CN106852142B - 作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的化合物，包含所述化合物的组合物及其制备方法。所述化合物充当醛固酮合酶抑制剂并且可用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。

Description

作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病(chronic kidney disease)、充血性心力衰竭(congestive heartfailure)、高血压(hypertension)、原发性醛固酮症(primary aldosteronism)和库欣综合征(Cushing syndrom)的醛固酮合酶抑制剂。
本发明提供新型的式(I)的化合物
Figure BDA0001264644140000011
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基和环烷基；
或R1和R2一起形成-CH2-CH2-；
R5和R6独立地选自H或烷基；
A1是-CH-或-N-；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
R12是杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基和卤素的取代基取代；
R13是卤素、氰基、烷氧基或卤代烷氧基；
R15是H、烷基、环烷基或卤素；
m是零或1；并且
R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零；或
R9和R14一起形成-CH2-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是1并且R7和R8独立地选自H或烷基；或
R7和R14一起形成-CH2-，R8和R11一起形成-CH2-CH2-，n是1，p是1并且R9和R10独立地选自H或烷基；
及其药用盐。
本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮***是这样一种途径，其已关联于高血压，(血)量和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。
醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管***，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。
近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
根据式(I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性以及提高的代谢稳定性。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和。特别的烷基包括甲基、乙基和异丙基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价的芳族的碳环的单环的或二环的环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的氢原子中的至少一个被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。特别的卤素是氟。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
Figure BDA0001264644140000051
唑基，噻唑基，***基，
Figure BDA0001264644140000052
二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂
Figure BDA0001264644140000053
基，二氮杂
Figure BDA0001264644140000059
基，异
Figure BDA00012646441400000510
唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并
Figure BDA0001264644140000055
唑基，苯并异
Figure BDA0001264644140000054
唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并
Figure BDA0001264644140000056
二唑基，苯并噻二唑基，苯并***基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是咪唑基，
Figure BDA0001264644140000058
唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，异
Figure BDA0001264644140000057
唑基。特别的杂芳基是和吡唑基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。
本发明化合物还可以在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均预期在本发明化合物及其用途的范围内。可以结合于本发明化合物中的示例性同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如2H(“D”)，3H(“T”)，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl，123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测试。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和检测而有用。用较重同位素如氘(即，2H)的进一步取代可以获得某些治疗上的优点，其产生自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)，并因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过按照与以下本文中在方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过将非同位素标记的试剂用同位素标记的试剂替换而制备。特别地，其中一个或多个H原子已经被2H原子代替的式(I)化合物也是本发明的实施方案。
式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
此外本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是烷基或R1和R2一起形成-CH2-CH2-。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是烷基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3和R4是H。
此外本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是卤素。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R15是H。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是-CH-。
此外本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A2是-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中来自R12的杂芳基选自咪唑基、异
Figure BDA0001264644140000071
唑基、
Figure BDA0001264644140000072
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是被烷基取代的吡唑基或被烷基取代的吡啶基。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是被烷基取代的吡唑基。
如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自：
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(4-甲氧基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(3，6-二甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1，5-二甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基异
Figure BDA0001264644140000091
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(6-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基
Figure BDA0001264644140000101
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-羰基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；
5-氯-2-[5-[2-(3-甲氧基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基异
Figure BDA0001264644140000102
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基
Figure BDA0001264644140000103
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(
Figure BDA0001264644140000104
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基
Figure BDA0001264644140000105
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基
