CN106795156A - 2‑(吗啉‑4‑基)‑1，7‑萘啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)或(Ib)的取代的2‑(吗啉‑4‑基)‑1，7‑萘啶化合物，

Description

2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶
发明应用领域
本发明涉及取代的2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶化合物，其制备方法及其用途。
发明背景
真核细胞基因组的完整性由称为DNA损伤应答(DDR)的复杂的信号转导通路和多个DNA修复机制保护。意识到DNA损伤后，DDR通路激活导致停止细胞周期，抑制全体翻译，诱导DNA修复并且最终导致细胞存活或细胞死亡。直接识别异常DNA结构的蛋白质，例如通过与双链DNA末端结合识别DNA双链断裂的MRE11-Rad50-Nbs1复合物，或者与单链DNA结合的RPA(复制蛋白A)，募集并激活DDR通路最上游的激酶，ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(ATM-和Rad3-相关的，UniProtKB/Swiss-Prot Q13535)和DNA-PKcs(DNA-依赖性蛋白激酶)。而ATM主要由DNA双链断裂活化，并且DNA-PKcs主要涉及DNA修复的非同源末端连接过程，ATR响应广泛的DNA损伤，包括双链断裂和损伤，其源自DNA复制的干扰。ATM下游信号转导的主要组分包括Chk2和p53，而ATR信号转导涉及Chk1和cdc25。在小鼠中敲除ATR基因是胚胎致命的并且ATR敲除细胞出现染色体断裂并经历细胞凋亡[E.J.Brown，D.Baltimore：ATRdisruption leads to chromosomal fragmentation and early embryoniclethality.Genes Dev.14，397-402，2000]。相反，ATM对于细胞存活不是必须的，虽然ATM敲除细胞对于导致DNA双链断裂的电离辐射和药剂高度敏感。
与ATRIP(ATR-相互作用蛋白，UniProtKB/Swiss-Prot Q8WXE1)形成复合物的ATR主要由停顿复制时螺旋酶的连续DNA解链活动产生的长段单链DNA活化。这种由停顿复制叉(stalled replication fork)加强的复制可以由下列诱导：紫外光、某些化疗药物、羟基脲或异常致癌信号转导，其导致增加的复制启动或最初放电(origin firing)。ATR的活化通过Chk1-cdc25通路导致阻止细胞周期在S或G2期并且导致抑制最近的最初放电。细胞得到时间来解决复制应激并且在已经除去应激源之后最终重新开始复制。由于ATR通路确保在复制应激后细胞存活，其可能有助于抵抗化疗。因此，ATR激酶活性的抑制可能可用于癌症治疗。
在原癌基因驱动的肿瘤细胞(例如Ras突变/上调、Myc上调、CyclinE过表达)中已观察到增加的复制应激，与健康正常细胞相比。已报道在Ras原癌基因驱动细胞中的ATR抑制导致大量肿瘤细胞杀死[O.Gilad，BY Nabet等人：Combining ATR suppression withoncogenic Ras synergistically increases genomic instability，causing syntheticlethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner.Cancer Res.70，9693-9702，2010]。
虽然ATM和ATR主要由不同类型的DNA损伤活化，但其信号转导包括一些交叉，由此它们可以至少部分替换彼此的功能。这一发现表明一些肿瘤细胞选择性药物抑制ATR。具有平行的ATM和ATR通路的健康正常细胞在诱导DNA损伤时甚至在ATR抑制剂存在的情况下阻止细胞周期在G1期。相反，在ATR抑制剂的存在下，最通常缺乏ATM和/或p53信号转导的肿瘤细胞依赖ATR通路并且经历细胞死亡。这表明ATR抑制剂可用于治疗缺乏ATM信号转导和/或p53功能的肿瘤。
DDR信号转导和ATM和ATR的功能作用的细节最近综述于E.Fokas，R.Prevo等人：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics.Cancer TreatmentRev 40，109-117，2014.J.M。Wagner&S.H.Kaufmann：Prospects for the use of ATRinhibitors to treat cancer.Pharmaceuticals 3，1311-1334，2010。D.Woods&J.j.Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response.Cancer Biol.Thera.14，379-389，2013。A.Marechal&L.Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases.ColdSpring Harb.Perspect.Biol.5，a012716，2013。M.K.Zeman&K.A.Cimprich：Causes andconsequences of replication stress.Nat.Cell Biol.16，2-9，2014。S.Llona-Minguez，A.等人：Chemical strategies for development of ATRinhibitors.Exp.Rev.Mol.Med.16，e10，2014。
已知一些ATR激酶抑制剂(J.Med.Chem.2013，56，2125-2138；Exp.Rev.Mol.Med.16，e10，2014；WO2010054398A1；WO2010071837A1；WO2010073034A1；WO2011143399A1；WO2011143419A1；WO2011143422A1；WO2011143423A2；WO2011143425A2；WO2011143426A1；WO2011154737A1；WO2011163527A1；WO2012138938A1；WO2012178123A1；WO2012178124A1；WO2012178125A1；WO2013049719A1；WO2013049720A1；WO2013049722A1；WO2013049859A1；WO2013071085A1；WO2013071088A1；WO2013071090A1；WO2013071093A1；WO2013071094A1；WO2013152298A1；WO2014062604A1；WO2014089379A1；WO2014143240)。
WO 0058307描述了作为NK3受体配体的芳基稠合的2，4-二取代的吡啶。然而，没有例示1，7-萘啶化合物。
WO 2006039718描述了用于预防和治疗蛋白激酶介导的疾病的芳基含氮双环化合物。然而，没有例示1，7-萘啶化合物。
WO 2008017461和Journal of Medicinal Chemistry 2011，54(22)，7899-7910描述了作为p38MAP激酶抑制剂的1，7-萘啶衍生物。1，7-萘啶衍生物的8-位被苯环取代。没有例示1，7-萘啶化合物，其在1，7-萘啶的8-位被杂芳基取代。
需要开发用于治疗疾病，特别是过度增殖性疾病的ATR抑制剂。本发明要解决的问题是提供抑制ATR的其他化合物。惊人地发现通式(I)或(Ib)的2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶抑制ATR。
根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物
其中：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代一次或多次的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
本文中提及的术语具有下列含义：
术语“卤素原子”、“卤代-(halo-)”或“卤代-(Hal-)”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基-”应被理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基，或其异构体。尤其是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更尤其是具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替换，即一个卤素原子独立于另一个卤素原子。尤其是，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C4-羟基烷基”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基替换，例如，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为是指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“烷基”如上文所定义，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。尤其是，所述“C1-C6-烷氧基”可以含有1、2、3、4或5个碳原子(“C1-C5-烷氧基”)，优选地，1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷氧基”)。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为是指直链或支链的饱和单价的上文定义的C1-C6-烷氧基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替换。尤其是，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为是指直链或支链的单价烃基团，其含有一或多个双键，并且具有2、3、4、5或6个碳原子，或2、3或4个碳原子(“C2-C4-烯基”)，尤其是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以彼此分离或彼此共轭。所述烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3，3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3，3-二甲基丙-1-烯基、1-(1，1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，5-二烯基或甲基己二烯基。尤其是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为是指含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和单价单-或双环烃环(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是例如单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者双环烃环，例如全氢并环戊二烯或十氢化萘环。尤其是，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)，优选环丙基。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为是指饱和的单价的单-或双环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基；所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子，或，如果存在的话，氮原子，与分子的其余部分相连接。
尤其是，所述3-至10-元杂环烷基可以含有2、3、4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更尤其是，所述杂环烷基可以含有4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
尤其是，并不限于此，例如，所述杂环烷基可以是4-元环，例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5-元环，例如，四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6-元环，例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7-元环，例如，二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。优选地，3-至6-元杂环烷基是四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌嗪基。
所述杂环烷基可以是双环的，例如，但不限于此，5，5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5，6-元双环，例如六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上所述，例如，所述含氮原子的环可以是部分不饱和的，即，其可以含有一个或多个双键，例如，但不限于此，2，5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1，3，4]噻二嗪基、4，5-二氢噁唑基或4H-[1，4]噻嗪基环，例如，或者，其可以是苯并稠合的，例如，但不限于此，二氢异喹啉基环。
式-O-杂环烷基的术语“3-至10-元杂环烷氧基”，其中术语“杂环烷基”如上文所定义，理解为是指饱和的单价单-或双环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，并且其通过氧原子与分子的剩余部分连接，例如吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基、或四氢吡喃氧基。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为是指不饱和的单价的单-或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子，或，如果存在的话，氮原子，与分子的其余部分相连接。所述杂环烯基的实例可以含有一个或多个双键，例如，4H-吡喃基、2H-吡喃基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、3H-二氮杂环丙烯基、2，5-二氢-1H-吡咯基、[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-[1，3，4]噻二嗪基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、4，5-二氢噁唑基、4H-[1，4]噻嗪基或5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基或者其可以是苯并稠合的。
术语“杂芳基”应被理解为是指单价的单环、双环或三环的芳香环***，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，5或6或9或10个环原子(“5-至10-元杂芳基”)，或尤其是5或6个环原子(“5-至6-元杂芳基”)，并且含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是，例如，氧、氮或硫，另外，在每种情况下，可以是苯并稠合的(benzocondensed)。尤其是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基，等等，以及它们的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基，等等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，等等，以及它们的苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基，等等；或氮杂环辛烷基、吲嗪基、嘌呤基，等等，以及它们的苯并衍生物；或噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、氧杂环庚三烯基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基，等等。
通常并且除非另作说明，否则，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。由此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
贯穿本文使用的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下，应被理解为是指具有1至6个有限数量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C1-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，更加尤其是C1-C2。
类似地，如本文所用的，贯穿本文使用的术语“C2-C6”，例如，在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的背景下，应理解为是指具有2至6个有限数量的碳原子的烯基或炔基，即2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其是C2-C3。
进一步的，贯穿本文使用的术语“C3-C6”，例如，在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下，应理解为是指具有3至6个有限数量的碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C3-C6”应解释为其中包括的任何子区间，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其是C3-C6。
进一步的，如本文所用的，贯穿本文使用的术语“C2-C4”，例如，在“C2-C4-烯基”的定义的背景下，应理解为是指具有2至4个有限数量的碳原子的烯基，即2、3或4个碳原子。进一步理解，所述术语“C2-C4”应解释为其中包括的任何子区间，例如，C2-C4、C2-C3、C3-C4。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指出的基团替换，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。
环体系取代是指与芳香族或非芳香族环体系连接的取代基，其例如替换环体系上的可得氢。
本文使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，更加尤其是一或两个”。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被原子序数相同但原子量不同于自然界中通常或主要发现的原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，引入一个或多个放射性同位素(例如，3H或14C)的那些变体，用于药物和/或底物组织分配研究。尤其优选氚和碳14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用同位素(例如，氘)取代，由于代谢稳定性更大，例如，体内半衰期增加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。通常可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，利用下文实施例所描述的说明性方法或制备例，使用合适试剂的合适的同位素变体。
在本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下，也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够经得住从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。
根据所关注的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以包含一个或多个非对称中心。不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型，在单一非对称中心的情况下，形成外消旋混合物，在多个非对称中心的情况下，形成非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕所给定的键的阻旋作用，例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键，也可以存在不对称性。
本发明的化合物可以包含非对称的硫原子，例如，下列结构的非对称的亚砜或亚砜亚胺(sulphoximine)基团：
例如，其中，*表示可以与分子的其余部分键合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式存在。意味着所有这种构型(包括对映异构体和非对应异构体)包括在本发明范围内。
优选的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映体的混合物，也包括在本发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
按照常规方法拆分外消旋混合物，可以获得纯的立体异构体，例如，使用旋光活性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对应异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对应异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出旋光性的碱或酸。分离旋光异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，手性HPLC柱)，最好选择充分分离对映异构体。Daicel生产合适的手性HPLC柱，例如，ChiracelOD和Chiracel OJ，还有许多其它的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。同样地，使用旋光性的起始原料，通过手性合成，也可以获得本发明的旋光性的化合物。
为了限制彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，可以是单一立体异构体，或任何比例的所述立体异构体，例如(R)或(S)异构体，或(E)或(Z)异构体的任何混合物。利用任何合适的本领域说明的方法，例如，色谱，尤其是手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对应异构体的分离。
进一步的，本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，例如，可以以1H互变异构体或2H互变异构体或任何数量的两个互变异构体的混合物的形态存在，或包含***部分，例如，可以以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形态存在，即：
本发明包括所有可能的本发明化合物的互变异构体，作为单一互变异构体，或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
进一步的，本发明的化合物可以以N-氧化物形式存在，其定义为：本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文公开的化合物的可用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，尤其是药学上可接受的盐，以及共沉淀。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂尤其是水的量，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物例如水合物的情况下，可以分别是半(部分)、一、一又二分之一、二、三、四、五溶剂化物或水合物，等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
进一步的，本发明的化合物可以游离形式存在，例如，作为游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻朊酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
进一步的，充分酸性的本发明化合物的其它合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如，钙或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与下列形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯，和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备酸性的本发明化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，作为单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，作为单一多晶型物，或多于一种的多晶型物的任何比例的混合物。
当取代本发明化合物中的基团时，基团可以为单-或多取代的，除非另外说明。在本发明的背景下，彼此独立地定义出现多于一次的所有基团。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的背景下，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制、延迟、检查、缓解、减弱、限制、减少、压制、抵制或治愈疾病(术语“疾病”包括但不限于病状、病症、损伤或健康问题)，或者这种状态和/或这种状态的症状的发展、进程或进展。术语“疗法”在本文理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“阻止(preclusion)”在本发明的背景下是同义使用的，并且是指避免或减少感染、经历、患有或具有疾病的风险或者这种状态和/或这种状态的症状的发展或进展。
治疗或预防疾病可以是部分或完全的。
在另一实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物
其中：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、C1-C6-烷基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢或C1-C6-烷基；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、氟、氯、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、5-至6-元杂芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10，
其中每个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、5-至6-元杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4-烷基、5-元杂环烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的5-至6-元杂芳基；
其中每个4-至6-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
R9代表C1-C4-烷基；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表6-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物
其中R1、R2、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如上文或下文通式(I)的化合物所定义的。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、氟、氯、CN、甲基、C1-C4-烷氧基、C2-C3-烯基、环丙基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10，
其中每个甲基、C1-C4-烷氧基、C2-C3-烯基、环丙基、3-至6-元杂环烷基、苯基、吡啶基或噻唑基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、甲基、5-元杂环烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2，或选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中每个4-至6-元杂环烯基任选被甲基取代一次或多次；
R4代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
R9代表C1-C4-烷基；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表6-元杂环烷基；
R11代表氢、甲基、-(CO)OR7；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、氟、氯、CN、甲基、环丙基、C2-C3-烯基、C1-C4-烷氧基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、5-至10-元杂芳基、苯基、-NR7R8、-N＝(SO)R9R10、-((SO)＝NR11)R10、-(SO2)R9、-SR9，
其中每个甲基、C2-C3-烯基、C1-C4-烷氧基、3-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、苯基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4-烷基、环丙基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、苄基、5-至6-元杂环烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2或者选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中每个4-至10-元杂环烯基任选被甲基取代一次或多次；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、环丙基或任选卤代的苯基；
R9代表C1-C4-烷基；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表6-元杂环烷基；
R11代表氢、甲基、-(CO)OR7；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表CN、C1-C4-烷氧基、-(SO2)R9、-SR9、环丙基、-NR7R8、-N＝(SO)R9R10、苯基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基，
其中每个C1-C4-烷氧基、苯基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环烷基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、-NR7R8、C1-C4-烷基、环丙基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、苄基、5-至6-元杂环烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、环丙基或任选卤代的苯基；
R9代表C1-C4-烷基；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表6-元杂环烷基；
R11代表氢；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表CN、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、甲基硫烷基、环丙基、-NR7R8、(4-氧化-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚基)氨基、苯基、吡啶基、噻唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1，2-噁唑基、咪唑基、四氢-2H-吡喃基、3，6-二氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、甲磺酰基，
其中每个乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1，2-噁唑基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、-NR7R8、甲基、乙基、2，2，-二甲基乙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、苄基、哌嗪基、-NR8(CO)OR7、甲磺酰基、-((SO)＝NR11)R10；
R7、R8彼此独立地代表氢、甲基、2，2-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基、环丙基或氟苯基；
R10代表甲基；
R11代表氢；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
卤素、OH、氨基、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-SR9、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、或杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被甲基取代一次或多次；
R4代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R13代表卤素、OH或C1-C6-烷氧基。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、氯、氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(2-甲基丙基)氨基、2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基、丙烯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、3，4-二氢喹啉-1(2H)-基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙-2-基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙-2-基硫烷基、苯基硫烷基、-N＝(SO)二甲基、-N＝(SO)二乙基、
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，
其中每个甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氧代-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
氟、氯、溴、OH、氨基、-NH-环丙基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-2-基、苄基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-叔丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-叔丁基、-(CO)二甲基氨基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-环丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基硫烷基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)＝NH)甲基、-((SO)＝NH)乙基、-((SO)＝NH)丙-2-基、-((SO)＝N-甲基)甲基、-((SO)＝N-(CO)O-乙基)甲基、-((SO)＝N-(CN))甲基、-((SO)＝N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基或吡唑基，
其中每个1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基彼此独立地任选被甲基取代一次或多次；
R4代表氢或甲基。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次、两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
根据另一实施方案，本发明包括通式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氨基、甲基、乙基、丙-2-基、羟基甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基彼此独立地任选被下列基团取代一次、两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶-4-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个哌啶-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1，2-噁唑-5-基、吡啶-3-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、OH、氨基、甲基、乙基、丙-2-基、羟基甲基、2-氟乙基、甲氧基、环丙基、乙基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基，
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基，
其中每个苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基，
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或吡啶-3-基、吡啶-4-基，
其中每个苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基，
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中：
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基，
其中每个苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基，
R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R1代表
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表氢、氟、氯、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10，
其中每个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、吡啶基或噻唑基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4-烷基、5-元杂环烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2或选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中每个4-至6-元杂环烯基任选被C1-C4-烷基取代一次或多次。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表氢、氟、氯、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C3-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10，
其中每个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至6-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、吡啶基或噻唑基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4-烷基、5-元杂环烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2或选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中每个4-至6-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表CN、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、甲基硫烷基、环丙基、-NR7R8、(4-氧化-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚基)氨基、苯基、吡啶基、噻唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1，2-噁唑基、咪唑基、四氢-2H-吡喃基、3，6-二氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、甲磺酰基、-((SO)＝NR11)R10，
其中每个乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1，2-噁唑基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟、氯、-NR7R8、甲基、乙基、2，2，-二甲基乙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、苄基、哌嗪基、-NR8(CO)OR7、甲磺酰基、S-甲基亚磺酰亚胺基(S-methylsulfonimidoyl)。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表氢、氯、氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(2-甲基丙基)氨基、2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基、丙烯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、3，4-二氢喹啉-1(2H)-基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙-2-基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙-2-基硫烷基、苯基硫烷基、-N＝(SO)二甲基、-N＝(SO)二乙基、
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，
其中每个甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氧代-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
氟、氯、溴、OH、氨基、-NH-环丙基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-2-基、苄基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-叔丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-叔丁基、-(CO)二甲基氨基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-环丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基硫烷基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)＝NH)甲基、-((SO)＝NH)乙基、-((SO)＝NH)丙-2-基、-((SO)＝N-甲基)甲基、-((SO)＝N-(CO)O-乙基)甲基、-((SO)＝N-(CN))甲基、-((SO)＝N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基、吡唑基，
其中每个1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基彼此独立地任选被甲基取代一次或多次。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次、两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氨基、甲基、乙基、丙-2-基、羟基甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基彼此独立地任选被下列基团取代一次、两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶-4-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，其中每个哌啶-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1，2-噁唑-5-基或吡啶-3-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、OH、氨基、甲基、乙基、丙-2-基、羟基甲基、2-氟乙基、甲氧基、环丙基、乙基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表5-至6-元杂芳基，其彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、2，2，-二甲基乙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、苄基或甲磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基，
其中每个苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，
其中每个苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中
R2代表苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基，
其中每个苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表5-元杂芳基，
其彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：氯、甲基、乙基、2，2，-二甲基乙基、环丙基、三氟甲基、苄基、甲磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基，其中每个吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、2，2，-二甲基乙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、苄基、甲磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中R2a代表C1-C4-烷基且R2b代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或5-至6-元杂环烷基，其中每个C1-C4-烷基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：氟，或者
R2a和R2b一起代表C3-C6-环烷基或5-至6-元杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中R2a代表甲基且R2b代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或5-至6-元杂环烷基，或者
R2a和R2b一起代表C3-C6-环烷基或5-至6-元杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基且R4代表H。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表H且R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表H且R4代表H。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基且R4代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R4代表H或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R4代表H。
在优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R4代表甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R4代表R绝对构型的甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R7代表氢且R8代表氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R7代表氢且R8代表C1-C4-烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R7代表C1-C4-烷基且R8代表C1-C4-烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R9代表甲基、乙基、丙基或苯基，其任选被R13取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R10代表甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R11代表氢、甲基、乙基或-(CO)OR7。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R12代表氢、甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表-SiR10R11R12基团，其中R10、R11、R12彼此独立地代表C1-C4-烷基、苯基或苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R2代表-SiR10R11R12基团，其选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R10、R11、R12彼此独立地代表C1-C4-烷基、苯基或苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R10、R11、R12彼此独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R10、R11、R12彼此独立地代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ib)的化合物，其中R10、R11、R12彼此独立地代表甲基、乙基或苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据任一上述实施方案的式(I)或(Ib)的化合物，为其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物的形式。
应当理解本发明涉及上文通式(I)或(Ib)的化合物的本发明任一实施方案或方面中的任何子组合。
仍更特别地，本发明包括下文实施例部分中公开的通式(I)或(Ib)的标题化合物。
根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括下面在方案1-6和/或实验部分中描述的步骤。
特别地，本发明包括制备通式5的化合物的方法，
其特征在于使用强碱使通式4的化合物，其中R3和R4具有与对通式(I)或(Ib)的化合物定义的相同含义，在有机溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的温度下反应，优选在-5℃至30℃下反应，以获得通式(5)的化合物。
通式5的化合物的制备可以在质子惰性有机溶剂中进行，优选在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
可用于制备通式5的化合物的优选强碱为LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA。
特别地，本发明包括制备通式8的化合物的方法，
其特征在于使用强碱使通式7的化合物，其中R1、R3和R4具有与对通式(I)或(Ib)的化合物定义的相同含义，在有机溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的温度下反应，优选在-5℃至30℃下反应，以获得通式(8)的化合物。
通式8的化合物的制备可以在质子惰性有机溶剂中进行，优选在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
可用于制备通式8的化合物的优选强碱为LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式5的化合物，
其中R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式8的化合物，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式9的化合物，
