CN106831712B - 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂的结构通式如下：其中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素中的一种；R2是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌、多芳环体系及其取代物中的一种；R3是氢、直链状烷基、支链状烷基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种；n＝1～5。本发明所提供的多靶点Aβ寡聚化抑制剂是基于Aβ寡聚过程特征、天然药效团和其他关键酶活性中心结构设计的，结构新颖、活性显著，其对Aβ寡聚化抑制效果佳，水溶性较好，在跨膜性能、活性等方面都具有较好的表现。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、高死亡率等特征。AD是老年痴呆的主要形式，AD患者超过老年痴呆患者总数的65％以上。随全球人口老龄化的发展，AD发病率及患者人数急速升高，然而，临床尚无特效治疗药物，AD已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大世界性健康问题，更是一项全球性经济、社会问题。人口基数大、老龄化迅速发展是我国的基本国情，AD防治形势异常严峻。
AD发病机制较为复杂，目前尚不十分明了。人们已从不同角度提出了众多假设，包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid)级联学说、Tau蛋白缠结沉淀学说、氧化应激学说、生物金属离子稳态失衡学说、线粒体功能衰竭学说等。临床病理学研究已证实，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。早年认为，Aβ聚集纤维化形成的老年斑沉淀有神经毒性，对AD发病具有重要的促进作用。但，最近研究发现，与Aβ沉淀相比，Aβ单体聚集初期形成的可溶性寡聚体(AβOligomers，AβOs)具有更强的神经毒性，其产生直接启动AD长期病理级联反应，并通过氧化应激、炎症、Tau蛋白过度磷酸化等多种途径导致神经细胞的死亡，最终出现痴呆等临床症状。AβOs的产生是AD发病早期的重要特征性病理变化，抑制AβOs生成有望成为创新抗AD药物研究的战略性新方向，而开发能够抑制Aβ寡聚化生成AβOs的Aβ寡聚化抑制剂即是其中的核心战略之一。
近些年来，众多学者针对如何抑制老年斑的形成开展了大量的研究工作，主要是希望能够发现可以阻止Aβ纤维化形成斑块沉淀的Aβ聚集抑制剂，已报道的化合物有NQTrp、QKLVFF、MTDLs、BMAOI-14等。该类物质对Aβ寡聚化的抑制作用并不理想，且存在水溶性差、跨膜性能差、活性有限、合成步骤繁琐等不足之处。针对Aβ寡聚化阶段的抑制剂研究相对较少，限制了Aβ寡聚化抑制剂类抗AD新药的开发。因此，以一定结构的活性分子为模板，对其特征功能单元进行设计和结构优化，有望发现高活性Aβ寡聚化抑制剂，对创新型抗AD先导药物研究具有重要科学意义和实用价值。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，旨在解决现有技术中抑制剂对Aβ寡聚化的抑制作用欠佳，且各项性能有待提高的问题。
本发明的技术方案如下：
一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，其中，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂的结构通式如下：
其中，n＝1～5，A单元和B单元在2号苯环上的链接位置是邻位、间位或对位。
A单元中1号苯环上的H是可取代的，当1号苯环上含有取代基R1时，R1是单取代或不同位置的多取代，R1是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素中的一种。
2号苯环上的H是可取代的，当2号苯环上含有取代基R2时，R2是单取代或不同位置的多取代，R2是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌、多芳环体系及其取代物中的一种。
B单元中咪唑环上的H是可取代的，当咪唑环上含有取代基R3时，R3是单取代或不同位置的多取代，R3是直链状烷基、支链状烷基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种。
一种如上所述的多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂以药学上可接受的盐的形式存在。
所述的多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，其中，所述药学上可接受的盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐的形式存在。
有益效果：本发明所提供的多靶点Aβ寡聚化抑制剂是基于Aβ寡聚过程特征、天然药效团和其他关键酶活性中心结构设计的，结构新颖、活性显著，其对Aβ寡聚化抑制效果佳，水溶性较好，在跨膜性能、活性等方面都具有较好的表现。
附图说明
图1为N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺对Aβ42寡聚化抑制作用的对比图。
具体实施方式
本发明提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，其中，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂的结构通式如下：
其中，n＝1～5，A单元和B单元在2号苯环上的链接位置是邻位、间位或对位；
A单元中1号苯环上的H是可取代的，当1号苯环上含有取代基R1时，R1是单取代或不同位置的多取代，R1是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素中的一种；
2号苯环上的H是可取代的，当2号苯环上含有取代基R2时，R2是单取代或不同位置的多取代，R2是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌、多芳环体系及其取代物中的一种；
B单元中咪唑环上的H是可取代的，当咪唑环上含有取代基R3时，R3是单取代或不同位置的多取代，R3是直链状烷基、支链状烷基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种。
本发明的多靶点Aβ寡聚化抑制剂，是基于多种天然药效团、Aβ寡聚过程特征和其他关键酶活性中心结构设计合成的，对Aβ寡聚化的抑制显示出良好的选择性和专一性，同时对AD病理关键酶谷氨酰胺酰基环化酶、乙酰胆碱酯酶等具有很好的抑制作用，属于一种多靶点的Aβ寡聚化抑制剂；其母体结构更丰富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高，具有更高的成药性。
在所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂中，在同一个化合物内，R1和R2的结构相同或不相同。
所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂以锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐的形式存在。即本发明中的多靶点Aβ寡聚化抑制剂以药学上可接受的盐的形式存在。
本发明的多靶点Aβ寡聚化抑制剂为首次公开的新型多靶点Aβ寡聚化抑制剂，对我国自主抗AD先导药物研究具有极为重要的科学意义和研究价值。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于Aβ寡聚化抑制剂类抗AD药物中。其中的多靶点Aβ寡聚化抑制剂即为前述合成方法中提到的抑制剂，下述各应用中所采用的多靶点Aβ寡聚化抑制剂均为上述合成方法所提到的抑制剂。后续不再赘述。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂类抗AD药物中。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于乙酰胆碱酯酶抑制剂类抗AD药物中。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于Aβ寡聚化的试剂盒中。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于谷氨酰胺酰基环化酶的试剂盒中。