Figure BDA0001264644140000111
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基
Figure BDA0001264644140000112
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
2-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；
5-氯-2-[5-[2-(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(4，6-二甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
3-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-4-甲腈；
(3S或3R)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮；
6-氯-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；以及
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的另外的特别的实例选自：
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
及其药用盐。
本文所述的式(I)的化合物的制备方法是本发明的一个目的。
本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
以下缩写用于本文中：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，DCM＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0001264644140000131
DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化锂，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二***，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-***，Huenig’s碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝工序间控制，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨基锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH3CN，氰基硼氢化钠，NaBH4＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-A1＝氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
卤素或三氟甲磺酸酯基，优选地碘取代的吡啶化合物2或8与芳基内酰胺1在溶剂如1，4-二
Figure BDA0001264644140000132
烷中，在碘化铜(I)，碳酸钾或碳酸铯或磷酸钾，螯合1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基乙二胺或反式-1，2-二氨基-环己烷或螯合β酮酯化合物如2-异丁酰基-环己酮存在下，在升高的温度，任选地在微波加热的帮助下反应从而形成内酰胺取代的杂环化合物3和5，如方案1a和方案1b中所述(步骤a)。氨基化合物4或6(已知的或可以容易地通过本领域已知的方法制备的化合物)与取代的吡啶化合物3在与步骤a中所用的条件类似的条件下反应(步骤b)，或优选地通过使用‘Buchwald’条件，例如使用催化剂如Pd(OAc)2和螯合配体如Xanphos，在碱如t-BuONa存在下，在溶剂如二
Figure BDA0001264644140000141
烷中，在升高的温度，从而提供化合物5或7。具有作为保护基如Boc基团的R101的化合物5然后可以通过去除保护基R101并且与合适的活化的羧基或磺酰基化合物反应而被转化为化合物7(步骤c、d；方案1a和1b)。
方案1a
Figure BDA0001264644140000151
X是卤素或OSO2CF3
R101是合适的保护基
方案1b
Figure BDA0001264644140000161
X是卤素或OSO2CF3
R101是合适的保护基或A2-R12
氨基甲酸酯101(方案2a)与多磷酸在升高的温度(例如100-180℃)反应从而形成内酰胺衍生物102(步骤a)。三氟乙酰胺103可以通过利用在浓硫酸和乙酸的混合物中的多聚甲醛优选地在室温附近处理而被环化成2，2，2-三氟-乙酮化合物104(步骤b)。通过在溶剂如乙醇中在室温附近的温度用例如氢氧化钾处理去除三氟乙酰基提供仲氨基化合物105(步骤c)。仲氨基化合物105的氧化(例如利用亚碘酰苯和溴化钾，优选地在水中)提供内酰胺化合物102(步骤d)。化合物106(方案2b)与格氏(Grignard)试剂R1MgX在溶剂如THF中优选地在约0℃的反应提供加合物107(步骤e)。随后的利用三乙基硅烷和醚合三氟化硼在溶剂如二氯甲烷中并且在优选-25℃至室温的温度的处理提供化合物108(步骤f)。向化合物109中引入甲氧基苄基保护基(例如通过在THF中在0℃至室温用二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和1-溴甲基-4-甲氧基-苯处理)提供受保护的化合物110(步骤g)；类似地，可以将甲氧基苄基保护基引入到化合物108中。备选地，化合物110可以通过以下方式自卤代甲基化合物115获得：在溶剂如THF中在约室温与对甲氧基-苄胺反应(步骤m)。利用碱如氢化钠在溶剂如THF中处理带有额外的甲氧基苄基保护基的化合物108或化合物110，然后优选地在室温至溶剂的回流温度用烷基的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理，提供R1和R2基团中的一个或两者不同于氢的化合物111(步骤h)。备选地，利用碱如NaH、LDA或LiHMDS在溶剂如DMF、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理带有额外的甲氧基苄基保护基的化合物108或化合物110，然后利用一种或相继地利用两种不同的烷基的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯优选地在-78℃至溶剂的回流温度处理，提供具有在结构上不同或在结构上相同的R1和R2基团的化合物111(步骤h)。去除保护基，例如通过在升高的温度用三氟乙酸处理，提供化合物112(步骤i)。利用碱如氢化钠在溶剂如THF中处理化合物110，然后用α，ω二卤代乙烷例如1，2-二溴乙烷，优选地在室温至溶剂的回流温度处理，提供螺环化合物113(步骤k)，并且在随后去除保护基后，提供螺环化合物114(步骤1)。
备选地(方案2c)，R1和R2是烷基的化合物117可以通过以下方式自氰基化合物116和合适的格氏试剂获得：或者相继加入两种不同的试剂，或者过量加入单一格氏试剂(以获得具有相同R1和R2的化合物)，优选地在四异丙醇钛存在下，在溶剂如THF中，优选地在0℃至室温的温度范围内(步骤n)。R1＝H并且R2是烷基的化合物117可以自氰基化合物116和合适的格氏试剂获得：在溶剂如THF中优选地在0℃至室温的温度范围内(步骤n)，之后在例如甲醇中在约室温用硼氢化钠还原形成的亚胺(步骤n)。通过首先与乙基溴化镁和四异丙醇钛在溶剂如THF中优选地在-78℃至室温的温度范围内反应，然后用BF3-Et2O处理由化合物117获得化合物119(步骤p)。化合物117和119通过与催化剂如二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)在溶剂如DMF中在碱如iPr2Net存在下优选地在约100℃至150℃的温度范围内在高压釜中在一氧化碳存在下反应进行闭环从而形成化合物118和120(步骤o)。
方案2a
Figure BDA0001264644140000181
方案2b
Figure BDA0001264644140000191
X是卤素或OSO2CF3
R是烷基
方案2c
Figure BDA0001264644140000201
X是卤素或OSO2CF3
卤素或三氟甲磺酸酯基取代的化合物8可以通过氨基化合物4与二卤代或二-三氟甲磺酸酯基取代的吡啶2在方案1(步骤a)中所述的条件下的反应制备(方案3)。
方案3
Figure BDA0001264644140000211
X是卤素或OSO2CF3
R101是合适的保护基或A2-R12
此外本发明的实施方案是一种制备如以上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应；
Figure BDA0001264644140000221
或
b)式(IV)的化合物在式(V)的化合物存在下的反应；
Figure BDA0001264644140000222
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A1、A2m、n和p是如本文中所述的并且步骤a)中的X是卤素或三氟甲磺酸酯基并且步骤b)中的X是卤素。
特别地，在步骤a)中，在碘化铜(I)、碳酸钾或碳酸铯或磷酸钾、螯合1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基乙二胺或反式-1，2-二氨基-环己烷或螯合β酮酯化合物如2-异丁酰基-环己酮存在下，在升高的温度，优选在微波加热的帮助下，并且在溶剂如1，4-二
Figure BDA0001264644140000223
烷中。
特别地，在步骤b)中，在碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-10℃至室温的温度。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮症的用途。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防高血压。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防原发性醛固酮症。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮症。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测试程序
