, 9H, SiCCCH^) ; 1,30 (d, 3H,

CH-CH₃) ; 1,95 - 2,12 a 2,20 - 2,33 (2 x m, 2 x 1H,

CH-CH₂~CH₂) ·, 3,04 - 3,11 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ;

3,18 (m, 1H, H-3) ; 3,51 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) }

4,37 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,81 (2H, d, CH₂-CH=CH₂);

5,13 (mc, 1H, H-4) ; 5,33 a 5,42 (2 x d, 2 x 1H,

CH₂-CH=CH₂) ; 5,98 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,22 - 7,38 (m, 2H, aromat-H) ·, 7,51 (t, 1H, aromat-H);

8,03 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny- (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

6,0 g (12,4 mmol) allylesteru ve 150 ml bezvodého xylenu se nechá reagovat při teplotě 140 °C se 10,2 g (37,2 mmol) diethylesteru kyeliny methylfosforité. Po zahuštění za vysokého vakua a chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 98 : 2) se získá 346 mg (6 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCip : delta = 0,09 a 0,10 (2 x s, 2 x

3H, SiCH3) ;	0,90 (s,	9H,	SiC(CH3)	3} '	1,28 (d,
3H,CH-CH3) ;	1,85 - 2	,05 a	2,18 -	2,30	(2 x m,
2 x 1H, CH-CH	2-ch2) ;	2,95	- 3,03	(m, 2H, CH-CH -
-CH2) ; 3,18	( dd, 1Η,	H-6)	; 3,29	( mc,	1H, CH-CH2-
-CH2) ; 3,78	(dd, 1H,	H-5)	; 4,24	(mc,	1H, CH-CH3);
4,77 (mc, 2H,	CH -CH=	ch2)	; 5,25 a	5,44	( 2 x d,
2 x 1H, CH2-CH=CH2) ;	5,99	(mc, 1H	, ch2	-ch-ch2) -,

6,95 - 7,30 (m, 3H, aromat-H) ; 8,48 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/tarbapen-2-em-3-karboxylové

Štěpení silyletheru se provádí způsobem popsaným v příkladě 1 ve stupni 4 . Ze 330 mg (0,73 mmol) silyletheru se získá 145 mg (59 %) produktu, který se přímo použije ve stupni 5 .

Stupeň 5 :

Kalium-(lR,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/4arbapen-2-em-3-karboxylát

Když se vychází ze 145 mg (0,43 mmol) allylesteru, získá se analogicky jako ve stupni 5 v příkladě 1 po mrazovém vysušení 104 mg (72 %) draselné soli.

¹H-NMR (270 MHz, D₂0) : delta = 1,32 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,68- 1,86 a 2,21 - 2,33 (2 x m, 2 x 1H, CH-CH₂-CH₂)j

2,89-2,98 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,36 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) 3,47 (dd, 1H, H-6) ; 3,88 (dd, 1H,

H-5) ; 4,25 (mc, 1H, CH-CH₂) ; 7,16 - 7,30 (m,

3H, aromat-H) ; 7,95 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 5

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl·/-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/jfcarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethysilyloxyethyl/-4-/(2R)-7-fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Jak je popsáno v příkladě 1 ve stupni 1 , nechá se reagovat 9,9 g (40 mmol) 2-brom-7-fluor-tetralonu.

Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ /ethylacetát =4:1) se získá 810 mg (8 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-^) : delta = 0,09 (s, 6H, SiCH-j) ; 0,88 (s, 9H, SiC(CH₃)₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃); 1,96 - 2,15 a 2,22 - 2,35 (2 x m, 2 χ 1H, CH-CH₂-CH₂);

2,73	(mc, 1H, CH-CH2-CH2	) i 3	,02 - 3,13	(m,	3H,
H-3,	CH-CH2-CH2) ; 4,27	(mc,	1H, CH-CH3)	r	4,43
(dd,	1H, H-4) i 5,82 (br	, IH,	NH) ; 7,16	-	7,30
(m,	2H, aromat-H) ; 7,67	(dd,	1H, aromat	-H)	•

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethyl35 silyloxyethyl/-4-/(2R)-7-fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxoazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako v příkladě 1 ve stupni 2 se syntetisuje ze 756 mg (1,93 mmol) acetidin-2-onu 890 mg (92 %) allylesteru.

Teplota tání : 100 - 101 °C ^ΊΗ-ΝΜΡ (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,07 a 0,09 (2 x s, 2 x

3H, Si(CH₃) ·, 0,86 (s,9H, SiCÍCH^) ; 1,20 (d,

3H, CH-CH₃) } 1,92 - 2,10 a 2,20 - 2,32 (2 x m, χ 1H, CH-CH₂-CH₂) í 3,01 - 3,12 (m, 2H,CH-CH₂-CH₂) ·, .3,17 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) ·, 3,29 (mc, 1H,

H-3) ; 4,33 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,69 (mc, 1H, H-4);

4,80 (d, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,31 a 5,41 (2 x d, / 2 x 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,97 (mc,1H, CH₂-CH=CH₂);

________ 7,15 - 7,28 (m, 2H, aromat-H) ; 7,70 (dd, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethyl silyloxyethyl/-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 870 mg (1,73 mmol) provádí způsobem popsaným v příkladě 1 při teplotě 160 °C se reakční směs. zpracuje. grafii se získá 326 mg (40 %) produktu.

allylesteru se Po 45 minutách

Po chromatoH-NMR (270 MHz, CDCl-j) delta = 0,10 (s, 6H, SiCH ) ; 0,90 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CHp ; 1,82 - .36 - 2,14 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 2,97 - 3,06 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ·, 3,17 (mc, 1H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,28 (dd, 1H, H-6) ; 4,27 (mc, 1H, CH-CH^ ; 4,32 (dd,

1H, H-5) ; 4,78 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,27 a 5,42 (2 x d, 2 χ 1H, CH₂-CH=CH₂) ·, 5,98 (mc, 1H, CH₂~

-CH-CH₂) í 6,94 (dt, 1H, aromat-H) ; 7,08 (dd,

1H, aromat-H) ; 7,54 (dd,_; 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-f luor-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1-a/ÁJarbapen-2-em-3-karboxylové

Ze 310 mg (0,66 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 , stupeň 4 , hydro xysloučenina (118 mg , 50 %). Tato se nechá ihnet reagovat v dalším stupni.

Stupeň 5 :

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R) -1-hydroxyethyl/-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/jfearbapen-2-em-karboxylát

Ze 117 mg (0,33 mmol) allylesteru se získá ana-

logicky jako je popsáno	v příkladě 1 ve stupni	5 47 mg
(40 %) draselné soli.
1H-NMR (270 MHz, D20) :	delta = 1,30 /d, 3H, CH-CH	3) ; 1,72
- 1,93 a 2,05 - 2,20 (2	X	m, 2 x 1H, CH-CH2-CH2))	i 2,90 -
- 3,05 (m, 2H, CH-CH2-CH2)	; 3,25 (mc, 1H, CH-CH2~	CH2) ;
3,58 (dd, 1H, H-6) ; 4,	28	(mc, 1H, CH-CH3) ; 4,38	(dd, 1H,

H-5) ; 6,98 (dt, 1H, aromat-H) ; 7,15 - 7,28 (m, 2H, aromat-H) .

Příklad 6

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/X;arbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

,(3S,4R)-2-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2RS)

-4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin_2-_On “ ....... '

7,5 g (30 mmol) 2-brom-4,4-dimethyltetralonu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ve stupni 1 . Surový produkt obsahuje podle ^{* 1}H-NMR oba isomery v poměru alfa/beta =1:3. Směs isomerů se získá po chromatografií ná silikagelu (desaktivován 10 % vody pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =5:1).

Výtěžek : 5,4 g (59 %) ¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH₃) ;

0,89 (s, 9H, SiC(CH₃)₃) ; 1,32 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,39 (s, 3H, CH₃, beta-sloučenina) ; 1,41 (s, 3H,

CH₃, alfa-sloučenina) ; 1,45 (s, 3H, CH₃, alfa- 5.. . 1 / - x ’ ’ ’ .

- 3 8

-sloučenina) ·, 1,47 (s, 3H, CH^, beta-sloučenina);

1,85 - 2,20 (m, 2H, šestičlenný kruh-H) ; 2,90- 3,03 (m, 1H, šestičlenný kruh-H) ; 3,05 (dd,

1H, H-3) i 3,68 (dd, 1H, H-4, alfa-sloučenina);

4,20 - 4,35 (m, 1H, CH-CH₃) ; 4,46 (dd, 1H, H-4, beta-sloučenina) ; 5,73 (s, 1H, NH, beta-sloučenina) (s, 1H, NH, alfa-sloučenina) ; 7,25 - 7,62 a

7,90 - 8,05 (m, 4H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy 1/-4-/( 2R, S) - 4,4-dimethyl-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-2-oxazetidin- 1-yl/-2-oxooctové

3,0 g (7,5 mmol) azétidinonu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 . Produkt obsahuje podle¹H-NMR oba isomery v poměru alfa/beta = = 1:4.

Výtěžek : 3,1 g (80 %) ¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,08 a 0,11 (2 x s, 2 x 3H, SiCH₃) ; O,88(s, 9H, SiC/CH^) ; 1,25 (d,

3H, CH-CH₃) ; 1,41 (s, 3H, CH₃) ; 1,48 (s, 3H,

CH₃) ; 1,80 - 2,0 (m, 2H, šestičlen-H) ; 3,20 (mc, 1H, H-3, alfa-sloučenina) ; 3,26 (mc, 1H, H-3,

	beta-sloučenina)	; 3,45 -	3,65	(m,	1H,	šestičlen-H,
	beta-sloučenina)	; 3,54 -	2,75	(m,	1H,	šestičlen-H
	alfa-sloučenina)	i 4,20 -	4,40	(m,	1H,	CH-CH3);

4,57 (mc, H-4, beta-sloučenina) ; 4,70 - 4,90 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,10 (mc, 1H, H-4, alfa-sloučenina i 5,10 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH ) ; 5,86 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,10 - 7,60 a 7,90- 8,05 (m, 4H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxymethyl/-(4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronafto(/2,1-a/&a rbapen-2-em-3-karboxylové

3,8 g (7,5 mmol) allylesteru se cyklisuje analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 3 .

Produkt obsahuje podle ^H-NMR výhradně beta-isomer. Výtěžek : 2,4 g (68 %) ¹H-NMR (270 MHz, CDCl^) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH^ ·,

0,90 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃);

1,75 - 1,93 (m, 2H, šestičlen-H) ; 3,15 - 3,40 (m, 2H, šesičlen-H a H-6) ; 4,15 - 4,40 (m, ,,2H, GH-CH₃ a H-5) ; 4,60 -4,90 (m, 2H, CH₂-CH= =CH₂) ; 5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,85_ - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,10 - 7,40 a 7,70

- 7,80 (m, 4H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/Aarbapen—2-em-3-karboxylové

400 mg (0,83 mmol) silyletheru se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň . Výtěžek činí 60 mg (20 % teorie).

^]H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 1,34 (s, 3H, CH₃) ;

1,36 (d, 3Ή, CH-CH₃) ; 1,43 (s, 3H, CH₃) ; 1,70

-1,90 (m, 2H, šesťičlen-H) 2,75 - 3,05 (m, 1H, šestičlen-H) ; 3,18 (dd. 1H, H-6) ; 3,92 (dd, 1H, H-5) i 4,15 - 4,30 (m, 1H, CH-CH₃);

4,60 - 4,75 (m, 2H, CH₂-CH%CH₂) ; 5,10 - 5,25 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,70 - 5,90 (m, 1H, CH₂~ -CH=CH₂) ·, 7,10 - 7,40 (m, 4H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(4,4-dimethyl1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1 -a/4farbapen-2-em-karboxylát mg (0,14 mmol) allylesteru se nechá reago-

vat analogicky jako je uvedeno	v	příkladě 1	, stupeň 5.
Výtěžek : 45 mg (92 %)
1H-NMR (270 MHz, D20) : delta ’	= 1	,28 (d, 3H,	ch-ch3) í
1,32 a 1,42(2 x s, 2	X	3H, CH ) } 1	,82 (s, 1H,
šestičlen-H) ; 1,86	(d,	1H, šestičlen-H) ; 3,08
(mc,1H, šestičlen-H)	i	3,42(dd, 1H,	H-6) } 3,96
(dd, 1H, H-5) ; 4,23	(mc, 1H, CH-CH	3) ; 7,14-

- 7,30 (m, 2H, ,aromat-H) ; 7,39 (dt, 1H, aromat-H) ; 7,52 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 7

Kalium-(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(chromano)/3,4-a/Ájarbapen-2-em-3-karboxy lát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4/(3R)-4-oxochroman-3-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 , stupeň 1 , se nechá reagovat 3,40 g /15 mmol) 3-bromchró man-4-onu. Surový produkt obsahuje podle HPLC oba isomery v poměru—_ralfa/beta =1:3—.—Oba isoméry je možno oddělit pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, po-

hyblivá fáze :	toluen/ethylacetát =	3 :	1) .	Isoluje
se 0,50 g /13	%) alfa-isomeru.
1H-NMR (270 MHz), CDCld : delta =	0,09	(s,	6H, SiCH3 ) ;
0,89	(s, 9H, SiC/CH3/3) ;	1,28	(d,	3H, CH-CH3);
2,86	(mc, 1H, O-CH2-CH) ;	2,94	(mc	, 1H, H-3)·,
3,71	(dd, 1H, H-4) } 4,18	(mc,	1H,	CH-CH3) ;
4,29	a 4,61 (2 χ 1H, 0-CH2	-CH)	i 6	,78 (bs, 1H,
NH( ;	7,02 (mc, 2H, aromat	-H)	; 7,	50 (mc, 1H,

aromat-H) ; 7,88 (mc, 1H, aromat-H)

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-í-těrc-butýldiměthylsilyloxyethyl/-4-/(3R)-4-oxochroman-3-yl/-2-oxoazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2, se nechá reagovat '1,00 g (2,66 mmol) azetidinonu s chloridem esteru kyseliny oxalové. Po sloupcové chromatografií na silikagelu (desaktivován 10 % vody, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 30 : 1) se získá

1,25 g 96 %) produktu ve formě olejovité kapaliny. ¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,05 (s, 6H, SiCH-^);

0,84	(s,	9Η, SíC/CH3/3) ,	1 ,02	(d, 3H, CH-CH3)i
3,50	(m,	1Η, 0-CH2-CH a H	-3) ;	4,24 (mc, 1H,
CH-CH		} 4,60 - 4,80 (m,	3H,	O-CH2-CH a H-4);
4,82	(mc	, 2H, CH2-CH=CH2)	i 5,	37 (mc, 2H, CH2-
-ch=ch2)	; 5,96 (mc, 1H, <	CH2-CH=CH2) ; 7,02
(mc,	2Η,	aromat-H) ; 7,50	(mc,	1H, aromat-H);
7,79	ca,	1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/- ( chromano) /3,4a/)líarbapen-2-em- 3-karboxylové

1,30 g (2,66 mmol) allylesteru se nechá reagovat v bezvodém xylenu, jak je popsáno v příkladě 1 , odstavec 3 . Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 50 : 1) se isoluje 250 mg (20 %) produktu ve formě olejovité kapaliny.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH₃);

0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃);

3,24 (dd, IH, H-6) ; 3,60 - 3,71 (m, 1H, 0CH₂~

-CH) ; 3,77 (dd, 1H, OCH -CH) ; 4,22 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,59 (dd, 1H, O^-CH^CH) ; 4,70 - 4,90 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 - 5,52 (m, 2H, CH₂~ -CH=CH₂) ; 5,90 - 6,10 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂) ·,

6,85 - 7,00 (m, 2H, aromat-H) ; 7,31 (mc, 1H, aromat-H) ; 8,60 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-3-/(1R)-1-hydroxyethyl/(chromano ) /3,4-a/4;arbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 se nechá reagovat 250 mg (0,55 mmol) silylethe ru. Po chromatografií (silikagel, pohyblivá fáze : toluen/ezhylacetát =1:2) se získá 300 mg produktu ve formě žluté olejovité kapaliny, která se nechá ihned dále reagovat.

