CN106866624A - 一种卡比替尼的化学合成方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种卡比替尼的制备方法。该方法以2,3,4‑三氟苯甲酸苄酯为起始原料，通过取代反应、脱保护反应、酰胺化反应、催化加成反应等步骤得到卡比替尼。该方法原料价廉易得，工艺路线段，工反应过程易于操作，收率高，且环境友好，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种抗肿瘤药卡比替尼的化学合成方法。
背景技术
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。人体长时间暴露在紫外线照射下，是黑色素瘤形成的主要原因。虽然黑色素瘤只占所有皮肤癌患者的5%，但近几十年增长迅速。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移，且死亡率极高。
恶性黑色素瘤治疗方法主要有: 手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。恶性黑色素瘤的恶性程度高，易转移，一旦确诊应尽快手术切除，因此外科手术切除病变是治疗该病的主要方法，但愈后差，容易复发，因此临床常用化疗方法治疗，虽然化疗药物曾一度作为恶性黑色素瘤脑转移治疗的标准方案，但现有化疗药物均未明显延长患者生存期，治疗效果有限。免疫治疗目前主要有抗细胞毒T 淋巴细胞相关蛋白4( CTLA4) 抗体治疗和抗程序性死亡-1( PD-1) 抗体治疗。但价格非常昂贵，无法普及。靶向治疗包括c-Kit 激酶抑制剂、B-RAF 抑制剂和MEK 抑制剂。2013 年美国国立综合癌症网络(NCCN) 治疗指南中将c-Kit 激酶抑制剂伊马替尼( imatinib) 作为Kit 突变的转移性黑色素瘤的指导用药。威罗菲尼(Vemurafenib)和卡比替尼(Cobimetinib) 分别作为B-RAF抑制剂和MEK 抑制剂，多靶点阻断细胞通路，降低了不良发应发生率，且价格适中，得到了很高的认可度，在临床上值得推广。
卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药，商品名为Cotellic，后由瑞士罗氏公司开发用于实体瘤治疗。该药属于口服小分子MEK 抑制剂，MEk是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的***和存活，在人类癌症(包括黑色素瘤)中往往处于激活状态。卡比替尼能够选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。在体外和异种移植肿瘤模型的研究中，卡比替尼在肿瘤中浓度高且停留时间长，具有显著的抗肿瘤活性。
卡比替尼的化学名为 [3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，分子式为C21H21F3IN3O2，分子量为531.31，结构式如下：
关于卡比替尼的化学合成方法已有多个专利以及文献报道。专利WO2007044515A1、WO2008076415A1、WO2008124085A3及文献Novel Carboxamide-Based Allosteric MEKInhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973)（KDRice，N Aay，NK Anand，et al. Acs Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3(5):416-421）均报道了如下的一种卡比替尼的合成路线。由于合成过程中需要多次手性拆分，合成步骤繁琐，收率低，从而限制了该合成方法的工业化前景。
专利WO2014059422公开了一种卡比替尼及其类似物的制备方法，该方法以手性氨基醇为手性诱导试剂，使其手性的获得更加方便和经济。其合成路线如下。但是，其反应条件过于苛刻(超低温-78oC，绝对无水无氧)，原料价格昂贵，难以获得，强碱性试剂稳定性差限制了该条路线的工业化生产。
专利CN201510906811.2专利公布了卡比替尼的合成方法，该方法合成路线如下，以(2S)-2-哌啶为起始原料，经过多步合成得到目标产物，该条线路合成过程中涉及到氰化物，且合成路线长，综合收率低，合成过程具有高危险性、高污染性以及合成成本高的缺点。
专利CN201510121274.0公布了一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，并以该化合物合成了卡比替尼，该方法以3-羰基-N-取代-环丁胺为起始原料，经过多步合成得到3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物，该化合物经过进一步酰胺化、脱保护得到了目标产物卡比替尼。该条线路涉及到正丁基锂以及超低温(-50oC~-78oC)并且需要手性拆分，限制了该条路线的工业化放大应用。
专利CN201610361955.9公布了一种卡比替尼的合成方法，该方法将(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶先后进行成盐反应、溴化反应、格氏反应、脱氨基反应、酰胺化反应、取代反应以及脱保护反应，得到卡比替尼。该条线路涉及到两次格式反应，反应操作繁琐，成本较高。
综上所述，目前针对卡比替尼的合成方法已有较多研究报道，但均存在诸多缺陷，如原料难得、合成步骤过长、产率较低拆分难度大、环境污染严重等。这些不利因素限制了卡比替尼的工业化生产，因此有必要开发起始原料便宜易得，合成工艺简洁易操作，合成过程经济环保，最终产物质量上乘的制备工艺。
发明内容
针对现有合成工艺存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种新的卡比替尼的制备方法。该方法原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种卡比替尼的化学合成方法，包含如下步骤：