本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。
G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。
表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。
表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的改良的McCoy′s 5a培养基，ATCC目录号30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM 11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。
对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：
Figure BDA0001264644140000261
其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。
最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。
本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试***测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。
Figure BDA0001264644140000262
Figure BDA0001264644140000271
Figure BDA0001264644140000281
如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC50(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC50(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之间的EC50(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的ECs0(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。
用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。
本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯是CYP11B2抑制剂。本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯也显示CYP11B1的可变抑制，但是呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，血管病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，肾病症，肝病症，纤维变性病，炎性病症，视网膜病，神经病(如外周神经病)，疼痛，胰岛素病，水肿，水肿病症，抑郁症等。
心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心脏纤维化，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。
肾病症包括急性和慢性肾衰竭，肾病，末期肾病，糖尿病肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖。
肾病症还包括肾小球肾炎(如弥散性增殖，局灶性增殖，网状小球膜增殖，膜性增生性，微小病变性膜性肾小球肾炎)，狼疮肾炎，非免疫性基膜异常(如奥尔波特综合征)，肾纤维化和肾小球硬化症(如结节性或完全性和局灶性节段性肾小球硬化)。
肝病症包括，但不限于，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血等。
血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。
炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。
疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。
水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。
胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，前驱糖尿病，综合征X，等。
纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。
此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。
在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。
在特别的实施方案中，心血管病症是治疗耐性高血压。
在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。
在另一个实施方案中，心血管病症是充血性心力衰竭，更特别地在具有保留左心室射血分数的患者中。
在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。
在另一个实施方案中，肾病症是肾病。
在另一个实施方案中，肾病症是自身免疫肾小球肾炎。
在另一个实施方案中，慢性肾病是糖尿病肾病。
在另一个实施方案中，纤维化病是肾或心脏纤维化。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防糖尿病视网膜病变。
以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。
假如制备实施例所得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。
实施例
如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氩气氛下制备。
中间体A-1
6-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0001264644140000321
[A][2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001264644140000322
在0℃，将氯甲酸甲酯(4.6g，48mmol)逐滴加入至2-(3-氯-苯基)-乙胺(5.0g，32mmol)和Et3N(6.4g，64mmol)在DCM(100mL)中的溶液。在加入后，将混合物在室温搅拌0.5小时。将有机层用水(3x 30mL)，1N HCl(20mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在真空干燥后，获得标题化合物(6.49g，95％)，为白色固体。MS：214.1(M+H)+。
[B]6-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0001264644140000323
在N2保护下，将在250mL圆底烧瓶中的[2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(5.0g，23.4mmol)和PPA(多磷酸)(20g)的混合物在120℃剧烈搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用冰水和氨水溶液处理以调节pH至8。然后，将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂后，将获得的粗产物进一步用***洗涤从而提供标题化合物(1.66g，39％)，为白色固体。MS：182.0(M+H)+。
中间体A-2
5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000331
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙胺
Figure BDA0001264644140000332
在0℃向2-溴-5-氯苄腈(80g，370mmol)在THF(1000mL)中的经搅拌的溶液逐滴加入MeMgBr(370mL，1110mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌5小时，之后逐滴加入MeOH(500mL)。在将溶液搅拌另外15min后，小心加入NaBH4(28g，740mmol)并将所得的混合物在室温搅拌16小时。然后将反应溶液倒入水中，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化从而提供标题化合物(30g，35％)，为淡黄色油状物。MS：235.5(M+H)+。
[B]5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000341
将1-(2-溴-5-氯苯基)乙胺(30g，127.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.2g，12.79mmol)和DIPEA(49.5g，383.7mmol)在DMF(1.2L)中的混合物在高压釜中在2MPa CO下在130℃搅拌24小时。在将其冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化从而提供标题化合物(5.2g，23％)，为褐色固体。MS：181.6(M+H)+。
中间体A-3
5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000342
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺
Figure BDA0001264644140000343
在0℃，向2-溴-5-氯-苄腈(10g，46mmol)在THF(200mL)中的经搅拌的溶液逐滴加入MeMgBr(77mL，230mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加入Ti(Oi-Pr)4(13g，46mmol)并将溶液搅拌另外16小时，之后将其用HCl水溶液猝灭并用EtOAc洗涤。将水相用NaOH水溶液调节至pH～10，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层浓缩从而提供粗的标题产物(3.8g，33％)，为油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：249.30(M+H)+。