Stupeň 5 :

Kalium-(1R,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(chromano)/3,4a/&arbapen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 se nechá reagovat 300 mg surového allylesteru.

Po chromatografií ( Lichroprep RP 18, pohyblivá fáze: voda) se isoluje 100 mg (54 %,vztaženo na stupeň 3) produktu ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (270 MHz, D₂0) : delta = 1,31 (d, 3H, CH-CH₃) ;

3,57 (dd, 1H, OCH₂-CH) ; 3,67 (mc, 1H, H-1); 3,89 (dd, 1H, H-5) 4,05 (dd, 1H, 0-CH₂-CH);

4,24 (mc, 1H, CH-CH-j) ; 4,65 (dd, 1H, 0-CH₂-CH) ; 6,90 - 7,00 (m, 2H, aromat-H) ; 7,20 - 7,30 (m, 1H, áromat-H) ; 8,13 (m, 1H, aromat-H) .

Příklad8

Kalium-(1S,5 R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(thiochromano)/3,4-a/fcarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 ( 3S,4R)— 3—/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(3R)-4-oxothiochroman-3-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 1 se nechá reagovat 4,86 g (20 mmol) 3-bromthiochroman-4-onu. Pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =6:1) je možno oba isoméry oddělit. Isoluje se 1,36 g (17 %) beta-isomeru ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,09 (s, 6H, SiCH₃) ;

0,88 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,14 (d, 3H, CH-CH₃); 3,01 (mc, 1H, S-CH₂-CH) ; 3,12 (dd, 1H, H-3);

3,25 - 3,31 (m, 2H, S-CH₂-CH) ; 4,25 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,48 (dd, 1H, H-4) ; 5,89 (bs, 1H,

NH) ; 7,13 - 7,45 (m, 3H, aromat-H) ; 8,06 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(3R)-4-oxothiochroman-3-yl/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , od“stávec ~2 se nechá reagovat 1,35 g (3,45 mmol) azetidinonu s chloridem allylesteru kyseliny oxalové. Po sloup cové.chromatografii na silikagelu (desaktivováno ÍO % vody, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =3:1) se získá 1,43 g (82 %) produktu ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,07 (s, 6H, SiCH-^);

0,82 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,04 (d, 3H, CH-CH₃);

3,31 - 3,38 (m, 3H, S-CH₂~CH a S-CH₂~CH) ; 3,41 (dd, 1H, H-3) ; 4,31 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,81 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 4,92 (mc, 1H, H-4) ;

5,30 - 5,47 (m, 2H, CH -CH=CH ) ; 5,96 (mc,

1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,12 - 7,42 (m, 3H, aromatH) ; 8,08 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)— 3—/(1R)-1-terč.-btyldime-46 thylsilyloxyethyl/- (thiochromano) /3,4-a/carbapen-2-em—

-3-karboxylové

2,02 g (4,0 mmol) allylesteru se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň . Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze: toluen/ethylacetát = 50 : 1) se isoluje 930 mg (49 %) produktu ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH₃);

0,90 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃);

2,98 (dd, 1H, H-6) ; 3,19 - 3,38 (m, 3H, S-CH₂-CH a C-CH₂-CH) ; 4,28 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,39 (dd, 1H, H-5) ; 4,76 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

5,31 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,91 (mc, 1H, CH₂~

-CH=CH₂) ; 6,97 - 7,22 (m, 3H, aromat-H) ; 7,53 (mc, 1H, aromat-H) .'

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/- (thiochromano) /3,4-a/4arbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 se nechá reagovat 326 mg (0,69 mmol) silyletheru. Po chromatografií (silikagel, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =1:1) se získá 161 mg produktu (65 %) ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 1,39 (d, 3H, CH-CH₃);

3,02 (dd, 1H, H-6) ; 3,18 - 3,47 (m, 3H, S-CH₂-CH a S-CH₂~CH) ; 4,29 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,41 (dd, 1H, H-5) ; 4,68 - 4,79 (m, 2H, CH₂~CH=CH₂);

5,23 - 5,42 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,93 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) -, 6,98 - 7,21 (m, aromat-H) ; 7,53 (mc, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(thiochromano)-/3,4-a/4jarbapen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupni 5' se nechá reagovat 161 mg (0,45 mmol) allylesteru. Po chromatografií ( Lichroprep RP 18 , pohyblivá fáze : voda) se isoluje 64 mg (40 %) produktu ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (270 MHz, D₂0) : delta = 1,31 (d, 3H, CH-CH₂) ; _

3,10 - 3,42 (m, 3H, S-CH₂~CH a S-CH₂-CH) ; 3,56 --------— (d d, 1Η, H - 6 ); 4,2 8 (mc , 1Η, CH - CH ₃ ) ; 4,4 3 (dd, 1H, H-5) ; 7,04 - 7,10 (m, 1H, aromat-H);

7,17 - 7,24 (m, 2H, aromat-H) ; 7,39 (mc, 1H, aromat-H) .

P ř k 1 a d 9

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R) — 1-acetoxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1-a//fcarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupen 1 :

( 3S,4R)-3-/(1-acetoxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-azetidin-2-on

Roztok 2 g (5,35 mmol) silyletheru z příkladu 1 , stupeň 1 v 10 ml (10,82 g , 106 mmol) anhydridu kyseliny octové se při teplotě 0 °C po částech smísí s celkem 100 mg (0,62 mmol) chloridu železitého a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny za chlazení ledem. K této směsi se potom přidá 25 ml methylenchloridu a 25 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml methylenchloridu. Po promytí organické fáze nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se surový produkt chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 2 : 1) .

Výtěžek : 1,56 g (97%) .

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 1,42 (d, 3H, CH-CHp·,

1,94 - 2,11 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ? 2,03 (s, 3H,

C0CH₃) ; 2,22 - 2,34 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;

2,73 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,11 (dd, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,20 (dd, 1H, H-3) ; 4,19 (dd, 1H,

H-4 )	; 5,33 (mc, 1Η,	CH-CH3) ; 6,08	(bs,	1H,
NH)	; 7,23 - 7,37 (m,	2H, Aromat-H)	? 7,	5 2 (mc,
1H,	aromat-H) ; 8,01	(d, 1H, aromat	-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-acetoxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 2 se nechá reagovat 1,45 g (4,8 mmol) azetidinonu s chloridem allylesteru kyseliny oxalové. Po sloupcové chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ ethylacetát = 30 : 1) se isoluje 1,62 g (81 %) produktu . · ' · ··.- ·, · ·· - · .·· ·<·. — — - ¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta =1 ,J37 (d, 3H, CH-CH₃) £

2,02 - 2,15 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,20 - 2,30 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,09 - 3,47 (m, 3H, CH₂~ 3,51 (dd, 1H, H-3) ; 4,49 (dd, 1H, H-4) ; 4,85 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,30 - 5,48 (m, 2H, 0Η₂~

-CH=CH₂) ; 5,89 - 6,06 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂ a

CH-CH₃) ; 7,32 - 7,37 (m, 2H, aromat-H) ; 7,47- 7,54 (m, 1H, aromat-H) ; 8,05 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-acetoxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a//4arbapen-2-em-3-karboxylové

245 mg (0,59 mmol) allylesteru se nechá reago vat analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 , stupeň 3. Po chromatografii na silikagelu /pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 30 : 1) se isoluje 55 mg (24 %) produktu ve formě olejovité kapaliny.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 1,41 (d, 3H, CH-CH₃);

1,85 - 2,16 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,07 (s, 3H,

COCH₃) ; 3,04 - 3,11 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,20 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,47 (dd, 1H, H-6) ;

4,30 (dd, 1H, H-5) ; 4,79 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂);

5,21 - 5,46 (m, 3H, CH₂-CH=CH₂ a CH-CH₃) ; 5,91

- 6,08 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,11 - 7,29 (m,

3H, aromat-H) ; 7,78 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-acetoxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/Xjarbapen-2-em-3-karboxylát

Jak je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 , nechá se reagovat 118 mg (0,31 mmol) allylesteru. Draselná sůl se přečistí přes ^Lichoprep RP 18 (pohyblivá fáze : voda, potom gradient až 15% CH₃CN) .

Výtěžek : 49 mg (41 %) .

¹H_NMR (270 MHz, D₂0) delta = 1,37 /d, 3H, CH-CH₃) ;

1,74 - 1,97 (m, 1H, CH-CH₂-CH₂) ; 2,05 - 2,23 (m, 1H, CH-CH₂-CH₂) í 2,14 (s, 3H, COCH₃) ;

2,98 - 3,06 (m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 3,23 (mc, 1H,

CH-CH -CH₂) í 3,55 (dd, 1H, H-6) ; 4,41 (dd,1H,

H-5) i 5,30 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 7,13 - 7,28 (m,

3H, aromat-H) ; 7,47 (d, 1H, aromat-H) .

Natriům-(1R,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(7-brom-1,2,

3,4-tetrahydronafto)/2, 1-a/4 arbapen-2-em-3-karboxylát

Příklad 10

Předstupeň :

2,7-dibrom-1-tetralon

34,8 g (155 mmol) 7-brom-1-tetralonu.se rozpustí v 775 ml suchého diethyletheru. Potom se přikape 8,0 ml (24,8 g, 155 mmol) bromu v průběhu 20 minut.

Již při přídavku první kapky probíhá okamžité odbarvení. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se vytřepe 9% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a olejovitý zbytek se usuší za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Stáním v chladničce se získají krystaly, které se rozetřou v ethylalkoholu a odsají se. Po vysučení v evakuo52 váném exikátoru nad oxidem fosforečným se získá 30,6 g (65 %) hnědých krystalů.

Teplota tání : 76 - 77 °C ¹H-NMR (60 MHz, CDCl^) : delta = 2,30 - 2,60 a 2,80 - 3,30 (2 x m, 2 χ 2H, CH₂-CH₂) ; 4,80 (mc, 1H, CHBr);

7,20 (d, 1H, aromat-H) ; 7,70 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,31 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 1 :

{ 3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2S)-7-brom-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , ve stupni 1 , nechá se reagovat 5,0 g (16,4 mmol) 2,7-dibrom-1-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 5 : 1) se získá

1,37 g (25 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,07 a 0,09 (2 x s, 6H, SiCH₃) ·, 0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d,

3H, CH-CH₃) ; 1,70 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH);

2,30 (mc, (1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,53 (mc, 1H, CH₂~ -CH₂-CH) ; 2,84 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,95 - 3,10 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH a H-3( ; 3,71 (dd,

1H, H-4) i 4,20 /mc, 1H, CH-CH-j) ; 6,42 (s,

1H, NH) ·, 7,16 (d, 1H, aromat-H) ; 7,60 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,12 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2S)-7-brom-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 se syntetisuje ze 790 mg (1,75 mmol) azetidin-2-onu 800 mg (81 %) allylesteru.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,04 a 0,10 (2 x s,

6H, SiCH₃) í 0,88 (s, 9H, SiC/CH^) ; 1,29 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,90 - 2,10 (m, 1H, CH-CH₂-CH) ·, 2,20 - 2,35 (m, 1H, CH₂“CH -CH) ; 2,95- 3,10 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,17 (mc, 1H, H-3);

3,49 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 4,35 (mc, 1H, CH- CH₃) í 4,82 (mc, 2H,' CH₂-CH=CH₂) ; 5,30 - 5,50

--------- (m, 2 H, C H ₂ - C H=CH ₂ ) ; 5,85 6,10 ( m, 1H, C H ₂ -CH=CH₂) ; 7,18 (d, 1H, aromat-H) ; 7,60 (dd,

1H, aromat-H) ; 8,15 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/jéarbapen-2-em-3-karboxylové

Ze 280 mg (0,53 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 , stupeň 4 hydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na silikagelu se získá 160 mg (73 %) produktu.