1）：在有机碱存在下，化合物1与2-氟-4-碘苯胺反应得化合物2；
2）：在Pd/C存在下，化合物2加氢脱保护得化合物3；
3）：在缩合试剂存在下，化合物3经酰胺化反应得化合物4；
4）：在过渡金属和/或过渡金属盐存在下，化合物4与2-卤代哌啶在溶剂中反应得卡比替尼。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤1）中所用有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的任一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤1）中所用有机碱为所用有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤2）中所用Pd/C为10%Pd/C。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤3）中所用缩合试剂为EDCI/DMAP、PyBOP/DIEA、HOBt/DIC中的任一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤3）中所用缩合试剂为EDCI/DMAP。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤4）中所用2-卤代哌啶为(R)-2-氯哌啶、(R)-2-溴哌啶、(R)-2-碘哌啶中的任一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤4）中所用溶剂为水有机溶剂的混合溶剂；
步骤4）中所述过渡金属为锌、锡、铟、钐、钕中的任一种；步骤4）中所述过渡金属盐为二氯化锡、氯化铟、三氯化铟、二碘化钐中的任一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，上述步骤4）中所用溶剂H2O和THF的混合溶剂；步骤4）中所述过渡金属为锌；所述过渡金属盐为三氯化铟。
作为本发明技术方案的进一步优化，前述卡比替尼的化学合成方法包含如下步骤：
1）：将化合物1溶于DMF，搅拌溶清，加入2-氟-4-碘苯胺后， 0oC下搅拌逐滴加入N，N-二异丙基乙胺，加料完毕后置于60oC下反应6h，然后向反应液中加入HCl溶液搅拌，然后向反应液中加入乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得黄色油状液体，经柱层析纯化得化合物2；
2）：将10% Pd/C和化合物2溶于无水乙醇中，室温条件下H2加压反应过夜，硅藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物3；
3）：将化合物3、3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐和EDCI溶于DCM，然后加入DMAP，室温下搅拌，反应9h后以水淬灭，水层以DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得黄色固体，将黄色固体溶于二氯甲烷，滴入正庚烷中，搅拌2h，有固体析出，过滤收集固体，干燥，得化合物4；
4）：将化合物4、金属锌和饱和的NH4Cl水溶液混合，室温下搅拌，将(R)-2-溴哌啶溶于THF后逐滴加到上述含化合物4的反应液中，加料完毕室温条件下搅拌6 h～10h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到黄色油状液体，柱层析纯化得卡比替尼。
本发明技术方案所述的EDCI英文名：1-Ethyl-3-(3-dimethyllaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，中文名：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，CASNo. ：25952-53-8；DMAP英文名：4-dimethylaminopyridine，中文名： 4-二甲氨基吡啶，CASNo. ：1122-58-3；PyBOP英文名：Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium 六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷 CAS号:128625-52-5；DIEA英文名：N-Ethyldiisopropylamine，中文名： N,N-二异丙基乙胺，CAS No. ：7087-68-5；HOBt英文名：1-Hydroxybenzotriazole，中文名： 1-羟基苯并***，CAS No. ：2592-95-2；DIC英文名：N, N-diisopropylcarbodiimide，中文名：N, N-二异丙基碳二亚胺，CAS No. ：693-13-0；DMF英文名：N,N-dimethylformamide，中文名：N,N-二甲基甲酰胺，CAS No. ：68-12-2；DCM英文名：Dichloromethane，中文名：二氯甲烷，CAS No. 75-09-2；THF英文名：Tetrahydrofuran ，中文名：四氢呋喃，CAS No. ：109-99-9。上述试剂均为常用化学试剂，市场来源丰富。
通过与现有文献报的合成路线对比课件，本发明的卡比替尼合成路线以价格低廉易得的2,3,4-三氟苯甲酸苄酯为起始原料，经4步反应制得卡比替尼，且不需要额外的手性拆分步骤，合成步骤简洁产率高，合成条件温和反应易于控制，且未使用现有工艺常用的正丁基锂等毒性易***高污染高危险试剂，工艺路线安全性高，且属于环境友好型合成路线，利于产业化推广。
具体实施方式
以下结合具体实施例详细的解释本发明，该实施例仅用于解释本发明的技术方案，不能理解为限定本发明的保护范围。
实施例1 化合物2的合成