其中R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式11的化合物，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式12的化合物，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的并且X为氯、溴或碘。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式15的化合物，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式16的化合物，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括通式39的化合物，
其中Y代表OH、-O-SO2-CF3、Cl、Br、I、SH或-SO2Cl，优选OH、-O-SO2-CF3或Cl。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括下式的化合物，
(还称为4，4，5，5-四甲基-(3-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)。
根据另一方面，本发明包括中间体化合物，其可用于制备本发明的通式(I)或(Ib)的化合物，尤其是在本文所述的方法中。特别地，本发明包括下式的化合物，
(还称为4，4，5，5-四甲基-(4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)。
根据又一方面，本发明包括通式5的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式8的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式9的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式11的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式12的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义并且X是氯、溴或碘。
根据又一方面，本发明包括通式15的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式16的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中R1、R3和R4如上文通式(I)或(Ib)的化合物所定义。
根据又一方面，本发明包括通式39的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)或(Ib)的化合物的用途，
其中Y代表OH、-O-SO2-CF3、Cl、Br、I、SH或-SO2Cl，优选OH、-O-SO2-CF3或Cl。
本发明的通式(I)或(Ib)的化合物显示可能尚未被预测的有价值的作用谱。因此，他们适合用作治疗和/或预防人和动物中的疾病的药物。
特别地，已经惊人地发现所述本发明的化合物有效抑制ATR激酶并且因此可用于治疗或预防由ATR激酶介导的疾病，特别是过度增殖性疾病。
本发明涉及使用本发明化合物和/或药物组合物来治疗疾病特别是过度增殖性疾病的方法。可以使用化合物，使细胞增殖和/或细胞***得到抑制、阻碍、减少、降低等等，和/或，导致细胞凋亡。该方法包括：给予需要其的哺乳动物特别是人有效治疗疾病数量的本发明的化合物。过度增殖性疾病包括但不局限于，例如，牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生，良性***增生(BPH)，实体瘤，例如，乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，以及它们的远端转移。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性导管癌，侵入性小叶癌，导管内原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的例子包括但不局限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的例子包括但不局限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不局限于***和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：子宫内膜、子宫颈、卵巢、***和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不局限于：***、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌。
泌尿道的肿瘤包括但不局限于：膀胱、***、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人***状肾癌。
眼癌包括但不局限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的例子包括但不局限于：肝细胞癌(有或者没有纤维板层变体的肝细胞癌)，胆管细胞癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管细胞癌。
皮肤癌包括但不局限于：鳞状细胞癌，Kaposi肉瘤，恶性黑素瘤，Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相关的淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，Hodgkin病和中枢神经***的淋巴瘤。
肉瘤包括但不局限于：软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。
这些疾病已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的化合物或药物组合物来治疗。
本发明涉及治疗具有缺陷ATM信号转导和/或p53功能的过度增殖性疾病，尤其是肺癌，特别是小细胞肺癌，结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤和卵巢癌。
特别地，本发明涉及治疗肺癌，特别是小细胞肺癌，结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)和套细胞淋巴瘤(MCL)，***癌，特别是去势抵抗性***癌，胶质瘤和卵巢癌。
本发明还提供了本发明的通式(I)或(Ib)的化合物和/或药物组合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，尤其是上述疾病，特别是过度增殖性疾病。
本发明的进一步的主题是本发明的通式(I)或(Ib)的化合物和/或药物组合物在制备治疗和/或预防病症的药物中的用途，尤其是上述病症。
此外，本发明涉及通式(I)或(Ib)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病的方法，特别是过度增殖性疾病。
本发明还提供了使用有效量的本发明的通式(I)或(Ib)的化合物和/或药物组合物治疗和/或预防疾病的方法，尤其是上述疾病，特别是过度增殖性疾病。
本发明还提供了本发明的通式(I)或(Ib)的化合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病，特别是过度增殖性疾病。本发明还提供了本发明的通式(I)或(Ib)的化合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法，特别是过度增殖性疾病。
本发明还提供了药物组合物，其包含通式(I)或(Ib)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是药学上可接受的赋形剂，其是惰性和无毒的。可以使用制备合适剂型的这种药物组合物的常规程序。
此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物，其包含至少一种本发明的化合物，常规上以及一种或多种药学上合适的赋形剂，以及其用于上述目的的用途。
药学上可接受的赋形剂是无毒的，优选他们是无毒和惰性的。
特别地，药学上可接受的赋形剂包括：
·填充剂和赋形剂(例如，纤维素、微晶纤维素，例如乳糖，甘露醇，淀粉，磷酸钙，例如)，
·软膏基质(例如，凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如，聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)，
·溶剂(例如，水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，磷脂，脂肪醇例如山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆例如)，
·缓冲剂以及酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)
·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸例如藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如)，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅例如)，
·包衣物质(例如，糖、虫漆)和快速或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如)，
·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
下列文献中描述了其他赋形剂和程序，其各自通过引用并入本文：Powell，M.F.等人，″Compendium of Excipients for Parenteral Formulations″PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″ParenteralFormulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1″PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等人，″Excipients and Their Use in Injectable Products″PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1997，51(4)，166-171。
此外，本发明涉及药物组合，尤其是药物，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明还提供药物组合，其包含：
一种或多种选自通式(I)或(Ib)的化合物的活性成分，和
一种或多种活性成分，其选自用于治疗癌症的抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性物质。
在本发明中，术语“组合”如本领域技术人员已知的使用，并且可以固定组合、非固定组合或试剂盒的形式存在。
在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分和第二活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个例子是药物组合物，其中，第一活性成分和第二活性成分存在于同时给药的混合物中，例如，存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个例子是药物组合，其中，第一活性成分和第二活性成分存在于一个单元中，但不是混合物。
在本发明中，非固定组合或“试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和第二活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或试剂盒的一个例子是其中第一活性成分和第二活性成分单独存在的组合。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定组合或试剂盒的组分。
本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在组合不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药物活性成分组合给予。本发明还涉及这种药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂和/或抗癌剂联用，例如，抗过度增殖或其它适应证的药剂，等等，以及与其混合物和组合联用。其它适应证药剂包括但不局限于：抗血管生成剂、有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-***抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。
例如，本发明的化合物可以与已知的用于治疗癌症的抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性物质组合。
合适的抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性组合活性成分的实例包括：
131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑棒酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡菲偌米布、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、右丙亚胺、二溴螺氯铵、二去水矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈***酚、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟羚甲基***、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、加多利道、钆特酸葡胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格兰西龙、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、***、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基***龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸***、硫酸***、***隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、palifermin、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、帕母单抗、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲唑、镇痛新、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥株单抗、溶链菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚***、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、***、甲基苄肼、丙考达唑、***、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭223、拉多替尼、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)、沙莫司亭、沙妥莫单抗、分泌素、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝[99mTc]巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗依酯、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、氯乙环磷酰胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、维莫德吉、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、新制癌菌素、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合包含：
通式(I)或(Ib)的化合物，和
一种或多种活性成分，其选自卡铂和顺铂。
通常，与本发明的化合物或药物组合物组合使用抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性组合活性成分，用于：
(1)与给予任一单独药剂相比较，在降低肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面得到更好效能，
(2)使得所给予的化疗剂的给药数量更少，
(3)提供化疗治疗，与单一药剂化疗和某些其它联合治疗所观察到的相比，这种化疗治疗能够使患者的耐受性良好，同时，不利的药理学并发症更少，
(4)为哺乳动物尤其是人中的更宽谱的不同癌症类型提供治疗，
(5)在所治疗的患者中产生更高的响应率，
(6)相比于标准化疗治疗，使所治疗的患者的存活时间更长，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)相比于其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知案例，效能和耐受性结果至少与单独使用的药剂的效能和耐受性同样好。
此外，通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术干预组合使用。
在本发明的其他实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对于辐射敏感。也就是说，相比于没有使用本发明的化合物进行任何处理的细胞，在辐射处理细胞之前，用本发明的化合物处理细胞，使细胞对DNA损伤和细胞死亡更敏感。在一方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
由此，本发明还提供了杀死细胞的方法，在这种方法中，给予细胞一或多种本发明的化合物与常规放射治疗的组合。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，在这种方法中，在处理细胞之前，用一或多种本发明的化合物处理细胞，导致或诱导细胞死亡。在一方面，用一或多种本发明的化合物处理细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合来处理细胞，以便导致DNA损伤达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在本发明的另一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂来处理细胞，从而杀死细胞。也就是说，用一或多种本发明的化合物处理细胞使细胞对于细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂来处理细胞，从而杀死细胞。在本发明中使用的DNA损伤剂包括但不局限于：化疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(X射线、紫外辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞，导致或诱导DNA损伤，从而杀死细胞。这种方法包括但不局限于：活化细胞信号转导途径，当所述途径被活化时引起DNA损伤，抑制细胞信号转导途径，当所述途径受到抑制时引起DNA损伤，以及诱导细胞的生物化学变化，其中，这种变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，由此防止DNA损伤的修复，并导致细胞中的DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在辐射或其它诱导细胞DNA损伤之前，给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一个方面，给予细胞本发明的化合物，同时伴随辐射或其它诱导细胞DNA损伤。在本发明的又一个方面，在辐射或其它诱导细胞DNA损伤开始之后，立即给予细胞本发明的化合物。
在另一个方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。
通式(I)或(Ib)的化合物可以全身和/或局部起作用。为了该目的，他们可以合适方式给予，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳途径，或者作为植入物或支架。
通式(I)或(Ib)的化合物可以适合这些给药途径的给药形式给予。
口服给药的合适给药形式是以快速和/或改性方式释放通式(I)或(Ib)的化合物、根据现有技术工作且包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的通式(I)或(Ib)的化合物的那些，例如，片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制通式(I)或(Ib)的化合物的释放的肠或延迟-溶解或不溶性包衣)、片剂或薄膜/薄片，其在口腔中迅速崩解，薄膜/冻干剂、胶囊(例如，硬或软明胶胶囊)、糖包衣片剂、颗粒剂、小丸、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可以通过避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或通过加入吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)来完成。肠胃外给药的合适给药形式包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
对于其他给药途径，合适的实例是用于吸入的药物形式或吸入药物(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾；片剂、薄膜/薄片或胶囊，其用于舌、舌下或颊给药；薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂(例如，洗眼器、眼用***物、滴耳剂、耳用粉剂、洗耳剂(ear-rinse)、耳塞)、***胶囊、水性悬浮液(洗剂、摇动混合物)、亲脂性悬浮液、软膏、乳膏、透皮治疗***(例如，贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物、子宫内线圈、***环或支架。
通式(I)或(Ib)的化合物可以转化为提及的给药形式。这可以本身已知的方式，通过与药学上合适的赋形剂混合进行。
这些赋形剂包括载体(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如，液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如，白蛋白)、稳定剂(例如，抗氧化剂，例如，抗坏血酸)、染料(例如，无机颜料，例如，氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
药学上可接受的赋形剂是无毒的，优选地，他们是无毒的和惰性的。药学上可接受的赋形剂尤其包括：填充剂和赋形剂(例如，纤维素，微晶纤维素，例如乳糖，甘露醇，淀粉，磷酸钙，例如)，
·软膏基质(例如，凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如，聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)，
·溶剂(例如，水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，磷脂，脂肪醇例如山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆例如)，
·缓冲剂以及酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)
·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸例如藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如)，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅例如)，
·包衣物质(例如，糖、虫漆)和快速或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如)，
·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
本发明还提供包含至少一种通式(I)或(Ib)的化合物，典型地，以及一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。
基于评价用于治疗过度增殖性疾病的化合物的已知的标准实验室技术，通过确定上面确定的哺乳动物病状的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且将这些结果与用于治疗这些病状的已知活性成分或药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应证的有效剂量。根据诸如所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病状的性质和程度的考虑因素，可以在很大程度上改变在治疗这些病状的一种中要给予的活性成分的量。
所给予的活性成分的总量通常在每天大约0.001mg/kg至大约200mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01mg/kg至大约20mg/kg体重。临床上使用的给药计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，其中不给患者药物达某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5mg至大约1500mg活性成分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的平均日剂量，优选为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天直肠给药方案为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天***给药方案为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓度要求保持0.01至200mg/kg的日剂量。优选，平均每天吸入剂量方案为0.01至100mg/kg总体重。
当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续剂量方案根据诊断医生所确定的病状的性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的***率、药物组合等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数，可以由本领域技术人员使用常规治疗试验来确定。
尽管如此，偏离规定量可能是必须的，具体地依赖于体重、给药途径、对活性成分的个人行为、制剂类型和给药时间或间隔。例如，在某些情况下，小于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下不得不超过提及的上限。在给予更大量的情况下，在一天内将其分为若干单个剂量是可取的。
除非另外规定，在后面的实验和实施例中的百分比是重量百分比；份是重量份。在每种情况下，液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据是基于体积的。
化合物的合成(概述)：
本发明的化合物可以如以下部分所述制备。下述方案和程序例示本发明的通式(I)的化合物的一般合成途径并且不旨在限制。本领域技术人员明白可以多种方式改变方案例示的转化顺序。因此，方案例示的转化顺序不旨在限制。另外，可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基的互换。这些改变可以是例如引入保护基、除去保护基、交换、还原或氧化官能团、卤代、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入官能团的那些，其允许进一步互换取代基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第四版，Wiley 2006)。具体实例描述在随后的段落中。进一步地，可以进行两个或更多个连续步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如，“一锅”反应，这对本领域技术人员来说是公知的。
优选根据一般合成顺序进行本发明的2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶衍生物的合成，如方案1-6所示
方案1：制备通式8的化合物的路线，其中R1、R3和R4具有上文通式(I)给出的含义，并且R具有烷基的含义。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
起始物质3-氨基-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯3(CAS No：173435-41-1)是可商购的或者可以根据文献程序制备(参见，Journal of Heterocyclic Chemistry，38(1)，99-104；2001)。
步骤1→2(方案1)
酰胺形成
在第一步中(方案1)，使用乙酰化剂可将吗啉衍生物1(其是可商购的或者描述在文献中)转化为相应的乙酰胺2。起始的吗啉可以盐(例如HCl盐)的形式或以游离胺的形式使用。
例如，可使用乙酰氯在有机溶剂例如二氯甲烷中在碱例如K2CO3的存在下将吗啉1乙酰化。乙酰化也可以使用乙酸酐在吡啶中进行。或者，在有机溶剂中原位产生活性酯的乙酸、碱和活化剂可用于转化。综述参见：C.A.G.N.Montalbetti和V.Falque Tetrahedron2005，61，10827-10852和其中的参考文献。
步骤3→4(方案1)
脒形成
在脒形成反应中使3-氨基-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯3与式2的吗啉酰胺反应以得到通式4的化合物。通常用纯的或在有机溶剂中的POCl3在0℃至所选溶剂沸点的温度范围下进行反应。优选地，卤化溶剂例如氯仿、DCE或DCM用于反应。
步骤4→5(方案1)
萘啶形成
式4的脒可以转化为式5的相应的2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶。通常反应在有机溶剂中在-20℃至所选溶剂沸点的温度下使用强碱进行。优选地，LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA用作碱。
步骤5→8(方案1)
与硼酸的钯催化反应
式5的氯萘啶可与硼酸衍生物R1-B(OR)2反应以得到式8的化合物。硼酸衍生物可以为硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选为衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。硼酸衍生物的杂环R1的NH基团可以通过任何合适的保护基掩盖(参见Green，Wuts，“Protective groups in organic synthesis”1999，John Wiley&Sons和其中引用的参考文献)。相应的保护基可以在合成的任何合适步骤除去。优选地，在合成期间，THP(四氢吡喃基)、BOC(叔丁氧基羰基)或PMB(对甲氧基苄基)用作保护基。
偶联反应通过钯催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂，如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化。
反应优选在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或异丙醇与水的混合物中并且在碱如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾的存在下进行。
(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献)。
反应在室温(即，约20℃)至各个溶剂沸点的温度下进行。更进一步地，反应可在高于沸点的温度下使用压力管和微波炉进行。反应优选在1-36小时的反应时间之后完成。
得到式8的萘啶的合成顺序的步骤也可以使用上述每个步骤的类似反应条件互换。例如：
方案2：制备通式10和11的化合物的路线，其中R1、R3和R4具有上文通式(I)给出的含义，并且R具有烷基的含义。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
步骤8→10(方案2)
羟基转化为氯取代基
在下一步中，将式8的羟基-萘啶转化为相应的氯-萘啶10。该反应通常使用POCl3而不用任何另外的溶剂进行。反应通常在高温下进行。
得到式10的萘啶的合成顺序的步骤也可以使用上述每个步骤的类似反应条件互换。例如：
5→9→10
步骤8→11(方案2)
三氟甲磺酸酯形成
通式8的羟基-萘啶可以转化为相应的式11的三氟甲磺酸酯。通常，使羟基-萘啶8与三氟甲磺酸酯试剂例如N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)在有或没有碱的情况下在有机溶剂例如二氯甲烷中反应。
方案3：制备通式12、13、18、19和20的化合物的路线，其中R1、R3、R4、R7、R8和R9具有上文通式(I)给出的含义，并且R”具有C1-C6-烷基或3-至10-元杂环烷基的含义。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
步骤8→12(方案3)
羟基转化为卤素(F、Br、Cl、I)
可以使用氯化剂例如三氯磷酸酯在有或没有有机溶剂的情况下将羟基-萘啶8转化为式12的卤素化合物(对于卤素＝Cl)。通常反应在高温下进行。对于卤素＝Br，可使用试剂例如三溴化磷或三溴氧磷。对于卤素＝F，参见例如，J.of Org.Chem.，2013，78，4184-4189。对于卤素＝I，参见例如，Journal of Organic Chemistry，2009，74，5111-5114和其中的参考文献。
步骤8→13(方案3)
羟基转化为醚
式8的羟基-萘啶可以转化为相应的通式13的醚，其中R``为C1-C6-烷基或3-至10-元杂环烷基。使用卤化物(优选Cl、Br或I)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯进行反应。在溶剂例如乙腈、DMF或甲醇和水的1∶1混合物中进行该反应。在碱例如CsCO3或K2CO3的存在下进行反应。在室温至各个溶剂沸点的温度下进行反应。此外，反应在高于沸点的温度下在压力下进行。反应优选在1-16小时之后完成。
或者，通式13的醚可以在膦(例如，三苯基膦)和偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二异丙酯)的存在下在溶剂例如THF中通过Mitsunobu反应从醇合成。
步骤8→15(方案3)
羟基转化为硫醇
为了将式8的羟基-萘啶转化为式15的硫醇，例如，可以使用在有机溶剂中的Lawesson试剂或五硫化二磷。通常，在高温下进行这些反应。
步骤15→20(方案3)
硫醇转化为磺酰胺
可以类似于参考文献的程序，通过式16的中间体磺酰氯将通式15的硫醇转化为相应的磺酰胺20。例如参见European J.of Medicinal Chemistry 2013，60，42-50和其中的参考文献。
步骤15→17(方案3)
硫醇转化为硫醚
可将式15的硫醇烷基化为相应的硫醚17。使用烷基卤化物(优选Cl、Br或I)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯进行反应。在溶剂例如乙腈、DMF或甲醇和水的1∶1混合物中进行该反应。在碱例如CsCO3或K2CO3的存在下进行反应。在室温至各个溶剂沸点的温度下进行反应。此外，反应可在高于沸点的温度下在压力下进行。反应优选在1-16小时之后完成。
步骤17→18(方案3)
硫醚转化为亚砜
式17的硫醚可以氧化为相应的亚砜18。通常，使用有机溶剂中的氧化剂(例如，二氯甲烷中的3-氯-过氧苯甲酸)。
步骤17→19(方案3)
硫醚转化为砜
通式17的硫醚可以氧化为相应的砜19。通常，使用有机溶剂中的氧化剂(例如，二氯甲烷中的3-氯-过氧苯甲酸)。
方案4：制备通式17、19、21、23、24、26和27的化合物的路线，其中R1、R3、R4、R7、R8和R9具有上文通式(I)给出的含义。基团A代表C2-C6-烯基、C5-C6-环烯基或4-至10-元杂环烯基且基团D代表C2-C6-烷基、C5-C6-环烷基或4-至10-元杂环烷基。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
步骤12→17(方案4)
转化为硫醚
通过与硫醇进行亲核取代可以将通式12的卤素化合物转化为相应的通式17的硫醚。通常，使用有机溶剂例如叔丁醇、DMSO或DMF中的碱例如KOtBu、NaH、碳酸铯、碳酸钾。通常，在高温下进行反应。参见例如：Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，3466-3479和其中的参考文献。
步骤11或12→21(方案4)
C-N交叉偶联反应或亲核取代
可以通过C-N交叉偶联反应将通式12的卤素化合物或通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的胺21。通常，使用有机溶剂中的金属催化剂、配体和碱。最近的综述参见例如：Chem.Soc.Rev.，2013，42，9283或“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(2Volume Set)”，2004，Armin de Meijere(编辑)， Diederich(编辑)和其中的参考文献。
或者，可以通过亲核取代反应将通式12的卤素化合物转化为相应的胺21。通常，使用有机溶剂(例如，iPrOH、DCM、DMSO、DMF)中的亲核胺与碱(例如，三乙胺、碱、碳酸钾)的组合。参见例如：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2011，21，5502-5505和其中的参考文献。
步骤11或12→22(方案4)
烃基化
可以通过金属催化的羰基化反应将通式12的卤素化合物或通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的酯22。通常，使用一氧化碳和有或没有配体的钯催化剂(例如：乙酸钯/1，3-双-(二苯基膦基)丙烷；双-三苯基膦-氯化钯(II)/三苯基膦)，作为亲核试剂的醇(例如：甲醇、乙醇)，在有机溶剂中(例如：DMF、甲醇、乙醇)。参见例如：Journal of MedicinalChemistry，2008，51，1649-1667或Synthesis，2001，7，1098-1109和其中的参考文献。
步骤22→23(方案4)
酰胺形成
通式22的酯可以转化为相应的通式23的酰胺。通常，胺与碱(例如，氢氧化钠或甲醇镁)在溶剂中(例如，甲醇、异丙醇、水)组合反应。或者，酯22可以与胺和正丁基锂或三甲基铝在有机溶剂(例如，THF、甲苯)中反应以形成式23的酰胺。参见例如，Chem.Commun.，2008，1100-1102和其中的参考文献。
或者，通式22的酯可以水解为相应的羧酸(使用例如，KOH、水、甲醇作为酯水解条件)并且在经典酰胺偶联条件下进一步反应为相应的酰胺23。使用游离羧酸和胺与活化剂的组合的酰胺偶联条件的综述参见例如，Chem.Soc.Rev.，2009，38，606-631和其中的参考文献。
步骤11或12→24(方案4)
腈形成
将通式12的卤素化合物或通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的腈24。通常，使用于溶剂(例如，N，N-二甲基乙酰胺/水)中的钯催化剂和配体(例如，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁/三-(二亚苄基丙酮)二钯(0))、氰化锌(II)。参见例如，Tetrahedron Letters，2006，47，3303-3305和其中的参考文献。
步骤11或12→25(方案4)
C-C交叉偶联反应
通式12的卤素化合物或通式11的三氟甲磺酸酯可以与硼酸衍生物A-B(OR)2反应以得到式25的化合物。基团A代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基。硼酸衍生物可以为硼酸(R＝-H)或硼酸酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选为衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。硼酸衍生物的基团A可以通过任何合适的保护基掩盖(参见Green，Wuts，“Protective groups in organic synthesis”1999，John Wiley&Sons)。相应的保护基可以在合成的任何合适步骤除去。
偶联反应通过钯催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂，如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化。
反应优选在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或异丙醇与水的混合物中并且在碱如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾的存在下进行。
(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献)。
反应在室温至溶剂沸点的温度下进行。更进一步地，反应可在高于沸点的温度下在压力下进行。反应优选在1-36小时之后完成。
步骤25→26(方案4)
双键的氢化
式25的不饱和衍生物(其中基团A代表C2-C6-烯基、C5-C6-环烯基、4-至10-元杂环烯基)可以氢化为相应的通式26的饱和衍生物(其中，基团D代表C2-C6-烷基、C5-C6-环烷基、4-至10-元杂环烷基)。通常，氢气(在大气压或高压下)与异相或均相催化剂例如钯碳在有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇或乙酸中组合使用。
步骤12→27(方案4)
脱卤反应
可以例如通过氢化反应将通式12的卤化物脱卤以获得通式27的萘啶。通常，使用氢气(在大气压或高压下)、碱例如三乙胺和异相金属催化剂例如钯/活性炭，在有机溶剂例如，乙醇、乙酸乙酯、乙酸中。
步骤11或12→19(方案4)
磺酰化反应
通式12的卤化物或通式11的三氟甲磺酸酯可以通过与烷基亚磺酸钠盐或芳基亚磺酸钠盐与碱例如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或吡啶在有机溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺中反应转化为相应的通式19的砜。通常，在高温下进行反应。反应也可以通过铜介导(参见例如，European Journal of Medicinal Chemistry，2004，vol.39，735-744)。
方案5：制备通式38的化合物的路线，其中R1、R3、R4、R9和R11具有上文通式(I)给出的含义。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
步骤18→31(方案5)
亚砜亚胺形成
在两个步骤程序中将亚砜18转化为相应的亚砜亚胺31。通常，使用所述程序将亚砜18转化为保护的亚砜亚胺中间体(Org.Lett.，2004，6，1305-1307和其中的参考文献)。使用碱例如甲醇中的K2CO3将所述亚砜亚胺脱保护为31。将亚砜18转化为未保护的亚砜亚胺31的其他选择是使用原位制备的叠氮酸(例如ChemMedChem，2013，8，1021)或使用O-(均三甲苯磺酰基)羟胺(MSH)(例如J.Org.Chem.，1973，38，1239)。
步骤31→38(方案5)
亚砜亚胺氮的官能化
可以使用前述方法进行通式31的亚砜亚胺的氮的官能化：式31的N-未保护的亚砜亚胺可以反应以得到式38的N-官能化的衍生物。存在通过官能化亚砜亚胺基团的氮来制备N-官能化的亚砜亚胺的多种方法：
-烷基化：参见例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson，J.Org.Chem.1993，58，1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009，10，1601。
-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966，31，3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970，92，6594；c)S.Allenmark等人，ActaChem.Scand.Ser.B 1983，325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974，96，2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978，111，1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
-与溴化氰反应：参见例如：a)D.T.Sauer等人，Inorganic Chemistry 1972，11，238；b)C.Bolm等人，Org.Lett.2007，9，2951；c)U.Lücking等人，WO 2011/29537。
方案6：制备通式32、33、34、35、36和37的化合物的路线，其中R1、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11和R12具有上文通式(I)给出的含义。此外，取代基R1可以具有保护基并且可以在例示的转化之前和/或之后实现任何取代基R1的互换。这些修饰可以是例如引入保护基或除去保护基。合适的保护基及其引入和除去是本领域技术人员公知的(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
步骤11→32(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的磺酰胺32。例如，参见J.Am.Chem.Soc.，2009，131，16720-16734和其中的参考文献。
步骤11→33(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的亚砜亚胺33。例如，参见US2001/144345。
步骤11→34(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为相应的甲硅烷化化合物34。例如，参见Org.Lett.2007，9，3785-3788和其中的参考文献。
步骤11→35(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为膦酸酯35。例如，参见US2008/9465。
步骤11→36(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为亚膦酸酯36。例如，参见Adv.Synth.Cat.，2013，355，1361-1373和其中的参考文献。
步骤11→37(方案6)
以类似于参考文献的程序在钯催化下可以将通式11的三氟甲磺酸酯转化为氧化膦37。例如，参见US2007/4648。
实验部分
下表列出了该段和实施例部分使用的缩写
Boc 叔丁氧基羰基
BuLi 丁基锂
conc. 浓
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC，LC 高效液相色谱
h 小时
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
KOtBU 叔丁醇钾
min 分钟
LCMS，LC-MS，LC/MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
MS 质谱
NMR 核磁共振
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
PE 石油醚
Pd(dppf)Cl2 [1，1’-双-二苯基膦基-二茂铁]二氯化钯(II)
Rac 外消旋体
Rf 阻滞因数
Rt 保留时间
sat. 饱和
rt，RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱。
使用ACD/Name Batch Version 12.01或Autonom 2000生成化学名称。
实验部分未描述其合成的所有试剂是可商购的或者如参考文献所述合成。
分析方法
LC-MS方法1：
柱： Ascentis Express C18，2.7μm，3em x 2.1mm
柱温： 30℃
进样量： 1μl
检测： MM-ES+APCI+DAD(254nm)
碎片电位(fragment.potential)： 50V
质量范围： 80-800m/z
流动相A： 水/0.1％甲酸
流动相B： 甲醇/0.1％甲酸
***时间延迟： 0.2min
梯度：
LC-MS方法2：
MS仪器类型：Micromass Quatro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；UVDAD；柱：Chromolith Flash RP-18E 25-2mm；流动相A：0.0375％TFA/水，流动相B：0.01875％TFA/乙腈；梯度：0.0min 100％A→1.0min 95％A→3.0min 95％A→3.5min 5％A→3.51min 5％A→4.0min 95％A；流速：0.8ml/min；柱温：50℃；UV检测：220nm&254nm。
LC-MS方法3：
***：MS(LBA639)
Binary Solvent Manager
SampleManager
Organizer
Column Manger
PDA
ELSD
进样量： 1μl
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm
洗脱剂A1：H2O+0，1％Vol.HCOOH(99％)
A2：H2O+0，2％Vol.NH3(32％)
B1：乙腈
流速：0,8ml/min
温度：60℃
洗脱剂梯度 A1+B1：0-1.6min 1-99％B1；1.6-2.0min 99％B1
LC-MS方法4：
仪器MS：Waters ZQ；仪器HPLC：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity BEH C18(Waters)，50mm x 2.1mm，1.7μm；洗脱剂A：水+0，1vol％甲酸，洗脱剂B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99％A-1.6min 1％A-1.8min 1％A-1.81min 99％A-2.0min 99％A；温度：60℃；流速：0.8mL/min；UV-检测PDA 210-400nmnm-加固定波长254nm；MS ESI(+)，扫描范围170-800m/z
制备HPLC
自动纯化器：酸性条件
自动纯化器：碱性条件
中间体的制备
中间体-1
步骤a：
2-氯-3-[1-吗啉-4-基亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯
在氩气和0℃的温度下，将2.44ml(25.40mmol)三氯氧磷加入到2.17ml(18.8mmol)N-乙酰基吗啉的12ml纯二氯乙烷溶液中。在室温下搅拌黄色溶液30min。然后加入1.75g(9.39mmol)3-氨基-2-氯异烟酸甲酯。在80℃搅拌混合物3h。蒸馏除去二氯乙烷。不进行后处理，通过柱色谱[Puriflash硅胶60(80g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1∶1，(300ml)]纯化残留物。以这种方式，获得为黄色油状物的2-氯-3-[1-吗啉-4-基亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯，产率为2.5g(理论的89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.79-1.84(2H)，2.14(3H)，3.66-67(4H)，3.88-3.91(4H)，3.93(3H)，7.77(1H)，8.56(2H)。
步骤b：
8-氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气和0℃下，将20.1ml(20.1mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂滴加至2.0g(6.7mmol)2-氯-3-[1-吗啉-4-基亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯的20ml干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后在室温搅拌混合物3h。对于后处理，加入2ml水并浓缩混合物。对残留物进行色谱分析[Puriflash硅胶60(80g，30μm)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(500ml)]。分离浅黄色固体形式的1.16g(理论的65％)8-氯-2-吗啉-4-基-[1，7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.63-3.65(4H)，3.72-3.74(4H)，6.62(1H)，7.73(1H)，7.98(1H)，11.62(1H)。
中间体-2
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气下，将244mg(0.30mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)和650mg(2.00mmol)碳酸铯加入到556mg(2.00mmol)的1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和266mg(1.00mmol)8-氯-2-吗啉-4-基-[1，7]萘啶-4-醇的4.0ml纯1，4-二噁烷悬浮液中。在80℃搅拌反应混合物16h。通过柱色谱[硅胶60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]纯化褐色反应溶液。以这种方式，分离黄色油状物形式的206mg(理论的54％)2-吗啉-4-基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝382.3，Rt＝3.0min。