¹H-NMR (270MHz, CDC1₃) : delta = 1,39 (d, 3H, CH-CH₃);

54. -

1,84 - 2,00 (m, 1H,	ch2-ch2	-CH) 2,20 -	2,40
(m, 1H, CH2-CH2-CH)	; 2,88	- 3,00 (m, 2H,	ch2-
-CH2-CH) ; 3,20 - 3	,35 /m,	2H, CH2-CH2-CH	a
H-6) ; 3,83 (dd, 1H	, H-5) ;	4,26 (mc, 1H,	CH-
-CH3) ; 4,70 - 4,95	(m, 2H,	ch2-ch=ch2) i	5,23-
- 5,55 (m, 2H, CH„-	CH=CH )	; 5,90 - 6,10	(m, 1H

CH₂-CH=CH₂) ; 7,04 (d, 1H, aromat-H) ; 7,40 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,6'6 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-7-brom-1,2,3,4—tetrahydronafto)/2,1 -átarbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 800 mg (1,42 mmol) allylesteru se provádí způsobem popsaným v příkladě 1 . Po 45 minutách při teplotě 160 °C se směs zpracuje. Po chromatografií se získá 290 mg (38 % ) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,10 a 0,11 (2 x s,

6H, SiCH₃) ; 0,90 (s, 9H, SiC/CH^) ; 1,28 (d,

3H, CH-CH₃) ; 1,80 - 2,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH);

2,15 - 2,30 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,87 - 3,00 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,19 (dd, 1H, H-6) ; 3,26 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,79 (dd, 1H, H-5) ;

4,22 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,70 - 4,90 (m, 2H,

CH₂-CH=CH₂) ; 5,22 - 5,55 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂);

5,90 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,02 (d, 1H, aromat-H) ; 7,38 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,70 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Natrium-(1R,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(7-brom-1,2,

3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/éarbapen-2-em-3-karboxylát

Ze 160 mg (0,38 mmol) allylesteru se získá mg (26 %) sodné soli.

¹H-NMR (270 MHz, D₂0) : delta = 1,33 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,60 - 1,85 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,20 - 2,35 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,25 - 3,40 (m, 1H, CH₂~ -CH₂-CH) í 3,48 (dd, 1H, H-6) ; 3,87 (dd, 1H, H-5) ; 4,25 (mc, 1H, CH-CH₃) ? 7,13 (d, 1H,aro mat-H) ; 7,38 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,28 (d,

1H, aromat-H) ,

Příkla d 11

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-chlor-1,2,

3,4-tetrahydronafto(/2,1-a/Xarbapen-2-em-3-karboxylát

- 56 Předstupeň

2-brom-7-chlor-tetralon

Jak bylo popsáno pro předstupeň v příkladu 10, nechá se reagovat 10 g (60 mmol) 7-chlor-1-tetralonu. Získá se produkt ve formě voskuvitých krystalů s výtěžkem

15,4 g (98 í) .

¹H-NMR (270 MHz, CDCip : delta = 2,30 - 2,60 (m, 2H,

CH₂-CH₂) ; 2,80 - 3,00 (m, 1H, CH₂-CH₂) ; 3,20- 3,40 (m, 1H, CH₂-CH₂) ; 4,72 (t, 1H, CHBr);

7,25 (d, 1H, aromat-H) ; 7,49 (dd, 1H, aromat-H);

8,06 (d, IH, aromat-H) .

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/( 2R) -7-chlor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 1 , nechá se reagovat 15,4 g (59 mmol) 2-brom-7-chlor-1-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =5:1) se získá

5,50 g (30 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,08 a 0,09 (2 x s,

6H, SiCH₃) ; 0,86 (s, 9H, SiC/CH^) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,90 - 2,15 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) i 2,20 - 2,38 (m, 1H, CH -CH₂-CH) ; 2,65- 2,80 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,00 - 3,18 (m.,3H,

CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 4,26 (mc, 1H, CH-CH₃) ;

4,42 (dd, 1H, H-4) ; 5,74 (bs, IH, aromat-H);

7,23 (d, 1H, aromat-H) ; 7,46 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,98 (d, 1H, aromat-H) ,

- 57 Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R).3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2R)-7-chlor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/- 2 -oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 , se syntetisuje ze 3,10 g (7,60 mmol) azetidin-2-onu 3,8 g (96 %) allylesteru.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,06 a 0,08 (2 x s,

6H, SiCH₃) í 0,87 (s, 9H.SiC/CH₃/₃) ; 1,20 (d,

3H, CH-CH₃) ; 1,90 - 2,10 (m, 1H, CH₂~CH₂-CH);

2,20 - 2,33(m,1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,00 - 3,23 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,29 (t, 1H, H-3) ; 4,33 (mc, 1H, CH-CH₃) .; 4,79 (t, 1H, H-4) ; 4,80 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) í 5,28 - 5?5O (m, 2H, CH₂- ’ _____ -CH=CH₂) ; 5<,90 - 6,10 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂) ;__ _L

7,22 (d, 1H, aromat-H) ; 7,46 (dd, 1H, aromat-H);

8,01 /d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy 1/- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1 -a/jfcarbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 3,80 g (7,3 mmol) allylesteru se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 . Směs se po 45 minutách při teplotě 160 °C zpracuje. Po chromatografií se získá 1,50 g (42 %) produktu.

^ΊΗ-ΝΜΗ (270 MHZ, CDC1₃) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH );

- 58 0,90 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 íd, 3H, CH-CH₃);

1,80 - 2,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,95 - 3,08 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,17 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH)

3,30 (dd,1H, H-6) ; 4,20 - 4,38 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) _f 4,65 - 4,95 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,90 - 6,10 (m,lH,

- CH₂-CH=CH₂) ; 7,06 (d, 1H, aromat-H) ; 7,19 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,78 (d, 1H, aromat-H),

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

Z 1,5 g (3,07 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 hydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na silikagelu se získá 200 mg (17 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-^) : delta =1,37 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,80 - 2,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,05 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,90 - 3,10 (m, 2H, CH₂~

-CH₂-CH) í 3,10 - 3,28 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;

3,32 (dd, 1H, H-6) ; 4,28 (mc, 1H, CH-CH₃) ;

4,35 (dd, 1H, H-5) ; 4,60 - 4,95 (m, 2H, CH₂~

-CH=CH₂) ; 5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

5,90 - 6,10 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂) ; 7,07 (d, 1H, aromat-H) ; 7,21 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,77 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)- 1-hydroxyethyl/-(7-chlor-1,2,

3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylát

Ze 35 mg /0,094 mmol) allylesteru se získá mg sodné soli.

H-NMr (270 MHz

D₂0!

delta = 1,31 (d, 3H,

CH-CH )

1,70	- 1	,95 (m, 1H,	CH2-CH2-CH) ; 2,50	- 2,70
(m,	1H,	ch2-ch2-ch)	; 2,90 - 3,10 (m,	2H, CH2
-ch2	-CH)	ř 3,27 (mc,	1H, CH2-CH2-CH) í	3,60
(dd,	1H,	H-6) ; 4,29	(mc, 1H, CH-CH3) ;	4,40
(dd,	1H,	H-5) ; 7,20	(d, 1H, aromat-H)	ř 7,12
(dd,	1H,	aromat-H) ;	7,50 (d, 1H, aromat-H).

Příkl ad 12

Natrium-(1R,5R,6Š)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-chlor-1,23,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4/(2S)-7-chlor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin -2-on

Jak je popsáno v příkladě 1 , stupeň 1 , nechá se reagovat 15,4 g (59 mmol) 2-brom-7-chlor-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze: toluen/ethylacetát =5:1) se získá 6,15 g (34 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,08 a 0,10 (2 x s,

6H, SiCH₃) ; 1,29 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,77 - 2,00 (m,1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,20 - 2,40 (m, 1H, CH₂~

-CH₂-CH) ; 2,47 - 2,60 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;

2,85 (mc, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,98 - 3,15 (m,2H,

CH₂-CH₂-CH a H-3) i 3,71 (dd, 1H, H-4) ; 4,20 (mc, 1H, CH-CH₃) í 6,42 (bs, 1H, NH) ; 7,23 (d, 1H, aromat-H) ; 7,47 (dd, 1H, aromat-H);

7,96 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(2S)-7-chlor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-2-oxooctové Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2, se syntetisuje ze 6,5 g (15,9 mmol) azeditin-2-onu 4,92 g (59 %) allylesteru.

^]H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta =0,04 a 0,10 (2 x s,

6H,	SiCH3) ; 0,90 (s, 9H, SiC/CH3	/3) ; 1,29
(d,	3H, CH-CH3) ; 1,92 - 2,10 (m,	1H, CH2-CH2-
-CH)	; 2,21 - 2,35 (m, 1H, CH2-CH	2-CH) ; 3,04
(mc,	2H, CH2-CH2-CH) ; 3,18 (mc,	1H, H-3) ;
3,50	(mc, 1H, CH2-CH2-CH) ; 4,36	(mc, CH-CH3);
4,81	(mc, 2H, CH2-CH=CH2') ; 5,11	(mc, 1H, H-4);
5,30	- 5,50 (m, 2H, CH2-CH=CH2) ;	5,90 - 6,10

(m, 1HCH₂-CH=CH₂) ; 7,22 (d, 1H, aromat-H) ;

7,47 (dd, 1H, aromat.-H) ; 7,98 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 4,92 g (9,46 mmol) allylesteru se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 .

Směs se zpracuje po 45 minutách při teplotě 160 °C a po chromatografií se získá 2,1 g (46 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,10 a 0,11 (2 x s, 6H, ‘ SiCH₃) j 0,92 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,29 (d, 3H,

CH-CH₃) } 1,80 - 2,00 (m, 1H, CH^CH^-CHý ; _____

2,17 - 2,30 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 2,90 - 3,02 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,20 (dd, 1H, H-6) ; 3,80 (dd, 1H, H-5) ; 4,23 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,78 (mc,2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,23 - 5,56 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,90 - 6,10 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂) ;

7,10 (d, 1H, aromat-H) ; 7,25 (dd, 1H, aromat-H);

8,58 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/- ( 7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/4farbapen-2-em-3-karboxylové

Z 0,98 g (2 mmol) silyletheru se vyrobí ana- 62 logicky jako je popsáno v příkladě ·1 , stupeň 4 hydro— xyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na ^RLiChrosoprep RP 18 (pohyblivá fáze : acetonitril/voda = =9:1) se získá 440 mg (59 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 1,38 (d, 3H, CH-CH₃);

1,82	- 1	,98 (m, 1H,	ch2-ch2-ch)	; 2,22 - 2,35
(m,	1H,	ch2-ch2-ch)	; 2,87 - 3,	02 (m, 2H, CH2
-ch2	-CH)	; 3,27 (dd,	1H, H-6) ;	3,28 - 3,37
(m,	1H,	ch2-ch2-ch)	; 3,83 (dd,	1H, H-5) 4,
(mc,	1H,	CH-CH3) ; 4	,81 (mc, 2H	, CH2-CH=CH2);
5,20	- 5	,52 (m, 2H,	ch2-ch=ch2)	; 5,90 - 6,12
(m,	1H,	ch2-ch=ch2)	; 7,09 (d,	1H, aromat-H);
7,24	(dd	, 1H, aromat	-H) ; 8,52	(d, 1H, aromat

Stupen 5 : ' ''

Natrium.(1 R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-chlor-1,2,

3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/itarbapen-2-em-3-karboxylát

Ze 200 mg (0,54 mmol) allylesteru se získá 85 mg (44%) sodné soli.

1,

H-NMR (270 MHz, D₂0) delta = 1,32 (d, 3H, CH-CH₃)

1,71 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ch₂-ch₂-ch) ; 2,20 - 2,31 (m,1H, 2,82 - 2,96 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH);

3,32 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,48 (dd,1H, H-6); 3,85 (dd, 1H, H-5) ; 4,24 (mc, 1H, CH-CHp ;

7,12 - 7,28 (m, 2H, aromat-H) aromat-H) .

8,08 (d, 1H,

P ř í k 1 ad 13

Natrium-(lS,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(5,7-dimethyl63

- 1 , 2,3,4-tetrahydronaf to )/2, 1 -a/^arbapen-2-em-3-kaboxylát

Předstupeň :

2-brom-5,7-dimethyl-1-tetralon

Stejně jako je popsáno jpro předstupeň v příkladě 10 , nechá se reagovat 52 g (298 mmol) 5,7-dimethyl-tetralonu. .Produkt se získa pd rozetření v petroletheru v krystalické formě.

Výtěžek : 62,2 g (83 %)

Teplota tání : 79 - 80 °C ¹H-NMR (270 MHz, CDCip : delta = 230 (s, 3H, CH₃) ;

2,34 (s, 3H, CH₃) ; 2,43 - 2,58 (m, 2H, CH₂~CH₂);

2,83 (mc, 1H, CH₂~CH₂) ; 2,95 - 3,13 (m, 1H, ^CH2^_CH2^{) ; 4,70 (t}' ^1H' ^CHBr> ? 7,23 (s, 1H, aromat-H) ; 7,79 (s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R) — 1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ve stupni 1 , nechá se reagovat 8,2 g (32,8 mmol) 2-brom

-5,7-dimethyl-1-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =5:1) se získá 2,53 g (26 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta = 0,90 a 0,91 (2 x s, 6H

SiCH₃) ·, 0,97 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d,3H,

CH-CH₃) í 1,90 - 2,15 (m, 1H, CH^CH^CH) ;

2,25 - 2,60 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,29 (s, 3H,

CH₃) ; 2,33 (s, 3H, CH₃) ; 2,60 - 2,90 (m, 2H,

CH₂-CH₂-CH) ; 2,95 - 3,12 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH a

H-3) ; 4,24 (mc, 1H, CH-CH₃) ·, 4,40 (dd, 1H,

H-4) ; 5,72 (bs, 1H, NH) ; 7,20 (s, 1H, aromat

-H) ; 7,69 (s, 1H, aromat-H).

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxoazetidin-1-yl/-2-oxooctové peň 2 -2-onu ¹H-NMR

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stu syntetisuje se z 1,54 g (3,84 mmol) azetidin 1,9 g (96 %) allylesteru.

(270 MHz, CDC1₃) 6H, SiCH₃) (d, 3H, CH-CH₃) -CH) delta = 0,04 a 0,06 (2 x s, 0,87 (s, 9H, SiC/CH / ) ; 1,19

1,90 - 2,10 (m, 1H, CH₂-CH₂~ ; 2,20 - 2,29 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,29 (s, 3H, CH,) ; 2,32 (s, 3H, CH,) ; 2,70 - 2,90

Cm, 2H, CH₂-CH₂-CH)

-ch₂-ch) í 3,00 3,42 (t, 1H, H-3:

3,27 (m, 2H, CH₂~ ; 4,32 (mc, 1H,

CH-CH₃) ; 4,62 (dd,1H, H-4) ; 4,81 (mc, 2H,

CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 - 5,50 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂);

5,87 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,18 (s, 1H, aromat-H) ; 7,70 (s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 1,9 g (3,7 mmol) allylesteru se provádí způsobem popsaným v příkladě 1 . Směs se zpracuje po 60 minutách při teplotě 160 °C a po chromatografií se získá 790 mg (44 %) produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,10 (s, 6H, SiCH₃);

0,90 (s, 6H, SiC/CH /_β) ; 1,80 - 2,00 (m, 1H,

CH₂-CH₂-CH) ; 2,10 - 2,1 8 (m, 1Η, CH₂-CH₂-CH) 7

2,19 (s, 3H, CH₃) ; 2,27 (s, 3H, CH₃) ; 2,64- 2,82 (m, 1H, CH -CH -CH) ; 2,92 (mc, 1H,

CH₂-CH₂-CH) ; 3,09 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,27 (dd, 1H, H-6) ; 4,15 - 4,35 (mc, 2H, CH-CH₃ a

H-5) ; 4,77 (mc, 2H, CH₂-CH=CH ) ; 5,32 (mc,

2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,88 - 6,09 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂)

6,95 (s, 1H, aromat-H) ; 7,35 (s, 1H, aromat-H) .