化合物1(26.6g，0.1mol，1.0eq)溶于DMF(200ml)，搅拌溶清，加入2-氟-4-碘苯胺(26.07g，0.11mol，1.1eq)，将其置于0oC的条件下，搅拌下逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(69.3ml，0.5mol，5.0eq)，加料完毕后，反应液置于60oC条件下反应6h，向反应液中加入0.5mol/L HCl溶液1000ml，搅拌10min，然后向反应液中加入乙酸乙酯500ml，萃取，收集有机层，水层以乙酸乙酯萃取(500ml×3)，合并有机层，无水硫酸镁干燥2h，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色油状液体，该黄色油状液体经柱层析纯化（200-300目硅胶为固定相，二氯甲烷：甲醇=4:1为洗提液）得化合物2（浅黄色油状液体）47.16g，产率为97.6%。化合物2的的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.631-7.624(m, 1H), 7.472-7.461(m,2H), 7.382-7.369(m, 3H), 7.149-7.137(m,1H), 7.024-7.008(d, J=8.0Hz, 1H), 6.733-6.712(m, 1H),6.427-6.411(m, 1H), 5.11(s, 2H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 167.512, 159.133, 153.275, 144.352, 141.643,136.585, 135.174, 129.303, 128.606, 127.047, 126.325, 126.6, 123.973,122.366, 111.784, 105.985, 91.249, 48.568。
MS(EI): 484.06(MH+)。
实施例2 化合物3的合成
在玻璃高压釜中在氩气下装入10% Pd/C(11.7g，4.4mmol，0.05eq，60.2%ww水，10%ww钯碳)和化合物2(42.7g，0.088mol，1.0eq)溶于200ml无水乙醇中，室温下H2加压(20~60psi)反应过夜，硅藻土过滤除去10% Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得到化合物3（黄色油状物）34.20g，收率98.8%。化合物3的的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ7.704-7.695(m,1H),7.198-7.185(m,1H), 7.064-7.054(m,1H), 6.815-6.802(m, 1H), 6.556-6.545(m, 1H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 169.743, 160.221, 154.859, 147.094, 138.428,136.272, 130.569, 127.149, 125.144, 123.296, 112.885, 107.493, 94.195。
MS(EI): 393.98(MH+)。
实施例3 化合物4的合成
称取化合物3(33.07g，0.08mmol，1.0eq)，3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐(10.36g，0.088mmol，1.1eq)，EDCI(18.41g，0.096mol，1.2eq)溶于DCM(300ml)中，然后加入DMAP(0.49g，4mmol，0.05eq)，室温下搅拌反应9h，加入200ml水淬灭反应，水层DCM萃取(200ml×2)，收集有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到黄色固体，该固体溶于20ml二氯甲烷，滴入300ml正庚烷中，滴加完毕后，搅拌2h，有固体析出，过滤收集该固体，干燥，得化合物4（白色固体物质）32.85g，收率91.9%。化合物4的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.628-7.614(m, 1H), 7.245-7.231(m,1H), 7.151-7.139(m, 1H), 6.864-6.850(m, 1H), 6.649-6.637(m, 1H), 4.932-4.919(m, 4H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 191.894, 170.235, 160.862, 155.473, 148.659,139.032, 135.581, 131.011, 127.196, 125.894, 123.967, 120.051, 108.162,94.993, 59.159。
MS(EI): 447.01(MH+)。
实施例4 卡比替尼的合成
在反应瓶中加入化合物4 (26.8g，0.06mol，1.0eq)，金属锌(9.75g，0.15mmol，2.5eq)，饱和的NH4Cl水溶液(100ml)室温下搅拌。另称取(R)-2-溴哌啶(24.8g，0.15mol，2.5eq)溶于THF(100ml)，氮气下逐滴加入到上述反应液中。加料完毕室温条件下搅拌7.2h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，收集有机层，水洗(200ml×1)，饱和食盐水洗(200ml×1)后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到黄色油状液体，该黄色油状液体经柱层析纯化（200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚=1:2作为洗提液），得到卡比替尼（白色固体物质）29.38g，产率93.1%。