[B]5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000351
将1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(3.8g，15.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.55mmol)和DIPEA(6g，45.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在高压釜中在2MPa CO下在130℃搅拌16小时。在将其冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释。将有机层用盐水(80mL x2)洗涤，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(1.13g，38％)，为褐色固体。MS：195.70(M+H+)
中间体A-4
3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000352
[A]4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001264644140000353
向4-溴-2-甲基-苯甲酸(30.0g，0.14mol)在115mL甲醇中的溶液缓慢加入亚硫酰氯(20.25mL，0.28mol)并将反应混合物在70℃搅拌2小时，之后将其浓缩从而提供粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(30.03g，93.6％)，为固体。
[B]4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001264644140000361
将4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(26.0g，113.5mmol)和CuCN(12.48g，140.7mmol)的混合物在180℃加热5小时，之后将其倒入冰水中。通过真空过滤收集固体沉淀物从而提供粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(12.53g，63％)，为固体。
[C]2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001264644140000362
将4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.5g，71.35mmol)、NBS(12.7g，71.35mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(0.8g，3.28mmol)在CCl4(200mL)中的混合物加热至回流温度达3小时。在将其冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在真空中浓缩从而提供粗产物(18.2g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下步反应。
[D]2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000363
在0℃向2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯(18.1g，71.24mmol)在THF(300mL)中的溶液加入PMBNH2(23.4g，178.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在真空过滤后，将滤液在真空中浓缩。将获得的剩余物重新溶解在EtOAc中并用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化(11.69g，56.0％)，为固体。
[E]2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000371
向2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(11.6g，41.7mmol)在THF(300mL)中的溶液加入NaH(8.34g，208.4mmol，60％，在矿物油中)并将反应混合物在室温搅拌1小时，之后加入碘甲烷(35.5g，250.1mmol)。在加入后，将反应混合物在70℃搅拌2小时直至全部起始物料被耗尽。在将其冷却至室温后，加入饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(7.22g，56.5％)，为固体。
[F]3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000372
在0℃向2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(3.5g，11.42mmol)在MeCN(70mL)中的溶液加入在30mL水中的CAN(18.79g，34.27mmol)。将所得的反应混合物在0℃搅拌1小时直至全部起始物料被耗尽。将反应混合物在水和EtOAc之间萃取并将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(1.06g，49.8％)，为固体。
中间体A-5
2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000373
[A]3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0001264644140000381
在0℃向2-甲基烟酸甲酯(95g，629mmol)在DCM(1.5L)中的经搅拌的溶液加入m-CPBA(119g，692mmol)。在将反应混合物在室温搅拌16小时后，将其用饱和Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液的混合物洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗产物(60g，57％)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下步反应。
[B]2-(氯甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001264644140000382
在室温将3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物的粗料(35g，210mmol)以小份加入至POCl3(300g)。在加入后，将反应混合物回流3小时，之后将其在真空中浓缩。将剩余物倒入冰水中，用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(125mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(12g，30％)。
[C]2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0001264644140000391
在0℃向2-(氯甲基)烟酸甲酯(20g，108mmol)在DCM(300mL)中的经搅拌的溶液加入m-CPBA(20.5g，119mmol)。在将其在室温搅拌16小时后，将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液的混合物洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供粗的标题产物(20g，92％)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下步反应。
[D]6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001264644140000392
在室温将2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物的粗料(20g，99.5mmol)以小份加入至POCl3(200g)。将混合物回流3小时，之后将其在真空中浓缩。将剩余物倒入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc(125mL x 3)萃取。将合并的有机层浓缩从而提供粗的标题产物(17g，78％)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下步反应。
[E]2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000393
在0℃向6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯的粗料(10g，45.4mmol)在THF(150mL)中的经搅拌的溶液加入PMBNH2(15.5g，113.5mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌16小时，之后将其在减压下浓缩从而提供粗产物。在用MTBE(100mL x 3)洗涤后，获得标题化合物(8.8g，67％)，为白色固体。MS：288.8(M+H+，1Cl)。
[F]2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000401
在室温向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(5.8g，20.0mmol)在THF(50mL)中的溶液加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.7g，42.0mmol)。将所得的反应混合物搅拌30min，之后加入碘甲烷(6.0g，42.0mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(在DCM中的5％至20％乙酸乙酯)纯化。获得标题化合物(3.8g，57％)，为白色固体。MS：316.2(M+H+)。