Stupen 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/— (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/jfcarbapen-2-em-3-karboxylově

- 66 Ze 790 mg (1,64 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4, hydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na silikagelu se získá 300 mg (50 %) produktu.

CDC1₃) : delta = 1,48 (d, 3H, CH-CH₃); 2,00 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,20 (s, 3H,

2,28 (s, 3H, CH₃) ; 2,65 - 2,83 (m, 2H, -CH) ; 2,92 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,14 , CH₂-CH₂-CH) ; 3,31 (dd, 1H, H-6) ;

4,40 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) ; 4,78 (mc, -CH=CH₂) ; 5,33 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,97 (s, 1H,

H-NMR (270 MHz, 1,77 ch₃) i CH--CH, (mc, 1H 4,20 2H, CH₂ 5,88 aromat-H) .

Stupen 5 :

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1 -a/j£arbapen-2-em-3-karboxylát

Ze	300 mg (0,41 mmol) allylesteru se získá sodné soli.
mg	(21 %)
NMR	(270 MHz, D20) : delta =1,29 (d, 3H, CH-CH3) ; 1,60 - 1,82 (m, 2H, CH2-CH2-CH) ; 2,18 (s, 3H, CH3) i 2,22 (s, 3H, CH3) ; 2,58 - 2,83 (m, 2H, CH2-CH2-CH) } 2,90 (mc, 1H, CH2-CH2-CH) ; 3,06 (dd, 1H, H-6) i 4,27 (mc, 1H, CH-CH3) ; 4,32 (dd, 1H, H-5) ; 7,00 (s, 1H, aromat-H) ; 7,12 (s, 1H, aromat-H).

Příklad 14

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-/7-/(4-methylpiperazin-1-yl)-karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronafto//2,1 -a/jfearbapen-2-em-3-kar boxy lát

- Předstupeň :—~ 7 ·“

Pentafluorfenylester kyseliny 1-tetralon-7-karboxylové

K suspensi 6,6 g (35 mmol) kyseliny 1-tetralon-7-karboxylové v 50 ml ethylesteru kyseliny octové se přidá při teplotě 0 °C 7,3 g (38 mmol) pentafluorfenolu a 8,5 g (41 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu.

Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se močovina odsaje, promyje se eth.ylesterem kyseliny octové a roztok se ve vakuu zahustí. Získaný zbatek se rozpustí ve 250 ml n-heptanu a 50 ml ethylesteru kyseliny octové za teploty varu a roztok se smísí s aktivním uhlím.

Toto aktivní uhlí se za teploty varu odfiltruje. Po ochlazení na teplotu 0 °C produkt vykrystalisuje. Odsátím

- 68 se získá 8,6 g (70 %) požadovaného esteru.

Teplota tání : 1 1 3 °C .

^]H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 2,20 (mc, 2H, CH₂-CH₂-CH₂) ; 2,75 (t, 2H, CH₂-CH₂-CH₂); 3,09 (t,

2H, CH₂-CH₂-CH₂); 7,47 (d, 1H, aromat-H) ; 8,26 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,88 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-7-pentafluorfenoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-azetidin-2-on

K roztoku 5,13 g (18 mmol) azetidinonu a

8,23 g (23 mmol) pentafluorfenylesteru v 90 ml bezvodého methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C nejprve 6,0 ml (44 mmol) triethylaminu a potom 9,2 ml (51 mmol) trimethylsilyltriflatu. Reakční směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při teplotě místnosti, do reakčního roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného na objem 220 ml, organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyji 100 ml nasyce ného roztoku chloridu sodného, smísí se se 270 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a po dobu 30 minut se tato směs silně míchá. Organická fáze se potom oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Po chromatografii na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =2:1) a krystalisaci z n-heptanu se získá 1,21 g (12 %) požadovaných polárních diastereomerů .

Teplota tání : 149 °C .

^ΊΗ-ΝΜΚ (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,1 (s, 6H, SiCH₃) ;

0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,30 (d, 3H, CH-CH₃);

2,05	-	2,20	a 2,30 - 2,45 (2 x m, 2	χ 1H	r
ch2-	CH2	-CH)	; 2,81 (mc, 1H, CH2-CH2-	CH)	i 3,11
(dd,	1H	, H-	3) ; 3,15 - 3,30 (m, 2H,	ch2-	ch2-
-CH)	f	4,28	(mc, 1H, CH-CH3) ; 4,45	(mc,	1H,
H-4)	f	5,74	(bs, 1H, NH) ; 7,48 (d,	1H,	aromat
-H)	i 8	,27	(dd, 1H, aromat-H) ; '8,8 2	(d,	1H,

aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-1-oxo-7-pentafluorfenoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 se syntetisuje ze 2,4 g (4,1 mmol) azetidin-2-onu 2,8 g (98 %) allylesteru.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,08 a 0,10 (2 x s,

6H, SiCH₃) _f 0,86 (s, 9H, SiC/CH.^) ·, 1,27 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,98 - 2,10 a 2,25 - 2,40 (2 x m, 2 χ 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,15 - 3,40 (m,

4H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 4,36 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,72 (dd, 1H, H-4) ; 4,81 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

5,30 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,90 - 6,05 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,48 (d, 1H, aromat-H);

8,27 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,89 (d, 1H, aromat-H) .

- 70 Stupen 3 : . .,_τ

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(7-pentafluorfenoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/Áarbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 2,4 g (3,45 mol) allylesteru se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 . Směs se zpracovává po 10 minutách při teplotě 140 °C . Po chromatografii se získá 1,04 g (46 %) produktu.

^H-NMR (270 MHz, CDCip : delta = 0,12 (s, 6H, SiCH₃);

0,90 (s, 6H, SiC/CH₃/₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH-j);

1,80 - 2,20 (m, 2H, CH -CH₂-CH) ; 3,05 - 3,28 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,31 (dd, 1H, H-6) ; 4,27 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,38 (dd, 1H, H-5) ; 4,77 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,28 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂)

5,85 - 6,05 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,30 (d, 1H, aromat-H) ; 8,01 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,55 (s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethy1/-/7-/(4-methylpiperazin-1-yl)-karbonyl/- 1,2,3,4-tetrahydronafto//2,1-a/4arbapen-2-em-3-karboxylové

500 mg (0,75 mmol) pentafluorfenylesteru se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a při teplotě 78 °C se smísí se 277 ^ul (2,48 mmol) N-methylpiperazinu.

Po další hodině při této teplotě se do vsázky přidá směs 10 ml vody, 0,9 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 7,5 ml methylenchloridu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Po chromatografií zbytku (pohyblivá fáze : methylenchlorid/methylalkohol = 10 : 1 , potom 7:1) se získá 329 mg (75 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta - 0,07 (s, 6H, SiCH₃);

0,89 (s, 9H, ŠiC/CH₃/₃) ; 1,6 - 2,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-GH) ; 2,33 (s, 3H, NCH₃) ; 2,3 - 2,6 (m, 4H, piperazin-CH₂) ; 3,0 - 3,23 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,28 (dd, 1H, H-6); 3,4 - 3,9 (m, 4H, piperazin-CH₂) ; 4,26 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,33 (dd, 1H, H-5) ; 4,75 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

5,35 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,90 - 6,10 (m,1H, GH₂-CH=CH₂) ; 7,18 (d, 1H, aromat-H) ·, 7,34 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,78 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň - 5 :------—' ' ' . '

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-/7-/(4-methylpiperazin-1-yl)-karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaf to//2 , 1-a/jfcarbapen-2-em-3-karboxylové

Ze 320 mg (0,55 mmol) silyletheru se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 hydroxyethylová sloučenina. Po ukončení reakce se reakční směs zředí 30 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml vody. Vodná fáze se neutralisuje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění ve vakuu se získá 79 mg (31 %) produktu, který se ihned nechá dále reagovat.

Stupeň 6 :

Kalium-(1 S,5R,6S)-6-/(1R)- 1-hydroxyethyl/-/7-/(4-methyípiperazin-1-yl)-karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronafto//2,1 -a/jtarbapen-2-em-3-karboxylát

Ze 79 mg (0,17 mmol) allylesteru se získá

7,6 mg (10 %) draselné soli.

^]H-NMR (270 MHz, D₂0) : delta =1,29 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,75 - 1,95 a 2,08 - 2,22 (2 x m, 2 x 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,63 (s, 3H, CH₃) ; 2,7 - 3,2a 3,5 - 4,0 (2 x m, 11H, piperazin-CH₃, H-6 a CH₂-CH₂-CH) ; 3,27 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 4,27 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,39 (dd, 1H, H-5) ; 7,30 (mc, 2H, aromat-H) ; 7,47 (d, 1H, aromat-H)'.

Příklad 15

Kalium-(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6-methoxykarbonylchromano)/3,4-a/éarbapen-2-em-3-karboxylát

X v.

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(lR)-1-terč.-butyIdimethylsilyloxyethy1/-4-/(3R)-6-methoxykarbonyl-4-oxochroman-3-yl/-azetidin-2-on

Když se vychází z 960 mg (3,35 mmol) (3S,4R)-4-acetoxy-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-azetidin-2-onu a 1,03 g (5,0 mmol) methylesteru kyseliny 4-oxochroman-6-yl-karboxylové, získá se analogicky jako je popsáno v příkladě 14 ,stupeň 1 po chromatografií (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát ' = 10 : 1, 1.1|, potom 2:1) 370 mg (25 %) méně polárního diasteromeru.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,08 a 0,10 (2 x 1s, x 3H, SiCH₃) ; 0,90 (s, 9H, SiC/CH^) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH₃) ; 2,85 - 2,98 (m, 2H, O-CH₂-CH _{a H}_₃) . ₃,72 (_dd, 1H, H-4) ; 3,9 2 ( s , 3H, CO₂CH₃) ; 4,18 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,32 a 4,65 (2 x mc, 2 x 1H, O-CH₂-CH) ; 6,26 bs, 1H, NH); 7,03 (d, 1H, aromat-H) ; 8,18 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,5 9 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-tec.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(3R)-6-methoxykarbonyl-4-oxochroman-3-yl)/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 se nechá reagovat 550 mg (1,25 mmol) předchozího ( 3R ) -isomeru s esterchloridem kyseliny oxalové. Po trojnásobném promytí ledovou vodou a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě řídké olejovité kapaliny v kvantitativním výtěžku, která se ihned cyklisuje.

^H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,02 a 0,08 (2 x s, χ 3H, SiCH₃) ; 0,82 (s, 9H, SiC/CH^) ; 1,08 (d, 3H, CH-CH₃) } 3,2 - 3,4 (m, 2H, O-CH₂~CH a H-3) ; 3,90 (s, 3H, CO₂CH₃) ; 4,2 - 4,5 (m, 4H, CH-CH₃ a O-CH₂-CH) ; 4,77 (mc, 2H,

CH₂-CH=CH ) ·, 5,35 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,95 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,02 (mc,1H, aromat-H);

7,98 (mc, 1H, aromat-H) ; 8,60 (mc, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(6-methoxykarbonylchromano)/3,4-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

1,25 mmol surového produktu ze stupně 2 se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem se 600 mg (4,4 mmol) MeP(OEt)₂ ve 25 ml mesitylenu. Ochlazený roztok se přímo čhromatografuje na silikagelu, desaktivovaném 10 % vody (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 10 : 1) . V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě olejovité kapaliny (160 mg, 25 %) .

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,11 (s, 6H, SiCH₃);

0,91	(s, 9H,	SiC/CH3/3) ;	1,25	(d, 3H, CH-CH3);
3,25	(dd, 1H	, H-6) ; 3,62	- 3,	70 (m, 1H, O-CH2-
-CH)	i 3,77	(dd, 1H, H-5)	; 3,	92 (s, 3H, CO2CH3);

4,10 - 4,20 (m, 1H, O-CH₂-CH) ; 4,24 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,61 - 4,68 (m, 1H, O-CH₂~CH) ; 4,72- 4,80 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 - 5,50 (m,2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,90 - 6,05 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ;

6,90 (d, 1H, aromat-H) ; 7,94 (dd, 1H, aromat-H) ; 9,29 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6-methoxykarbonylchromano)/3,4-a/4arbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 se nechá reagovat 150 mg (0,29 mmol) silyletheru (reakční doba : 20 hodin) . Po chromatografií (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =1:1) se získá mg (-6 9- % )— krystal i ckého pro duktu- ---- - — ------——- — ^H-NMR (270 MHz, CDCl₃) : delta =1,38 (d, 3H, CH-CH₃);

3,32 (dd, 1H, H-6) ;3,62 - 3,73 (m, JH, O-CH₂-CH) ; 3,82 (dd, 1H, H-5) ; 3,92 (s, 3H, CO₂CH₃);

4,15 (mc, 1H, O-CH₂-CH) m 4,28 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,66 - 4,95 (m, 3H, O-CH₂~CH a CH₂-CH=CH₂) ;

5,25 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,95 - 6,12 (m, 1H, CH₂~CH=CH₂) ; 6,92 (d, 1H, aromat-H);

7,96 (dd, 1H, aromat-H) ; 9,24 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Kalium-(lR,5R,6S)-6-/(1R) — 1-hydroxyethyl/-(6-methoxykarbonylchromano )/3,4-a/4arbapen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 se nechá reagovat 80 mg (0,20 mmol) allylesteru. Reakční roztok se po jedné hodině smíchá se 3 ml diethyletheru a 2 ml vody a vodná fáze se chromatografuje s vodou přes polystyrénovou adsorpční pryskyřici Amberlite XAD-2 (zrnitost 20 -60 mesh)(sloupec 1,5 x 15 cm,

vždy	10 ml frakce)	•	Frakce obsahující produkt se mra-·
zově	vysuší a získá	se	25 mg (32 %) amorfní pevné lát-
ky, 1H-NMR (270 MHz, D„	0) :	delta =1,29 (d, 3H, CH-CH3) ;
	3,58 (dd,	1H,	H-6) ; 3,69 (mc, 1H, O-CH2~CH);
	3,75 (dd,	1H,	H-5) ; 3,90 (s, 3H, CO2CH3) ;
	4,12 (dd,	1H,	O-CH2-CH) ; 4,27 (mc, 1H, CH-CH3);
	4,65 (dd,	1H,	O-CH2-CH) i 6,95 (d, 1H, aromat-

-H) ; 7,82 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,98 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 16

Kalium- ( 1 S, 5 R, 6S) - 6-/ ( 1 R) -1 -hydroxyethyl/- ( 7-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/Áarbapen-2-em-3-karboxylát

Stupen 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-(2R)-7-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

K 8,1 ml 1,5-molárního roztoku lithiumdiisopropylamidu (12,2 mmol, v tetrahydrofuranu a heptanu 6:4) a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -78 °C 2 g (11,4 mmol) 7-metoxytetralonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách při teplotě -78 °C se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C .