卡比替尼的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.674-7.663(m, 1H), 7.271-7.259(m, 1H), 7.137-7.122(m,1H), 6.649-6.633(m, 1H), 6.478-6.465(m, 1H), 4.432-4.415(m, 2H), 4.077-4.059 (m, 2H), 2.894-2.872(dd, J1=11.0Hz, J2=4.0Hz, 1H), 2.801-2.788(m, 1H),2.722-2.709(m, 1H), 1.602-1.467(m, 3H), 1.377-1.245(m, 2H), 1.154-1.140(m,1H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 174.375, 162.133, 156.493, 149.479, 138.226,131.845, 128.596, 126.693, 124.747, 121.882, 120.004, 107.395, 97.652,74.389, 60.135, 57.328, 40.512, 30.119, 21.561, 19.852。
MS(EI): 532.14(MH+)。
实施例5 卡比替尼的合成
在反应瓶中加入化合物4 (10.7g，0.024mol，1.0eq)，金属锌(3.12g，0.048mmol，2.0eq)，三氯化铟即InCl3(10.60g，0.048mmol，2.0eq)，然后向反应瓶中加入THF:H2O=1:1(体积比，90ml)，室温下搅拌。另称取(R)-2-溴哌啶(9.84g，0.06mol，2.5eq)溶于THF(10ml)，氮气保护下逐滴加入到上述反应液中。加料完毕后，室温下搅拌9.3h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，水洗(100ml×1)，饱和食盐水洗(100ml×1)后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到黄色油状液体，该黄色油状液体经柱层析纯化（200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚=1:2作为洗提液），得到卡比替尼（白色固体物质）11.85g，产率88.5%。卡比替尼的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.674-7.663(m, 1H), 7.271-7.259(m, 1H), 7.137-7.122(m,1H), 6.649-6.633(m, 1H), 6.478-6.465(m, 1H), 4.432-4.415(m, 2H), 4.077-4.059 (m, 2H), 2.894-2.872(dd, J1=11.0Hz, J2=4.0Hz, 1H), 2.801-2.788(m, 1H),2.722-2.709(m, 1H), 1.602-1.467(m, 3H), 1.377-1.245(m, 2H), 1.154-1.140(m,1H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 174.375, 162.133, 156.493, 149.479, 138.226,131.845, 128.596, 126.693, 124.747, 121.882, 120.004, 107.395, 97.652,74.389, 60.135, 57.328, 40.512, 30.119, 21.561, 19.852。
MS(EI): 532.14(MH+)。
实施例6 卡比替尼的合成
在反应瓶中加入化合物4 (13.2g，0.0295mol，1.0eq)，金属锌(4.81g，0.074mmol，2.5eq)，饱和的NH4Cl水溶液(50ml)，室温条件下搅拌。另称取(R)-2-碘哌啶(15.61g，0.074mol，2.5eq)溶于THF(50ml)，氮气保护下逐滴加入到上述反应液中。加料完毕后室温下搅拌8.6h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，水洗(100ml×1)，饱和食盐水洗(100ml×1)后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到黄色油状液体，该黄色油状液体经柱层析纯化（200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚=1:2作为洗提液），得到卡比替尼（白色固体物质）14.01g，产率89.1%。卡比替尼的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.674-7.663(m, 1H), 7.271-7.259(m, 1H), 7.137-7.122(m,1H), 6.649-6.633(m, 1H), 6.478-6.465(m, 1H), 4.432-4.415(m, 2H), 4.077-4.059 (m, 2H), 2.894-2.872(dd, J1=11.0Hz, J2=4.0Hz, 1H), 2.801-2.788(m, 1H),2.722-2.709(m, 1H), 1.602-1.467(m, 3H), 1.377-1.245(m, 2H), 1.154-1.140(m,1H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 174.375, 162.133, 156.493, 149.479, 138.226,131.845, 128.596, 126.693, 124.747, 121.882, 120.004, 107.395, 97.652,74.389, 60.135, 57.328, 40.512, 30.119, 21.561, 19.852。
MS(EI): 532.14(MH+)。
实施例7 卡比替尼的合成