中间体-3
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基-三氟甲磺酸酯
在氩气下，将25μl(0.15mmol)二异丙基乙胺加入28mg(0.07mmol)2-吗啉-4-基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇和39mg(0.11mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)的3.0ml纯二氯甲烷溶液中。在室温搅拌反应混合物16h。通过柱色谱[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]纯化褐色反应溶液。分离黄色油状物形式的34mg(理论的88％)2-吗啉-4-基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.48-1.52(1H)，1.63-1.71(2H)，2.04-2.10(2H)，2.48-2.54(1H)，3.62-3.75(4H)，3.80-3.83(4H)，3.92(1H)，6.04-6.06(1H)，6.96(1H)，7.10(1H)，7.26(1H)，7.61(1H)，7.69(1H)，8.53(1H)。
中间体-4
4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶
将3g(11.3mmol)8-氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇悬浮在10ml(107mmol)三氯氧磷中，并在95℃搅拌混合物3h。形成澄清褐色溶液。对于后处理，在冰冷却下用5N氢氧化钠溶液小心地将混合物调节至pH 8。在每种情况下用50ml二氯甲烷萃取该水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相，然后浓缩至干燥。用10ml甲醇研磨所得褐色固体，滤出然后干燥。这得到浅褐色固体形式的2.48g(理论的77％)4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝284.2，Rt＝3.53min。
中间体-5
4-氯-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将813mg(0.7mmol)四(三苯基膦)钯(0)和2.92g(211mmol)碳酸钾加入至2g(7.04mmol)4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶和2.94g(10.56mmol)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的30ml二甲氧基乙烷和3ml水悬浮液中。在100℃搅拌反应混合物2h。对于后处理，将20ml碳酸氢钠溶液加入到混合物中。滤出沉淀的固体并用5ml水洗涤。这得到黄色固体形式的2g(理论的71％)4-氯-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝400.3，Rt＝3.62min。
中间体-6
8-氯-4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶
在85℃搅拌8-氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇(2.66g，10mmol)、2-碘丙烷(2ml，20mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)的乙腈(100ml)悬浮液8小时。使反应混合物冷却至环境温度，在减压下蒸馏除去溶剂并将残留物溶于水(30ml)和二氯甲烷(50ml)。分离层并用二氯甲烷(3x30ml)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸馏除去溶剂。从甲醇(10ml)中将残留物结晶并干燥。获得白色固体形式的2g标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38(6H)，3.67-3.82(8H)，4.99-5.12(1H)，6.83(1H)，7.68(1H)，7.99(1H)。
中间体-7
步骤a：
1-((R)-3-甲基吗啉-4-基)乙酮
将12.8g(127mmol)(R)-3-甲基吗啉和52.7g(381mmol)碳酸钾悬浮于300ml二氯甲烷中，在室温搅拌混合物30min，加入19.9g(254mmol)乙酰氯，并在室温搅拌混合物18h。通过NMR监测转化。对于后处理，通过抽吸滤出沉淀的固体并用200ml二氯甲烷洗涤。浓缩母液至干燥。分离黄色油状物形式的17.19g(理论的95％)1-[(R)-3-甲基吗啉-4-基]乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.23-1.35(3H)，2.04-2.08(3H)，2.98(1/2H)，3.40-3.49(2H)，3.53-3.60(1H)，3.66-3.69(1H)，3.79(1/2H)，3.87(1H)，4.24(1/2H)，4.56(1/2H)。
步骤b：
2-氯-3-[1-((R)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯
在氩气和0℃温度下，将17.1ml(188mmol)三氯氧磷加入到9.00g(62.8mmol)1-[(R)-3-甲基吗啉-4-基]乙酮的78ml纯1，2-二氯乙烷溶液中。在室温搅拌黄色溶液30min。然后加入11.7g(62.8mmol)3-氨基-2-氯异烟酸甲酯。在80℃搅拌混合物1h，在室温搅拌过夜并在第二天在80℃再搅拌5h。蒸馏除去1，2-二氯乙烷。对于后处理，将混合物溶于200ml二氯甲烷和100ml水，在剧烈搅拌下缓慢并每次少量加入碳酸钠(pH＝9)并在每种情况下用250ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后在减压下浓缩至干燥。以这种方式，获得褐色油状物形式的2-氯-3-[1-((R)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯，产率为19.5g(理论的100％)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.37(3H)，1.78(3H)，3.35(1H)；3.58(1H)，3.72-3.75(3H)，3.83(3H)，3.95(1H)，4.28(1H)，7.52(1H)，8.01(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝0.23min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝312.2[M+H]+。
步骤c：
8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气和0℃下，在15min的时段内将溶于250ml干燥四氢呋喃的31.4g(187mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液滴加至19.5g(62.8mmol)2-氯-3-[1-((R)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯的600ml干燥四氢呋喃溶液中。然后在室温搅拌混合物3h。对于后处理，小心加入50ml水并在减压下浓缩混合物至干燥。将残留物溶于600ml饱和氯化铵溶液并在每种情况下用200ml二氯甲烷/异丙醇(4∶1)萃取四次。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩至干燥。从250ml乙腈(7.56g)重结晶残留物。浓缩母液并再次从125ml乙腈(3.65g)重结晶残留物。分离黄橙色固体形式的11.2g(理论的64％，第一级分，无杂质)和2.63g(理论的14％，第二级分，纯度约90％，浓母液)8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(3H)，3.18(1H)，3.49(1H)，3.65(1H)，3.77(1H)，3.98(1H)，4.15(1H)，4.41(1H)，6.59(1H)，7.72(1H)，7.97(1H)，11.59(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.05min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝280.2[M+H]+。
中间体-8
4，8-二氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶
将0.50g(1.8mmol)8-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶-4-醇悬浮于1.6ml(17mmol)三氯氧磷，并在95℃搅拌混合物3h。冷却反应至室温，然后将其置于冰浴。通过滴加NaOH(3N)小心淬灭反应直至pH 9。用CH2Cl2萃取水相三次。干燥(硅过滤器)有机层并减压浓缩。然后，用MeOH搅拌粗混合物并过滤。在减压下在40℃干燥固体。获得所需化合物而不进行进一步纯化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(3H)，3.19-3.31(1H)，3.50(1H)，3.61-3.69(1H)，3.74-3.81(1H)，3.99(1H)，4.29(1H)，4.57-4.67(1H)，7.77-7.81(2H)，8.14(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝299，Rt＝1.24min。
中间体-9
2-[((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气下，将146mg(0.18mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)和2.33g(7.15mmol)碳酸铯加入到500mg(1.79mmol)8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇和746mg(2.68mmol)1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的7.5ml纯1，4-二噁烷悬浮液中。在90℃搅拌反应混合物16h。通过柱色谱[硅胶60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]纯化褐色反应溶液。以这种方式，分离黄色油状物形式的506mg(理论的72％)2-[(R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝396.3，Rt＝3.11min。
中间体-10
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯
在氩气下，在室温搅拌4.81g(11.74mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇、6.43g(18mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和4.18ml(24mmol)N，N-二异丙基乙胺的100ml纯二氯甲烷溶液3天。在减压下蒸馏除去溶剂并对残留物进行色谱分析两次[硅胶60(400g)；二氯甲烷/甲醇，98∶2/乙酸乙酯]。获得黄色固体形式的标题化合物2.6g(理论的42％)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝528.2，Rt＝4.00min。
中间体-11
步骤a：
1-((S)-3-甲基吗啉-4-基)乙酮
将12.8g(127mmol)(S)-3-甲基吗啉和52.7g(381mmol)碳酸钾悬浮于300ml二氯甲烷，在室温搅拌混合物30min，在冰浴冷却下加入19.9g(254mmol)乙酰氯并在室温搅拌混合物7d。通过抽吸滤出碳酸钾并洗涤。在冰浴冷却下，将43ml(248mmol)N，N-二异丙基乙胺加入到母液中，并在室温搅拌混合物1h。在每种情况下用200ml水洗涤溶液三次，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩至干燥。分离褐色油状物形式的9.39g(理论的69％)1-((S)-3-甲基吗啉-4-基)乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.23-1.35(3H)，2.04-2.08(3H)，2.98(1/2H)，3.40-3.49(2H)，3.53-3.60(1H)，3.66-3.69(1H)，3.79(1/2H)，3.87(1H)，4.24(1/2H)，4.56(1/2H)。
步骤b：
2-氯-3-[1-((S)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯
在氩气和0℃温度下，将18.3ml(197mmol)三氯氧磷加入到9.39g(65.6mmol)1-((S)-3-甲基吗啉-4-基)乙酮的83ml纯1，2-二氯乙烷溶液中。在室温搅拌黄色溶液30min。然后加入12.37g(65.6mmol)3-氨基-2-氯异烟酸甲酯。在80℃搅拌混合物5h。蒸馏除去1，2-二氯乙烷。对于后处理，将混合物溶于200ml二氯甲烷和100ml水，在剧烈搅拌下，通过每次少量缓慢加入固体碳酸钠调节pH至pH＝9，然后在每种情况下用250ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后在减压下浓缩。以这种方式，获得褐色油状物形式的2-氯-3-[1-((S)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯，产率19.2g(理论的94％)，使其进行进一步反应而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.37(3H)，1.78(3H)，3.35(1H)；3.58(1H)，3.72-3.75(3H)，3.83(3H)，3.95(1H)，4.28(1H)，7.52(1H)，8.01(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝0.23min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝312.2[M+H]+。
步骤c：
8-氯-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气下，在0℃下，在15min的时段内将溶于250ml干燥四氢呋喃中的30.8g(184mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液滴加至19.2g(61.5mmol)2-氯-3-[1-(S)-3-甲基吗啉-4-基)亚乙-(E)-基氨基]异烟酸甲酯的600ml干燥四氢呋喃溶液。然后在室温搅拌混合物3h。对于后处理，小心加入50ml水并在减压下浓缩混合物。将残留物溶于600ml饱和氯化铵溶液并在每种情况下用200ml二氯甲烷/异丙醇(4∶1)萃取四次。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩至干燥。从250ml乙腈(5.7g)重结晶残留物。浓缩母液并再次从125ml乙腈(5.0g)重结晶残留物。分离褐色固体形式的10.7g(理论的62％，第一级分，无杂质)和4.53g(理论的24％，第二极分，纯度约90％，浓母液)8-氯-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(3H)，3.18(1H)，3.49(1H)，3.65(1H)，3.76(1H)，3.98(1H)，4.15(1H)，4.40(1H)，6.60(1H)，7.72(1H)，7.97(1H)，11.6(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.05min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝280.2[M+H]+。
步骤d：
2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇
在氩气下，将583mg(0.75mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)和9.31g(28.6mmol)碳酸铯加入至2.00g(7.15mmol)8-氯-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇和2.98g(10.7mmol)1-(四氢吡喃-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯的80ml纯1，4-二噁烷悬浮液中。将反应混合物脱气三次并在85℃搅拌3h。由于根据LC/MS转化未完成，并且没有进一步的转化(起始物质∶产物约40∶60)，将另外2g 1-(四氢吡喃-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯、200mg[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)和3g碳酸铯加入至反应溶液并在85℃搅拌混合物1h。蒸馏除去溶剂并将100ml饱和氯化铵溶液加入至残留物。在每种情况下用100ml二氯甲烷/异丙醇4∶1萃取水相四次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后减压下浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(2x80g，50μm)；二氯甲烷/甲醇96∶4至90∶10]。这得到褐色固体形式的402mg(理论的13％)2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18(3H)，1.44-1.61(3H)，1.91-2.00(2H)，2.32-2.40(1H)，3.09-3.18(1H)，3.21-3.28(1H)，3.45(1H)，3.60-3.76(3H)，3.91-4.02(2H)，4.30(1H)，6.09(1H)，6.59(1H)，6.91(1H)，7.59(1H)，7.77(1H)，8.33(1H)，11.46(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.08min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝396.2[M+H]+。
中间体-12
8-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶
将2.96g(21.5mmol)碳酸钾加入至5g(18mmol)8-氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇和3.57ml(36mmol)2-碘丙烷的50ml干燥乙腈溶液。在85℃搅拌悬浮液2h。通过LCMS监测反应进程。将100ml水加入至混合物。在每种情况下用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(80g，30μm)；乙酸乙酯(500ml)]。获得米色固体形式的4g(理论的70％)8-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝322.2，Rt＝3.79min。
中间体-13
步骤a：
4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶
将3g(11.3mmol)8-氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇悬浮在10ml(107mmol)三氯氧磷，并在95℃搅拌混合物3h。形成澄清褐色溶液。对于后处理，在冰冷却下，使用5N氢氧化钠溶液小心调节混合物至pH 8。在每种情况下用50ml二氯甲烷萃取该水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。用10ml甲醇研磨所得褐色固体，滤出然后干燥。这得到浅褐色固体形式的2.48g(理论的77％)4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝284.2，Rt＝3.53min。
步骤b：
4-氯-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将813mg(0.7mmol)四(三苯基膦)钯(0)和2.92g(211mmol)碳酸钾加入至2g(7.04mmol)4，8-二氯-2-(吗啉-4-基)-[1，7]萘啶和2.94g(10.56mmol)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的30ml二甲氧基乙烷和3ml水悬浮液。在100℃搅拌反应混合物2h。对于后处理，向混合物中加入20ml碳酸氢钠溶液。滤出沉淀的固体并用5ml水洗涤。这得到黄色固体形式的2g(理论的71％)4-氯-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝400.3，Rt＝3.62min。
中间体-14
步骤a：
1-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]乙酮
将(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉(0.50g，4.3mmol，1eq.)溶于吡啶(8.6mL，0.11mol，25eq.)并加入乙酸酐(4.0mL，42mmol，10eq.)。室温搅拌反应16小时。然后在减压下浓缩反应混合物并获得所需产物，产率为95％(0.64g).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.22(6H)，2.00(3H)，3.44(2H)，3.65(2H)，4.00(2H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝158，Rt＝0.57min。
步骤b：
2-氯-3-[(E)-{1-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]亚乙基}氨基]异烟酸甲酯
将1-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]乙酮(0.54g，3.4mmol，2.3eq.)溶于DCE(2.7mL)并冷却反应混合物至0℃。缓慢加入POCl3(0.46mL，4.3mmol，3.3eq.)并使反应热至rt。30分钟后，一次性加入3-氨基-2-氯异烟酸甲酯(0.28g，1.5mmol，1eq.)并在80℃搅拌混合物。6小时后，冷却反应至室温，并在减压下除去溶剂。用CH2Cl2稀释粗混合物并用sat.NaHCO3洗涤三次。干燥(MgSO4)有机相并在减压下浓缩。通过快速色谱(梯度：100％己烷至100％EtOAc)纯化粗混合物。获得所需产物，产率58％(0.28g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.29(3H)，1.33(3H)，1.77(3H)，3.56(2H)，3.72(2H)，3.77(3H)，4.06-4.24(2H)，7.56(1H)，8.01(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝326，Rt＝0.85min。
步骤c：
8-氯-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-1，7-萘啶
在惰性气氛(氩气)下将2-氯-3-[(E)-{1-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]亚乙基}氨基]异烟酸甲酯(0.28g，0.86mmol，1eq.)溶于干燥THF(6mL)。冷却反应混合物至0℃并缓慢加入LiHMDS溶液(1.0M，于THF中，2.5mL，2.6mmol，3eq.)。室温搅拌反应混合物16h。用H2O淬灭反应并减压浓缩。将粗8-氯-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.36g)用于下一步而不进行进一步纯化。将CH3CN(10mL)加入至8-氯-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.20g，0.68mmol，1eq.)。将2-碘丙烷(0.13mL，1.4mmol，2eq.)和K2CO3(0.14g，0.81mmol，1.2eq.)相继加入至悬浮液。在85℃搅拌反应混合物16h。冷却反应至室温并用EtOAc稀释，并用H2O洗涤三次。干燥(MgSO4)有机相并减压浓缩。获得所需产物而不进行进一步纯化，两步产率60％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.31(6H)，1.39(6H)，3.64(2H)，3.83(2H)，4.54(2H)，5.04(1H)，6.66(1H)，7.68(1H)，7.97(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝336，Rt＝1.39min。
中间体-15
步骤a：
1-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]乙酮
将(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉(0.50g，4.3mmol，1eq.)溶于吡啶(8.6mL，0.11mmol，25eq.)并加入乙酸酐(4.0mL，0.42mmol，10eq.)。室温搅拌反应16小时。然后减压浓缩反应混合物并以定量产率获得所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.26(6H)，2.00(3H)，3.43-3.59(2H)，3.83-3.97(4H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝158，Rt＝0.56min。
步骤b：
2-氯-3-[(E)-{1-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]亚乙基}氨基]异烟酸甲酯
将1-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]乙酮(0.70g，4.4mmol，2.3eq.)溶于DCE(10mL)并冷却反应混合物至0℃。缓慢加入POCl3(0.59mL，6.4mmol，3.3eq.)并使反应热至rt。30分钟后，一次性加入3-氨基-2-氯异烟酸甲酯(0.36g，1.9mmol，1eq.)并在rt搅拌混合物。48小时后，用sat.NaHCO3淬灭反应并用CH2Cl2萃取三次。干燥(MgSO4)有机相并减压浓缩。通过快速色谱(梯度：100％己烷至100％EtOAc)纯化粗混合物。获得所需产物，产率18％(0.12g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.26(3H)，1.33(3H)，1.79(3H)，3.55(2H)，3.77(3H)，3.89-4.00(4H)，7.54-7.58(1H)，8.02-8.06(1H)。
步骤c：
8-氯-2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-1，7-萘啶
在惰性气氛(氩气)下将2-氯-3-[(E)-{1-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]亚乙基}氨基]异烟酸甲酯(0.12g，0.36mmol，1eq.)溶于干燥THF(2.5mL)。冷却反应混合物至0℃并缓慢加入LiHMDS溶液(1.0M，于THF中，1.1mL，1.1mmol，3eq.)。室温搅拌反应混合物16h。用H2O淬灭反应并减压浓缩。将粗8-氯-2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.36g)用于下一步而不进行进一步纯化。将CH3CN(6.8mL)加入至8-氯-2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.14g，0.46mmol，1eq.)。向悬浮液中相继加入2-碘丙烷(0.10mL，0.90mmol，2eq.)和K2CO3(74mg，0.55mmol，1.2eq.)。在85℃搅拌反应混合物48h。冷却反应至室温并用H2O稀释，用CH2Cl2萃取三次并用sat.NaCl洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得所需产物而不进行进一步纯化，两步产率52％(81mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(6H)，1.39(6H)，3.58-3.64(2H)，3.99-4.04(2H)，4.17-4.25(2H)，4.97-5.07(1H)，6.85(1H)，7.73(1H)，8.06(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝336，Rt＝1.38min。
中间体-16
步骤a：
1-溴-3-(甲基亚磺酰基)苯
搅拌下向(3-溴苯基)(甲基)硫烷(50.0g，0.246mol)的CH3CN(500mL)溶液中加入FeCl3(1.2g，7.4mmol)。加入后，室温搅拌混合物10min然后冷却至0℃。按份加入H5IO6(62.0g，0.272mol)，然后在0℃搅拌混合物1h。TLC(PE∶EA＝3∶1，Rf＝0.4)显示已消耗大部分起始物质。通过加入饱和NH4Cl水溶液(1.0L)淬灭反应混合物并用EA(300mL x 3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩以得到黄色油状物形式的1-溴-3-(甲基亚磺酰基)苯(55.0g)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
1-溴-3-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)
在N2下向1-溴-3-(甲基亚磺酰基)苯(55.0g，0.251mol)、氨基甲酸乙酯(45.0g，0.505mol)、MgO(40.3g，1.0mol)和Rh2(OAc)4(2.6g，7.6mmol)的DCM(600mL)悬浮液中小心加入PhI(OAc)2(122.0g，0.378mol)。室温搅拌混合物5天。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.8)显示已消耗大部分起始物质。过滤混合物并减压浓缩滤液以得到粗化合物，在硅胶上对其进行色谱分析(PE∶EA＝20∶1-5∶1)以得到白色固体形式的1-溴-3-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯(55.0g，理论的81.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.15-8.14(1H)，7.94-7.92(1H)，7.81-7.80(1H)，7.51-7.47(1H)，4.13-4.08(2H)，3.32(3H)，1.25(3H)。
步骤c：
4，4，5，5-四甲基-(3-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在N2下向1-溴-4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯(55.0g，0.18mol)的无水二噁烷(600mL)溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(53.0g，0.209mol)、KOAc(35.3g，0.34mol)和Pd(dppf)Cl2(4.0g，5.47mmol)。加入后，在80℃搅拌混合物4h。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.6)显示已消耗大部分起始物质。过滤混合物并向滤液中加入CH3COOH(20.0g，0.33mol)和频哪醇(30.0g，0.253mol)。室温搅拌所得混合物18h。浓缩混合物并在硅胶上进行色谱分析(PE∶EA＝20∶1-5∶1)以得到粗物质，将其通过PE/EA(100mL x 2，PE∶EA＝1∶10)洗涤以得到白色固体形式的4，4，5，5-四甲基-(3-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(35.0g，理论的55.2％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝8.40(1H)，8.09-8.07(1H)，7.61-7.58(1H)，4.13-4.07(2H)，3.32(3H)，1.35(12H)，1.25-1.22(3H).LC-MS方法2：(ES-API)m/z＝272.0(M+H-82)+。
中间体-17
步骤a：
1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯
在搅拌下向(3-溴苯基)(甲基)硫烷(100.0g，0.492mol)的CH3CN(500mL)溶液中加入FeCl3(2.4g，14.8mmol)。加入后，室温搅拌混合物10min，然后冷却至0℃。按份加入H5IO6(124.2g，0.545mol)并在0℃搅拌混合物1h。TLC(PE∶EA＝5∶1，Rf＝0.2)显示已消耗大部分起始物质。通过加入饱和NH4Cl水溶液(1.0L)淬灭反应混合物并用EA(300mL x 4)萃取。用盐水(300mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上进行色谱分析(PE/EA＝20∶1～5∶1)纯化残留物以得到白色固体形式的1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯(103.0g，理论的95.5％)。
步骤b
1-溴-4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯
在N2下向1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯(100.0g，0.456mol)、氨基甲酸乙酯(77.0g，0.864mol)、MgO(73.4g，1.821mol)和Rh2(OAc)4(4.7g，10.63mmol)的DCM(1.5L)悬浮液中小心加入PhI(OAc)2(221.5g，0.688mol)。室温搅拌混合物7天。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.7)显示已消耗大部分起始物质。过滤混合物并减压浓缩滤液。通过在硅胶上进行色谱分析(PE/EA＝20∶1～5∶1)纯化残留物以得到白色固体形式的1-溴-4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯(95.0g，理论的68.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.87-7.85(2H)，7.76-7.74(2H)，4.13-4.08(2H)，3.30(3H)，1.28-1.22(3H)。
步骤c：
4，4，5，5-四甲基-(4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在N2下向1-溴-4-(N-(乙氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基)苯(95.0g，0.310mol)的无水二噁烷(1.5L)溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(95.0g，0.374mol)、KOAc(61.0g，0.622mol)和Pd(dppf)Cl2(7.0g，9.57mmol)。加入后，在80℃搅拌混合物18h。过滤混合物并向滤液中加入CH3COOH(18.0g，0.30mol)和频哪醇(18.0g，0.152mol)。室温搅拌混合物18h。浓缩混合物并通过在硅胶上进行色谱分析(PE/EA＝20∶1～5∶1)首次纯化残留物然后通过EA/PE(100mL x 2，EA/PE＝1∶10)洗涤以得到白色固体形式的标题化合物(87.0g，理论的79.5％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝8.04-7.97(4H)，4.13-4.06(2H)，3.30(3H)，1.36(12H)，1.25-1.21(3H).LC-MS方法2：(ES-API)m/z＝272.1(M+H-82)+。
中间体-18
4-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将中间体-8(0.5g，1.7mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0,47g，1.7mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.12g，0,17mmol)溶于DME(15mL)。加入碳酸钾(2.5mL，5,0mmol，2M aq.溶液)并在微波辐射下在130℃加热反应10分钟。通过经硅过滤器过滤来干燥反应混合物并减压浓缩。通过快速柱色谱(己烷\乙酸乙酯)纯化粗物质。获得标题化合物，产率45％(0.5g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(dd，3H)，1.40-1.64(m，3H)，1.90-2.03(m，2H)，2.30-2.39(m，1H)，3.15-3.28(m，2H)，3.41-3.52(m，1H)，3.57-3.78(m，3H)，3.92-3.99(m，1H)，4.12(t，1H)，4.44-4.54(m，1H)，5.99-6.09(m，1H)，6.92(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，8.49(d，1H)。
本发明化合物的制备
实施例1
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a：
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
在氩气下，将48mg(0.06mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和761mg(2.34mmol)碳酸铯加入至300mg(0.58mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和413mg(1.17mmol)频哪醇酯的7.5ml纯二噁烷悬浮液。在100℃搅拌反应混合物3h。直接对混合物进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的280mg(理论的81％)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝591.3，Rt＝3.43min。
步骤b：
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
将185mg(0.31mmol)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺溶于20ml乙醇并加入4ml(8mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。减压下蒸馏除去乙醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。这得到无色固体形式的158mg(理论的99％)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]-萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.230-232℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.15(3H)，3.56(3H)，3.80(8H)，3.91-4.00(2H)，7.33-7.35(1H)，7.42(1H)，7.57(1H)，7.65(1H)，7.88-7.90(2H)，8.15-8.17(2H)，8.35-8.36(1H)，13.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝507.3，Rt＝2.93min。
实施例2
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
将158mg(0.312mmol)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺悬浮于10ml甲醇钠(33％)，并在60℃搅拌混合物30min。对于后处理，加入20ml水，然后在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。用5ml甲醇研磨形成的固体，滤出并干燥。这得到黄色固体形式的88mg(理论的65％)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.271-273℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.17(3H)，3.80(8H)，4.35(1H)，7.35-7.37(1H)，7.42(1H)，7.54(1H)，7.65(1H)，7.79-7.82(2H)，8.12-8.14(2H)，8.34-8.35(1H)，13.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝435.3，Rt＝2.62min。
实施例3
4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将16mg(0.019mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和78mg(0.39mmol)[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]硼酸的1.4ml二噁烷和254mg(0.78mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物4小时。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并使用粗产物(168mg)而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.37ml(0.73mmol)2N盐酸水溶液加入至165mg粗4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.5ml甲醇溶液并在室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到9mg(0.02mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.40(3H)，3.82(8H)，7.38(1H)，7.43(1H)，7.66(1H)，7.70(1H)，8.26(1H)，8.36(1H)，8.40(1H)，9.01(1H)，13.42(1H)。
实施例4
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将40mg(0.05mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和635mg(1.95mmol)碳酸铯加入至250mg(0.49mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和205mg(0.97mmol)3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸和频哪醇酯的5.0ml纯二噁烷悬浮液。在110℃搅拌反应混合物4h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的55mg(理论的25％)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝448.4，Rt＝3.43min。
步骤b：
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至50mg(0.11mmol)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。室温搅拌1小时后，蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节残留物至pH 7。在每种情况下使用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相，然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的15mg(理论的37％)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.233-235℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.76-3.78(10H)，3.90-3.92(2H)，4.29-4.31(2H)，5.99(1H)，7.38(2H)，7.61(1H)，7.66-7.67(1H)，8.35-8.36(1H)，13.35(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝364.3，Rt＝2.71min。
实施例5
4-[4-(N，S-二甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-[吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[4-(N，S-二甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将2-[吗啉-4-基]-4-[4-(S-甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(83mg，0.16mmol，1eq.)溶于THF(3mL)和NaH(60％，于矿物油中，15mg，0.38mmol，2.4eq)。室温搅拌反应混合物30分钟并加入碘甲烷(35μL，0.56mmol，3.5eq.)。室温搅拌反应16小时然后通过加入H2O淬灭。用CH2Cl2萃取水相三次并干燥(MgSO4)有机相，在减压下过滤并浓缩。通过制备HPLC(碱性)纯化粗物质并获得所需化合物，产率63％(57mg).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.40-1.66(3H)，1.92-2.05(2H)，2.34-2.45(1H)，2.55(3H)，3.22(3H)，3.24-3.30(1H)，3.72(9H)，6.06-6.12(1H)，6.94(1H)，7.43(1H)，7.52(1H)，7.64(1H)，7.85(2H)，8.03(2H)，8.39(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝533，Rt＝0.94min。
步骤b：
4-[4-(N，S-二甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-[吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将4-[4-(N，S-二甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-[吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(57mg，0.11mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(1.5mL)和H2O(1.5mL)。加入甲酸(1mL)并室温搅拌反应混合物1h。用sat.NaHCO3中和混合物并用CH2Cl2萃取水相3次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化粗物质。获得标题化合物，产率70％(46mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：2.55(3H)，3.22(3H)，3.80(8H)，7.38(1H)，7.43(1H)，7.57(1H)，7.64(1H)，7.84(2H)，8.03(2H)，8.35(1H)，13.42(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝449，Rt＝0.91min。
实施例6
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将16mg(0.019mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和116mg(0.39mmol)4-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶在1.4ml二噁烷和254mg(0.78mmol)碳酸铯中的混合物。在130℃在微波炉中搅拌混合物10分钟。冷却后，用DCM稀释反应混合物并使用Whatman过滤器过滤。浓缩有机相并使用粗产物(164mg)而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.31ml(0.61mmol)2N盐酸水溶液加入至164mg粗4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.0ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到31mg(0.07mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.24(3H)，3.37(3H)，3.80(8H)，7.00(1H)，7.45(1H)，7.65(2H)，8.19(1H)，8.30(1H)，8.69(1H)，13.44(1H)。
实施例7
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将25mg(0.03mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和391mg(1.2mmol)碳酸铯加入至154mg(0.3mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和169mg(0.6mmol)4-甲基磺酰基苯基硼酸频哪醇酯的3.0ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色泡沫形式的110mg(理论的71％)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝520.3，Rt＝3.38min。
步骤b：
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和2ml(26mmol)三氟乙酸加入至110mg(0.21mmol)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。3h后，LCMS显示完全除去保护基。使用旋转蒸发仪除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml甲醇。使用玻璃料滤出所得沉淀固体然后干燥。这得到黄色固体形式的75mg(理论的81％)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.260-262℃.1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)：3.33(3H)，3.80(8H)，7.36(1H)，7.40(1H)，7.56(1H)，7.67(1H)，7.86(2H)，8.14(2H)，8.33(1H)，13.40(1H)。
实施例8
4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
步骤a：
4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将30mg(0.04mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和482mg(1.48mmol)碳酸铯加入至190mg(0.37mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和148mg(0.74mmol)2-甲磺酰基苯基硼酸的2.0ml纯二甲基甲酰胺悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；氯仿/甲醇95∶5(100ml)]。这得到黄色油状物形式的60mg(理论的31％)4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝520.3，Rt＝2.92min。
步骤b：
4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至60mg(0.12mmol)4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。10min后，蒸馏除去三氟乙酸并用碳酸氢钠溶液调节残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿/甲醇95∶5(100ml)]。这得到黄色固体形式的20mg(理论的40％)4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝436.2，Rt＝2.72min。
步骤c：
4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