Při teplotě -78 °C se potom přikape 13,3 ml 1-molárního roztoku chlortiisopropoxytitanátu (13>3 mmol) v hexanu a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu .70 minut. Po přídavku 2,87 g (10 mmol) (3S,4R)-4-acetoxy-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-azetidin-2-onu, rozpuštěných v 5 ml tetrahydrofuranu se nechá reakční směs zahřát na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá po dobu 30 minut. Potom se reakční směs vlije do 170 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt obsahuje (1S)a (1R)-diastereomery v poměru 3:1. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =4:1) a produkt se krystalisuje ze 120 ml n-heptanu.

Výtěžek : 1,28 g (32 %) bílých krystalů.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,09 (s, 6H, Si/CH^) ;

0,88 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃);

1,95	- 2	,12 a 2,21 - 2,33	(2	x m,	2 x 1H, -
ch2-'	ch2-	CH) ; 2,71 (m, 1H	, CH	2-ch	2-CH) ; 2,98
3,08	(m,	2H, CH2-CH2-CH)	i 3,	10 (	dd, 1H, H-3)
3,84	(s,	3H, OCH3) ; 4,26	(m,	1H,	CH-CH ) ;
4,44	(m,	1H, H-4) ; 5,75	(br,	1H,	NH) ; 7,09
(dd,	1H,	aromat-H) ; 7,17	(d,	1H,	aromat-H);
7,49	(d,	1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)—3—/(1R)-1-terč.-buťyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-7-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl )/-2-oxazetidin-1-yl)/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v přiklade 1 , stupeň 2 se acyluje 1,1 g (2,27 mmol) azetidinonu. Suro ♦

vý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : heptan/ethylacetát =4:1.

Výtěžek : 1,15 g (82 %) .

¹H-NMR (270 MHz. CDCl,) : delta = 0.07 a 0.09 (2 x s.

2 x	3H, SiC/CH3/2)
1,20	(d, 3H, CH-CH3
ch2-	CH2-CH) ; 3,00
3,21	(m, 1H, CH2-CH
3,83	(s, 3H, OCH3)
4,67	(m, 1H, H-4) ;
5,30	a 5,41 (2 x d,
(m,	1H, CH2-CH=CH2)
7,17	(d, 1H, aromat

0,87 (s, 9H, SiC/CH / ) ; i 1,90- 2,30 (m, 2H,

3,09 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ;

-CH) ; 3,29 (m,1H, H-3);

4,33 (m, 1H, CH_CH₃) ;

4,81 (d, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

x 1H, CH₂-CH=CH₂) í 5,98 ; 7,08 (dd, 1H, aromat-H);

H) ; 7,51 (d, 1H, aromat-H(.

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldi79 methylsilyloxyethyl) -( 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaf to) /2,1-a/Áarbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v-příkladě T , stu-

pen 3	se	cyklisuje 1,13 g	(2,2 mmol) produktu ze stup-
ně 2	ve	25 ml xylenu při teplotě 140 °C .
Výtěžek	•	370 mg (35 %) .
1H-NMR	(270 MHz, CDC13) : delta = 0,10 (s, 6H, Si/CH /) ;
		0,90 (s, 9H, SiC/CH	3/3) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH3) ;
		1,80 -2,13 (m, 2H,	CH2-CH2-CH) ; 2,95 - 3,04
		(m, 2H, CH2-CH2-CH)	; 3,17 (m, 1H, CH-CH2) ;
		3,28 (dd, 1H, H-6)	; 3,78 (s, 3H, OCH3) ; 4,20-
		4,34 (m, 2H, H-5 a	CH-CH3) ; 4,77 (m, 2H,
		CH2-CH=CH2) ; 5,25	a 5,41 (2 x d, 2 χ 1H,
		CH2-CH=CH2) ; 5,99	(m, 1H, CH2-CH=CH2) ; 6,81
		(dd, 1H, aromat-H)	ΐ 7,03 (d, 1H, aromat-H);

7,40 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/4arbapen-2-em- 3-karboxylové

Jak je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4, nechá se reagovat 369 mg (0,76 mmol) látky. Surový produkt se chromatograřuje na silikagelu (pohyblivá fáze : heptan/ethylacetát =1:1).

Výtěžek : 119 mg (43 %) .

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 1,37 (d, 3H, CH-CH₃);

1,81 - 2,18 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,92 - 3,08 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,21 (m,1Η,CH₂~CH₂-CH) ;

- 80 3,33 (dd, 1H, H-6) ; 3,78 (s, 3H, OCH ) ; 4,20- 4,37 (m, 2H, H-5 a CH-CH₃) ; 4,80 (m, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,26 a 5,41 (2 x d, 2 x 1H, CH₂~ -CH=CH₂) ; 6,00 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,82 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,03 (d, 1H, aromat-H) ; 7,41 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-methoxy-1,2,

3,4-tetrahydronafto(/2,1-a/^arbapen-2-em-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 , se nechá reagovat 119 mg (0,33 mmol) látky.

R

Surový produkt se chromatografuje přes LiChajoprep RP 18 Při tom se anorganické soli odstraní vodou. Produkt se potom eluuje pomocí 20% acetonitrilu ve vodě.

Výtěžek : 45 mg (37 %) .

¹H-NMR (200 MHz, D₂O) ϊ delta =1,28 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,80 (d	, 3H, CH-CH3) í	1 ,80	a 2,05 (2 x mc	; f
2 x 1H,	CH2-CH2-CH) } 2	»85 -	- 3,05 (m, 2H,
ch2-ch2	-CH) f 3,21 (mc,	1H,	ch2-ch2-ch) }	3,55
(dd, 1Η,	H-6) ·, 3,79 (s,	3H,	0CH3) ? 4,2 -	4,4
(m, 2H,	H-5 a CH-CH3) f	6»7	- 7,2 (m, 3H,	aro-
mat-H)	•

Příklad 17

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-methoxykarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/»éarbapen-2-em-3-karboxylát

Jak je popsáno v příkladě 16, stupeň 1 , nechá se reagovat 500 mg (2,45 mmol) methylesteru kyseliny 1-tetralon-7-karboxylové. Po chromatografii na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 5 : 1) se získá 220 mg (23 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : de1ta =- 0,09 (s, 6H, SiCH₃) ;

0,85 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,26 (d, 3H, CH-CH₃);

1.94 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,22 - 2,40 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,68 - 2,82 (m, 1H,

CH₂-CH₂-CH) t 3,05 - 3,22 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ;

3.95 (s, 3H, COOCHj) ; 4,26 (mc, 1H> CH-CH-j);

4,24 (dd, 1H, H-3) ; 5,72 (bs, 1H, NH) ; 7,38 (d, 1H, aromat-H) ; 8,L8 (dd, 1H, aromat-H);

8,65 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsily loxyethy1/-4-/(2R)-7-methoxykarbony1-1-oxo-1,2,

3,4-tetrahydronaft-2-yl/-2-oxazetidin-1-yl/-2-oxooctové lÓiÍAÍí’'

____________

- 82 Analogicky jako je popsáno v příkladě peň 2 , syntetisuje se ze 210 mg (0,49 mmol) din-2-onu 100 mg (38 %) allylesteru.

stuazeti¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,08 (2 x s, 6H, Si/CH₃/₂); 0,84 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,20 (d, 3H, CH-CH₃);

1,90 - 2,15 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,20 - 2,36 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,05 - 3,28 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,32 (mc, 1H, H-4) ; 3,92 (s,3H, COOCH₃) j 4,34 (mc, 1H, CH-CH₃) j 4,68 (mc,1H,

H-3) ·, 4,81 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,86 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) í 7,36 (d, 1H, aromat-H) ; 8,16 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,70 (d, 1H, aromat-H).

Stupen 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(lR)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/- (7-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/jfcarbapen-2-em-karboxylové

Cyklisace 880 mg (1,62 mmol) allylesteru se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 .

Směs se zpracuje po 15 minutách při teplotě 160 °C .

Po chromatografií se získá 560 mg (66 %) produktu.

^H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,10 (s, 6H, Si/CH.^);

0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,24 (d, 3H, CH-CH-^);

1,80 - 2,20 (m,, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,30 - 3,40 (m, 4H, CH₂-CH₂-CH a H-5) ; 3,88 (s, 3H,

COOCH₃) ·, 4,25 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,33 (dd,1H,

H-6) ; 4,78 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,18 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,80 - 6,20 (m, 1H,

CH₂-CH=CH₂) ; 7,20 (d, 1H, aromat-H) ; 7,86 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,40 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-7-methoxykarbonyl-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

Z 550 mg (1,08 mmol) silyletheru se analogicky, jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 , připravíhydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatograf ii na silikagelu se získá 200 mg (47 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 1,38 (d, 3H, CH-CH₃);

1,80 - 2,20 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,00 - 3,30 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,36 (mc, 1H, H-5) j 3,90 ---------------(s, 3H, COOH₃) ; 4,2 8 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,38 -----(dd, 1H, H-6) i 4,80 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ;

5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,80 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,20 (d, 1H, aromat-H);

7,88 (dd, 1H, aromat-H) ; 8,41 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 5 :

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(7-methoxykarbóny1-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/Áarbapen-2-em-3-karboxylát

Ze 190 mg (0,48 mmol) se získá 45 mg (25 %) sodné soli.

¹H-NMR (200 MHz, D₂0) : delta =1,36 (d, 3H, CH-CH-j) ;

1,60 - 2,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,10 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,95 - 3,16 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,25 /mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,59 (dd, 1H, H-6) ; 3,92 (s, 3H, COOCH-j) ; 4,30 (mc, 1H, CH-CH^) ; 4,41 (dd, 1H, H-5) ; 7,25 (d, 1H) aromat-H) ; 7,73 (dd, 1H, aromat-H);

7,98 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 18

Natrium- (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1 -hydroxyethyl/- ( 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1 -a/4arbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4/( 2R)-5,6-dimethoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 16 , stupeň 1 , nechá se reagovat 500 mg (2,42 mmol) 5,6-dimethoxy-1-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =5:1) se získá

270 mg (29 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,08 (s, 6H, Si/CH-j/ ) ;

0,85 (s, 9H, Si/CH₃/₃) í 1,25 (d, 3H, CH-CH₃);

1,80 - 2,12 (m, 1H, CH₂-CH₂~CH) ; ₂,20 - 2,12 (•m, 1H, CH₂-CH₂-CH) i 2,60 - 2,95 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) í 3,08 (dd, 1H, H-3) ; 3,28 (mc,1H, CH₂-CH₂-CH) ; 4,84 (s, 3H, O-CH₃) ·, 4,94 (s,

3H, O-CH₃) } 4,27 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,42 (dd, 1H, H-4) } 5,69 (bs, 1H, NH) ; 6,91 (d, 1H, aromat-H) ; 7,82 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(lR)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-5,6-dimethoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)/-2-oxazétidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 , se syntetisuje z 1,46 g (3,37 mmol) azetidin-2-onu 910 mg (49 %) allylesteru.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : delta = 0,05 (s, 3H, SiCH^;

0,06 (s, SiCH₃) _ř 0,84 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ;

1,18 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,80 - 2,10 (m, 1H,

CH₂-CH₂-CH) ; 2,17 - 2,38 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;

2,70 - 3,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,10 - 3,40 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 3,84 (s, 3H, O-CH₃);

3,93 (s, 3H, O-CH₃) ; 4,32 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,64 (mc, IH, H-4) ; 4,81 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂);

5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,80 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,89 (d, 1H, aromat-H);

7,84 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/- (5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 850 mg se provádí způsobem popsaným 30 minutách při teplotě 160 grafii se získá 190 mg (24 (1,56 mmol) allylesteru v příkladě 1 . Směs se po °C zpracuje. Po chromato%) produktu.

^]H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,09 (s, 6H, Si/CH₃/₂) j 0,88 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) í 1,28 (d, 3H, CH-CH-j); 1,65 - 2,00 (m, 1H, CH₂-CH₂~CH) ·, 2,02 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) } 2,70 - 3,18 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,26 (mc, 1H, H-6) ; 3,80 (s,3H, Q-CH₃) _f 3,88 (s, 3H, 0-CH₃) ; 4,18 - 4,35 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) i 4,78 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) j

5,20 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,86 - 6,18 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,78 (d, 1H, aromat-H); 7,64 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/- ( 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/íž:arbapen-2-em-3-karboxvlové

Ze 180 mg (0,35 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 ,hydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na silikagelu se získá 55 mg (39 %) produktu.

^]H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 1,39 (d, 3H, CH-CH-j);

1,80 - 2,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,08 - 2,30 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) í 2,75 - 3,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,05 - 3,28 (m, 2H, CH₂-CH₂~CH) ;

3,34 (dd, 1.H, H-6) ; 3,80 (s, 3H, OCH₃) ; 3,85 (s, 3H, OCH₃) í 4,20 - 4,40 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) i 4,60 - 4,92 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,20-5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,90 - 6,15 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) } 6,80 (d, 1H, aromat-H) ; 7,65 (d, 1H , aromat-H) .