[G]2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶- 5-酮
Figure BDA0001264644140000402
在室温向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(3.15g，10mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入甲醇钠(0.813g，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，之后将其用水猝灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供标题化合物(2.8g，90％)，为固体。MS：313.1(M+H+)。
[H]2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000411
在室温向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(0.31g，1.0mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液加入硝酸铈铵(1.64g，3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后将水和EtOAc加入到混合物中。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(0.12g，63％)，为固体。MS：193.1(M+H+)。
中间体A-6
5′-氯螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮
Figure BDA0001264644140000412
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)环丙胺
Figure BDA0001264644140000413
在-78℃向2-溴-5-氯苄腈(10g，46mmol)和Ti(Oi-Pr)4(16.64mL，55mmol)在THF(200mL)中的经搅拌的溶液逐滴加入EtMgBr(138mL，138mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加入BF3-Et2O(17.2mL)，并将溶液搅拌另外16小时，之后将其用HCl水溶液猝灭并用EtOAc洗涤。将水相用NaOH水溶液调节至pH～10，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(2g，17.6％)。MS：246.7(M+H+，1Cl)，为油状物。
[B]5′-氯螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮
Figure BDA0001264644140000421
将1-(2-溴-5-氯苯基)环丙胺(2g，8.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g)、DIPEA(3.1g，24.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在高压釜中在2MPa CO下(g)在130℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(700mg，44.6％)，为黄色固体。MS：193.8(M+H+，1Cl)。
中间体B-1
6-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，4-2氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001264644140000422
[A]6-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001264644140000423
将6-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(中间体A-1，380mg，2mmol)、3，5-二碘吡啶(1.192g，3.6mmol)、CuI(152mg，0.8mmol)、(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(182.4mg，1.6mmol)和K3PO4(848mg，4mmol)在二
Figure BDA0001264644140000424
烷(5mL)中的混合物加热至回流温度达3小时。在冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(350mg，46％)，为白色固体。MS：385.1(M+H+)。
[B]6-[5-(6-氯-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3] 庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000431
向6-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，4-二氢异喹啉-1-酮(480mg，1.25mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(500mg，1.74mmol)、Pd2dba3(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。然后将所得的反应混合物加热至85℃达2小时。在将其冷却至室温后，将混合物倒入盐水中并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(283mg，50％)，为褐色固体。MS：455.1(M+H+)。
[C]6-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001264644140000432
在0℃将6-[5-(6-氯-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(454mg，1.0mmol)用在DCM(5mL)中的TFA(5mL)处理。使反应混合物温热至室温并在室温搅拌1.5小时，之后将其在减压下浓缩从而提供所需的标题化合物(350mg，98％)，为油状物。MS：355.1(M+H+)。将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。
中间体B-2
5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000441
[A]2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000442
在75-mL密封管中，将3-溴-5-碘-吡啶(4.3g，15mmol)、2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮(中间体A-2，1.81g，10mmol)、CuI(1.4g，6mmol)、K3PO4(4.24g，20mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基环己烷(0.7mL，6mmol)溶解在二
Figure BDA0001264644140000443
烷(20mL)中。将所得的反应混合物在120℃加热3小时，之后将其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(0-60％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(2.8g，83.1％)，为淡黄色固体。MS：337.1&339.1(M+H+)。
[B]6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺 [3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000444
将2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮(674mg，2mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(870mg，3mmol)、Pd2(dba)3(137mg)、BINAP(165mg)、t-BuONa(580mg，6mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(30-100％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(800mg，88.9％)，为淡黄色泡沫状物。MS：455.2(M+H+)。
[C]5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚- 1-酮
Figure BDA0001264644140000451
将6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，0.889mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时，之后将其在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物(900mg)，为淡黄色油状物。MS：355.1(M+H+)。将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。
中间体B-3
5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000461
[A]5-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000462
将5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-3，2.5g，12.8mmol)、3，5-二碘吡啶(8.7g，26.8mmol)、CuI(2.0g，10.2mmol)、(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(2.0g，20.9mmol)和K3PO4(6.3g，28.5mmol)在二