在反应瓶中加入化合物4 (9.5g，0.021mol，1.0eq)，金属锌(3.46g，0.053mmol，2.5eq)，饱和的NH4Cl水溶液(40ml)，室温下搅拌。另称取(R)-2-溴哌啶(8.73g，0.053mol，2.5eq)溶于甲苯即PhCH3(40ml)，氮气保护下逐滴加入到上述反应液中。加料完毕后，室温下搅拌6.7h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取(80ml×3)，收集有机层，水洗(80ml×1)，饱和食盐水洗(80ml×1)后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到黄色油状液体，该黄色油状液体经柱层析纯化（200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚=1:2作为洗提液），得到卡比替尼（白色固体物质）10.21g，产率90.2%。卡比替尼的磁共振图谱和质谱数据如下：
1H NMR(500Hz,CDCl3):δ 7.674-7.663(m, 1H), 7.271-7.259(m, 1H), 7.137-7.122(m,1H), 6.649-6.633(m, 1H), 6.478-6.465(m, 1H), 4.432-4.415(m, 2H), 4.077-4.059 (m, 2H), 2.894-2.872(dd, J1=11.0Hz, J2=4.0Hz, 1H), 2.801-2.788(m, 1H),2.722-2.709(m, 1H), 1.602-1.467(m, 3H), 1.377-1.245(m, 2H), 1.154-1.140(m,1H)。
13C NMR(500Hz,CDCl3):δ 174.375, 162.133, 156.493, 149.479, 138.226,131.845, 128.596, 126.693, 124.747, 121.882, 120.004, 107.395, 97.652,74.389, 60.135, 57.328, 40.512, 30.119, 21.561, 19.852。
MS(EI): 532.14(MH+)。
由实施例可以看出，本发明的技术方案合成步骤简洁条件温和各步骤及总产率均较高，且未使用高污染催化剂和高***危险的化学反应，适于大规模工业化生产。
Claims (10)
1.一种卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
1）：在有机碱存在下，化合物1与2-氟-4-碘苯胺反应得化合物2；
2）：在Pd/C存在下，化合物2加氢脱保护得化合物3；
3）：在缩合试剂存在下，化合物3经酰胺化反应得化合物4；
4）：在过渡金属和/或过渡金属盐存在下，化合物4与2-卤代哌啶在溶剂中反应得卡比替尼。
2.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤1）中所用有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的任一种。
3.根据权利要求2所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤1）中所用有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤2）中所用Pd/C为10%Pd/C。
5.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤3）中所用缩合试剂为EDCI/DMAP、PyBOP/DIEA、HOBt/DIC中的任一种。
6.根据权利要求5所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤3）中所用缩合试剂为EDCI/DMAP。
7.根据权利要求1所述的卡比替尼的制备方法，其特征在于，步骤4）中所用2-卤代哌啶
为(R)-2-氯哌啶、(R)-2-溴哌啶、(R)-2-碘哌啶中的任一种。
8.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤4）中所用溶剂为水有机溶剂的混合溶剂；步骤4）中所述过渡金属为锌、锡、铟、钐、钕中的任一种；步骤4）中所述过渡金属盐为二氯化锡、氯化铟、三氯化铟、二碘化钐中的任一种。
9.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤4）中所用溶剂为H2O和THF的混合溶剂；步骤4）中所述过渡金属为锌；步骤4）中所述过渡金属盐为三氯化铟。
10.根据权利要求1至9所述的卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
1）：将化合物1溶于DMF，搅拌溶清，加入2-氟-4-碘苯胺后， 0oC下搅拌逐滴加入N，N-二异丙基乙胺，加料完毕后置于60oC下反应6h，然后向反应液中加入HCl溶液搅拌，然后向反应液中加入乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得黄色油状液体，经柱层析纯化得化合物2；
2）：将10% Pd/C和化合物2溶于无水乙醇中，室温条件下H2加压反应过夜，硅藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物3；
3）：将化合物3、3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐和EDCI溶于DCM，然后加入DMAP，室温下搅拌，反应9h后以水淬灭，水层以DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得黄色固体，将黄色固体溶于二氯甲烷，滴入正庚烷中，搅拌2h，有固体析出，过滤收集固体，干燥，得化合物4；
4）：将化合物4、金属锌和饱和的NH4Cl水溶液混合，室温下搅拌，将(R)-2-溴哌啶溶于THF后逐滴加到上述含化合物4的反应液中，加料完毕室温条件下搅拌6 h～10h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到黄色油状液体，柱层析纯化得卡比替尼。
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