将20mg(0.046mmol)4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶溶于3ml2-丁醇，并加入18μl三甲基氯硅烷。在敞口容器中在室温搅拌混合物1h。通过抽吸滤出形成的固体并干燥。这得到黄色固体形式的15mg(理论的69％)4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐。m.p.173-175℃.1H NMR(400MHz，CD3OD，δppm)：3.05(3H)，3.87-3.97(8H)，7.36(1H)，7.56-7.58(1H)，7.72(1H)，7.87(1H)，7.89-7.95(2H)，7.99(1H)，8.19(1H)，8.29(1H)，8.29-8.31(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝436.2，Rt＝2.72min。
实施例9
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯
步骤a：
(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)膦酸二甲酯
在氩气下，将12mg(0.015mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至75mg(0.15mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和91mg(0.29mmo)[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯的1.1ml二噁烷和190mg(0.58mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物150分钟。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化残留物以得到53mg(0.10mmol)所需产物。
步骤b：
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯
将0.11ml(0.22mmol)2N盐酸水溶液加入至53mg(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)膦酸二甲酯的0.4ml甲醇溶液并在室温搅拌反应混合物1小时。加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到38mg(0.08mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.83(4H)，3.87(3H)，3.89(3H)，3.98(4H)，7.20(1H)，7.39(2H)，7.62(2H)，7.78(1H)，8.00(1H)，8.04(1H)，8.44(1H)。
实施例10
4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将24mg(29μmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和286mg(0.88mmol)碳酸铯加入至150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和483mg(1.46mmol)三丁基异丙烯基甲锡烷的2.0ml纯二噁烷悬浮液。在110℃搅拌反应混合物16h。向混合物中加入20ml水。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿(100ml)]。这得到黄色油状物形式的50mg(理论的42％)4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝406.4，Rt＝3.58min。
步骤b：
4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至50mg(0.12mmol)4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。使混合物在室温静置1小时，然后蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿/甲醇95∶5(100ml)]。这得到黄色固体形式的30mg(理论的76％)4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.53-55℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.17(3H)，3.70-3.73(4H)，3.89-3.92(4H)，5.12(1H)，5.46(1H)，7.02(1H)，7.28(1H)，7.53(1H)，7.68(1H)，8.39(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝322.3，Rt＝2.85min。
实施例11
2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将74mg(0.09mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和391mg(1.2mmol)碳酸铯加入至154mg(0.3mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和245mg(1.2mmol)苯基硼酸频哪醇酯的6.0ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的47mg(理论的36％)2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝442.3，Rt＝3.81min。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至47mg(0.11mmol)2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。10min后，LCMS显示完全除去保护基。在旋转蒸发仪上除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml甲醇。使用玻璃料滤出所得沉淀的固体然后干燥。这得到黄色固体形式的30mg(理论的75％)2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.89-91℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.74-3.76(4H)，3.91-3.93(4H)，7.14(1H)，7.31(1H)，7.41(1H)，7.45-7.47(2H)，7.50-7.55(3H)，7.70(1H)，8.35(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝358.3，Rt＝3.16min。
实施例12
4-[4-(S-乙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[4-(乙基硫烷基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将24mg(0.029mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和106mg(0.58mmol)[4-(乙基硫烷基)苯基]硼酸的2.1ml二噁烷和381mg(1.17mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物10分钟。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并通过柱色谱(DCM/乙醇0％-30％)纯化残留物以得到150mg(0.03mmol)所需产物，其含有轻微杂质，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-[乙基(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)-λ4-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺
在氩气氛下，将49mg(0.43mmol)2，2，2-三氟乙酰胺的0.16ml THF溶液滴加入27mg(0.29mmol)叔丁醇钠的0.23ml THF溶液，使得混合物温度保持低于10℃。随后，将新鲜制备的53mg(0.19mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的0.23mL THF溶液滴加入搅拌混合物，使得混合物温度保持低于10℃。然后在10℃搅拌混合物10分钟。最后，将145mg(0.29mmol)4-[4-(乙基硫烷基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.23ml THF溶液滴加入搅拌混合物，使得混合物温度保持低于10℃。在10℃搅拌混合物90分钟，然后室温搅拌过夜。在冷却下用0.6ml甲苯稀释该批次并加入36mg(0.29mmol)亚硫酸钠的1.1mL水溶液，使得混合物温度保持低于15℃。用乙酸乙酯萃取该批次三次。用氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残留物以得到33mg所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.42(3H)，1.61(5H)，2.12(2H)，2.59(1H)，3.39(2H)，3.48(1H)，3.79(6H)，3.98(1H)，6.10(1H)，7.00(1H)，7.08(1H)，7.37(1H)，7.75(3H)，7.97(2H)，8.43(1H)。
步骤c：
4-[4-(S-乙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将33mg(0.054mmol)N-[乙基(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)-λ4-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶于1.05ml甲醇。向该溶液中加入0.37ml水。通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。加入28mg(0.046mmol)并在室温搅拌混合物4小时。加入另外的28mg(0.046mmol)通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。室温搅拌该批次90分钟。通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5并室温搅拌该批次4天。过滤该批次并通过加入1N盐酸水溶液调节滤液至pH 6-7。用氯化钠水溶液稀释混合物并用DCM(2x)萃取。用亚硫酸钠水溶液(10％)洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤并浓缩以得到25mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤d：
4-[4-(S-乙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.05ml(0.11mmol)2N盐酸水溶液加入至25mg粗4-[4-(S-乙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.22ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15(3H)，3.22(2H)，3.81(8H)，4.34(1H)，7.36(1H)，7.44(1H)，7.56(1H)，7.65(1H)，7.81(2H)，8.08(2H)，8.35(1H)，13.43(1H)。
实施例13
3-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a：
3-[(-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
在氩气下，将48mg(0.06mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和761mg(2.34mmol)碳酸铯加入至300mg(0.58mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和413mg(1.17mmol)频哪醇酯的7.5ml纯二噁烷悬浮液。在100℃搅拌反应混合物3h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的270mg(理论的78％)3-[(-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝591.3，Rt＝3.42min。
步骤b：
3-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
将260mg(0.44mmol)3-[(-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺溶于10ml乙醇，并加入5ml(10mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去乙醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的160mg(理论的72％)3-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.115-117℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.13(3H)，3.57(3H)，3.81(8H)，3.98-4.00(2H)，7.34-7.35(1H)，7.42(1H)，7.56(1H)，7.65(1H)，7.91-7.96(1H)，7.98-7.99(1H)，8.10-8.33(2H)，8.33-8.34(1H)，13.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝507.3，Rt＝2.93min。
实施例14
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将12mg(0.015mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至75mg(0.15mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和65mg(0.29mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶的1.1ml二噁烷和190mg(0.58mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物150分钟。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并使用粗产物(142mg)而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.36ml(0.71mmol)2N盐酸水溶液加入至142mg粗4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.4ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到22mg(0.06mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.51(3H)，2.59(2H)，2.78(2H)，3.23(2H)，3.76(4H)，3.96(4H)，5.89(1H)，7.07(1H)，7.31(1H)，7.57(1H)，7.73(1H)，8.43(1H)，12.99(1H)。
实施例15
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将24mg(0.03mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和381mg(1.17mmol)碳酸铯加入至150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和165mg(0.58mmol)2-(3-甲磺酰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷的5.0ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物16h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；氯仿/甲醇95∶5(100ml)]。这得到黄色油状物形式的80mg(理论的53％)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝520.3，Rt＝3.33min。
步骤b：
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至80mg(0.15mmol)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。室温搅拌1小时后，蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿/甲醇90∶10(100ml)]。这得到黄色固体形式的30mg(理论的45％)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.255-257℃.1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)：3.30(3H)，3.81(8H)，7.36(1H)，7.43(1H)，7.56(1H)，7.64(1H)，7.86-7.95(2H)，8.10-8.13(2H)，8.35(1H)，13.41(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝436.2，Rt＝2.80min。
实施例16
4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将16mg(0.019mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和116mg(0.39mmol)3-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶的1.4ml二噁烷和254mg(0.78mmol)碳酸铯混合物。在130℃在微波炉中搅拌混合物10分钟。冷却后，用DCM稀释反应混合物并使用Whatman过滤器过滤。浓缩有机相并使用粗产物(119mg)而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.22ml(0.45mmol)2N盐酸水溶液加入至119mg粗4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.0ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到7mg(0.016mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.73(3H)，3.48(3H)，3.81(8H)，7.41(2H)，7.66(2H)，8.22(1H)，8.35(1H)，8.73(1H)，13.44(1H)。
实施例17
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶
在氩气下，将12mg(0.015mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至75mg(0.15mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和71mg(0.29mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1∶1)的1.1ml二噁烷和285mg(0.88mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物4小时。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到16mg(0.04mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.76(5H)，2.09(2H)，2.52(3H)，3.23(2H)，3.47(1H)，3.69(5H)，3.83(4H)，3.98(1H)，5.93(1H)，6.03(1H)，6.95(1H)，6.97(1H)，7.64(1H)，7.72(1H)，8.43(1H)。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶
将0.04ml(0.08mmol)2N盐酸水溶液加入至16mg(0.036mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶的0.17ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到11mg(0.030mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.32(2H)，2.98(2H)，3.42(2H)，3.67(1H)，3.76(8H)，5.90(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.63(1H)，7.67(1H)，8.35(1H)，13.30(1H)。
实施例18
4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将80mg(0.1mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和635mg(2.0mmol)碳酸铯加入至250mg(0.49mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和84mg(0.97mmol)2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷的5ml纯二噁烷悬浮液。在110℃搅拌反应混合物4h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(40g，30μm)；氯仿/甲醇(1∶1，100ml)]。这得到黄色油状物形式的150mg(理论的76％)4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝406.3，Rt＝3.53min。
步骤b：
4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至150mg(0.37mmol)4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1h后，LCMS显示完全除去保护基。减压下蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml甲醇，导致固体沉淀。滤出后者并干燥。这得到黄色固体形式的30mg(理论的25％)4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.211-214℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝0.92-0.96(2H)，1.10-1.14(2H)，2.42-2.44(1H)，3.72-3.73(4H)，3.77-3.78(4H)，7.08(1H)，7.36(1H)，7.61(1H)，7.99-8.00(1H)，8.40-8.42(1H)，13.34(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝322.3，Rt＝2.68min。
实施例19
3-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
将120mg(0.24mmol)3-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺悬浮于8ml甲醇钠(33％)，并在60℃搅拌混合物30min。对于后处理，加入20ml水，然后在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。这得到黄色固体形式的100mg(理论的97％)3-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.227-229℃.1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ[ppm]＝3.22(3H)，3.79-3.81(4H)，3.94-3.96(4H)，7.20(1H)，7.30-7.32(1H)，7.35-7.36(1H)，7.73-7.76(3H)，8.18-8.20(2H)，8.40-8.41(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝435.3，Rt＝2.63min。
实施例20
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
步骤a：
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将91mg(0.11mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)和241mg(0.74mmol)碳酸铯加入至190mg(0.37mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和44mg(0.74mmol)甲基硼酸的2.5ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(40g，30μm)；氯仿/甲醇(95∶5，100ml)]。这得到黄色油状物形式的120mg(理论的86％)4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝380.3，Rt＝3.23min。
步骤b：
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和2ml(26mmol)三氟乙酸加入至120mg(0.32mmol)4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿(100ml)]。这得到黄色固体形式的45mg(理论的48％)4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。短暂暴露于空气后，该固体变色。出于该原因，化合物转化为相应的盐酸盐。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝296.3，Rt＝2.53min。
步骤c：
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
将45mg(0.15mmol)4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶溶于4.0ml2-丁醇，并加入58μl(0.46mmol)三甲基氯硅烷。室温搅拌反应溶液1h。滤出沉淀固体然后干燥。这得到黄色固体形式的45mg(理论的89％)4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐。m.p.164-166℃.1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)：2.69(3H)，3.81-3.86(8H)，7.55(1H)，7.82(1H)，8.11-8.14(2H)，8.38(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝296.3，Rt＝2.51min。
实施例21
4-[2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将16mg(0.019mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和113mg(0.39mmol)2-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑的1.4ml二噁烷和254mg(0.78mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并使用粗产物(263mg)而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.58ml(1.15mmol)2N盐酸水溶液加入至263mg粗4-[2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.3ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到3mg(0.007mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.61(3H)，3.82(8H)，7.41(1H)，7.66(1H)，7.82(1H)，7.95(1H)，8.41(1H)，8.82(1H)，13.42(1H)。
实施例22
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
步骤a：
4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在密封管中在微波中在100℃加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯(320mg，0.21mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(94mg，0，62mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(14mg，0，021mmol)、碳酸铯(235mg，0，72mmol)的二噁烷(4ml)混合物30分钟。加入conc.HCl溶液(10ml)并在环境温度搅拌反应16小时并在50℃再搅拌2小时。通过Celite塞(1cm)过滤反应混合物。用乙酸乙酯(50ml)和甲醇(20ml)洗涤Celite。经硫酸钠干燥滤液并在减压下除去溶剂。获得粗产物形式的标题化合物并用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
将粗4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(1.882g，纯度ca.10％)加入至浓HBr的乙酸溶液(2ml)和乙酸(15ml)并在100℃搅拌2小时。冷却反应至环境温度，加入二氯甲烷(30ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相。减压下除去溶剂并通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物(188mg)。获得标题化合物，产率1％(1.6mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.80(8H)，6.33(1H)，6.50(1H)，7.41-7.66(5H)，8.36(1H)，11.89(1H)，13.44(1H)。
实施例23
5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
步骤a：
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在密封管中在微波中在100℃下加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯(605mg，0.39mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(178mg，1.17mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(27mg，0，039mmol)、碳酸铯(443mg，1.36mmol)的二噁烷(4ml)混合物30分钟。加入conc.HCl溶液(10ml)并在环境温度下搅拌反应16小时并在50℃再搅拌2小时。通过Celite塞(1cm)过滤反应混合物。用乙酸乙酯(50ml)和甲醇(20ml)洗涤Celite。经硫酸钠干燥滤液，在减压下除去溶剂。获得粗产物形式的标题化合物并用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
将粗4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(1.344g，纯度ca.10％)加入至浓HBr的乙酸溶液(2ml)和乙酸(15ml)并在100℃搅拌2小时。冷却反应至环境温度，加入二氯甲烷(30ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层。减压下除去溶剂并通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物(188mg)。获得标题化合物，产率2％(2.3mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.79(8H)，6.51(1H)，7.40(1H)，7.48(1H)，7.51(1H)，7.64-7.70(3H)，8.36(1H)，12.10(1H)，13.40(1H)。
实施例24
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将24mg(0.029mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和108mg(0.58mmol)[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]硼酸的2.1ml二噁烷和381mg(1.17mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯20％-70％)纯化残留物以得到126mg(0.25mmol)所需产物。
步骤b：
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，在0℃下，将2mg(0.006mmol)四丙基过钌酸铵(TPAP)和14mg(0.127mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)加入至64mg(0.127mmol)4-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.4mL DCM和1.4mL乙腈溶液。在0℃搅拌混合物4小时。再加入14mg(0.127mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)并在0℃搅拌混合物7小时，然后在10℃搅拌40分钟。最后浓缩该批次以得到81mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤c：
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.17ml(0.35mmol)2N盐酸水溶液加入至81mg粗4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.7ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到18mg(0.04mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.40(3H)，3.80(8H)，7.20(1H)，7.44(1H)，7.70(2H)，7.88(1H)，8.00(1H)，8.06(1H)，8.33(1H)，13.55(1H)。
实施例25
2-(吗啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)亚磺酰亚胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基硫烷基)苯基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将16mg(0.019mmol)[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和76mg(0.39mmol)[4-(丙-2-基硫烷基)苯基]硼酸的1.4ml二噁烷和253mg(0.78mmol)碳酸铯混合物。在110℃搅拌混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物并使用Whatman过滤器过滤合并的有机相。浓缩有机相并通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯20％-80％)纯化残留物以得到74mg(0.14mmol)所需产物，其含有轻微杂质，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
2，2，2-三氟-N-[(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)(丙-2-基)-λ4-亚硫烷基]乙酰胺
在氩气氛下，将39mg(0.35mmol)2，2，2-三氟乙酰胺的0.13ml THF溶液滴加入22mg(0.23mmol)叔丁醇钠的0.19ml THF溶液，使得混合物温度保持低于10℃。随后，将新鲜制备的43mg(0.15mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的0.19ml THF溶液滴加入搅拌混合物，使得混合物温度保持低于10℃。然后，在10℃搅拌混合物10分钟。最后，将120mg(0.23mmol)2-(吗啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基硫烷基)苯基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.23ml THF溶液滴加入搅拌混合物，使得混合物温度保持低于10℃。在10℃搅拌混合物80分钟，然后在室温搅拌过夜。用0.5ml甲苯在冷却下稀释该批次并加入29mg(0.23mmol)亚硫酸钠的0.9ml水溶液，使得混合物温度保持低于15℃。用乙酸乙酯萃取该批次三次。用氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残留物以得到28mg所需产物，其含有轻微杂质。
步骤c：
4-[4-(S-异丙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将28mg(0.035mmol)2，2，2-三氟-N-[(4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)(丙-2-基)-λ4-亚硫烷基]乙酰胺溶于0.87ml甲醇。向该溶液中加入0.31ml水。通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。加入23mg(0.038mmol)并室温搅拌混合物4小时。加入其它量的23mg(0.038mmol)通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。室温搅拌该批次90分钟。通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5并室温搅拌该批次4天。过滤该批次并通过加入1N盐酸水溶液调节滤液至pH 6-7。用氯化钠水溶液稀释混合物并用DCM(2x)萃取。用亚硫酸钠水溶液(10％)洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤并浓缩以得到21mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤d：
2-(吗啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)亚磺酰亚胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.04ml(0.11mmol)2N盐酸水溶液加入至21mg粗2-(吗啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)亚磺酰亚胺基]苯基}-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.18ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到4mg(0.01mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22(6H)，3.35(1H)，3.81(8H)，4.30(1H)，7.36(1H)，7.44(1H)，7.57(1H)，7.65(1H)，7.82(2H)，8.05(2H)，8.35(1H)，13.43(1H)。
实施例26
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，称出120mg(227μmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、76mg(0.38mmol)4-(甲磺酰基)苯基硼酸、18mg(22.7μmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)x二氯甲烷和296mg(0.91mmol)碳酸铯并将其溶于1.5ml纯1，4-二噁烷。将该混合物脱气三次并在90℃搅拌2h。通过LC/MS监测反应进程。由于转化未完成，再将52mg 4-(甲磺酰基)苯基硼酸、18mg[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)x二氯甲烷和296mg碳酸铯加入至反应溶液并在90℃搅拌混合物20h。在减压下，浓缩混合物至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(40g，50μm)；二氯甲烷/甲醇98∶2至95∶5]。获得黄色固体形式的79mg(理论的65％)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.34(3H)，1.48-1.74(3H)，2.08-2.11(2H)，2.56(1H)，3.19(3H)，3.34(1H)，3.46(1H)，3.59(1H)，3.71-3.84(3H)，3.94(1H)，4.02-4.24(2H)，4.44(1H)，6.08(1H)，6.98(1H)，7.01(1H)，7.69-7.72(3H)，8.14(2H)，8.40(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.46min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝534.3[M+H]+。
步骤b：
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将79mg(0.15mmol)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于5ml甲醇，加入1ml 2N盐酸(2mmol)并室温搅拌混合物1h。1h后，LC/MS显示完全除去保护基。减压除去甲醇并使用饱和碳酸氢钠溶液调节残留物至pH＝7。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。经硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩至干燥。在每种情况下用4ml甲醇洗涤残留物两次，滤出并干燥。这得到黄色固体形式的44mg(理论的66％)4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.33(3H)，3.32-3.40(1H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.24(1H)，4.66(1H)，7.35(1H)，7.43(1H)，7.50(1H)，7.61(1H)，7.87(2H)，8.13(2H)，8.33(1H)，13.4(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝2.88min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝450.2[M+H]+。
实施例27
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，称出120mg(227μmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、46mg(0.38mmol)苯硼酸、18mg(0.0227mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)x二氯甲烷和296mg(0.91mmol)碳酸铯并将其溶于1.5ml纯1，4-二噁烷。将混合物脱气三次并在90℃搅拌1h。通过LC/MS监测反应进程。减压下浓缩混合物至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(40g，50μm)；二氯甲烷/甲醇98∶2至95∶5]。这得到黄色固体形式的90mg(理论的87％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.33(3H)，1.48-1.51(1H)，1.62-1.77(2H)，2.07-2.10(2H)，2.56(1H)，3.32(1H)，3.46(1H)，3.58(1H)，3.69-3.83(2H)，3.94-3.98(1H)，4.03-4.52(3H)，6.05(1H)，6.97(1H)，7.02(1H)，7.47-7.56(6H)，7.71(1H)，8.38(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.89min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝456.3[M+H]+。
步骤b：
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将90mg(0.20mmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于5ml甲醇，加入1ml 2N盐酸(2mmol)并室温搅拌混合物1h。1h后，LC/MS显示完全除去保护基。减压除去甲醇并使用饱和碳酸氢钠溶液调节残留物至pH＝7。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。经硫酸钠干燥合并的有机相，然后减压浓缩至干燥。对残留物进行两次色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇96∶4]。这得到橙色固体形式的52mg(理论的71％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.46(3H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.84-3.94(2H)，4.04(1H)，4.17(1H)，4.46(1H)，7.14(1H)，7.32(1H)，7.43(1H)，7.47-7.58(5H)，7.72(1H)，8.38(1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝13.6，40.6，48.6，66.7，71.1，106.3，113.5，117.8，126.9，120.8，129.0，129.2，137.2，140.1，140.4，140.5，143.0144.7，149.9，156.8.LC-MS(方法1)：Rt＝3.32min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝372.2[M+H]+。
实施例28
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，称出120mg(227μmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、76mg(0.38mmol)3-(甲磺酰基)苯基硼酸、18mg(22.7μmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)x二氯甲烷和296mg(0.91mmol)碳酸铯并将其溶于1.5ml纯1，4-二噁烷。将混合物脱气三次并在90℃搅拌90min。通过LC/MS监测反应进程。减压下浓缩混合物至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇98∶2]。这得到黄色固体形式的72mg(理论的60％)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.32-1.37(3H)，1.49-1.69(1H)，1.69(2H)，2.09(2H)，2.55(1H)，2.68(3H)，3.27-3.39(1H)，3.47(1H)，3.59(1H)；3.77(2H)，3.94-4.48(4H)，6.10(1H)，6.93-6.95(1H)，7.02-7.08(1H)，7.20-7.25(1H)，7.42(1H)，7.71-7.79(3H)，8.32-8.35(2H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.43min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝534.3[M+H]+。
步骤b：
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将72mg(0.13mmol)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于5ml甲醇，加入1ml 2N盐酸(2mmol)并室温搅拌混合物1h。1h后，LC/MS显示完全除去保护基。减压除去甲醇并使用饱和碳酸氢钠溶液调节残留物至pH＝7。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后减压浓缩至干燥。对残留物进行两次色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇96∶4]。这得到橙色固体形式的37mg(理论的61％)4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.46(3H)，2.66(3H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.83-3.92(2H)，4.04-4.20(2H)，4.39(1H)，6.91(1H)，7.33-7.37(2H)，7.42(1H)，7.73-7.80(3H)，8.33(2H).LC-MS(方法1)：Rt＝2.80min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝450.2[M+H]+。
实施例29
4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶
步骤a：
4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将82mg(0.1mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和652mg(2.0mmol)碳酸铯加入至264mg(0.5mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和86mg(1mmol)2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷的5ml纯二噁烷悬浮液。在110℃搅拌反应混合物4h。不进行后处理，直接对混合物进行色谱分析[Puri-Flash，硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的100mg(理论的48％)4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。13C NMR(101MHz，CDCl3-d6)：δ[ppm]＝6.9，7.0，12.5，13.5，22.8，25.0，30.0，39.4，39.7，47.1，47.7，66.9，67.0，67.6，71.1，84.8，108.8，110.2，116.6，128.0，128.1，138.5，138.6，139.0，139.1，140.3，141.7，148.2，149.6，156.6，156.7。
步骤b：
4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶
将100mg(0.24mmol)4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于5ml甲醇，并加入1ml(2mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[Puri-Flash，硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的70mg(理论的88％)4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.74-76℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝0.78-0.82(2H)，1.14-1.17(2H)，1.38-1.40(3H)，2.24-2.28(1H)，3.46-3.52(1H)，3.64-3.71(1H)，3.80-3.96(3H)，4.11-4.15(1H)，4.37-4.39(1H)，6.86(1H)，7.26-7.26(1H)，7.68-7.69(1H)，7.81-7.83(1H)，8.44-8.45(1H)。
实施例30
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a：
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