Figure BDA0001264644140000464
烷(40中的混合物在回流温度加热3小时。在冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(2.5g，49％)，为白色固体。MS：399.0(M+H+)。
[B]6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂 螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000463
向5-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮(300mg，1.25mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(500mg，1.74mmol)、Pd2dba3(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。将反应混合物加热至85℃达2小时。在冷却至室温后，将混合物倒入盐水中并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(460mg，52％)，为褐色固体。MS：469.1(M+H+)。
[C]5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲 哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000471
在0℃将6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(920mg，1.96mmol)用在DCM(12mL)中的TFA(10mL)处理。使反应混合物温热至室温并在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩从而提供标题化合物，为油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：369.1(M+H+)。
中间体B-4
2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000472
[A]2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000481
将3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈(中间体A-4，650mg，3.5mmol)、3，5-二碘吡啶(2.0g，6.0mmol)、CuI(200mg，1.05mmol)、(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(240mg，2.1mmol)和K3PO4(1.5g，7mmol)在二
Figure BDA0001264644140000483
烷(8mL)中的溶液在回流温度加热4小时。在冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(350mg，26％)，为白色固体。MS：389.6(M+H+)。
[B]6-[5-(6-氰基-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮 杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000482
向2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈(561mg，1.44mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(500mg，1.74mmol)、Pd2dba3(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。将反应混合物加热至100℃达3小时。在冷却至室温后，将混合物倒入盐水中并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，然后将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(300mg，45％)，为褐色固体。MS：460.1(M+H+)。
[C]2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢 吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001264644140000491
将6-[5-(6-氰基-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)用在DCM(12mL)中的30％TFA在室温处理15min。将反应溶液在减压下浓缩从而提供标题化合物，为油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：360.1(M+H+)
中间体B-5
6-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000492
[A]6-(5-碘-3-吡啶基)-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000493
在75-mL密封管中，将3，5-二碘吡啶(2.5g，7.5mmol)、2-甲氧基-7，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(中间体A-5，576mg，3mmol)、CuI(345mg，1.8mmol)、K3PO4(1.28g，6mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基环己烷(0.12mL，1mmol)溶解在二
Figure BDA0001264644140000494
烷(20mL)中。将所得的反应混合物在120℃加热3小时，之后将其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(0-60％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(474mg，40.1％)，为淡黄色固体。MS：396.1(M+H+)。
[B]6-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶 基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000501
将6-(5-碘-3-吡啶基)-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(395mg，1mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(435mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(290mg，3mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(30-100％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(350mg，75.2％)，为淡黄色泡沫状物。MS：466.1(M+H+)。
[C]6-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯 并[3，4-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0001264644140000502
将6-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，0.75mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得的混合物在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物(450mg)，为淡黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：366.1(M+H+)。
中间体B-6
5′-氯-2′-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮
Figure BDA0001264644140000511
[A]5′-氯-2′-(5-碘-3-吡啶基)螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮
Figure BDA0001264644140000512
在75-mL密封管中，将3，5-二碘吡啶(2.5g，7.5mmol)、5′-氯螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮(中间体A-6，579mg，3mmol)、CuI(345mg，1.8mmol)、K3PO4(1.28g，6mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基环己烷(0.12mL，1mmol)溶解在二
Figure BDA0001264644140000513
烷(20mL)中。将所得的反应混合物在120℃加热3小时，之后将其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(0-60％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(436mg，36.7％)，为淡黄色固体。MS：397.1(M+H+)。
[B]6-[5-(6′-氯-3′-氧代-螺[环丙烷-1，1′-异二氢吲哚]-2′-基)-3-吡啶基]-2， 6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000514
将5′-氯-2′-(5-碘-3-吡啶基)螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮(396mg，1mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(435mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(290mg，3mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(30-100％EtOAc-己烷梯度)纯化从而提供标题化合物(414mg，88.9％)，为淡黄色泡沫状物。MS：467.1(M+H+)。