本发明还提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的应用，将所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂用于乙酰胆碱酯酶的试剂盒中。
实施例1：N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺的合成，其合成路线如下：
a、3N1-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(Ⅱ)的合成：将溴苯胺(5.81mmol，1equiv)、(1-苄基哌啶-4-基)甲胺(6.98mmol，1.2equiv)溶于二氧六环(10ml)和2mol/L碳酸钾(10ml)混合液中，添加催化剂[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.3486mmol，0.06equiv)；换气，使整个装置充满氩气；混合体系在100℃下回流3h，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为90％。
b、N1-((1-苄基-4-基)甲基)-N2-(3-溴丙基)苯-1,2-二胺(Ⅲ)的合成：将3N1-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(436μmol，1equiv)和1,3-二溴丙烷(3.05mmol，7equiv)添加到无水乙腈(4ml)中，加入无水碳酸钾，混合体系保持70℃回流过夜，旋干，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为46％。
c、N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(Ⅳ)的合成：咪唑(274.09μmol，1.2equiv)溶于无水乙腈(1.5ml)，加入无水碳酸钾，常温搅拌10min得到咪唑溶液，将N1-((1-苄基-4-基)甲基)-N2-(3-溴丙基)苯-1,2-二胺(228.40μmol，1equiv)溶于2ml无水乙腈，加入咪唑溶液，70℃回流过夜，旋干，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为29％。
实施例2：N2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 3-((1-苄基-4-基)甲基)萘-2,3-二胺的合成，其合成路线如下：
a、N2-((1-苄基-4-基)甲基)萘-2,3-二胺(Ⅱ)的合成：将3-溴-2-萘胺(5.81mmol，1equiv)、(1-苄基哌啶-4-基)甲胺(6.98mmol，1.2equiv)溶于二氧六环(15ml)和2mol/L碳酸钾(10ml)混合液中，添加催化剂[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.3486mmol，0.06equiv)；换气，使整个装置充满氩气；混合体系在100℃下回流4h，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为88％。
b、N2-((1-苄基-4-基)甲基)-N3-(3-溴丙基)萘-2,3-二胺(Ⅲ)的合成：将N2-((1-苄基-4-基)甲基)萘-2,3-二胺(436μmol，1equiv)和1,3-二溴丙烷(3.05mmol，7equiv)添加到无水乙腈(6ml)中，加入无水碳酸钾，混合体系保持70℃回流过夜，旋干，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为43％。
c、N2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 3-((1-苄基-4-基)甲基)萘-2,3-二胺(Ⅳ)的合成：咪唑(274.09μmol，1.2equiv)溶于无水乙腈(1.5ml)，加入无水碳酸钾，常温搅拌10min得到咪唑溶液，将N2-((1-苄基-4-基)甲基)-N3-(3-溴丙基)萘-2,3-二胺(228.40μmol，1equiv)溶于2ml无水乙腈，加入咪唑溶液，70℃回流过夜，旋干，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为25％。
实施例3：N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺对Aβ寡聚化抑制作用：
如图1所示，其为N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺对Aβ42寡聚化抑制作用的对比图，其中，1为蛋白Marker(标准品)；2-3为对照组；4-5为加样组。
使用前即时制备Aβ42的DMSO单体母液(1mM)，配制N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺的DMSO母液(1mM)，取4μL Aβ42母液和4μL N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺母液混合，加入2μL 1％的SDS溶液，以PBS缓冲溶液调整总体积为15μL，37℃恒温孵育6、12h，取样后进行SDS-PAGE分析(15％分离胶)。结果表明，化合物N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N 2-((1-苄基-4-基)甲基)苯-1,2-二胺可以大大减少Aβ42沉淀的生成，增加体系内Aβ42单体的浓度，对Aβ42寡聚化具有显著抑制作用，如图1所示。
综上所述，本发明所提供的一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂是基于多种天然药效团、Aβ寡聚过程特征和其他关键酶活性中心结构设计合成的，对Aβ寡聚化的抑制显示出良好的选择性和专一性，同时对AD病理关键酶谷氨酰胺酰基环化酶、乙酰胆碱酯酶等具有很好的抑制作用，属于一种多靶点的Aβ寡聚化抑制剂；其母体结构更丰富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高，具有更高的成药性。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (2)
1.一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂，其特征在于，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂的结构通式如下：
其中，n＝1～5；
A单元和B单元在2号苯环上的链接位置是邻位、间位或对位；
A单元中1号苯环上的H是可取代的，当1号苯环上含有取代基R1时，R1是单取代或不同位置的多取代，R1是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素中的一种；
2号苯环上的H是可取代的，当2号苯环上含有取代基R2时，R2是单取代或不同位置的多取代，R2是直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌、多芳环体系中的一种；
B单元中咪唑环上的H是可取代的，当咪唑环上含有取代基R3时，R3是单取代或不同位置的多取代，R3是直链状烷基、支链状烷基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基中的一种。
2.根据权利要求1所述的多靶点Aβ寡聚化抑制剂，其特征在于，所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂以药学上可接受的盐的形式存在，所述药学上可接受的盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐。
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