在氩气下，将48mg(0.06mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和761mg(2.34mmol)碳酸铯加入至308mg(0.58mmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和413mg(1.17mmol)频哪醇酯的7.5ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色泡沫形式的245mg(理论的69％)4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝605.3，Rt＝3.52min。
步骤b：
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-(S)-甲基亚磺酰亚胺
将240mg(0.40mmol)4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺溶于10ml乙醇，并加入4ml(8mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去乙醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。这得到黄色固体形式的200mg(理论的97％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝521.3，Rt＝3.00min。
步骤c：
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
将170mg(0.33mmol)4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺悬浮于5ml甲醇钠(33％)，并在60℃搅拌混合物30min。对于后处理，加入20ml水，然后在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。用5ml甲醇研磨形成的固体，滤出并干燥。这得到黄色固体形式的88mg(理论的57％)4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.233-236℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30-1.32(3H)，3.17(3H)，3.54(1H)，3.55-3.57(1H)，3.70-3.73(1H)，3.81-3.84(1H)，4.22-4.25(1H)，4.35(1H)，7.35-7.36(1H)，7.42(1H)，7.48(1H)，7.65(1H)，7.80-7.82(2H)，8.12-8.14(2H)，8.33-8.34(1H)，13.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝449.3，Rt＝2.69min。
实施例31
3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a：
3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
在氩气下，将48mg(0.06mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和761mg(2.34mmol)碳酸铯加入至308mg(0.58mmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和413mg(1.17mmol)频哪醇酯的7.5ml纯二噁烷悬浮液。在90℃搅拌反应混合物2h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的289mg(理论的82％)3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝605.3，Rt＝3.56min。
步骤b：
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
将280mg(0.46mmol)3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺溶于10ml乙醇，并加入4ml(10mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去乙醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的220mg(理论的91％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝521.3，Rt＝3.04min。
步骤c：
3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
将210mg(0.40mmol)4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺悬浮于5ml甲醇钠(33％)，并在60℃搅拌混合物30min。对于后处理，加入20ml水，然后在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。这得到黄色固体形式的165mg(理论的91％)3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺。m.p.79-81℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30-1.32(3H)，3.18(3H)，3.57-3.58(1H)，3.71-3.75(1H)，3.82-3.85(1H)，4.03-4.06(1H)，4.21-4.24(1H)，4.34(1H)，4.67-4.68(1H)，7.35-7.36(1H)，7.42(1H)，7.48(1H)，7.65(1H)，7.80-7.82(2H)，8.12-8.14(2H)，8.33-8.34(1H)，13.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝449.3，Rt＝2.69min。
实施例32
4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
步骤a：
4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在100℃搅拌500mg(1.25mmol)4-氯-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶、140mg(1.38mmol)甲烷亚磺酸钠、45mg(0.13mmol)三氟甲磺酸铜(II)和29mg(0.25mmol)(±)-反式-1，2-二氨基环己烷的5ml二甲基亚砜溶液16h。向反应混合物中加入20ml水。滤出所得的沉淀固体。通过柱色谱[Puri-Flash，硅胶60(40g，30μm)，二氯甲烷/甲醇1∶1(300ml)]纯化固体。以这种方式，获得黄色固体形式的4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶，产率300mg(理论的54％)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝444.3，Rt＝3.24min。
步骤b：
4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将300mg(0.67mmol)4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于5ml甲醇并加入1ml(4mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。用5ml甲醇研磨固体残留物，滤出并干燥。这得到黄色固体形式的146mg(理论的60％)4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。m.p.271-273℃.1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)：3.48(3H)，3.80(8H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.93(1H)，8.14-8.16(1H)，8.49-8.50(1H)，13.43(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝360.2，Rt＝2.78min。
实施例33
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基磺酰基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将4-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(50mg，0.12mmol，1eq.)溶于DMF(4mL)。加入甲烷亚磺酸钠盐(25mg，0.24mmol，2eq.)和DMAP(1.5mg，0.012mmol，0.1eq.)。在120℃搅拌反应16h。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(梯度100％己烷至100％EtOAc)纯化粗物质。获得所需产物，产率74％(46mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.24(3H)，1.39-1.65(3H)，1.89-2.03(2H)，2.34-2.43(1H)，3.20-3.29(1H)，3.41-3.54(5H)，3.58-3.73(2H)，3.77(1H)，3.94-4.01(1H)，4.12(1H)，4.45-4.56(1H)，5.97-6.08(1H)，6.89(1H)，7.64(1H)，7.84(1H)，8.19(1H)，8.54(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝458，Rt＝1.01min。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基磺酰基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(38mg，0.084mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(1.5mL)和H2O(1mL)。加入甲酸(1mL)并室温搅拌反应2h。然后用sat.NaHCO3淬灭混合物并用CH2Cl2萃取水相三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱(梯度，100％hex至100％EtOAc至EtOAc/EtOH：8/2)纯化粗混合物。获得所需化合物，85％产率。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.32(3H)，3.36-3.46(1H)，3.49(3H)，3.57(1H)，3.71(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.17(1H)，4.57-4.66(1H)，7.37(1H)，7.63-7.66(1H)，7.88(1H)，8.14(1H)，8.49(1H)，13.46(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝374，Rt＝0.81min。
实施例34
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈
在氩气下，将34mg(0.029mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入至500mg(0.97mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和43mg(0.37mmol)氰化锌的5ml纯二甲基甲酰胺悬浮液。在130℃搅拌反应混合物1h。向混合物中加入30ml碳酸氢钠溶液。在每种情况下用40ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。用10ml乙酸乙酯研磨残留物，滤出然后干燥。这得到无色固体形式的260mg(理论的68％)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝391.3，Rt＝3.44min。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈
将一滴水和2ml(26mmol)三氟乙酸加入至100mg(0.26mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈。16h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。用5ml氯仿研磨残留物，滤出然后干燥。这得到黄色固体形式的30mg(理论的38％)2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈。m.p.256-258℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.79(8H)，7.36(1H)，7.65-7.66(1H)，7.68-7.69(1H)，8.28(1H)，8.49-8.51(1H)，13.42(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝306.1，Rt＝2.93min。
实施例35
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈
步骤a：
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈
在氩气下，将4mg(0.004mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入至60mg(0.114mmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和14mg(0.114mmol)氰化锌的2ml纯二甲基甲酰胺悬浮液。在100℃搅拌反应混合物15min。对于后处理，将25ml水和25ml 50％浓度氨水溶液的混合物加入至混合物。通过抽吸滤出沉淀的固体并用10ml水洗涤。然后在减压下干燥固体。获得黄色固体形式的35mg(理论的76％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝405.3，Rt＝3.53min。
步骤b：
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈
将1ml(2mmol)2N盐酸加入至35mg(0.087mmol)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈的2ml甲醇溶液。在50℃搅拌溶液18h。18h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。固体沉淀析出，将其分离出并用10ml水洗涤。然后在减压下干燥固体。这得到黄色固体形式的18mg(理论的58％)2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝321.2，Rt＝3.08min。
实施例36
2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲酰胺
步骤a：
2-吗啉-4-基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酰胺
将于一滴水中的47mg(0.85mmol)氢氧化钾加入至300mg(0.77mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈的15ml异丙醇悬浮液，并在70℃搅拌混合物6h。蒸馏出溶剂并使用残留物而不进行进一步纯化以除去保护基。这得到黄色固体形式的2-吗啉-4-基-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酰胺，产率314mg(理论的100％)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝409.3，Rt＝2.62min。
步骤b：
2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲酰胺
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至95mg(0.23mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酰胺。2h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。通过抽吸滤出沉淀的固体并干燥。对产物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿/甲醇(1∶1，300ml)]。这得到黄色固体形式的20mg(理论的25％)2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲酰胺。m.p.282-285℃.1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)：3.79(8H)，7.36(1H)，7.61(2H)，7.83-7.84(1H)，7.89(1H)，8.23(1H)，8.37-8.39(1H)，13.36(1H)。
实施例37
4-甲磺酰基甲基-2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸钾
将3.3g(8.45mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈悬浮于33ml 2-甲氧基乙醇，加入于772μl水中的1.4g(25.4mmol)氢氧化钾，并在150℃搅拌混合物7h。由于转化仍然未完成，在130℃搅拌混合物另外14h。对于后处理，除去大部分溶剂。用10ml异丙醇和50ml***研磨残留物。在减压下滤出所得的沉淀的黄色固体并干燥。这得到黄色固体形式的2.74g(理论的72％)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸钾。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝410.3，Rt＝3.03min。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酸甲酯
将630mg(1.41mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1，7]萘啶-4-甲酸钾悬浮于10ml四氢呋喃，加入459mg(1.41mmol)碳酸铯和102μl(1.69mmol)碘甲烷并在80℃搅拌混合物32h。对于后处理，除去大部分溶剂。向残留物中加入20ml水，并在每种情况下用30ml氯仿萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。这得到黄色固体形式的405mg(理论的68％)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酸甲酯。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝424.4，Rt＝3.50min。
步骤c：
{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲醇
在0℃和在氩气氛下，将178mg(4.68mmol)氢化锂铝加入至660mg(1.56mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酸甲酯的16ml纯四氢呋喃溶液，并在0℃搅拌混合物30min。在冰冷却下，将20ml饱和氯化铵溶液加入至反应混合物，然后在每种情况下用30ml氯仿萃取混合物三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下浓缩。这得到粗产物形式的570mg(理论的93％){2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲醇。后者由两种化合物组成。根据1H NMR谱，该粗产物含有30％{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲醇和70％具有两个额外质量单元的化合物。不能通过色谱分离两种产物，因此将它们作为粗产物用于下一步。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝396.3，Rt＝2.95min。
步骤d：
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基甲基甲磺酸酯
在氩气和10℃下，将56μl(0.72mmol)甲磺酰氯滴加入260mg(0.66mmol){2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲醇和119μl(0.86mmol)三乙胺的10ml纯四氢呋喃溶液，并在10℃搅拌混合物1h。滤出沉淀的固体并在减压下浓缩滤液。这得到褐色固体形式的311mg(理论的100％)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基甲基甲磺酸酯。将该粗产物用于下一个合成而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝474.3，Rt＝3.24min。
步骤e：
4-甲磺酰基甲基-2-(吗啉-4-基-)8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
每次少量将甲烷亚磺酸钠加入至311mg(0.66mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基甲基甲磺酸酯的10ml纯二甲基亚砜溶液，然后在120℃搅拌混合物20min。用10ml水稀释混合物然后在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取三次。经硫酸钠干燥合并的有机溶液然后减压浓缩。对残留物进行色谱分析[Puri-Flash，硅胶60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇95∶5]。这得到黄色固体形式的80mg(理论的27％)4-甲磺酰基甲基-2-(吗啉-4-基-)8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝458.3，Rt＝2.89min。
步骤f：
4-甲磺酰基甲基-2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将30mg(0.07mmol)4-甲磺酰基甲基-2-(吗啉-4-基-)8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于1ml甲醇，并加入0.5ml(1mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在减压下滤出所得的沉淀固体并干燥。这得到黄色固体形式的24mg(理论的98％)4-甲磺酰基甲基-2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.272-274℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.10(3H)，3.74-3.81(8H)，5.00(2H)，7.36(1H)，7.64(2H)，7.94(1H)，8.40(3H)，13.31(1H)。
实施例38
[2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]甲醇
将50mg(0.126mmol)[2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲醇溶于1ml甲醇并加入0.5ml(1mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩。使用Flashmaster色谱[硅胶60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇95∶5]纯化残留物。这得到黄色固体形式的20mg(理论的51％)[2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶-4-基]甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.81(8H)，4.95(2H)，7.47-7.48(1H)，7.68(1H)，7.89-7.92(2H)，8.35-8.36(1H)，13.31(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝312.2，Rt＝2.31min。
实施例39
4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将330μl 50％浓度氢氧化钠溶液加入至150mg(0.328mmol)4-甲磺酰基甲基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶、28μl(0.319mmol)1，2-二溴乙烷和10mg(0.032mmol)四丁基溴化铵的960μl纯四氢呋喃溶液，然后在室温搅拌混合物1h。悬浮液的颜色从深绿色变为茶褐色。再加入28μl(0.319mmol)1，2-二溴乙烷、10mg(0.032mmol)四丁基溴化铵和330μl 50％浓度氢氧化钠溶液，并在60℃搅拌混合物3h。用10ml水稀释混合物，然后在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩。通过Flashmaster柱色谱[硅胶60(2×25g，30μm)，二氯甲烷/甲醇95∶5]纯化残留物两次。这得到黄色固体形式的23mg(理论的15％)4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。将不纯的固体用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝484.2，Rt＝2.75min。
步骤b：
4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将0.5ml(1mmol)2N盐酸加入至23mg(0.048mmol)4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)]-[1，7]萘啶的1ml甲醇溶液。在50℃搅拌溶液18h。18h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩。这得到黄色固体形式的18mg(理论的85％)4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶。m.p.220-234℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝1.39-2.09(4H)，3.06(3H)，3.79-3.80(8H)，7.36(1H)，7.61(1H)，7.82-7.88(2H)，8.39-8.41(1H)，13.36(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝400.30，Rt＝2.21min。
实施例40
4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将44mg(0.31mmol)碳酸钾加入至100mg(0.26mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇和45mg(0.26mmol)碘丙烷的6ml干燥乙腈(MeCN)溶液。在85℃搅拌悬浮液7h。通过LCMS监测反应进程。除去溶剂并对剩余的残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的90mg(理论的81％)4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝424.3，Rt＝3.66min。
步骤b：
4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至80mg(0.19mmol)4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。10min后，LCMS显示完全除去保护基。减压除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色泡沫形式的40mg(理论的59％)4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.73-74℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.48(6H)，3.64-3.67(4H)，3.89-3.92(4H)，4.75-4.78(1H)，6.37(1H)，7.23(1H)，7.67(1H)，7.71(1H)，8.38(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝340.3，Rt＝2.95min。
实施例41
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶-8-基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，将20mg(0.024mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至75mg(0.24mmol)8-氯-2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶和57mg(0.27mmol)[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]硼酸的2ml乙腈和2ml 2M碳酸钾水溶液混合物。在微波炉中在130℃搅拌混合物10分钟。冷却后，加入DCM并使用Whatman过滤器过滤混合物。浓缩有机相并通过HPLC分离(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到35mg(0.08mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92(9H)，1.37(6H)，3.52(4H)，3.63(4H)，5.05(1H)，6.29(1H)，6.39(1H)，6.76(1H)，7.37(1H)，7.63(1H)，8.20(1H)。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1，7-萘啶
将7μl(0.096mmol)TFA加入至9mg(0.020mmol)2-[2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶-8-基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的2ml DCM溶液并室温搅拌反应混合物150分钟。加入另外的7μl(0.096mmol)TFA并搅拌反应混合物过夜。加入另外的23μl(0.32mmol)TFA并搅拌反应混合物8小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用DCM(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到9mg(0.027mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.50(6H)，3.70(4H)，3.96(4H)，4.80(1H)，6.41(2H)，7.03(1H)，7.48(1H)，7.61(1H)，8.31(1H)，11.53(1H)。
实施例42
4-[3-(S-甲基亚磺酰亚胺基)丙氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2，2，2-三氟-N-[(3-羟基丙基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]乙酰胺
在氢气氛下在80℃搅拌1.00g(2.83mmol)N-[{3-[(苄基氧基)甲氧基]丙基}(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺和0.75g钯碳(10％)的100ml乙醇混合物90分钟。加入0.50g钯碳(10％)并在氢气氛下在80℃再搅拌混合物3小时。冷却后，过滤反应混合物并浓缩滤液以得到0.61g所需产物，使用其而不进行进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.18(2H)，3.41(3H)，3.61(1H)，3.72(1H)，3.86(2H)。
步骤b：
2，2，2-三氟-N-{甲基[3-({2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氧化-λ6-亚硫烷基}乙酰胺
将26μl(0.13mmol)偶氮二甲酸二异丙酯的0.1ml THF溶液滴加入50mg(0.13mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇、28mg粗2，2，2-三氟-N-[(3-羟基丙基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]乙酰胺和34mg(0.13mmol)三苯基膦的0.5ml THF混合物并室温搅拌该批次6小时。加入94mg(0.36mmol)三苯基膦和71μl(0.36mmol)偶氮二甲酸二异丙酯并室温搅拌混合物过夜。最后，加入34mg(0.13mmol)三苯基膦和26μl(0.13mmol)偶氮二甲酸二异丙酯并搅拌混合物6小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM至DCM/乙醇15％)纯化残留物以得到34mg产物，纯度约70％。
步骤c：
4-[3-(S-甲基亚磺酰亚胺基)丙氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将39mg(0.29mmol)碳酸钾加入至34mg 2，2，2-三氟-N-{甲基[3-({2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氧化-λ6-亚硫烷基}乙酰胺(纯度约70％)的1.2ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物90分钟。加入氯化钠水溶液并用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到27mg所需产物，纯度为约66％。
步骤d：
4-[3-(S-甲基亚磺酰亚胺基)丙氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.06ml(0.12mmol)2N盐酸水溶液加入至27mg 4-[3-(S-甲基亚磺酰亚胺基)丙氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(纯度约66％)的0.25ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到3mg(0.007mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.32(2H)，2.99(3H)，3.31(2H)，3.75(4H)，3.80(4H)，4.41(2H)，6.90(1H)，7.38(1H)，7.62(1H)，7.81(1H)，8.35(1H)，13.37(1H)。
实施例43
4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将44mg(0.31mmol)碳酸钾加入至100mg(0.26mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇和21μl(0.26mmol)碘乙烷的6ml干燥乙腈(MeCN)溶液。在85℃搅拌悬浮液2h。通过LCMS监测反应进程。除去溶剂并使剩余的残留物反应而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝410.3，Rt＝3.53min。
步骤b：
4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至107mg(0.26mmol)4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1h后，LCMS显示完全除去保护基。减压除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml甲醇。滤出所得的沉淀固体然后干燥。这得到黄色固体形式的25mg(理论的29％)4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.173-175℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.57-1.61(3H)，3.70-3.72(4H)，3.92-3.95(4H)，4.22-4.27(2H)，6.41(1H)，7.25(2H)，7.70(1H)，7.75(1H)，8.42(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝326.3，Rt＝2.81min。
实施例44
4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将44mg(0.31mmol)碳酸钾加入至100mg(0.26mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇和32μl(0.26mmol)碘甲烷的6ml干燥乙腈溶液。在85℃搅拌悬浮液2h。通过LCMS监测反应进程。除去溶剂并使剩余的残留物反应而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝396.3，Rt＝3.33min。
步骤b：
4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至103mg(0.26mmol)4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。10min后，LCMS显示完全除去保护基。减压除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。用5ml甲醇研磨残留物。滤出所得的沉淀固体然后干燥。这得到黄色固体形式的30mg(理论的35％)4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.234-235℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.67-3.69(4H)，3.91-3.93(4H)，4.01(3H)，6.36(1H)，7.25(1H)，7.68(2H)，8.40(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝312.3，Rt＝2.60min。
实施例45
2-甲基-1-{[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇
步骤a：
2-甲基-1-({2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙-2-醇
将87mg(0.63mmol)碳酸钾加入至60mg(0.16mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇和102mg(0.94mmol)1-氯-2-甲基丙-2-醇的5.0ml乙醇和0.5ml水混合物并在70℃搅拌混合物20小时。加入51mg(0.47mmol)1-氯-2-甲基丙-2-醇和44mg(0.32mmol)碳酸钾并在70℃再搅拌混合物24小时。冷却后，用水稀释反应混合物并用DCM(2x)萃取。干燥(MgS04)合并的有机相，过滤并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到17mg(0.04mmol)所需产物。
步骤b：
2-甲基-1-{[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇
将0.04ml(0.08mmol)2N盐酸水溶液加入至16mg 2-甲基-1-({2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙-2-醇的0.2ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到5mg(0.01mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.50(6H)，3.72(4H)，3.95(4H)，4.02(2H)，6.45(1H)，7.28(1H)，7.72(1H)，7.73(1H)，8.44(1H)，
实施例46
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1，7-萘啶
在密封管中在微波中在100℃加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(259mg，0.43mmol)、2-(溴甲基)四氢呋喃(126mg，0.68mmol)和碳酸铯(181mg，0.56mmol)的DMF(1.63ml)混合物1小时。使反应混合物冷却至环境温度，加入浓HCl水溶液(0.49ml)并在该温度搅拌反应2小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并减压除去溶剂。通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物。获得标题化合物，产率4％(7mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝1.75-2.15(4H)，3.73-3.88(10H)，4.25-4.36(3H)，6.94(1H)，7.39(1H)，7.70(1H)，7.75(1H)，8.36(1H)，13.52(1H)。
实施例47
3-{[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]氧基}二氢呋喃-2(3H)-酮
在密封管中在微波中在100℃加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(242mg，0.40mmol)、3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(99mg，0.60mmol)和碳酸铯(169mg，0.52mmol)的DMF(2ml)混合物1小时。使反应混合物冷却至环境温度，加入浓HCl水溶液(0.49ml)并在该温度搅拌反应2小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并减压除去溶剂。通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物。获得标题化合物，产率4％(7mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝2.91-2.95(1H)，3.67-3.80(9H)，4.36(1H)，4.55(1H)，5.80(1H)，7.08(1H)，7.36(1H)，7.61(1H)，7.70(1H)，8.34(1H)，13.33(1H)。
实施例48
4-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在密封管中在微波中在100℃加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(283mg，0.47mmol)、5-(溴甲基)-3-甲基-1，2-噁唑(123mg，0.70mmol)和碳酸铯(197mg，0.61mmol)的DMF(1.78ml)混合物1小时。使反应混合物冷却至环境温度，加入浓HCl水溶液(0.7ml)并在该温度搅拌反应2小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并减压除去溶剂。通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物。获得标题化合物，产率3％(6mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝2.27(3H)，3.76(8H)，5.57(2H)，6.65(1H)，7.06(1H)，7.36(1H)，7.61(1H)，7.69(1H)，8.32(1H)，13.35(1H)。
实施例49
4-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在密封管中在微波中在100℃加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(264mg，0.35mmol)、3-(溴甲基)-5-甲基-1，2-噁唑(91mg，0.51mmol)和碳酸铯(147mg，0.45mmol)的DMF(1.32ml)混合物1小时。使反应混合物冷却至环境温度，加入浓HCl水溶液(0.51ml)并在该温度搅拌反应2小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。分离层并用二氯甲烷(2x10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并减压除去溶剂。通过HPLC色谱(酸性条件)纯化粗产物。获得标题化合物，产率10mg。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝2.46(3H)，3.77(8H)，5.49(2H)，6.52(1H)，7.09(1H)，7.39(1H)，7.62(1H)，7.72(1H)，8.34(1H)，13.38(1H)。
实施例50
4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将44mg(0.31mmol)碳酸钾加入至100mg(0.26mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇、31μl(0.26mmol)苄基溴和4mg(0.024mmol)碘化钾的6ml干燥乙腈(MeCN)溶液。在85℃搅拌悬浮液2h。通过LCMS监测反应进程。除去溶剂并对剩余的残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的90mg(理论的73％)4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝472.3，Rt＝3.86min。
步骤b：
4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和1ml(13mmol)三氟乙酸加入至90mg(0.19mmol)4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。10min后，LCMS显示完全除去保护基。减压除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml甲醇。滤出所得的沉淀固体然后干燥。这得到黄色固体形式的40mg(理论的54％)4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.217-219℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.69-3.71(t，4H)，3.92-3.94(t，4H)，5.29(s，2H)，6.52(s，1H)，7.41-7.51(m，6H)，7.70(d，1H)，7.79(d，1H)，8.42(d，1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝388.3，Rt＝3.23min。
实施例51
4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将84mg(0.61mmol)碳酸钾加入至200mg(0.51mmol)2-[(R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-醇和101μl(1.01mmol)碘丙烷的4m干燥乙腈溶液。在85℃搅拌悬浮液3h。通过LCMS监测反应进程。除去溶剂并对剩余的残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色油状物形式的60mg(理论的27％)4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝438.4，Rt＝3.73min。
步骤b：
4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将80mg(0.18mmol)4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于2ml甲醇并加入2ml(4mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去乙醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到黄色固体形式的45mg(理论的70％)4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。m.p.75-77℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.38-1.41(3H)，1.47-1.49(6H)，3.44-3.51(1H)，3.65-3.72(1H)，3.81-3.91(3H)，4.01-4.15(1H)，4.30-4.33(1H)，4.74-4.79(1H)，6.37(1H)，7.22(1H)，7.67-7.68(1H)，7.70-7.72(1H)，8.36-8.37(1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝354.4，Rt＝2.92min。
实施例52
[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
步骤a：
[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.41g，1.0mmol，1eq.)溶于DMF(12mL)。向混合物中加入4-(Boc-氨基)丁基溴(0.53g，2.1mmol，2eq.)和K2CO3(0.72g，5.2mmol，5eq.)。室温搅拌反应16小时。用EtOAc稀释悬浮液并过滤。减压浓缩有机相并通过快速色谱(梯度Hex/EtOAc 9/1至100％EtOAc)纯化粗物质。获得所需产物，产率87％(0.52g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.14-1.24(3H)，1.38(9H)，1.41-1.69(5H)，1.80-1.90(2H)，1.99(2H)，2.30-2.42(1H)，3.03(2H)，3.10-3.29(2H)，3.40-3.52(1H)，3.73(3H)，3.91-3.99(1H)，4.12(1H)，4.27(2H)，4.45-4.58(1H)，6.01-6.13(1H)，6.75(1H)，6.84-6.95(2H)，7.60(1H)，7.75(1H)，8.35(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝567，Rt＝1.31min。
步骤b：
[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
将[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(0.5mL)和水(0.5mL)。加入乙酸(0.12mL，1.8mmol，50eq.)。2小时后，加入甲酸(0.10mL，2.6mmol，75eq.)并室温搅拌反应1小时。通过加入sat.NaHCO3中和反应混合物并用CH2Cl2萃取水相3次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱(梯度1/1Hex/EtOAc至100％EtOAc至9/1EtOAc/MeOH)纯化粗混合物。获得所需产物，产率68％(12mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.20-1.30(4H)，1.37(9H)，1.57-1.67(2H)，1.80-1.89(2H)，3.03(2H)，3.56(1H)，3.71(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.15(1H)，4.27(2H)，4.56-4.65(1H)，6.81(1H)，6.89(1H)，7.37(1H)，7.60(1H)，7.71(1H)，8.32(1H)，13.37(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝483，Rt＝0.98min。
实施例53
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶
将320mg(2.32mmol)碳酸钾加入至540mg(1.93mmol)8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶-4-醇和144μl(2.32mmol)碘甲烷的10ml乙腈溶液。在80℃搅拌悬浮液5h。对于后处理，向混合物中加入20ml水。在每种情况下用30ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。通过柱色谱[Puri-Flash，硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(200ml)]分离粗产物。这得到黄色油状物形式的270mg(48％)8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝294.3，Rt＝3.43min。
步骤b：