[C]5′-氯-2′-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异 二氢吲哚]-1′-酮
Figure BDA0001264644140000521
将6-[5-(6′-氯-3′-氧代-螺[环丙烷-1，1′-异二氢吲哚]-2′-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(414mg，0.889mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得的混合物在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物(550mg)，为淡黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：367.1(M+H+)。
中间体B-7
5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000522
[A]3，5-二碘-4-甲基-吡啶
Figure BDA0001264644140000531
将3，5-二溴-4-甲基-吡啶(10.0g，39.8mmol)、KI(70.0g，422mmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(4.0g，45.4mmol)、CuI(4.0g，21.0mmol)在二
Figure BDA0001264644140000535
烷(150mL)中的溶液在130℃加热16小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩从而提供标题化合物(8.9g，65％)，为黄色固体。MS：346.1(M+H+)。
[B]5-氯-2-(5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000532
将3，5-二碘-4-甲基-吡啶(3.45g，10.0mmol)、5-氯-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮(中间体A-2，1.0g，5.5mmol)、反式-环己烷-1，2-二胺(500mg，4.3mmol)和K3PO4(2.7g，12.2mmol)在二
Figure BDA0001264644140000533
烷(30mL)中的混合物在120℃加热6小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化从而提供标题化合物(600mg，15％)，为黄色固体。MS：399.3(M+H+)。
[C]6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，6-二 氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000534
将5-氯-2-(5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮(300mg，0.75mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(300mg，1.04mmol)、Pd2(dba)3(80mg)、BINAP(80mg)、tBuONa(240mg，2.5mmol)和三乙胺(0.5mL)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃加热10小时。在冷却至室温后，将反应混合物用饱和NaCl水溶液(5ml)稀释，用EtOAc(4x 10mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化从而提供标题化合物(160mg，45％)，为黄色固体。MS：369.1(M+H+)。
Figure BDA0001264644140000541
[D]5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-3-甲基-异二 氢吲哚-1-酮
将6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(160mg，0.34mmol)在DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂蒸发至干燥并且提供标题化合物(300mg，100％)，为褐色油状物。MS：469.1(M+H+)。
中间体B-8
5-氯-2-[5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000542
[A]2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000543
在75-mL密封管中，将3-溴-5-碘-吡啶(4.3g，15mmol)、5-氯-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮(中间体A-3，1.95g，10mmol)、CuI(1.4g，6mmol)、K3PO4(4.24g，20mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基环己烷(0.7mL，6mmol)溶解在二
Figure BDA0001264644140000553
烷(20mL)中。将所得的反应混合物在120℃加热3小时，之后将其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(0-60％EtOAc-己烷梯度)纯化从而产生标题化合物(2.5g，71.2％)，为淡黄色固体。MS：351.1&353.1(M+H+)。
[B]2-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000551
将2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮(351mg，1mmol)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(400mg，1.7mmol)、Pd2(dba)3(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(400mg，4mmol)和TEA(0.5mL，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(30-100％EtOAc-己烷梯度)纯化从而产生标题化合物(370mg，74.6％)，为淡黄色油状物。MS：497.1(M+H+)。
[C]5-氯-2-[5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲 哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000552
将2-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(370mg，0.746mmol)和TFA(1mL)在DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得的混合物溶液在真空中浓缩从而提供粗产物(400mg)，为淡黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS：397.1(M+H+)。
中间体B-9
5-氯-2-[5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000561
[A]7-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001264644140000562
将2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮(351mg，1mmol，中间体B-8[A])、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.7mmol)、Pd2(dba)3(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(400mg，4mmol)和TEA(0.5mL，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在11℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶急骤色谱(30-100％EtOAc-己烷梯度)纯化从而产生标题化合物(330mg，66.6％)，为淡黄色油状物。MS：497.1(M+H+)。
[B]5-氯-2-[5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲 哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000571
将7-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(330mg，0.666mmol)和TFA(1mL)在DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得的混合物在真空中浓缩从而提供粗产物(400mg)，为淡黄色油状物，将其用于下个步骤而不进行进一步纯化。MS：397.1(M+H+)。
实施例1
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]-庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0001264644140000572
在0℃向5-氯-2-[5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮(中间体B-3，1.6g，3.2mmol)和1-甲基吡唑-4-甲酸(1.1g，8.7mmol)在DCM中的溶液加入BOP-Cl(3.7g，8.4mmol)和DIEPA(2.0g，15.5mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入盐水以将反应猝灭并将混合物用DCM萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供黄色油状剩余物，将其通过硅胶急骤色谱纯化从而提供标题化合物(680mg，45％)，为白色泡沫状物。MS：477.3(M+H+)。