Stupeň 5 :

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(5,6-dimethóxy-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/<arbapen-2-em-3-karboxylát

Z 50 mg (0,125 mmol) se získá 40 mg (84 %) sodné soli .

¹H-NMR (200 MHz, D₂0) : delta

1,40 - 1,70 (m, 1H, (m, 1H, CH₂-CH₂-CH)

3,00 - 3,24 (m, 2H,

H-6) ·, 3,80 (s, 3H,

4,28 (mc, 1H, CH-CH₃) ·, 4,36 (dd, 1H, H-5) ;

6,94 (d, 1H, aromat-H) ; 7,32 (d^ 1H, aromat-H).

Příklad 19 =1,34 (d, 3H, CH-CH₃) ; CH₂-CH₂-CH) í 2,10 - 2,30 i 2,82 (mc,1H, CH₂-CH₂-CH) ; CH₂-CH₂-CH) i 3,56 (dd,1H, OCH,) ; 3,90 (s, 3H, OCH„);

Pivaloyloxymethyl-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylát

mg (0,12 mmol) chlormethylpivaloátu se rozpustí ve 2 ml vysušeného dimethylformamidu a smísí se s 12 mg (0,12 mmol) bromidu sodného. Po 48 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje přes skleněnou fritu a filtrát se smísí se 20 mg (0,06 mmol) kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,

3,4-tetrahydronaf to) /2,1-a/Zí.arbapen-2-em-3-karboxylátu (příklad 1) a směs se míchá další čtyři hodiny při teplo tě místnosti. Vsázka se vyjme do 10 ml vody a 70 ml diethyletheru a organická fáze se promyje vždy 10 ml 9% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a .25% roztoku,chloridu amonného a 3 x 10 ml vody. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí a za vakua olejové vývěvy se vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se tak to 20 mg v názvu uvedené sloučeniny (81 %) .

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 1,24 (s, 9H, C/CH₃/₃);

1,36 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,80 - 2,20 a 2,80 - 3,30 (ě x m, 5H, CH₂~CH₂-CH) ; 3,34 (dd, 1H, H-6) i 4,32 (mc, 1H, CH-CH-j) ; 4,36 (dd, 1H, H-5) ·, 5,91 (mc, 2H, O-CH₂-O) ; 7,00 - 7,30 (m, 3H, aromat-H) ; 7,72 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 20 /1-(pipaloyloxy)-ethyl/-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/4arbapen-2-em-karboxylát

Jak je popsáno v příkladě 19 nechá se reagovat 100 mg (0,3 mmol) draselné soli (příklad 1) se

125 mg (0,6 mmol) 1-bromethylpivaloátu. Po chromatogra-_____ fii na silikagelu (pohyblivá fáze : ethylacetát/n-heptan = 3 : 1) se může produkt získat ve formě olejovité kapaliny. Výtěžek činí 50 mg (39 %) .

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 1,21 a 1,23 (2 x s,

9H, C/GH₃/₃) ·, 1,36 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,53 a

1,57 (2 x d, 3H, OCH(CH₃)O) ; 1,75 - 2,25 (m,

2H, CH₂-GH₂-CH) í 3,02 - 3,15 (m, 2H, CH-CH₂) ·,

3,25 (mc, 1H, CH₂-CH₂~CH) ; 3,34 (dd, 1H, H-6);

4,20 - 4,40 (m, 2H, H-6 a CHCH₃) ; 6,80 - 7,35 ^a 7,73 - 7,82 (2 x m, 5H, OCH(CH₃)O a aromat90

Příklad 21 (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-/7-/(4,4-dimethylpiperazinium-1-yl)-karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaftol//2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylát

475 mg (0,82 mmol) slouče 4 , vyrobí se tam ve stupni Surový produkt skalkyluje jodmethanu v 10 ml dichlorKdyž se vychází ze niny z příkladu 14 , stupeň 5 popsaná hydroxysloučenina, 215 _zul (3,2 mmol) pomoci i _> />.

methanu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se zahustí ve vakuu a surový produkt se nechá reagovat analogicky jako je posáno v příkladě 1 , stupeň 5 . Po chromatografií na ^RLiChroprep RP 18 a mrazovém vysušení se získá 37,9 mg (11%) požadovaného produktu.

¹H-NMR (270 MHz, D₂O) : delta =1,30 (d, 3H, CH-CH-j) ;

1,75 - 1,95 a 2,1 - 2,25 (2 x m, 2 x 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,03 - 3,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH);

3,28 (s, 6H, N/CH₃/₂) ; 3,3 - 4,2 (m, 10H, piperazin-CH₂, H-6, CH₂~CH₂-CH) ; 4,27 (mc, 1H, CH-CH₃) ·, 4,39 (dd, 1H, H-5) ; 7,33 (mc, 2H, aromat-H) ; 7,49 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 22

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-/7-/(morfolin-4-yl/-1,2,3,4-tetrahydronafto//2,1-a/4arbapen-2-em-3-karboxylát k

Stupeň 1

Allylesterkyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terc.-butyldi— methylsilyloxyethyl/-/7-/(morfolin-4-yl)-karbonyl/-1,2,

3,4-tetrahydronaf to//2,1 -a/yžiarbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako v příkladě 14 ve stupni 4 se nechá reagovat 500 mg (0,75 mmol) pentafluorfenylesteru se 215 ^ul (2,48 mmol) morfolinu. Po chrůmatografii (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =1 : 1) se získá 251 mg (59 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : delta = 0,09 (s, 6H, SiCH₃);

0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,8 - 2,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,0 - 3,3 (m,

4H, CH₂-CH₂-CH a H-6) ; 3,4 - 3,9 (m, 8H, morfolin-CH₂) ; 4,18 - 4,38 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5);

- 92 4,76 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,34 (mc, 2H, CH^-CH=CH₂) ·, 5,34 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,856,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 7,10 . 7,40 (m, 2H, aromat-H) ; 7,78 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny (lS,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-/7-/(morfolin-4-yl)-karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronafto//2,1 -a//£arbapen-2-em-3-karboxylové

237 mg (0,42 mmol) silyletheru se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 14, stupeň 5 . Po chromatografií na ^RLiChroprep RP 18 (pohyblivá fáze : voda/acetonitril - gradient) se získá 77 mg (41 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : delta = 1,37 (d, 3H, CH-CH-j);

1,75 - 2,20 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ·, 2,90 - 3,15 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,29 (dd, 1H, H-6) ; 3,4

- 3,9 (m, 8H, morfolin-CH₂) ; 4,18 - 4,35 (m,

2H, CH-CH₃ a H-5) } 5,77 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂)

5,22 - 5,50 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5.88 - 6,10 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂) j 7,15 - 7,40 (m, 2H, aromat-H) ·, 7,82 (d, 1H, aromat-H).

Stupeň 3 :

Kalium- (1S, 5R, 6S) -6-/( 1R) -1 -hydroxyethyl/-/7-/(morfolin-4-yl) -karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaf to//2,1 -a/^arbapen -2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stu peň 5 se nechá reagovat 73 mg (0,16 mmol) amidu se 35,7 mg (0,194 mmol) kalium-2-hexanoátu a 15 yul (0,97 mmol) kyseliny 2-ethyIhexanové. Po chromatografií na

D

LiChroprepu RP 18 (pohyblivá fáze : voda/acetonitril- gradient vody ku voda/acetonitril = 9:1) se získá 35 mg (48 %) draselné soli.

^H-NMR (200 MHz, D₂0) : delta =1,35 (d, 3H, CH-CH.J) ;

1,75 - 2,05 a 2,10 - 2,30 (2 x m, 2 χ 1H, CH₂-CH₂-CH) } 3,00 - 3,18 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH); 3,32 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,45 - 4,02 (m,9H, morfolin-CH₂ a H-6) ; 4,33 (mc, 1H, CH-CH₃);

4,45 (dd, 1H, H-5) ; 7,32 (mc, 2H, aromat-H);

7,50 (d, 1H, aromat-H) .

Příklad 23

Natrium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6,7-dimetho-----xy-1,2,3,4-tetrahydronaf to)/2,1-a//*arbapen-2-em-karboxylát

OH

Stupeň 1 :

(3S,4R)-2-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-6,7-dimethoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Jak je popsáno v příkladě 16 ve stupni 1 , nechá se reagovat 4,0 g (19,4 mmol) 6,7-dimethoxy-1-tetralonu. Po chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 3:1) se získá 1,3 g (32 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) í delta = 0,09 (s, 6H, Si/CH^p ;

0,85 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,24 (d, 3H, CH-CH-j);

1.90 - 2,10 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 2,20 - 2,40 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,60 - 2,78 (m, 1H,

CH₂-CH₂-CH) 2,90 - 3,20 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH.a

H-3) } 3,90 (s, 3H, OCH₃) ; 3,94 (s, 3H, OCH₃) ;

4,23 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,44 (dd, 1H, H-4) ;

5,72 (bs, 1H, NH) i 6,65 (s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/( 1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-6,7-dimethoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahy dronaf t-2-y l/-2-oxazet idin-1 -yl/-2-oxooct ové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 , se syntetisuje ze 2,43 g (5,6 mmol) azetidin-2-onu 2,35 g (77 %) allylesteru.

^qH-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,05 (s, 3H, Si/CH.*/) j

0,07 (s, 3H, Si/CH₃/) ·, 0,83 (s, 9H, SiC/CH^);

1,18 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,90 - 2,14 (m, 1H,

CH₂-CH₂-CH) ·, 2,15 - 2,38 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ;

2.90 - 3,40 (m, 4H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 3,89 (S, 3H, OCH₃) ; 3,92 (s, 3H, OCH₃) ; 4,32 (mc,

1H, CH-CH₃) 4,64 (mc, 1H, H-4) ; 4,81 (mc,

2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 - 5,52 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 5,80 - 6>20 (m, 1H, CH-CH=CH₂) ? 6,55 (s, 1H, aromat-H) ; 7,50 (s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaf to ) /2 ,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylové

Cyklisace 2,35 g (4,6 mmol) allylesteru se provádí způsobem popsaným v příkladě 1 . Směs se zpracuje po 20 minutách při teplotě 160 °C . Po chromatografií se získá 230 mg (16 %) produktu.

^]H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ϊ delta = 0,09 (s, 6H, Si/CH₃/₂) ;

0,91	(s, 9H, SiC/CH3/3) -, 1,23	(d, 3H, CH-CH3	) i
1,80	- 2,20 (m, 2H, CH2-CH2-CH)	; 2,90 - 3,20
(m,	3H, CH2-CH2-CH) ; 3,26 (dd,	1H, H-3) 3,	83
(s,	3H, OCH3) } 3,84 (s, 3H, OCH-) ; 4,20 - 4	>36
(m,	2H, CH-CH3 a H-4) ; m, 2H,	CH2-CH=CH2) ;
5,20	- 5,53 (m, 2H, CH2-CH=CH2)	·, 5,83 - 6,13
(m.	1H, CH2-CH=CH2) í 6,59 (s,	1H, aromat-H);
7,58	(s, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4

Allylester kyseliny (lS,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/4arbapen-2-em-3-karboxylové

Ze 375 mg (0,73 mmol) silyletheru se připra-: ví analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4, hydroxyethylová sloučenina. Po sloupcové chromatografií na silikagelu se získá 100 mg (34 %) produktu.

^H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 1,38 (d, 3H, CH-CH^);

1,60 - 2,20 (m, 2H, CH2~CH2-CH) } 2,30 - 3,22
(m,	3H, CH2-CH2-CH) 3,32	(dd, 1H, H-6)	·, 3,86
(s,6H, OCH3) í 4,20 - 4,40	(m, 2H, CH-CH	3 a
H-5)	i 4,60 - 4,95 (m, 2H,	ch2-ch=ch2) i	5,20-
- 5,	28 (m, 2H, CH2-CH=CH2)	; 5,86 - 6,18	(m,
1H,	CH2-CH=CH2) i 6,60 (s,	1H, aromat-H)	i 7,59
(s,	1H, aromat-H) .

Stupeň 5 :

Natrium-(lS,5R,6S)-/( lR)-1-hydroxyethyl/-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylát

Z 90 mg (0,225 mmol) allylesteru se získá mg (14 %) sodné soli.

¹H-NMR (200 MHz, D₂0) : delta =1,34 (d, 3H, CH-CH-j) ;

1,60 - 1 ,90 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 2,02 - 2,20 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,90 - 3,10 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) } 3,10 - 3,30 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH);

3,58 (dd, 1H, H-6) ; 3,82 (s, 3H, OCH₃) ; 4,204,40 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) ; 6,86 (s, 1H, aromat-H) i 7,24 (s, 1H, aromat-H) .

Příklad 24

Kalium-(1S,5R,6S)—6—/(1R)-1-hydroxyethyl/-(5-fluor-1,2,

3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/&arbapen-2-em-3-karboxylát

OH

J

F

O

O

ΌΚ

Stupeň 1 (3S,4R)—3—/(IR)-1-terč.-butyIdimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-5-fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on .

_____.___Jak je popsáno v příkladě 16 , stupeň—1 , -------smísí se při teplotě -78 °C roztok 3,28 g (20,0 mmol) 5-fluor-1-tetralonu ve 100 ml tetrahydrofuranu s 15 ml

1,5-molárního roztoku lithiumdiisopropylamidového tetrafuranového komplexu (22,5 mmol v cyklohexanu). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -78 °C a 30 minut při teplotě 0 °C . Při teplotě -78 °C se potom přikape 24 ml 1-molárniho roztoku chlortriisopropoxytitanátu /24 mmol) v hexanua reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 70 minut. Po přídavku

5,75 g (20 mmol) (3S,4R)-4-acetoxy-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-azetidin-2-onu, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě. Tato směs se potom vlije do 170 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt obsahuje (1S)- a (1R)-diastereomery v poměru 2:1 . Zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =6:1) a produkt se pro rozdělení diastereomerů chromatografuje na liChro prep RP 18 (pohyblivá fáze : acetonitril/voda =3 : 1ú. Výtěžek : 1,05 g (13 %) bílých krystalů .

^-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,09 (s, 6H, Si/CH₃/₂) ;

0,88 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,24 (d, 3H, CH-CH₃);

1,99 - 2,17 (2 x m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,70 - 3,01 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ·, 3,08 (dd, TH, H-3) ;

4,21	(m,	1H,	CH-CH3) ; 4,42 /m, 1H, H-4( ; 5,78
(bs.	1H,	NH)	; 7,20 - 7,41 (m, 2H, aromat-H);
7,82	(m,	1H,	aromat-H) .