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将145mg(0.18mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1：1)和1.15g(3.54mmol)碳酸铯加入至260mg(0.89mmol)8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1，7]萘啶和369mg(1.33mmol)1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的12ml纯1，4-二噁烷悬浮液。在95℃搅拌反应混合物6h。通过柱色谱[硅胶60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]纯化褐色反应溶液。以这种方式，分离黄色固体形式的360mg(理论的99％)4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝410.3，Rt＝3.46min。
步骤c：
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将360mg(0.88mmol)4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶溶于10ml甲醇，并加入2ml(4mmol)2N盐酸。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去甲醇并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。向残留物中加入5ml乙酸乙酯。滤出所得的沉淀固体并干燥。这得到120mg(理论的42％)4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶和100mg(理论的35％)轻微污染的产物，其为米色固体。m.p.193-195℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝1.27-1.29(3H)，3.31-3.32(1H)，3.56-3.57(1H)，3.70-3.73(1H)，3.82-3.85(1H)，3.85-4.06(1H)，4.04(3H)，4.15-4.17(1H)，4.61-4.63(1H)，6.82(1H)，7.37(1H)，7.61(1H)，7.70-7.71(1H)，8.32-8.33(1H)，13.36(1H)。
实施例54
[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤a：
[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.37g，0.93mmol，1eq.)溶于DMF(6mL)。向混合物中加入N-Boc-3-氯丙基胺(0.36g，1.9mmol，2eq.)和K2CO3(0.64g，4.7mmol，5eq.)。在120℃搅拌反应16小时。冷却至室温后，过滤混合物，用CH2Cl2洗涤固体并减压浓缩滤液。通过快速色谱(梯度100％己烷至100％EtOAc)纯化粗物质。获得所需产物，产率70％(0.36g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.13-1.23(3H)，1.36(9H)，1.40-1.64(3H)，1.89-2.04(4H)，2.30-2.41(1H)，3.10-3.29(4H)，3.40-3.51(1H)，3.57-3.79(3H)，3.92-3.99(1H)，4.07-4.17(1H)，4.27(2H)，4.45-4.58(1H)，6.01-6.13(1H)，6.71-6.77(1H)，6.88-6.98(2H)，7.60(1H)，7.77(1H)，8.36(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝553Rt＝1.23min。
步骤b：
[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(0.5mL)和水(0.5mL)。加入甲酸(0.10mL，2.7mmol，75eq.)并室温搅拌反应1小时。通过加入sat.NaHCO3中和反应混合物并用CH2Cl2萃取水相3次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得所需产物而不进行进一步纯化，产率86％(15mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H)，1.36(9H)，1.93-2.02(2H)，3.18(2H)，3.25-3.30(1H)，3.55(1H)，3.70(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.15(1H)，4.27(2H)，4.55-4.63(1H)，6.80(1H)，6.95(1H)，7.37(1H)，7.61(1H)，7.73(1H)，8.33(1H)，13.37(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝469，Rt＝0.96min。
实施例55
2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙胺
将[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.36g，0.67mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(4.3mL)并加入三氟乙酸(2.6mL，33mmol，50eq.)。室温搅拌反应16h并用sat NaHCO3淬灭。用EtOAc萃取水相3次并用H2O和sat.NaCl洗涤有机相。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱(梯度hex/EtOAc：7/3至100％EtOAc至EtOAc/EtOH：9/1)纯化粗物质。浓缩合并的级分并加入EtOH。过滤悬浮液并减压干燥固体。获得所需产物，产率11％(26mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H)，3.24-3.31(1H)，3.55(1H)，3.67-3.78(3H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.17(1H)，4.32-4.41(3H)，4.57-4.67(1H)，6.85(1H)，7.37(1H)，7.60(1H)，7.75(1H)，8.33(1H)，9.77(1H)，13.37(1H)。
实施例56
[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤a：
[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.40g，1.0mmol，1eq.)溶于DMF(10mL)。相继加入K2CO3(0.70g，5.0mmol，2eq.)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.0mmol，2eq.)。室温搅拌反应16小时。然后用EtOAc稀释反应并过滤悬浮液。减压浓缩滤液并通过快速柱色谱(梯度Hex/EtOAc：8/2至hex/EtOAc1/9)纯化。获得所需产物，产率84％(0.46g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.19(3H)，1.32-1.49(11H)，1.49-1.64(1H)，1.89-2.04(2H)，2.30-2.40(1H)，3.10-3.30(2H)，3.40-3.51(3H)，3.73(3H)，3.90-3.99(1H)，4.09-4.18(1H)，4.19-4.23(2H)，4.47-4.59(1H)，6.01-6.13(1H)，6.78(1H)，6.92(1H)，7.21(1H)，7.60(1H)，7.88(1H)，8.34(1H).LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+＝539，Rt＝1.23min。
步骤b：
[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(1.2mL)并加入三氟乙酸(0.29mL，3.7mmol，20eq.)。室温搅拌反应1h并用sat NaHCO3淬灭。过滤悬浮液并通过快速柱色谱(梯度hex/EtOAc：1/1至100％EtOAc至100％EtOH)纯化固体。获得所需产物，产率28％(24mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H)，1.39(9H)，3.24-3.30(1H)，3.46(2H)，3.52-3.62(1H)，3.70(1H)，3.82(1H)，3.99-4.09(1H)，4.17(1H)，4.22(2H)，4.61(1H)，6.84(1H)，7.21(1H)，7.37(1H)，7.60(1H)，7.83(1H)，8.31(1H)，13.36(1H)。
实施例57
4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺
将[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.18mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(1.1mL)并加入TFA(0.27mL，3.5mmol，20eq.)。室温搅拌反应30min并用sat.NaHCO3淬灭。过滤悬浮液并减压干燥固体。以定量产率获得所需产物而不进行进一步纯化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.27(3H)，1.73-1.84(2H)，1.88-1.98(2H)，2.86-2.95(2H)，3.56(1H)，3.71(1H)，3.84(1H)，4.02-4.10(1H)，4.15(1H)，4.30(2H)，4.61(1H)，6.82(1H)，7.37(1H)，7.57(1H)，7.61(2H)，7.71(1H)，8.33(1H)，13.36(1H)。
实施例58
2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将8-氯-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-1，7-萘啶(0.10g，0.28mmol，1eq.)溶于DME(3mL)。相继加入1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.24g，0.84mmol，3eq.)、K2CO3(0.11g，0.84mmol，3eq.)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg，0.030mmol，0.1eq.)和H2O(1.5mL)。在130℃在微波辐射下加热反应10min。通过硅过滤器过滤粗反应混合物并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：50：50至30：70)纯化粗混合物。减压浓缩纯化的产物，将其溶于CH2Cl2并用sat.NaHCO3洗涤两次。干燥(MgSO4)有机相并减压浓缩。获得所需产物，其为固体，产率54％(56mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.37(6H)，1.41(6H)，3.69(2H)，3.88(2H)，4.50(2H)，5.07(1H)，6.70(1H)，7.36(1H)，7.60(1H)，7.69(1H)，8.29(1H)，13.38(1H)。
实施例59
2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将8-氯-2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-1，7-萘啶(40mg，0.12mmol，1eq.)、1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(50mg，0.18mmol，1.5eq.)、K2CO3(2M，于H2O中，0，18mL，0.36mmol，3eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.5mg，0.011mmol，0.1eq.)相继加入至DME(1.1mL)。在130℃在微波辐射下加热反应10min。通过硅过滤器过滤反应混合物并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：48：52至68：32)纯化粗混合物。获得所需产物，产率20％(9.8mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(6H)，1.41(6H)，3.67(2H)，4.11(2H)，4.22-4.31(2H)，4.99-5.09(1H)，6.83(1H)，7.44(1H)，7.61(1H)，7.73(1H)，8.36(1H)，13.28-13.56(1H)。
实施例60
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶
将75mg(0.20mmol)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶溶于50ml甲醇，加入50mg钯/碳(10％)并在2bar室温下氢化混合物3h。然后通过celite过滤反应溶液并减压浓缩。用甲醇研磨残留物，在减压下滤出固体并干燥。这得到2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶，产率30mg(理论的40％)。m.p.303-304℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.76(2H)，1.89(2H)，3.53(1H)，3.63(2H)，3.77(8H)，4.01(2H)，7.36(2H)，7.61(1H)，7.88(1H)，8.38(1H)，13.33(1H)。
实施例61
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
在氩气下，将40mg(0.05mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和635mg(1.95mmol)碳酸铯加入至250mg(0.49mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和205mg(0.97mmol)3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的5.0ml纯二噁烷悬浮液。在110℃搅拌反应混合物4h。对混合物直接进行色谱分析而不进行后处理[硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。这得到无色油状物形式的30mg(理论的17％)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝366.3，Rt＝3.09min。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将一滴水和0.5ml(6.5mmol)三氟乙酸加入至30mg(0.08mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1h后，LCMS显示完全除去保护基。在减压下蒸馏除去三氟乙酸并使用碳酸氢钠溶液调节剩余的残留物至pH 7。在每种情况下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(12g，30μm)；氯仿(100ml)]。这得到黄色固体形式的20mg(理论的87％)2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。由于后者仍然不纯，制备相应的盐酸盐。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝282.3，Rt＝2.42min。
步骤c：
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
将20mg(0.07mmol)2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶溶于3.0ml 2-丁醇并加入28μl(0.21mmol)三甲基氯硅烷。室温搅拌反应溶液1h。滤出沉淀的固体然后干燥。这得到黄色固体形式的17mg(理论的75％)2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐。m.p.151-153℃.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.80-3.85(8H)，7.61-7.62(1H)，7.89-7.91(1H)，8.11-8.13(2H)，8.33-8.34(1H)，8.41-8.43(1H)。
实施例62
4-氯-2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
3-叔-丁氧基羰基氨基-2-氯异烟酸甲酯
在氩气下和室温下，将1.92g(8.7mmol)二碳酸二叔丁酯和244mg(2mmol)4-二甲基氨基吡啶加入至1.49g(8mmol)3-氨基-2-氯异烟酸甲酯的20ml干燥四氢呋喃溶液。室温搅拌混合物16h。对于后处理，使用2N盐酸调节反应混合物至pH 7。通过抽吸滤出所得的沉淀固体并用10ml水洗涤。以这种方式，获得无色固体形式的3-叔-丁氧基羰基氨基-2-氯异烟酸甲酯，产率1.2g(理论的52％)。该固体为产物和双Boc保护的化合物的混合物。将该混合物用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮
在氩气下和室温下，将6.76ml(6.76mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂滴加入484μl(4.19mmol)N-乙酰基吗啉和1.2g(4.2mmol)3-叔-丁氧基羰基氨基-2-氯异烟酸甲酯的10ml干燥四氢呋喃溶液。室温搅拌混合物6h。对于后处理，使用2N盐酸调节反应混合物至pH＝1并室温搅拌16h。LC-MS显示完全除去保护基。在每种情况下用50ml二氯甲烷萃取混合物三次。用硫酸钠干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。以这种方式，获得黄色固体形式的1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮，产率680mg(理论的57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.49-3.52(2H)，3.64-3.74(6H)，4.08(s，2H)，6.73(s，2H)，7.57(d，1H)，7.75(d，1H)。
步骤c：
1-{3-氨基-2-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(吗啉-4-基)丙烷-1，3-二酮
在氩气下，在微波管中在100℃搅拌于2.5ml二噁烷中的207mg(0.66mmol)1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、195mg(0.6mmol)碳酸铯、95mg(0.33mmol)1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)-3-吗啉-4-基丙烷-1，3-二酮和20mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)2h。不进行后处理，通过柱色谱[Puriflash硅胶60(25g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1∶1，(200ml)]纯化残留物。以这种方式，获得浅黄色油状物形式的1-{3-氨基-2-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(吗啉-4-基)丙烷-1，3-二酮，产率38mg(理论的26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.48-3.51(2H)，3.64-3.68(6H)，4.09(2H)，5.37(2H)，6.43(2H)，6.55(1H)，6.69-6.73(2H)，6.95-6.97(2H)，7.58-7.62(2H)，8.09(1H)。
步骤d：
4-氯-2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
在氩气下，在120℃搅拌45mg(0.1mmol)1-{3-氨基-2-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(吗啉-4-基)丙烷-1，3-二酮和500μl(5.36mmol)三氯氧磷3h。不进行后处理，通过柱色谱[Puriflash硅胶60(12g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1∶1，(100ml)]纯化残留物。以这种方式，获得黄色固体形式的4-氯-2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶，产率25mg(理论的79％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]＝3.69-3.79(8H)，7.36(1H)，7.64(1H)，7.78(1H)，7.85(1H)，8.45(1H).LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+＝316.3，Rt＝3.0min。
实施例63
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基硫烷基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将4-氯-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(50mg，0.12mmol，1eq.)溶于DMF(3mL)。加入甲硫醇钠(8.5mg，0.12mmol，1eq.)并在50℃搅拌反应2h。向混合物中加入Sat.NH4Cl并用CH2Cl2萃取水相3次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：56∶44至36∶64)纯化粗混合物。获得所需产物，产率75％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.28(3H)，2.69(3H)，3.34(1H)，3.56(1H)，3.71(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.17(1H)，4.61-4.68(1H)，7.08(1H)，7.37(1H)，7.61(1H)，7.66(1H)，8.36(1H)，13.36(br.s，1H)。
实施例64
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物
步骤a：
N-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物
在氩气下，将8mg(0.014mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和7mg(0.007mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至75mg(0.142mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、25mg(0.19mmol)1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物和69mg(0.21mmol)碳酸铯的0.67ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯/THF稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到113mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物
将0.25ml(0.51mmol)2N盐酸水溶液加入至113mg粗N-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物的1.0ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到23mg(0.05mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.43(3H)，3.43(2H)，3.51(1H)，3.61(2H)，3.70(1H)，3.85(1H)，3.92(2H)，4.14(3H)，4.30(2H)，4.38(1H)，6.97(1H)，7.26(1H)，7.72(1H)，7.89(1H)，8.43(1H)。
实施例65
4-{[二甲基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-{[二甲基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将11mg(0.019mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和9mg(0.010mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至100mg(0.20mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、24mg(0.26mmol)S，S-二甲基亚砜亚胺和95mg(0.29mmol)碳酸铯的0.92ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯/THF稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到136mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-{[二甲基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.34ml(0.68mmol)2N盐酸水溶液加入至135mg粗4-{[二甲基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.4ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到23mg(0.06mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.39(6H)，3.70(4H)，3.94(4H)，6.93(1H)，7.25(1H)，7.72(1H)，7.82(1H)，8.43(1H)。
实施例66
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，在70℃搅拌75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和42mg(0.48mmol)哌嗪的0.21ml乙腈混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到91mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.30ml(0.60mmol)2N盐酸水溶液加入至120mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.2ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到27mg(0.07mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.44(3H)，3.21(8H)，3.54(1H)，3.73(1H)，3.87(1H)，3.95(2H)，4.18(1H)，4.40(1H)，6.56(1H)，7.27(1H)，7.57(1H)，7.71(1H)，8.40(1H)。
实施例67
4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
步骤a：
4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
将96mg(0.69mmol)碳酸钾加入至380mg(0.58mmol)2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-1，7-萘啶-4-醇和0.12ml(1.15mmol)2-碘丙烷的20ml乙腈溶液。在微波管中在70℃搅拌悬浮液16h。减压下浓缩混合物至干燥。将残留物溶于50ml水并在每种情况下用50ml二氯甲烷萃取四次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后减压浓缩至干燥。对残留物进行色谱分析[硅胶60(40g，50μm)；乙酸乙酯100％]。获得米色固体形式的139mg(理论的55％)4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.30(3H)，1.48(m，1H)，1.49(6H)，1.56-1.77(2H)，2.02-2.10(2H)，2.52(1H)，3.27(1H)，3.44(1H)，3.57(1H)；3.70-3.82(2H)，3.93-4.16(3H)，4.35(1H)，4.78(1H)，6.02(1H)，6.32(1H)；6.94(1H)，7.67(1H)，7.78(1H)，6.39(1H).LC-MS(方法1)：Rt＝3.75min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝438.3[M+H]+。
步骤b：
4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
将127mg(0.29mmol)(3S)-4-[4-异丙氧基-8-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-1，7-萘啶-2-基]-3-甲基吗啉溶于10ml甲醇，加入1.5ml 2N盐酸(3mmol)，并室温搅拌混合物1h。1h后，LC/MS显示完全除去保护基。减压除去甲醇。向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(pH＝7)。在每种情况下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。经硫酸钠干燥合并的有机相然后减压浓缩至干燥。这得到黄色固体形式的89mg(理论的87％)4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.41(3H)，1.50(6H)，3.50(1H)，3.70(1H)，3.85(1H)，3.90(1H)，3.92(1H)，4.15(1H)，4.34(1H)，4.80(1H)，6.39(1H)，7.24(1H)，7.69(1H)，7.73(1H)，8.39(1H)，13.18(1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝13.4，21.6，21.7，40.8，48.9，66.8，71.0，71.7，91.9，105.7，114.3，123.4，139.9，140.0，140.8，143.2，143.9，158.9，161.0.LC-MS(方法1)：Rt＝2.90min；MS(ESI/APCIpos)m/z＝354.3[M+H]+。
实施例68
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-3-基)-1，7-萘啶
在氩气下，将13mg(0.016mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)加入至50mg(0.16mmol)8-氯-2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1，7-萘啶和34mg(0.18mmol)3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯在1.5ml乙腈和1.5ml 2M碳酸钾水溶液中的混合物。在130℃在微波炉中搅拌混合物10分钟。冷却后，加入DCM并使用Whatman过滤器过滤混合物。浓缩有机相并通过制备HPLC分离(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38(6H)，3.67(4H)，3.78(4H)，5.02(1H)，6.78(2H)，6.98(1H)，7.44(1H)，8.07(1H)，8.17(1H)，10.94(1H)。
实施例69
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(1-乙基-1H-吡唑-5-基)硼酸、15mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2ml MeCN和1ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10min。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的104mg粗4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2ml甲醇和0.2ml 2N盐酸溶液1h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22(3H)，1.30(3H)，3.35-3.40(1H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，3.99(2H)，4.03-4.09(1H)，4.23(1H)，4.64(1H)，6.55(1H)，7.19(1H)，7.44(1H)，7.58(1H)，7.65(1H)，7.70(1H)，8.35(1H)，13.45(1H)。
实施例70
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、79mg(0.38mmol)1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2ml MeCN和1ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10min。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的99mg粗4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2ml甲醇和0.2ml 2N盐酸溶液1h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.50-3.65(4H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.06(1H)，4.23(1H)，4.54-4.71(1H)，7.24(1H)，7.43(2H)，7.51(1H)，7.65(1H)，7.93(1H)，8.36(1H)，13.43(1H)。
实施例71
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
步骤a：
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、52mg(0.38mmol)(2-氨基苯基)硼酸、15mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
室温搅拌来自步骤a的163mg粗2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺的7.8ml甲醇和0.35ml 2N盐酸溶液90min。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到17mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.45-3.64(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，3.91-4.12(1H)，4.21(1H)，4.61(1H)，4.84(2H)，6.70(1H)，6.82(1H)，7.02(1H)，7.08-7.27(2H)，7.35(1H)，7.44(1H)，7.64(1H)，8.28(1H)，13.28(1H)。
实施例72
4-(2，3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(2，3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、60mg(0.38mmol)(2，3-二氟苯基)硼酸、15mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(2，3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的133mg粗4-(2，3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的6.1ml甲醇和0.27ml 2N盐酸溶液90min。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到20mg(0.05mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.39(1H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.23(1H)，4.64(1H)，7.22(1H)，7.35-7.52(3H)，7.52-7.75(4H)，8.33(1H)，13.09(1H)。
实施例73
4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、84mg(0.28mmol)2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、12mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和185mg(0.57mmol)碳酸铯的1.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的152mg粗4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.3ml甲醇和0.3ml 2N盐酸溶液1h。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到36mg(0.08mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，2.36(3H)，3.33-3.44(4H)，3.46-3.63(1H)，3.66-3.76(1H)，3.76-3.88(1H)，4.04(1H)，4.21(1H)，4.55-4.64(1H)，6.99(1H)，7.43(1H)，7.51-7.61(1H)，7.64(1H)，7.97-8.15(2H)，8.29(1H)，13.41(1H)。
实施例74
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、106mg(0.57mmol)[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]硼酸、23mg(0.028mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和371mg(1.14mmol)碳酸铯的2.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物150min。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩。通过快速色谱(梯度Hex/EtOAc 9/1至100％EtOAc)纯化残留物以得到96mg(0.18mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(3H)，1.35-1.56(3H)，1.87-2.08(2H)，2.29-2.43(1H)，2.58(3H)，3.08-3.26(2H)，3.39-3.58(1H)，3.58-3.66(1H)，3.66-3.79(2H)，3.95(1H)，4.16(1H)，4.47-4.58(1H)，6.10(1H)，6.94(1H)，7.23(1H)，7.26-7.32(1H)，7.35(1H)，7.43(1H)，7.48(1H)，7.62(1H)，8.34(1H)。
步骤b：
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在0℃将2.7mg(0.009mmol)TPAP和20.7mg(0.18mmol)4-甲基吗啉N-氧化物加入至92mg(0.18mmol)4-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶在2ml DCM和2ml MeCN中的搅拌溶液。4h后，加入另外的2.7mg(0.009mmol)TPAP并除去冰浴。室温14h后，加入另外的2.7mg(0.009mmol)TPAP和20.7mg(0.18mmol)4-甲基吗啉N-氧化物并室温搅拌混合物。室温18h后，加入另外的2.7mg(0.009mmol)TPAP和20.7mg(0.18mmol)4-甲基吗啉N-氧化物并室温搅拌混合物。室温16h后，加入另外的2.7mg(0.009mmol)TPAP和20.7mg(0.18mmol)4-甲基吗啉N-氧化物并室温搅拌混合物。使用Whatman过滤器过滤反应并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤c：
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤b的134mg粗4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.4ml甲醇和0.25ml 2N盐酸溶液90min。用10ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到23mg(0.05mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.33-3.42(4H)，3.50-3.61(1H)，3.66-3.76(1H)，3.81(1H)，3.95-4.09(1H)，421(1H)，4.54-4.71(1H)，7.15(1H)，7.42(1H)，7.56-7.70(2H)，7.87(1H)，7.98(1H)，8.03(1H)，8.31(1H)，13.40(1H)。
实施例75
4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
步骤a：
4-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、58mg(0.38mmol)(2-氨基-5-氟苯基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
室温搅拌来自步骤a的59mg粗4-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺的3.0ml甲醇和0.12ml 2N盐酸溶液3h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到22mg(0.05mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.57(1H)，3.65-3.76(1H)，3.76-3.88(1H)，4.05(1H)，4.22(1H)，4.62(1H)，4.74(2H)，6.81(1H)，6.94(1H)，7.07(1H)，7.14(1H)，7.39(1H)，7.44(1H)，7.59-7.73(m，1H)，8.29(1H)，13.42(1H)。
实施例76
4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.19mmol)1-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的170mg粗4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.32ml 2N盐酸溶液3h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17(3H)，3.22(1H)，3.51(1H)，3.65(1H)，3.76(1H)，3.90-4.07(2H)，4.32(1H)，5.24(2H)，6.86(2H)，7.11-7.24(4H)，7.26(1H)，7.34(1H)，7.38(1H)，7.63(1H)，8.13(1H)，8.29(1H)，13.40(1H)。
实施例77
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(2-氟苯基)硼酸、15mg(0.02mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的126mg 4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的6ml甲醇和0.27ml 2N盐酸溶液90min。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到16mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.39(1H)，3.58(1H)，3.64-3.77(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.23(1H)，4.65(1H)，7.15(1H)，7.39-7.69(7H)，8.32(1H)，13.33(1H)。
实施例78
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、85mg(0.38mmol)2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和105mg(0.76mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的183mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.8ml甲醇和0.44ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到14mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.79(3H)，3.57(1H)，3.71(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.21(1H)，4.56-4.71(1H)，7.40(1H)，7.55(1H)，7.65(1H)，7.73(1H)，8.07(1H)，8.39(1H)，13.41(1H)。
实施例79
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、84mg(0.28mmol)4-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和185mg(0.56mmol)碳酸铯的1.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的152mg 4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶在1.3ml甲醇和0.32ml 2N盐酸中的溶液60min。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到33mg(0.07mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.23(3H)，3.35(4H)，3.57(1H)，3.65-3.76(1H)，3.76-3.89(1H)，4.04(1H)，4.14-4.32(1H)，4.60(1H)，6.98(1H)，7.43(1H)，7.57(1H)，7.64(1H)，8.17(1H)，8.28(1H)，8.68(1H)，13.41(1H)。
实施例80
4-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、57mg(0.38mmol)(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物1h。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的96mg粗4-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.0ml甲醇和0.20ml 2N盐酸溶液3h。用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到6mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.74-0.83(2H)，0.91-1.02(2H)，1.30(3H)，3.39(1H)，3.52-3.64(2H)，3.73(1H)，3.83(1H)，4.06(1H)，4.23(1H)，4.60-4.71(1H)，6.59(1H)，7.28(1H)，7.43(1H)，7.53-7.79(3H)，8.36(1H)，13.01(1H)。
实施例81
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、85mg(0.38mmol)[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的106mg粗4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.38ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到20mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，2.78-3.01(m，4H)，3.20-3.43(m，5H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，4.04(1H)，4.20(1H)，4.62(1H)，6.81-7.03(2H)，7.25(1H)，7.30-7.49(3H)，7.65(1H)，8.25(1H)，8.32(1H)。
实施例82
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和159mg(0.97mmol)1-(甲基磺酰基)哌嗪的0.42ml MeCN混合物8h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的267mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.3ml甲醇和0.57ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到55mg(0.12mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(3H)，3.00(3H)，3.18-3.31(5H)，3.38-3.49(4H)，3.55(1H)，3.70(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.13(1H)，4.53-4.64(1H)，6.84(1H)，7.35(1H)，7.53-7.71(2H)，8.33(1H)，13.21(1H)。
实施例83
N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
步骤a：
N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和98mg(0.97mmol)N，2，2-三甲基丙-1-胺的0.42ml MeCN混合物7h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
室温搅拌来自步骤a的205mg粗N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺的2.0ml甲醇和0.50ml2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到47mg(0.12mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90(9H)，1.23(3H)，3.09(3H)，3.16-3.31(2H)，3.36-3.42(1H)，3.56(1H)，3.63-3.78(1H)，3.82(1H)，3.92-4.18(2H)，4.49-4.61(1H)，6.99(1H)，7.34(1H)，7.60(1H)，7.73(1H)，8.30(1H)，13.36(1H)。
实施例84
(1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
步骤a：
(1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和111mg(0.97mmol)哌啶-4-基甲醇的0.42ml MeCN混合物3h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
(1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
室温搅拌来自步骤a的345mg粗(1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇的3.2ml甲醇和0.81ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到37mg(0.09mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(3H)，1.38-1.55(2H)，1.55-1.71(1H)，1.76-1.96(2H)，2.71-2.93(2H)，3.22-3.31(1H)，3.36-3.43(2H)，3.43-3.61(3H)，3.70(1H)，3.82(1H)，4.03(1H)，4.11(1H)，4.51-4.62(2H)，6.74(1H)，7.34(1H)，7.56(1H)，7.61(1H)，8.31(1H)，13.33(1H)。