表1中列出的以下实施例类似于对于实施例1的制备所述的程序制备。并且在必要时，使用手性分离来产生相应的手性化合物。
表1
Figure BDA0001264644140000581
Figure BDA0001264644140000591
Figure BDA0001264644140000601
Figure BDA0001264644140000611
Figure BDA0001264644140000621
Figure BDA0001264644140000631
Figure BDA0001264644140000641
Figure BDA0001264644140000651
Figure BDA0001264644140000661
Figure BDA0001264644140000671
Figure BDA0001264644140000681
Figure BDA0001264644140000691
Figure BDA0001264644140000701
Figure BDA0001264644140000711
Figure BDA0001264644140000721
Figure BDA0001264644140000731
Figure BDA0001264644140000741
Figure BDA0001264644140000751
Figure BDA0001264644140000761
Figure BDA0001264644140000771
Figure BDA0001264644140000781
Figure BDA0001264644140000791
Figure BDA0001264644140000801
Figure BDA0001264644140000811
Figure BDA0001264644140000821
Figure BDA0001264644140000831
Figure BDA0001264644140000841
Figure BDA0001264644140000851
Figure BDA0001264644140000861
Figure BDA0001264644140000871
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
Figure BDA0001264644140000872
Figure BDA0001264644140000881
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：
Figure BDA0001264644140000882

Claims (17)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0002297982260000011
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-7烷基和C3-8环烷基；
或R1和R2一起形成-CH2-CH2-；
R5和R6独立地选自H或C1-7烷基；
A1是-CH-或-N-；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
R12是杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自C1-7烷基、C3-8环烷基、卤代C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氰基和卤素的取代基取代；
R13是卤素、氰基、C1-7烷氧基或卤代C1-7烷氧基；
R15是H、C1-7烷基、C3-8环烷基或卤素；
m是零或1；并且
R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零；或
R9和R14一起形成-CH2-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是1并且R7和R8独立地选自H或C1-7烷基；或
R7和R14一起形成-CH2-，R8和R11一起形成-CH2-CH2-，n是1，p是1并且R9和R10独立地选自H或C1-7烷基；
其中“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是C1-7烷基或R1和R2一起形成-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是C1-7烷基。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R13是卤素。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R15是H。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A1是-CH-。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A2是-C(O)-。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中来自R12的杂芳基选自咪唑基、异
Figure FDA0002297982260000021
唑基、
Figure FDA0002297982260000022
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是被C1-7烷基取代的吡唑基或被C1-7烷基取代的吡啶基。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是被C1-7烷基取代的吡唑基。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自：
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(4-甲氧基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(3，6-二甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1，5-二甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基异
Figure FDA0002297982260000041
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(6-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基
Figure FDA0002297982260000042
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-羰基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；
5-氯-2-[5-[2-(3-甲氧基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基异
Figure FDA0002297982260000051
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基
Figure FDA0002297982260000052
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(
Figure FDA0002297982260000053
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基
Figure FDA0002297982260000054
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基
Figure FDA0002297982260000055
唑-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基
Figure FDA0002297982260000056
唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
2-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；
5-氯-2-[5-[2-(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(4，6-二甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
3-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-异二氢吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-4-甲腈；
(3S或3R)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮；
6-氯-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
及其药用盐。
14.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自：
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；
及其药用盐。
15.一种制备根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应；
Figure FDA0002297982260000071
或
b)式(IV)的化合物在式(V)的化合物存在下的反应；
Figure FDA0002297982260000072
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A1、A2、m、n和p是如权利要求1-14中任一项所述的，并且步骤a)中的X是卤素或三氟甲磺酸酯基并且在步骤b)中是卤素。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。
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