Stupeň 2 :

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/( 2R)-5-fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-2-oxoazetidin-1-yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 , se acyluje 0,95 g (2,42 mmol) azetidinonu. Surový produkt se čistí rozmícháním s pentanem (»15 ml). Výtěžek : 0,55 g (46 %) .

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : delta = 0,06 a 0,08 (2 x s, χ 3H, Si/CH₃/₂) ; 0,84 (s, 9H, SiC/CH^);

1,19 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,90 - 2,40 (m, 2H,

CH₂-CH₂-CH) ; 2,80 - 3,00 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH)

3,18 - 3,39 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 4,36 (m, 1H, H-4) ; 4,80 (d, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,32 a 5,40 (2 x d, 2 χ 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,98 (m,

1H, GH₂~CH=CH₂) ; 7,20 - 7,40 (m, 2H, aromat-H);

7,84 (dd, 1H, aromat-H) .

Stupeň 3 ;

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl)-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 3 , se cyklisuje 0,55 g (1,09 mmol) produktu ze stupně 2 ve 20 ml mesitylenu při teplotě 160 °C .

Po 45 minutách při této teplotě se reakční směs zpracuje . a surový produkt se čhromatografuje (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 50 ; 1) .

Výtěžek í 460 mg (89 %) .

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) delta = 0,10 (s, 6H, Si/CH^);

0,90 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) í 1,27 (d, 3H, CH-CH-j);

1,80 - 2,13 (m, 2H, CH^CH^CH) ; 2,95 - 3,04 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,17 (m, 1H, CH₂-CH₂-CH);

3,28 (dd, 1H, H-6) ; 4,20 - 4,34 (m, 2H, H-5 a

CH-CH₃) ; 4,77 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,25 a

5,41 (2 x s, 2 χ 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,99 (m,1H, • CH₂-CH=CH₂) ; 6,81 (dd, 1H, aromat-H) ; 7,03 (d, 1H, aromat-H) ; 7,40 (d, 1H, aromat-H) .

v

Stupeň 4 :

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/100

-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/^arbapen-2-em-3-karboxylové

Jak je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 , nechá se reagovat 450 mg (0,95 mmol) výchozí sloučeniny. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 1 : 1) .

Výtěžek : 240 mg (71 %) .

Získaná látka se nechá ihned dále reagovat.

Stupeň 5 :

Kalium-/1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(5-fluor-1,2,

3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/éarbapen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 , se nechá reagovat 240 mg (0,67 mmol) výchozí sloučeniny. Surový produkt se chromatografuje na LiChroprep RP 18 (pohyblivá fáze : voda) .

Výtěžek : 57 mg (24 %) .

¹H-NMR (200 MHz, D₂O) : delta =1,28 (d, 3H, CH-CH₃) ;

1,71 - 1,96 a 2,17 - 2,30 (2 x m, 2 χ 1H,

CH₂-CH₂-CH) ? 2,85 - 2,98 (m, 1H, ,CH₂-CH₂-CH);

3,07 - 3,38 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,61 (dd,

1H, H-6) ; 4,23 - 4,38 (m, 1H, CH-CH-j) ; 4,42 {dd, 1H, H-5) ·, 6,97 - 7,37 (m, 3H, aromat-H).

Příklad 25

Pivaloyloxymethyl-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-{thiochromano)-/(1,2-c/éarbapen-2-em-3-karboxylát

101

Jak je popsáno v příkladě 19, smísí se 18 mg (0,12 mmol) chlormethylpivaloátu se 12 mg (0,12 mmol) bromidu sodného a potom s 18 mg (0,05 mmol) kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)—1-hydroxyethyl/-(thiochromano)/1,2-c/carbapen-2-em-3-karboxylátu (příklad 8) . Reakcí se získá 15 mg (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

^H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : delta =1,25 (s, 9H, C/CH₃/₃);

1,36 (d, 3H, CH-CH₃) ; 3,00 - 3,45 (m, 4H, S-CH₂-CH a H-6) ; 4,36 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,41 (dd, 1H, H-5) ; 5,91 (mc, 2H, OCH₂) ; 6,98 - 7,27 (m, 3H, áromat-H) ; 7,50 (d, 1H, aromát -H) .

Příklad 26

Kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a)£a rbapen-2-em-3-karboxylát

102

Stupeň 1 :

(3S,4R)-3-/(1R)-1-hydroxyethy1/-4-/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

1,6 g (4,3 mmol) sloučeniny ze stupně 1 z příkladu 1 se rozpustí v 8,5 ml acetónitrilu a při teplotě 0 °C se smísí s 0,96 ml bortrif luori^/etherátu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C proběhne reakce úplně a přidá se 10 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml vody. Hodnota pH se nastaví na 7,0 a vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se produkt ve vakuu zahustí do sucha.

Výtěžek : 805 mg (73 %) produktu ve formě olejovité kapaliny, která při stání v chladničce ztuhne.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : delta = 1,40 (d, 3H, CH-CHf

1,85 - 2,08 a 2,19 a 2,36 (2 x m, 2H, CH-CH₂-CH₂) ; 2,73 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,03 - 3,18

(m,	3H, H-	3 a	ch2-ch2-	-CH) ; 3,85	(dd,	1H, H-4)j
4,20	(mc,	1H,	CH-CH3)	i 4,45 (bs,	1H,	OH) i
6,17	(bs,	1H,	NH) ,7,	,25 - 7,38 a	7,48	- 7,59
(2 x	m, 3H	, aromat-H)	; 8,02 (dd,	1H,	aromat-H).

Stupeň 2 :

( 3S,4R)—3—/(1R)-1-triethylsilyloxyethyl/-4—/(2R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl/-azetidin-2-on

Ke 100 mg (0,39 mmol) hydroxyethylové sloučeniny ze stupně 1 ve 3 ml bezvodého methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C postupně 0,06 ml pyridinu

103 a 0,1 ml triethylchlorsilanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Potom se zředí 10 ml methylenchloridu a postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu /pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = =1:2).

Výtěžek : 122 mg (85 5) .

¹H-NMR (200 MHz, CDCip : delta = 0,50 - 0,70 (2 x m,

6H a 9H, SiCH₂CH₃) ; 1,28 (d, 3H, CH-CH-j) ;

1,95 - 2,38 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,76 (dt,1H, CH₂-CH₂-CH) _f 3,02 - 3,16 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ·, 4,23 (mc, 1H, CH-CH-j) ·, 4,43 (dd, 1H,

H-4) j 5,8 (bs, 1H, NH) ; 7,22 - 7,38 a 7,45- 7,52 (2 x m, 3H, aromat-H) ; 8,02 (dd, 1H, aromat-H) ._____________ _______________\___________

Další reakce se provádějí analogicky jako je popsáno v příkladě 3 .

Příklad 27 /1 -(ethoxykarbonyloxy)-ethyl/-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethy 1/- (1,2,3,4-tetrahydronaf to )/2,1 -a/Ziarbapen-2-em-3-karboxylát

104

100 mg (0,30 mmol) kalium-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/4arbapen -2-em-karboxylátu (příklad 1) se rozpustí v 2,5 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 145 mg (0,59 mmol) 1-(ethoxykarbonyloxy)-ethyljodidu. Po 30 minutách se reakční vsázka vyjme do 10 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a zbytek se chromatografuje přes ^RLiChroprep RP 13 (pohyblivá fáze : voda/acetonitril - gradient) .

Výtěžek : 60 mg (49 %) .

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta = 1,17 (d, 3H, CH-CH-j);

1,24 (t, 3H, OCH₂-CH₃) j 1,47 (d, 3H, O₂CH-CH₃)

1,75 - 2,12 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,02 (mc,

	2H, CH2-CH2-CH) ; 3,18 - 3,33	(m,	1H,	H-6) ;
	3,40 (mc, 1H, CH2-CH2-CH) ; 4,	03	(mc,	1H, CH
	-CH3) ; 4,19 (q, 2H, OCH^CH^	f	4,30	a 4,35

(2 x dd, 1H, H-5) ; 5,12 (d, 1H, OH) ; 6,93(mc, 1H, OCH/CH₃/O) ; 7,04 - 7,34 a 7,48 - 7,70 (2x m, 4H, aromat-H) .

105

Příklad 28 /1-(isobutyloxykarbonyloxy)-ethyl/-(1S,5R,6S)-6-/(IR)- *

-1-hydroxyethyl/-(1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/éarbapen-2-em-3-kaboxylát >

Jak je popsáno v příkladě 27, nechá se reagovat 100 mg (0,30 mmol) draselné soli a 157 mg (0,58 mmol) 1-(isobutyloxykarbonyloxy)-ethyljodidu. Po chromatografii na ^RLiChroprep RP 18 se získá 52 mg (40 %) esteru.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta =0,93 (2 x d, 6H, CH/ /CH₃/₂) ; 1,06 /d, 3H, CH-CH₃) ; 1,27 - 1,41 (m, 4H, OCH/CH₃/O a CH-CH₃/₂) ; 1,77 - 2,10 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ·, 3,02 (mc, 2H, CH₂-CH₂~

-CH) ; 3,36 - 3,45 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 3.80-4,08 (m, 3H, CH-CH₃ a OCH₂~CH) j 4,30 a 4,36 (2 x dd, 1H, H-5) ; 5,08 a 5,13 (2 x d, 1H,

OH) ; 6,82 (mc, 1H, OCH/CH₃/O) ; 7,04 - 7,33 (m, 3H, aromat-H) ; 7,60 (d, 1H, aromat-H) .

106

Příklad 29 * /1-(sek.-butyloxykarbonyloxy)-ethyl/-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-( 1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/Xrarbag pen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako v příkladu 27 se nechá reagovat 100 mg (0,30 mmol) draselné soli při teplotě 0 °C se 157 mg (0,58 mmol) 1-(sek.-butyloxykarbonyloxy)

D ethyljodidu.. Po čistění přes Lichroprep RP 18 se může produkt získat ve formě olejovité kapaliny.

Výtěžek : 72 mg (55 %) .

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta = 0,94 (t, 3H, CH₂-CH₃);

1,10 - 1,28 (m, 6H, CH-CH₃ a CH/CH₃/CH₂) ·, 1,47 (d, 3H, OCH/CH₃/O) ; 1,58 (mc, 2H, CH₂-CH₃);

1,36 - 2,10 (m, 2H, CH₂-CH₂~CH) ; 3,02 (mc,2H,

CH₂-CH₂-CH) ; 3,19 - 3,30 (m, 1H, H-6) ·, 3,40 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 4,03 (mc, 1H CH-CH₃);

4,27 a 4,35 (2 x dd, 1H, H-5) ·, 4,85 (mc, 1H,

CH/CH₃/CH₂) ,5,08 a 5,12 (2 x d, 1H, 0H( ; 6,38 (mc, 1H, OCH/CH₃/O) ; 7,07 - 7,32 (m, 3H, mat-H) ; 7,60 (d, 1H, aromat-H) .

aro107

Příklad 30 /1-(butoxykarbonyloxy)-ethy1-/-(1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydro xyethy1/-(1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylát ’ . - ·

Jak je popsáno v příkladě 27, nechá se reago-.

vat 100 mg (0,30 mmol) draselné soli se 157 mg (0,58 mmol) l^fbutyroxýkařbonyloxy)-ethyljodidu. Po chromatoR grafii na LiChroprep RP 18 se získá 43 mg (34 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta = 0,90 (t, 3H, CH₂-CH₃)?

1,15 (d, 3H, CH-CH₃) ; 1,20 - 1,66 (m, 7H, 0CH/CH₃O a CH-CH₂-CH₉) ·, 3,03 (mc, 2H, CH₂~CH₂-CH) ; 3,23 - 3,42 (m, 2H, H-6 a CH₂~CH₂-CH) ? 4,02 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,15 (t, 2H, OCH₃) ;

4,28 a 4,33 (2 x dd, 1H, H-5) j 5,08 a 5,11 (2 x s, 1H, OH) ; 6,83 (mc, 1H, OCH(CH₃)O)

7,07 - 7,34 (m, 3H, aromat-H) ; 7,60 (d, 1H, aromat-H) .

108

Příklad 31

Kalium-( 1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6-methoxy-1,

2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/£arbapen-2-em-3-karboxylát

Stupeň 1 (3S,4R)-3-(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(2R)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl/-azetidin-2-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě 16, stupeň 1 , se nechá reagovat 50 g (284 mmol) 6-methyltetralonu se 71 g (247 mmol) 4-acetoxy-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsiIyloxyrthyl/-azetidin-2-onem. Po chromátogrsfii na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =2:1) a následující krystalisaci z n-heptanu se isoluje 24,5 g (25 %) beta-isomeru.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : delta = 0,09 (s, 6H, SiCH-^);

0,89 (s, 9H, SiC/CH₃/₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃);

1,95 - 2,06 a 2,20 - 2,33 (2 x m, 2H, CH₂-CH₂-CH) } 2,69 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ·, 3,01 - 3,12 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH a H-3) ; 3,87 (s, 3H, OCH₃);

KRK:·, >·... i: :·?.

109

4,26	(mc.	1H,	CH-CH3) ;	4,05 (dd, 1H, H-4) ;
5,72	(bs,	1H,	NH) ,6,71	(d, 1H, aromat-H) ;
6,84	(mc,	1H,	aromat-H)	; 7,99 (d, 1H, aromat-H)

Stupeň 2

Allylester kyseliny /(3S,4R)-3-/(1R)-1-terč.-butyldimethyls.ilyloxyethy 1/-4-/( 2R) -6-methoxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl/-2-oxoazet idin-1 -yl/-2-oxooctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 2 , se nechá reagovat 2,4 g (5,95 mmol) azetidinonu s allylesterchloridem kyseliny oxalové. Po chromátografii na silikagelu (pohyblivá fáze : petrolether/ethyl acetát =4:1) se získá 2,4 g (78 %) produktu ve formě světležluté pevné látky.

H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : delta = 0,07 a 0,,08 J _2_ x _6H,

SiCH₃) ; 0,84 <s> 9H,:Si/CH₃/₃) ; 1,18 (d, 3H, CH-CH₃) »1,90 - 2,32 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,02- 3,23 (m, 3H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,34 (dd, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, OCH_q) ; 4,35 (mc, 1H, CH-CH-) ;

4,80 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂)

4,65 {dd, 1H, H-4)

5,36 (mc, 2H, CH₂~CH=CH₂) ; 5,97 (mc, 1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,70 (d, 1H, aromat-H) (d, 1H, aromat-H) .