实施例85
N-环丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
步骤a：
N-环丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-]吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和69mg(0.97mmol)N-甲基环丙胺的0.42ml MeCN混合物7h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-环丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
室温搅拌来自步骤a的188mg粗N-环丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺的1.9ml甲醇和0.48ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到45mg(0.12mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.34-0.56(2H)，0.75-0.89(2H)，1.27(3H)，2.78-2.89(1H)，3.08(3H)，3.23-3.32(1H)，3.56(1H)，3.66-3.76(1H)，3.83(1H)，3.99-4.14(2H)，4.46-4.58(1H)，6.86(1H)，7.33(1H)，7.60(1H)，7.65(1H)，8.25(1H)，13.36(1H)。
实施例86
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和119mg(0.97mmol)5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪的0.42ml MeCN混合物48h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的106mg粗4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.0ml甲醇和0.21ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到6mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(3H)，3.55(1H)，3.61-3.75(3H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.19(1H)，4.25-4.36(2H)，4.41-4.52(2H)，4.62(1H)，6.91(1H)，6.96(1H)，7.22(1H)，7.36(1H)，7.62(1H)，7.68(1H)，8.33(1H)，13.38(1H)。
实施例87
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
步骤a：
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和121mg(0.97mmol)4-氟-N-甲基苯胺的0.42ml MeCN混合物3h。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
室温搅拌来自步骤a的273mg粗N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-胺的2.5ml甲醇和0.63ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯/THF(1∶1)(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到54mg(0.13mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.45(3H)，3.58(1H)，3.73(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.16(1H)，4.54-4.66(1H)，6.95-7.02(2H)，7.03-7.15(4H)，7.36(1H)，7.62(1H)，8.08(1H)，13.26(1H)。
实施例88
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.10g，0.19mmol)溶于二噁烷(1ml)。一次性加入2-甲基-5-吡啶基硼酸(52mg，0.38mmol)，然后加入碳酸铯(0.25g，0.76mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(31mg，0.038mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体并减压浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。减压浓缩合并的级分，将其溶于二氯甲烷并加入3N盐酸。室温搅拌混合物过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取水相三次。干燥有机相，在减压下过滤并浓缩。获得标题化合物，产率53％(39mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，2.59(s，3H)，3.35-3.42(m，1H)，3.56(t，1H)，3.71(d，1H)，3.82(d，1H)，4.05(d，1H)，4.23(d，1H)，4.61-4.71(m，1H)，7.38(d，1H)，7.43(s，1H)，7.47(d，2H)，7.63(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.64(d，1H)，13.43(s，1H)。
实施例89
4-(2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.25g，0.47mmol)溶于二噁烷(2.5ml)。一次性加入(2-氟吡啶-3-基)硼酸(0.20g，1.4mmol)，然后加入碳酸铯(0.62g，1.90mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(77mg，0.094mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。用二氯甲烷洗涤固体并减压浓缩滤液。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯/乙醇混合物)纯化粗物质。减压浓缩合并的级分，将其溶于甲醇(3ml)并加入3N盐酸(10ml)。室温搅拌混合物2小时，然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。在60℃在减压下干燥固体。获得标题化合物，产率90％(109mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，3.29-3.41(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，4.00-4.09(m，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，7.17(dd，1H)，7.43(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，8.14-8.22(m，1H)，8.32(d，1H)，8.44-8.48(m，1H)，13.43(br.s，1H)。
实施例90
4-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.10g，0.19mmol)溶于二噁烷(1ml)。一次性加入(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(61mg，0.38mmol)，然后加入碳酸铯(0.25g，0.76mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(31mg，0.038mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率47％(36mg)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝1.47(dd，3H)，2.16(d，3H)，3.58(td，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.90-3.95(m，2H)，4.01-4.09(m，1H)，4.19(dd，1H)，4.37-4.46(m，1H)，6.94(d，1H)，7.13(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.74(d，1H)，8.27(d，1H)，8.37(d，1H)。
实施例91
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.10g，0.19mmol)、1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯(79mg，0.38mmol)、aq.碳酸钾(0.29ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(5ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率53％(39mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，3.28-3.39(m，1H)，3.52-3.62(m，4H)，3.68-3.76(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，4.00-4.09(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，6.22-6.28(m，1H)，6.35(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，1H)，7.64(br.s，1H)，8.34(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例92
4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)溶于二噁烷(3.2ml)。一次性加入(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(44mg，0.28mmol)，然后加入碳酸铯(0.19g，0.59mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(1.5ml)并加入3N盐酸(1.6ml)。室温搅拌混合物过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化固体。获得标题化合物，产率20％(11mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(dd，3H)，2.12(s，3H)，3.36-3.39(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.18-4.27(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，8.17(d，1H)，8.29(d，1H)，13.42(br.s，1H)。
实施例93
4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在氩气下将中间体-10(0.075g，0.14mmol)溶于二噁烷(3.2ml)。一次性加入(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(44mg，0.28mmol)，然后加入碳酸铯(0.19g，0.59mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(1ml)并加入3N盐酸(1ml)。室温搅拌混合物过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化固体。获得标题化合物，产率54％(19mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，2.56(s，3H)，3.36-3.40(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，4.00-4.07(m，1H)，4.17-4.24(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，7.18(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.65(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.32(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例94
4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在氩气下将中间体-10(0.075g，0.14mmol)溶于二噁烷(3.2ml)。一次性加入(6-氟吡啶-3-基)硼酸(40mg，0.28mmol)，然后加入碳酸铯(0.19g，0.59mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(1.4ml)并加入3N盐酸(1.4ml)。室温搅拌混合物过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化固体。获得标题化合物，产率10％(5mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，3.35-3.41(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.19-4.28(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，7.37(d，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.55(s，1H)，7.62-7.68(m，1H)，8.21-8.29(m，1H)，8.34(d，1H)，8.48(d，1H)，13.43(br.s，1H)。
实施例95
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(10mg，0.026mmol)溶于甲醇(3ml)并在50℃搅拌混合物过夜。然后向混合物中加入甲醇钠(7.1mg，0.13mmol)并在50℃再搅拌反应18小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率59％(6.3mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，3.34-3.40(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.96(s，3H)，4.01-4.09(m，1H)，4.19-4.28(m，1H)，4.61-4.71(m，1H)，7.04(d，1H)，7.42(d，2H)，7.47(s，1H)，7.64(br.s，1H)，7.96(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.40(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例96
4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(13mg，0.031mmol)溶于甲醇(3ml)并在50℃搅拌混合物过夜。然后向混合物中加入甲醇钠(8.3mg，0.16mmol)并在50℃再搅拌反应18小时。再次加入甲醇钠(8.3mg，0.16mmol)并在50℃搅拌反应24小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率93％(12mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(dd，3H)，2.04(s，3H)，3.34-3.40(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.89-3.96(m，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.56-4.67(m，1H)，6.91(s，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.64(br.s，1H)，8.07(s，1H)，8.29(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例97
4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在氩气下将中间体-10(0.075g，0.14mmol)溶于二噁烷(3.2ml)。一次性加入(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(44mg，0.28mmol)，然后加入碳酸铯(0.19g，0.59mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)，然后通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗物质。获得标题化合物，产率68％(41mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(t，3H)，2.21(d，3H)，3.28-3.39(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，4.56-4.66(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.51(d，1H)，7.64(br.s.，1H)，7.94(t，1H)，8.29(d，1H)，13.43(br.s，1H)。
实施例98
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在氩气下将中间体-18(0.060g，0.14mmol)溶于二噁烷(3.3ml)。一次性加入[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(56mg，0.28mmol)，然后加入碳酸铯(0.19g，0.58mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。然后冷却反应至室温并过滤。在减压下浓缩滤液并通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化，然后通过制备TLC(己烷/MTBE混合物)纯化。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(1ml)并加入3N盐酸(2ml)。室温搅拌混合物过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。在60℃在减压下干燥固体。获得标题化合物，产率6％(4mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.79-3.87(m，4H)，4.01-4.09(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，7.13(s，1H)，7.25(d，1H)，7.43(br.s，1H)，7.65(br.s，1H)，7.72(s，1H)，8.36(d，1H)，13.45(br.s，1H)。
实施例99
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、(3-甲基噻吩-2-基)硼酸(40mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入3M盐酸(2ml)。室温搅拌反应过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。在60℃在减压下干燥固体。获得标题化合物，产率66％(38mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，2.09(s，3H)，3.28-3.39(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，3.99-4.08(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.58-4.67(m，1H)，7.16(d，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.46(s，1H)，7.64(d，1H)，7.73(d，1H)，8.34(d，1H)，13.35(br.s，1H)。
实施例100
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、(5-甲基噻吩-2-基)硼酸(40mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入3M盐酸(2ml)。室温搅拌反应过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。在60℃在减压下干燥固体。获得标题化合物，产率67％(39mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(d，3H)，2.57(d，3H)，3.28-3.39(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.58-4.67(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.63(s，1H)，7.86(d，1H)，8.38(d，1H)，13.40(br.s，1H)。
实施例101
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、(4-甲基噻吩-3-基)硼酸(40mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于二氯甲烷(2ml)并加入3M盐酸(2ml)。室温搅拌反应过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率76％(45mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，2.03(d，3H)，3.33(s，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.57-4.67(m，1H)，7.17(d，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.64(d，1H)，7.68(d，1H)，8.31(d，1H)，13.40(br.s，1H)。
实施例102
4-(3-氯-2-噻吩基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、(3-氯噻吩-2-基)硼酸(46mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/氢氧化铵)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入3M盐酸(2ml)。室温搅拌反应过夜然后用3M氢氧化钠溶液碱化。过滤悬浮液并用水洗涤。在60℃在减压下干燥固体。获得标题化合物，产率4％(2mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，3.34-3.39(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，3.99-4.08(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.58-4.67(m，1H)，7.28(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(s，1H)，7.58(s，1H)，7.65(s，1H)，7.98(d，1H)，8.36(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例103
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.10g，0.19mmol)、2-甲基噻吩-3-硼酸频哪醇酯(85mg，0.38mmol)、aq.碳酸钾(0.28ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(5ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入浓盐酸(1.5ml)。室温搅拌反应过夜然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率48％(37mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(d，3H)，2.32(s，3H)，3.34-3.38(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.79(d，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.40(d，2H)，7.53(d，1H)，7.63(br.s.，1H)，8.31(d，1H)，13.41(br.s，1H)。
实施例104
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(69mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。干燥(硅过滤器)合并的有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入浓盐酸(1.5ml)。室温搅拌反应过夜然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率71％(43mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(d，3H)，3.35-3.42(m，1H)，3.57(t，1H)，3.72(d，1H)，3.81(d，1H)，4.05(d，1H)，4.22(d，1H)，4.58-4.67(m，1H)，6.13-6.18(m，1H)，7.22(t，2H)，7.46(s，1H)，7.54(s，2H)，7.63-7.67(m，1H)，8.26(d，1H)，8.40(d，1H)，11.96(br.s，1H)，13.44(br.s，1H)。
实施例105
4-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(40mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并过滤。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸)纯化固体。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入浓盐酸(1.5ml)。室温搅拌反应过夜然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率42％(24mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，2.12(s，3H)，2.32(s，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.57(t，1H)，3.72(d，1H)，3.82(d，1H)，4.05(d，1H)，4.22(d，1H)，4.61(d，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.42(s，1H)，7.52(s，1H)，7.62-7.67(m，1H)，8.33(d，1H)，13.43(br.s，1H)。
实施例106
4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(53mg，0.28mmol)、aq.碳酸钾(0.21ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(4ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并过滤。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸)纯化固体。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入浓盐酸(1.5ml)。室温搅拌反应2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率22％(14mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.33(m，3H)，3.34-3.40(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.04(s，4H)，4.16-4.24(m，1H)，4.55-4.64(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.18(d，1H)，7.42(s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，8.25-8.34(m，2H)，13.42(br.s，1H)。
实施例107
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶
将中间体-18(0.10g，0.22mmol)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(95mg，0.43mmol)溶于二噁烷(5ml)。相继加入碳酸铯(0.28g，0.87mmol)和PdCl2(dppf)与二氯甲烷的复合物(18mg，0.021mmol)。在密封管中在110℃加热反应4小时。加入3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(53mg，0.22mmol)并在110℃搅拌反应48小时。然后冷却反应至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机相，在减压下过滤并浓缩。将粗混合物溶于二氯甲烷(6ml)并加入1M盐酸(1.2ml)。搅拌反应过夜并使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，在减压下过滤并浓缩。将粗物质(42mg)溶于甲醇(2ml)并使用10％Pd/C(20mg)在室温在高压釜(10.5bar)中氢化18小时。通过过滤反应混合物并减压浓缩。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率10％(11mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.26(d，3H)，1.73-1.81(m，2H)，1.89(qd，2H)，3.33-3.35(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.70-3.75(m，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.96-4.09(m，3H)，4.19(d，1H)，4.60-4.70(m，1H)，7.31(s，1H)，7.37(s，1H)，7.60(s，1H)，7.89(d，1H)，8.37(d，1H)，13.36(br.s.，1H)。
实施例108
4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.30g，0.53mmol)、2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.25g，1.1mmol)、aq.碳酸钾(0.85ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(40mg，0.056mmol)溶于二甲氧基乙烷(12ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，通过过滤干燥反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率45％(100mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(d，3H)，2.56-2.62(m，2H)，2.93(t，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.36-3.40(m，2H)，3.55(td，1H)，3.70(dd，1H)，3.81(d，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.18(d，1H)，4.57-4.64(m，1H)，6.00-6.04(m，1H)，7.30(s，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.58(d，1H)，7.62(br.s.，1H)，8.34(d，1H)，13.38(br.s.，1H)。
实施例109
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.075g，0.14mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)并加入4-甲基哌啶(0.061，51mg，0.50mmol)。在70℃搅拌反应混合物过夜。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯稀释并用半饱和氯化钠溶液洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗物质。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98(d，3H)，1.21(d，4H)，1.35-1.49(m，2H)，1.49-1.63(m，1H)，1.75(d，2H)，2.69-2.82(m，2H)，3.19-3.28(m，1H)，3.39-3.50(m，3H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，4.03-4.10(m，1H)，4.52(dd，1H)，6.69(s，1H)，7.30(s，1H)，7.51(d，1H)，7.56(s，1H)，8.26(d，1H)，13.31(br.s.，1H)。
实施例110
4-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.1g，0.19mmol)、1-叔丁基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(95mg，0.0.38mmol)、aq.碳酸钾(0.81ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶于二甲氧基乙烷(7ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物10分钟。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应混合物并通过过滤干燥并在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)纯化粗物质。在减压下浓缩合并的级分，溶于甲醇(2ml)并加入浓盐酸(1ml)。室温搅拌混合物2小时然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取水相三次。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。获得标题化合物，产率18％(15mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.31(m，3H)，1.38(s，9H)，3.35-3.41(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，4.56-4.65(m，1H)，6.34-6.40(m，1H)，6.96(t，1H)，7.44(s，1H)，7.59-7.68(m，3H)，8.30-8.35(m，1H)，13.44(br.s，1H)。
实施例111
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将中间体-10(0.5g，0.95mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(415mg，1.9mmol)、aq.碳酸钾(1.4ml，2M)和PdCl2(PPh3)2(67mg，0.094mmol)溶于二甲氧基乙烷(60ml)。在微波辐射下在130℃搅拌反应混合物20分钟。冷却至室温后，通过硅过滤器过滤反应混合物并减压浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯/乙醇混合物)纯化粗物质。减压浓缩所需级分并溶于浓硫酸(5ml)。室温搅拌混合物3h。然后将混合物倒入冰中并使用固体碳酸氢钠碱化。过滤悬浮液并在40℃用乙醇搅拌固体，在减压下过滤并干燥。获得标题化合物，产率78％(0.28g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(d，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.68-3.77(m，4H)，3.79-3.86(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，6.59(d，1H)，7.27(d，1H)，7.42(s，1H)，7.60(s，1H)，7.63-7.69(m，2H)，8.35(d，1H)，13.42(br.s，1H)。
实施例112
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-w1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、79mg(0.38mmol)3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的160mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的6.7ml甲醇和0.35ml 2N盐酸溶液1h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到4mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.40(3H)，3.37(1H)，3.51-3.64(1H)，3.73(1H)，3.84(1H)，4.00-4.11(1H)，4.23(1H)，4.58-4.72(1H)，7.22(1H)，7.36-7.44(1H)，7.59-7.67(1H)，7.79(1H)，7.92(1H)，8.43(1H)，13.36-13.48(1H)。
实施例113
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、90mg(0.38mmol)1-乙基-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的127mg粗4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.5ml甲醇和0.26ml2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到18mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20(3H)，1.29(3H)，2.28(3H)，3.51-3.63(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，3.89(2H)，4.05(1H)，4.22(1H)，4.63(1H)，6.33(1H)，7.24(1H)，7.43(1H)，7.54(1H)，7.64(1H)，8.35(1H)，13.44(1H)。
实施例114
4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)1(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的102mg粗4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的4.2ml甲醇和0.22ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，1.88(3H)，3.49-3.69(4H)，3.69-3.76(1H)，3.82(1H)，4.06(1H)，4.25(1H)，4.64(1H)，7.05(1H)，7.44(1H)，7.50(1H)，7.58(1H)，7.65(1H)，8.35(1H)，13.44(1H)。
实施例115
4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、26mg(0.14mmol)[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]硼酸、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的119mg粗4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.5ml甲醇和0.23ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到15mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.24(3H)，2.55-2.63(3H)，3.49-3.64(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，3.98-4.13(1H)，4.22(1H)，4.61(1H)，7.05(1H)，7.32(1H)，7.37-7.53(2H)，7.53-7.70(2H)，8.30(1H)，13.42(1H)。
实施例116
4-[2-甲基-6-(S-甲基亚磺酰亚胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将250mg(0.47mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、87mg(0.47mmol)[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]硼酸、38mg(0.047mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和164mg(1.19mmol)碳酸钾在10.0ml MeCN和3.3ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩。通过柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化残留物以得到170mg(0.33mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.35(3H)，1.46(2H)，1.52-1.69(1H)，1.88-2.07(2H)，2.25(3H)，2.30-2.45(1H)，2.56-2.64(3H)，3.14-3.29(2H)，3.39-3.55(1H)，3.58-3.68(1H)，3.68-3.82(2H)，3.97(1H)，4.18(1H)，4.52(1H)，6.08-6.22(1H)，6.93-7.06(1H)，7.10(1H)，7.32(1H)，7.37-7.48(1H)，7.56-7.68(2H)，8.33(1H)。
步骤b：
2，2，2-三氟-N-[甲基(6-甲基-5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-基)-λ4-亚硫烷基]乙酰胺
在氩气氛下，将43mg(0.38mmol)2，2，2-三氟乙酰胺的0.20ml THF溶液滴加入24mg(0.25mmol)叔丁醇钠的0.25ml THF溶液，使得混合物温度保持低于10℃。随后，向搅拌混合物中滴加新鲜制备的47mg(0.16mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的0.25ml THF溶液，使得混合物温度保持低于10℃。然后在10℃搅拌混合物10分钟。最后，向搅拌混合物中滴加130mg(0.25mmol)4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.8ml THF溶液，使得混合物温度保持低于10℃。在10℃搅拌混合物3小时，然后在室温搅拌过夜。在冷却下用1.0ml甲苯稀释该批次并加入32mg(0.25mmol)亚硫酸钠的0.9ml水溶液使得混合物温度保持低于15℃。用乙酸乙酯萃取该批次三次。用氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残留物以得到28mg所需产物，其含有轻微杂质。
步骤c：
4-[2-甲基-6-(S-甲基亚磺酰亚胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将28mg(0.045mmol)2，2，2-三氟-N-[甲基(6-甲基-5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-基)-λ4-亚硫烷基]乙酰胺溶于0.87ml甲醇。向该溶液中加入0.31ml水。通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。加入23mg(0.038mmol)并室温搅拌混合物5小时。加入其它量的23mg(0.038mmol)通过加入氢氧化钾水溶液(25％)调节pH至10.5。室温搅拌该批次3小时。过滤该批次并通过加入1N盐酸水溶液调节滤液至pH 6-7。用氯化钠水溶液稀释混合物并用DCM(2x)萃取。用亚硫酸钠水溶液(10％)洗涤合并的有机相，使用Whatman过滤器过滤，并浓缩以得到10mg粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤d：
4-[2-甲基-6-(S-甲基亚磺酰亚胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤c的10mg粗4-[2-甲基-6-(S-甲基亚磺酰亚胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.0ml甲醇和0.02ml 2N盐酸溶液2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到2mg(0.004mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23-1.40(3H)，2.22-2.41(3H)，3.25(3H)，3.38(1H)，3.46-3.65(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.13-4.32(1H)，4.53(1H)，4.62(1H)，6.91-7.11(1H)，7.46(1H)，7.58(1H)，7.66(1H)，7.99-8.17(2H)，8.31(1H)。
实施例117
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、34mg(0.14mmol)1-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取.使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的110mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.4ml甲醇和0.23ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.64(3H)，1.29(3H)，1.63(2H)，3.34(1H)，3.59(1H)，3.73(1H)，3.82(1H)，3.89-4.02(2H)，4.02-4.12(1H)，4.23(1H)，4.63(1H)，6.55(1H)，7.21(1H)，7.44(1H)，7.57(1H)，7.60-7.74(2H)，8.35(1H)，13.43(1H)。
实施例118
4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、57mg(0.38mmol)6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的166mg粗4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.2ml甲醇和0.34ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到1mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.42(3H)，2.54-2.71(2H)，2.81-3.00(2H)，3.58(1H)，3.73(1H)，3.84(1H)，3.97-4.15(3H)，4.21(1H)，4.63(1H)，7.29-7.51(3H)，7.64(1H)，7.78(1H)，8.37(1H)，13.42(1H)。
实施例119
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、30mg(0.14mmol)[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的118mg粗4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.2ml甲醇和0.22ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到1mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.38(6H)，3.36(1H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.07(3H)，4.24(1H)，4.64(1H)，7.10(1H)，7.17(1H)，7.36-7.48(1H)，7.66(1H)，7.72(1H)，8.36(1H)，13.40(1H)。
实施例120
5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
步骤a：
5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、38mg(0.14mmol)[1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]硼酸、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml MeCN和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波反应器中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
室温搅拌来自步骤a的115mg粗5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的5.5ml甲醇和0.23ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(3H)，3.36-3.44(1H)，3.52-3.65(1H)，3.72(1H)，3.78-3.93(4H)，3.99-4.16(1H)，4.24(1H)，4.66(1H)，6.72(1H)，7.03(1H)，7.39(1H)，7.49-7.59(1H)，7.59-7.70(1H)，7.84(1H)，8.38(1H)，12.60(1H)，13.40(1H)。
实施例121
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2-噻唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1，2-噻唑-5-基)-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、80mg(0.38mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.3ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2-噻唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的155mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1，2-噻唑-5-基)-1，7-萘啶的1.5ml甲醇和0.39ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.40(1H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.17-4.34(1H)，4.59-4.83(1H)，7.41(1H)，7.57-7.75(3H)，7.89(1H)，8.40(1H)，8.80(1H)，13.39(1H)。
实施例122
N，N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
步骤a：
N，N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、63mg(0.38mmol)[2-(二甲基氨基)苯基]硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N，N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