8,00

Stupeň 3

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-terč.-butyldimethylsilyloxyethyl/-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/éarbapen-2-em-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stu110 peň 3 , se cykisuje 2,4 g /4,6 mmol) allylesteru v bezvodém mesitylenu. Po chromatografii na silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát = 30 : 1) se isoluje 750 mg (33 %) produktu.

^H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,07 (s, 6H, SiCH₃);

0,90 (s, 9H, Si/CH₃/₃) ; 1,27 (d, 3H, CH-CH₃);

1,80 - 2,14 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,03 (mc,2H,

CH₂-CH₂-CH) ; 3,10 (mc, 1H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,25 (dd, 1H, H-6) ; 3,80 (s, 3H, OCH₃) ; 4,15 - 4,34 (m, 2H, CH-CH₃ a H-5) ; 4,78 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂)

5,34 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,97 (mc, 1H,

CH₂~CH=CH₂) i 6,60 - 6,77 (m, 2H, aromat-H);

7,83 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 4

Allylester kyseliny (1S,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto)/2,1-a/fcarbapen-2-em-3-karboxylové

Z 500 mg (1,03 mmol) silyletheru se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 hydroxyethylová sloučenina,

Výtěžek : 130 mg (34 %) .

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta = 1,16 (d, 3H, CH-CH₃);

1?72 - 2,08 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,98 (mc,

2H, CH₂-CH₂-CH) ; 3,09 - 3,27 (m, 1H, CH₂-CH₂~

-CH) ; 3,34 (d, 1H, H-6) ; 3,75 (s, 3H, ;

4,00 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,28 (dd, 1H, H-5) ;

4,89 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,07 (d, 1H, OH);

5,19 - 5,43 (mc, 2H, CH₂-CH=CH₂) ; 5,93 (mc,

1H, CH₂-CH=CH₂) ; 6,63 - 6,76 (m, 2H, aromat-H) ; 7,60 (d, 1H, aromat-H) .

Stupeň 5

Kalium-(1S,5R,6S)—6—/(1R)-1-hydroxyethyl/-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafto )/2,1-a/&arbapen-2-em-3-karboxylát

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 5 , nechá se reagovat 114 mg (0,308 mmol) allylesteru. Po chromatografií na ^RLiCroprep RP 18 (pohyblivá fáze : voda, gradient acetonitrilu 0 - 15 %) a mrazovém vysušení se získá 46 mg (42 %) drasené soli.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : delta = 1,15 (d, 3H, CH-CH₃);

1,62 a 1,94 (2 x mc, 2H, CH₂-CH₂-CH) ; 2,75- 3,00 (m, 3H, CH₂-GH₂-CH) ; 3,16 (dd, 1H, H-6) t 3,69 (s, 3H, OCH₃) j 3,95 (mc, 1H, CH-CH₃) ; 4,96 (bs, 1H, OH) > 6,52 - 6,73 (m,2H, aromat-H) ; 7,68 (d, 1H, aromat-H) .

PRAHÁM,3isá^S

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 22

X

R(5)0jC ve kterém mají R(1) , R(2) a X výše uvedený význam a pokud je potřeba, tak jsou aminoskupiny a hydroxyskupiny opatřeny ochrannými skupinami a

R(5) značí ochrannou skupinu karboxyskupiny, sloučeniny obecného vzorce II se cyklisují pomocí esterů kyseliny alkanfosforité, ; . ochraný^kupinv^: seodštěpí, a pokud je třeba, převedou se získané produkty na farmaceuticky přijatelné soli,

b) - nebo se vyrobí sloučenina obecného vzorce III

X

R ( 5 ) 0 ₂ C

_ s.

123 ve kterém mají R(l) , R(2) a X výše uvedený význam, pokud je třeba, jsou aminoskupiny a hydroxyskupiny substituovány ochrannými skupinami a

R(5) značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, nebo jednu ze skupin, uvedených u substituentu R(3) , tato sloučenina obecného vzorce III se zahříváním cyklisuje, pokud je třeba, tak se ochranné skupiny odštěpí a pokud je třeba, tak se získané produkty obecného vzorce I převedou na svoje farmaceuticky přijatelné soli, nebo se

c) sloučeniny obecného vzorce I , získané způsobem a) a b) , ve kterých značí R(3) vodíkový atom, převedou na estery se skupinami, uvedenými výše u substituentu R(3).

1 až 6 uhlíko5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-y1-methylovou skupinu u nichž je výhodná stereochemie v poloze 5 R a v poloze 6 S , přičemž však jsou vyjmuty sloučeniny, u nichž substituent R(1) značí čtyřikrát vodíkový atom.

1 a 2 ; a skupinu NR(c) , úřičemž R(c) je zvolen ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí kovými atomy v alkylu, CO-arylovou skupinu, CO-heteroarylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a arylsulfonylovou skupinu ;

R( 1> až čtyři substituenty, které jsou stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jeden substítuent, vybraný ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, SO .* ⁿ

-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými ato* my (přičemž n = 0 , 1 ,2) , skupinu NR(b)R(c) fí (přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam, kyanoskupinu, nitroskupinu a skupinu , C/R(a)/ = NOR(b) (přičemž R(a) a R(b) mají výše uvedený význam ;

až dva substituenty ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, OCO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu OCONR(d)R(e), /přičemž R(d) a R(e) se nezávisle na sobě zvolí z následujících skupin : vodíkový atom, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo může skupina NR(d)R(e) odpovídat také pětičlennému nebo šestičlennému kruhovému systému/, skupinu SO₂NR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) mají výše uvedený význam , CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, CO-arylovou skupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CONR(d)R(e) (přičemž R(d) a R(e) mají výše uvedený význam) , skupinu CH₂R(f) /přičemž R(f) se zvolí z následuČ jících skupin : hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylthioskupina, heteroarylthioskupina a z ní odvoditelné sulfinylové a sulfonylové sloučeniny a

119 skupina NR(b)R(c) , přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam, nebo skupina NR(b)R(c) může být dodatečně částí cyklického a heterocyklického systému/ ;

R(2) vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymethýlovou skupinu, skupinu CH₂OCOR(a) , skupinu CH(OH)CH₃ , skupinu CH/OCOR(a)/CH₃ , skupinu CH₂NR(b)R(c), skupinu CH/NR(b)R(c)/CH^ , skupinu C(CH^)=NR(a), skupinu CH/⁺NR(g)R(h)R(i)/CH₃ , přičemž R(a), R(b) a R(c) mají výše uvedený význam a R(g), R(h) a R(i) jsou navzájem nezávislé a představují alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ; aminoskupinu, skupinu NHR(a)R(b), skupinu NHCO-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu NHCOC_gH₅ a NHCO-naf—-------tylovou skupinu j a ~~

R(3) vodíkový atom, alkyl-OCO-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v prvním alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu , alkyl-0C0₂~alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíko vými atomy v prvním alkylu s s vými atomy ve druhém alkylu a

1-4

CQ ve kterém značí skupinu 1 nebo skupinu R(a) a (C^H2)_n * přičemž

CR(a)R(b) , přičemž R(b) je možno nezá\J značí číslo 0, substituenty isle na sobě zvolit ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy; arylovou skupinu, vybranou ze skupiny zahrnující nesubstituovanou fenylovou a naftylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluorem, chlorem, bromem, O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, OCO-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými

< X

atomy v alkylu, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou OCOCgHg a skupinou NHCgHg ; heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny zahrnující pětičlenný až šestičlenný kruh s 1 až 4 atomy' dusíku, kyslíku a síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluor, chlor, brom, O-alkylovo skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, OCO-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu OCOCgHg a skupinu NHCgH ; kyslíkový atom ;

skupinu S0_n , přičemž n značí číslo 0 ,

1 až 3 uhlíkovými atomy v prvním alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu, ¢, alkyl-OCOO-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v prvním alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu a (5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)-methylovou skupinu, přičemž výhodná stereochemie v poloze 5 je R a v poloze- 6 je S .

1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou NHC^H,. a OCOC-H-;

o o o o kyslíkový atom ; ' skupinu S0_n , přičemž n značí číslo 0,1 nebo 2 ;

skupinu NR(c) , přičemž

R(c) je zvolen ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, CO-arylovou skupinu, CO-heteroarylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a arylsulfonylovou skupinu ;

R(1) až čtyři substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolené ze skupiny zahrnující vodíkovy atom a alkylovou skupinu s- 1 až 6 uhlíkovými atomy ;

_r jeden substituent ze skupiny zahrnující arylo| vou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, SH-skupinu, SO_n~alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy (kde n = 0 , 1,

1 nebo 2 ;

skupinu CR(a)R(b) , přičemž

R(a) a R(b) mohou být nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy; arylovou skupinu, vybranou ze skupiny zahrnující nesubstituovanou fenylovou nebo ňaftylovou skupinu, které mohou být substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluorem,.chlorem, bromem, O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, 0C0-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou OCOCgH^ nebo skupinou NHCgH,. r : · a heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny zahrnující pětičlenný až šestičlenný kruh s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a· síry, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluorem, chlorem, bromem, O-alkylovou skupinou S 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, OCO-alkylovou skupinou s

1. Beta-laktamová antibiotika obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli

ť) ve kterém značí <* skupinu ^^CÍI2^_n ' Přič^en>ž n značí číslo 0,

2. Beta-laktamová antibiotika obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli

2) , skupinu NR(b)R(c) /přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam/ , kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C/R(a)/ = NOR(b) /přičemž R(a) a R(b) mají výše uvedený význam/;

až dva substituenty ze skupiny zahrnující třifluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, OCO-alkjfylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu OCONR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) jsou nezávisle na sobě zvolené substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupina NR(d)R(e) může také odpovídat pětičlennému nebo šestičlennému kruhovému systému/ , skupinu SO₂NR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) mají výše uvedený význam/ , C0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, CO-arylovou skupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6

- uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CONR(d)R(e) /přičemž R(d) a R(e) mají výše uvedený výz‘ nam, skupinu CH„R(f) /přičemž R(f) je zvo^v len ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkový1 15 mi atomy, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu a z ní odvoditelné sulfinylové a sulfonylové ♦

sloučeniny a skupinu NR(b)R(c) , přičemž R(b) a R(c) mají výše uvedený význam a skupína NR(b)R(c) může dodatečně tvořit část cyklického a heterocyklického systému/ ;

NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu NHCOC_gH₅ a skupinu NHCO-naftylovou ;

R(2) vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CH₂OCOR(a) , skupinu CH(OH)CH₃ , skupinu CH/OCOR(a)/CH₃ , skupinu CH₂NR(b)R(c), skupinu CH/NR{b)R(c)/CH₃ , skupinu C(CH₃)= ==NR(a) / skupinu CH/⁺NR(g)R(h)R(i)/CH₃ , přičemž R(a) , R(b) a R(c) mají výše uvedený____________ význam a R(g) , R(h) a R(i) jsou navzájem nezávislé a značí alkýlové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy ; dále aminoskupinu , NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu NHCOCgH₅ nebo NHCO-naftylovou skupinu ; a

R(3) vodíkový atom, alky1-OCO-alkylovou skupinu s

3 j z o o o

CH(OCOCH₂O-C₆H₅)CH₃ ; CH(NH₂)CH₃ ; CH/N (CH₃)₃/CH₃ ; CH(NHCOCH₃)CH₃ ; CH(NHSC>₂CH₃) CH₃ ;

CH(NHSO₂CgH₅)CH₃ ; CH(NHCOCH₂NH₂)CH₃ , z nichž je obzvláště výhodná skupina CH(OH)CH₃ s konfigurací R , a

R(3) í H ; CH₂OCOCH₃ ; CH₂OCOCH₂CH₃ ;

ch₂ococh₂ch₂ch₃ ; ch₂ococh(ch₃)₂ í ch₂ocoC(CH₃)₃ i CH₂OCOC(CH₃)₂CH₂CH₃ ϊ CH(CH₃)OCOCH₃ i CH(CH₂CH₃)OCOCH₃ ) CH(CH₃)OCOC(CH₃) ; CH(CH₃)OCO₂CH₃ i CH(CH₃)OCO₂CH₂CH₃ > CH(CH₃)OCO₂CH(CH₃)₂ j CH₂OCO₂CH₃ .

3.

Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I,

- 120 v nichž mají substituenty následujcí významy :

CH₂ ; C(CH₃)₂ ; CH-fenyl ; O ; SO_n , přičemž η = O , 1 , 2 i NSO₂CH₃ } NSO₂-C₅H₄-CH₃ i z nichž jsou obzvláště výhodné skupiny CH₂ a

SO s η = 0, 1 , 2 j n

R( 1 )

0C0CH₃ ; OCONH-C_gH₅ } NH₂ ; NHCOCH₃ j NHSO₂CH₃ NHSO₂-C_gH₄-CH₃ ; NHCOCH₂NH₂ ; CN ; COCH₃ c(ch₃)=noh í co₂h í co₂ch₃ i conh₂ i con(ch₃)₂

CON

CH₂0C0CH₃ } /-\

CON NCH, \_/

CH₂SCH₂CH₃ i ; CONHCH₂CO₂H } i

£ $

CH_OSC,H- ; 2 6 5 ch₂n(ch₃)₂ i CH₂NHCOCH₂NH

CH₂OH

121

R(2) : H i CH₃ : CH₂OH ; CH(OH)CH₃ ;

CH(OCOCH,)CH, CH(OCOCH,-C_cH_ )CH, ;

4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku

J __R( 2)__skupinu—NH₂ ;-------------skupinu NHR(a)R(b) ; skupinu NHCO-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu ; skupinu NHCOC_gH₅ nebo NHCO-naftylovou skupinu.

5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že je u ní stereo-, chemie 5R,6S .

6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných so'0 lí, vyznačující se tím, že se

a) vyrobí sloučenina obecného vzorce II

7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro aplikaci při infekčních onemocněních.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro aplikaci při infekčních onemocněních.

9. Prostředek pro aplikaci při infekčních onemocněních, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 .

Ό r-' T3 XI > o c o ro ί χκ «_ o > -< m <

O