室温搅拌来自步骤a的180mg粗N，N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺的1.7ml甲醇和0.42ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到40mg(0.10mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(3H)，2.45(6H)，3.60(1H)，3.70-3.78(1H)，3.78-3.86(1H)，3.97-4.12(1H)，4.21(1H)，4.59(1H)，7.03-7.19(2H)，7.19-7.29(2H)，7.36-7.54(3H)，7.64(1H)，8.25(1H)，13.40(1H)。
实施例123
4-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、60mg(0.38mmol)(2，4-二氟苯基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的126mg粗4-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.7ml甲醇和0.26ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.38(1H)，3.57(1H)，3.68-3.75(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.22(1H)，4.64(1H)，7.17(1H)，7.31-7.38(1H)，7.42(1H)，7.49-7.58(2H)，7.60-7.70(2H)，8.32(1H)，13.18(1H)。
实施例124
4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、58mg(0.38mmol)(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的2.0ml二噁烷悬浮液脱气。氩气下，在110℃搅拌反应混合物60分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的126mg粗4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的4.0ml甲醇和0.20ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到14mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(9H)，3.59(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，4.06(1H)，4.13-4.31(2H)，4.52-4.74(1H)，6.51(1H)，7.14(1H)，7.43(1H)，7.54(1H)，7.66(1H)，7.71(1H)，8.35(1H)，13.43(1H)。
实施例125
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
步骤a：
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
用氩气将250mg(0.47mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.47mmol)甲基亚磷酸乙酯、2mg(0.009mmol)乙酸钯(II)、6mg(0.01mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和0.11ml(0.62mmol)乙基二异丙基胺在2.1ml DMF和0.24ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物脱气。在氩气下，室温搅拌反应混合物10分钟，然后在110℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用固体氯化钠饱和水相并用THF和乙酸乙酯混合物(1∶1)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
室温搅拌来自步骤a的310mg粗甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯的2.9ml甲醇和0.75ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到15mg明显的所需产物的盐。将该物质溶于13ml乙酸乙酯和2ml饱和氯化钠水溶液并搅拌混合物15分钟。使用Whatman过滤器过滤混合物并浓缩以得到8mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.28(3H)，1.28-1.37(3H)，1.81-1.97(3H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.85(1H)，3.88-3.98(1H)，4.00-4.12(2H)，4.12-4.21(1H)，4.60(1H)，7.37(1H)，7.65(1H)，7.80(1H)，8.11(1H)，8.33-8.51(1H)，13.45(1H)。
实施例126
4-{[二乙基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-{[二乙基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将8mg(0.014mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和7mg(0.007mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至75mg(0.142mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、22mg(0.19mmol)(S-乙基亚磺酰亚胺基)乙烷和69mg(0.21mmol)碳酸铯的0.67ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-{[二乙基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将0.14ml(0.29mmol)2N盐酸水溶液加入至71mg粗4-{[二乙基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.2ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到25mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(3H)，1.29-1.40(6H)，3.20-3.31(1H)，3.48-3.67(5H)，3.71(1H)，3.83(1H)，3.94-4.14(2H)，4.39(1H)，6.84(s，1H)，7.34(1H)，7.60(1H)，7.88(1H)，8.29(1H)，13.35(1H)。
实施例127
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸异丁酯
步骤a：
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸异丁酯
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、26mg(0.19mmol)甲基膦酸异丁基酯、1mg(0.004mmol)乙酸钯(II)、2mg(0.004mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和0.01ml(0.25mmol)乙基二异丙基胺在0.9ml DMF和0.1ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物脱气。在氩气下，室温搅拌反应混合物10分钟，然后在110℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用固体氯化钠饱和水相并用THF和乙酸乙酯混合物(1∶1)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸异丁酯
室温搅拌来自步骤a的135mg粗甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸异丁酯的1.2ml甲醇和0.3ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到26mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88(6H)，1.31(3H)，1.90(3H)，3.30-3.45(1H)，3.52-3.64(2H)，3.72(1H)，3.76-3.91(2H)，4.07(1H)，4.11-4.27(2H)，4.47-4.71(1H)，7.37(1H)，7.64(1H)，7.79(1H)，8.10(1H)，8.44(1H)，13.41(1H)。
实施例128
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯
在高压釜中，在室温下用一氧化碳净化2527mg(4.79mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、203mg(0.48mmol)1，3-双(二苯基膦基)丙烷、108mg(0.48mmol)乙酸钯(II)和1.3ml三乙胺(9.6mmol)在34ml DMF和18ml甲醇中的混合物。用一氧化碳将高压釜加压至16.5bar并室温搅拌混合物30分钟。将高压釜降压然后用一氧化碳加压至20.9bar。在80℃搅拌混合物20小时。将高压釜降压并冷却后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，并浓缩。通过柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化残留物以得到1537mg(3.51mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22(3H)，1.35-1.52(2H)，1.52-1.72(1H)，1.82-2.05(2H)，2.28-2.45(1H)，3.14-3.31(2H)，3.43-3.57(1H)，3.57-3.85(3H)，3.91-4.05(4H)，4.12(1H)，4.40-4.61(1H)，5.90-6.18(1H)，6.89(1H)，7.59-7.68(1H)，7.86(1H)，8.19(1H)，8.47(1H)。
步骤b：
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇
在0℃将0.23ml(0.69mmol)3.0M甲基溴化镁的***溶液滴加至100mg(0.23mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的3.8ml THF搅拌溶液。在0℃搅拌混合物30分钟然后除去冰浴并室温搅拌混合物150分钟。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤c：
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇
室温搅拌来自步骤b的91mg粗2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇的1.8ml甲醇和0.21ml 2N盐酸溶液3小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到14mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(3H)，1.69(6H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.09-4.18(1H)，4.58(1H)，5.59(1H)，7.35(1H)，7.42(1H)，7.61(1H)，8.26-8.38(2H)，13.35(1H)。
实施例129
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}戊-3-醇
步骤a：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}戊-3-醇
在0℃将0.46ml(1.37mmol)3.0M乙基溴化镁的***溶液滴加入200mg(0.46mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的7.7ml THF搅拌溶液。在0℃搅拌混合物30分钟然后除去冰浴并室温搅拌混合物150分钟。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}戊-3-醇
室温搅拌来自步骤a的211mg粗3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}戊-3-醇的5.0ml甲醇和0.45ml 2N盐酸溶液3小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到6mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.66(6H)，1.26(3H)，1.84-2.07(2H)，2.17(2H)，3.59(1H)，3.75(1H)，3.84(1H)，3.99-4.15(2H)，4.51(1H)，5.17(1H)，7.35(1H)，7.53(1H)，7.61(1H)，8.11(1H)，8.31(1H)，13.34(1H)。
实施例130
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、45mg(0.28mmol)(5-氯吡啶-3-基)硼酸、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和185mg(0.57mmol)碳酸铯的1.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的120mg粗4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.0ml甲醇和0.24ml 2N盐酸溶液2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到8mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.36-3.41(1H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.25(1H)，4.55-4.77(1H)，7.38(1H)，7.43(1H)，7.59(1H)，7.66(1H)，8.26(1H)，8.35(1H)，8.75(1H)，8.83(1H)，13.34(1H)。
实施例131
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
步骤a：
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、90mg(0.38mmol)5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
室温搅拌来自步骤a的147mg粗5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺的5.8ml甲醇和0.30ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到14mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.48-3.65(1H)，3.66-3.77(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.15-4.30(1H)，4.50-4.73(1H)，5.20(2H)，6.37-6.54(1H)，6.58(1H)，7.04(1H)，7.14(1H)，7.35(1H)，7.44(1H)，7.64(1H)，8.28(1H)，13.41(1H)。
实施例132
4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、57mg(0.19mmol)2-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的2.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的105mg粗4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.19ml 2N盐酸溶液3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到14mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(3H)，3.36-3.44(4H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.23(1H)，4.65(1H)，7.18(1H)，7.44(1H)，7.52-7.82(3H)，7.90-8.02(1H)，8.02-8.16(1H)，8.34(1H)，13.43(1H)。
实施例133
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、94mg(0.38mmol)1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的119mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.24ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.39(3H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.83(1H)，4.06(1H)，4.21(1H)，4.62(1H)，4.73(2H)，5.00(2H)，5.25-5.44(1H)，6.65(1H)，7.09(1H)，7.43(1H)，7.48(1H)，7.58-7.71(1H)，7.88(1H)，8.26-8.40(1H)，13.45(1H)。
实施例134
4-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、79mg(0.38mmol)[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的180mg粗4-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.5ml甲醇和0.38ml2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶酸性条件)纯化残留物以得到44mg(0.10mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，1.96-2.07(4H)，3.27-3.33(4H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.14-4.25(1H)，4.56-4.70(1H)，6.47-6.58(2H)，7.24-7.48(4H)，7.64(1H)，8.31(1H)，13.41(1H)。
实施例135
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、24mg(0.14mmol)[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]硼酸、11mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的111mg粗4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.22ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgS04)合并的有机相，过滤并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器∶碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.36(3H)，2.34(3H)，3.09(3H)，3.37(1H)，3.59(1H)，3.73(1H)，3.83(1H)，4.07(1H)，4.20(1H)，4.37(1H)，4.50(1H)，4.54-4.64(1H)，7.29(1H)，7.41(1H)，7.55(1H)，7.65(1H)，8.34(1H)，13.14(1H)。
实施例136
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-卡巴肼
将0.06ml(114mmol)水合肼加入至50mg(0.11mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的2ml乙醇溶液并在100℃搅拌混合物5小时。浓缩混合物以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
将0.03ml(0.34mmol)三氟乙酸加入至来自步骤a的粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-卡巴肼的1.5ml原乙酸三甲酯溶液。在95℃搅拌混合物60分钟。冷却后，浓缩反应混合物以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤c：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤b的47mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.10ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，2.63-2.82(3H)，3.37-3.46(1H)，3.59(1H)，3.74(1H)，3.85(1H)，4.08(1H)，4.21(1H)，4.65(1H)，7.40(1H)，7.66(1H)，7.96(1H)，8.49(1H)，8.62(1H)，13.45(1H)。
实施例137
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物
步骤a：
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物
在氩气下，将8mg(0.014mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和7mg(0.007mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至75mg(0.142mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、22mg(0.19mmol)四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物和69mg(0.21mmol)碳酸铯的0.67ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物
将0.15ml(0.29mmol)2N盐酸水溶液加入至72mg粗N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物的3.3ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到26mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(3H)，2.07-2.24(2H)，2.24-2.37(2H)，3.18-3.30(1H)，3.44-3.69(5H)，3.72(1H)，3.83(1H)，3.95-4.13(2H)，4.44(1H)，6.67(1H)，7.35(1H)，7.60(1H)，7.89(1H)，8.29(1H)，13.36(1H)。
实施例138
4-{[(4-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
步骤a：
4-{[(4-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将8mg(0.014mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和7mg(0.007mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至75mg(0.142mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、32mg(0.19mmol)1-氟-4-(S-甲基亚磺酰亚胺基)苯和69mg(0.21mmol)碳酸铯的0.67ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-{[(4-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
将0.23ml(0.29mmol)2N盐酸水溶液加入至125mg粗4-{[(4-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.1ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物90分钟。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到24mg(0.05mmol)所需产物，其为2个立体异构体的混合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82(3H)，1.16(3H)，3.00-3.17(2H)，3.41-3.55(2H)，3.55-3.67(2H)，3.67-3.78(8H)，3.78-3.92(2H)，3.98(3H)，4.14(1H)，6.44(1H)，6.56(1H)，7.28(2H)，7.49(4H)，7.56(2H)，7.92-8.17(6H)，8.33(2H)，13.29(2H)。
实施例139
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
步骤a：
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下，将8mg(0.014mmol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽和7mg(0.007mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入至75mg(0.142mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、32mg(0.19mmol)1-氟-2-(S-甲基亚磺酰亚胺基)苯和69mg(0.21mmol)碳酸铯的0.67ml甲苯混合物。在110℃搅拌混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
将0.20ml(0.29mmol)2N盐酸水溶液加入至110mg粗4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的4.5ml甲醇溶液并室温搅拌反应混合物90分钟。通过加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到28mg(0.06mmol)所需产物，其为两个立体异构体的混合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82(3H)，1.15(3H)，2.99-3.17(2H)，3.46(2H)，3.57(1H)，3.60-3.67(1H)，3.71(2H)，3.74-3.92(8H)，3.92-4.06(3H)，4.12(1H)，6.47(1H)，6.52(1H)，7.27(2H)，7.38-7.54(4H)，7.56(2H)，7.73-7.84(2H)，7.91-7.96(2H)，8.11(1H)，8.11(1H)，8.27-8.34(2H)，13.28(2H)。
实施例140和141
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，非对映异构体1
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，非对映异构体2
使用制备手性HPLC将来自实施例139的两个立体异构体的混合物分离为单一的立体异构体：
实施例142
4-(二甲基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(二甲基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、35mg(0.32mmol)二甲基氧化膦、33mg(0.028mmol四(三苯基膦)钯(0)和0.06ml(0.43mmol)三乙胺的0.9ml乙腈混合物脱气。在氩气下，在90℃搅拌反应混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(二甲基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的210mg粗4-(二甲基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.1ml甲醇和0.53ml 2N盐酸溶液10分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到13mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，1.94(3H)，1.90(3H)，3.36-3.43(1H)，3.57(1H)，3.72(1H)，3.85(1H)，4.07(1H)，4.18(1H)，4.55-4.71(1H)，7.37(1H)，7.54-7.74(2H)，8.32-8.51(2H)，13.40(1H)。
实施例143
4-(二乙基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(二乙基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯，32mg(0.28mmol)二乙基氧化膦、1.3mg(0.006mmol)乙酸钯(II)、3.5mg(0.006mmol)1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁和0.06ml(0.37mmol)乙基二异丙基胺在1.2ml DMF和0.14ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物脱气。在氩气下，室温搅拌反应混合物10分钟，然后在110℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用固体氯化钠饱和水相并用THF和乙酸乙酯混合物(1∶1)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(二乙基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的190mg粗4-(二乙基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.8ml甲醇和0.45ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到25mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89-1.12(6H)，1.18-1.35(3H)，2.09-2.31(4H)，3.59(1H)，3.74(1H)，3.84(1H)，4.07(1H)，4.18(1H)，4.62(1H)，7.37(1H)，7.54-7.81(2H)，8.39(1H)，8.50(1H)，13.40(1H)。
实施例144
异丁基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
步骤a：
异丁基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
用氩气将250mg(0.47mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、71mg(0.47mmol)(2-甲基丙基)亚磷酸乙酯、2.1mg(0.009mmol)乙酸钯(II)、5.8mg(0.01mmol)1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁和0.11ml(0.62mmol)乙基二异丙基胺在2.1ml DMF和0.24ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物脱气。在氩气下，室温搅拌反应混合物10分钟，然后在110℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用固体氯化钠饱和水相并用THF和乙酸乙酯混合物(1∶1)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
异丁基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
室温搅拌来自步骤a的456mg粗异丁基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯的3.9ml甲醇和1.0ml 2N盐酸溶液60分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到29mg(0.07mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.79-0.96(3H)，1.03(3H)，1.13-1.42(6H)，1.90-2.19(4H)，3.59(1H)，3.73(1H)，3.79-3.93(2H)，3.97-4.27(3H)，4.42-4.72(1H)，7.38(1H)，7.64(1H)，7.81(1H)，8.10(1H)，8.45(1H)，13.42(1H)。
实施例145
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在70℃在氩气下搅拌50mg(0.095mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和28mg(0.32mmol)吗啉的0.14ml MeCN混合物150分钟。冷却后，用乙酸乙酯和THF稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的45mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.45ml甲醇和0.11ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到16mg(0.04mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(3H)，3.07-3.23(4H)，3.54(1H)，3.69(1H)，3.77-3.91(5H)，3.98-4.07(1H)，4.11(1H)，4.57(1H)，6.77(1H)，7.33(1H)，7.59(1H)，7.63(1H)，8.29(1H)，13.33(1H)。
实施例146
4-(1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、36mg(0.14mmol)1-异丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、11mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和49mg(0.36mmol)碳酸钾在3.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的105mg粗4-(1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.21ml 2N盐酸溶液60分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到8mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.64(6H)，1.16-1.36(3H)，1.82-2.04(1H)，3.50-3.67(1H)，3.69-3.96(4H)，3.98-4.14(1H)，4.23(1H)，4.62(1H)，6.56(1H)，7.23(1H)，7.44(1H)，7.57(1H)，7.65(1H)，7.71(1H)，8.36(1H)，13.43(1H)。
实施例147
4-[5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、86mg(0.28mmol)3-氟-2-(甲基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、12mg(0.014mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和185mg(0.57mmol)碳酸铯的1.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的118mg粗4-[5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.0ml甲醇和0.25ml2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到1mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.33(3H)，3.45-3.63(5H)，3.71(1H)，3.83(1H)，4.05(1H)，4.23(1H)，4.65(1H)，7.33-7.54(2H)，7.64(2H)，8.34(1H)，8.43(1H)，8.80(1H)，13.42(1H)。
实施例148
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在70℃在氩气下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和100mg(0.99mmol)(3R)-3-甲基吗啉的0.43ml MeCN混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的190mg粗4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.9ml甲醇和0.47ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到18mg(0.05mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.93(3H)，2.82(1H)，3.38-3.47(1H)，3.54(1H)，3.65-3.86(10H)，3.91(1H)，3.98(1H)，6.96(1H)，7.36(1H)，7.61(1H)，7.71(1H)，8.33(1H)，13.35(1H)。
实施例149
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、48mg(0.38mmol)1-异丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的111mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.0ml甲醇和0.24ml 2N盐酸溶液60分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.07(3H)，3.59(1H)，3.73(1H)，3.83(1H)，4.06(1H)，4.20(1H)，4.62(1H)，7.25-7.52(2H)，7.64(2H)，7.76(1H)，8.34(1H)，13.11(1H)，13.41(1H)。
实施例150
4-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、83mg(0.38mmol)[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾的2.0ml乙腈和1.0ml水悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的83mg粗4-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.15ml 2N盐酸溶液3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到29mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(3H)，3.37(1H)，3.35(3H)，3.58(1H)，3.72(1H)，4.05(1H)，4.21(1H)，4.65(1H)，7.17(1H)，7.45(1H)，7.65(2H)，7.77(1H)，8.07-8.28(2H)，8.33(1H)，13.45(1H)。
实施例151
4-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在实施例25的制备中分离出少量的作为副产物的4-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(6H)，3.55(1H)，3.81(8H)，7.38(1H)，7.44(1H)，7.59(1H)，7.65(1H)，7.74-7.94(2H)，7.95-8.15(2H)，8.35(1H)，13.43(1H)。
实施例152
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(6-氟吡啶-2-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的92mg粗4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.19ml 2N盐酸溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.35-3.42(1H)，3.58(1H)，3.73(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.16-4.29(1H)，4.59-4.75(1H)，7.37-7.46(2H)，7.59-7.67(2H)，7.72(1H)，7.82(1H)，8.26(1H)，8.36(1H)，13.43(1H)。
实施例153
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、83mg(0.38mmol)1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的130mg粗4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.28ml 2N盐酸溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，1.46(3H)，3.51-3.64(1H)，3.74(1H)，3.85(1H)，3.99-4.26(4H)，4.62(1H)，7.38(1H)，7.51-7.73(2H)，7.88-8.00(1H)，8.09(1H)，8.36(1H)，8.61(1H)，13.38(1H)。
实施例154
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}脯氨酰胺
步骤a：
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}脯氨酰胺
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.28mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和110mg(0.97mmol)脯氨酰胺在0.42ml MeCN中的混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}脯氨酰胺
室温搅拌来自步骤a的233mg粗1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}脯氨酰胺的2.2ml甲醇和0.55ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到18mg(0.05mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.32(3H)，1.82-2.10(3H)，2.28-2.36(1H)，3.24(1H)，3.45-3.61(1H)，3.68(2H)，3.82(1H)，4.01-4.21(3H)，4.26-4.52(2H)，6.20(1H)，7.16(1H)，7.31(1H)，7.58(1H)，7.66(1H)，7.87(1H)，8.21(1H)，13.36(1H)。
实施例155
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
步骤a：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、42mg(0.19mmol)3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.5ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
室温搅拌来自步骤a的76mg粗3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺的3.0ml甲醇和0.16ml 2N盐酸溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到7mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(3H)，3.57(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，4.06(1H)，4.21(1H)，4.57-4.67(1H)，5.71(2H)，6.72(1H)，7.12(1H)，7.29-7.54(3H)，7.64(1H)，8.11(1H)，8.29(1H)，13.42(1H)。
实施例156
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、74mg(0.38mmol)[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的2.0ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物1小时。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的107mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.20ml 2N盐酸溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到7mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.48(3H)，3.61(1H)，3.68-3.81(1H)，3.81-4.00(2H)，4.05(1H)，4.20(1H)，4.50(1H)，4.89(2H)，6.79(1H)，7.33(1H)，7.42(1H)，7.67-7.79(2H)，8.08(1H)，8.47(1H)。
实施例157
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
步骤a：
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、150mg(0.99mmol)1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐和0.28ml(1.99mmol)三乙胺的0.43ml MeCN混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
室温搅拌来自步骤a的207mg粗1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮的2.0ml甲醇和0.50ml 2N盐酸溶液1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.96(3H)，3.49(2H)，3.61(2H)，3.76(8H)，3.86(2H)，6.84(1H)，7.35(1H)，7.47-7.75(2H)，8.33(1H)，13.36(1H)。
实施例158和159
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将200mg(0.38mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、136mg(0.76mmol)5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-吡唑、31mg(0.038mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和131mg(0.95mmol)碳酸钾在3.9ml乙腈和2.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯40％至乙酸乙酯)将其纯化以得到134mg所需产物，其含有轻微杂质。
步骤b：
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在50℃搅拌来自步骤a的45mg(0.10mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶、35mg(0.20mmol)1-氟-2-碘乙烷和66mg(0.20mmol)碳酸铯的1.0ml DMF混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并用氯化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥以得到粗产物4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶和4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的混合物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤c：
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤b的55mg 4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶和4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的粗混合物的0.5ml甲醇和0.13ml 2N盐酸溶液1小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(实施例158)和2mg(0.005mmol)4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶(实施例159)。
实施例158
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.373H)，3.59(1H)，3.74(1H)，3.85(1H)，4.07(1H)，4.22(1H)，4.59(1H)，4.62-4.72(2H)，4.83(1H)，4.95(1H)，7.03(1H)，7.40(1H)，7.64(2H)，7.84-8.13(1H)，8.39(1H)，8.47-8.58(1H)，13.40(1H)。
实施例159
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，3.58(1H)，3.72(1H)，3.82(1H)，4.06(1H)，4.21(1H)，4.25-4.39(2H)，4.53-4.68(2H)，4.72(1H)，6.60(1H)，7.23(1H)，7.42(1H)，7.53(1H)，7.65(1H)，7.77(1H)，8.29-8.36(1H)，13.32(1H)。
实施例160
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在70℃搅拌45mg(0.10mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶、25mg(0.12mmol)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃和39mg(0.12mmol)碳酸铯的0.2ml DMF混合物7小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥以得到粗产物的混合物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
室温搅拌来自步骤a的52mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.8ml甲醇和0.21ml 2N盐酸溶液90分钟。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯和THF(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，3.35-3.41(1H)，3.53-3.63(1H)，3.70-3.79(1H)，3.85(3H)，4.00-4.10(1H)，4.17-4.24(1H)，4.31(2H)，4.63-4.73(1H)，5.00(1H)，6.98(1H)，7.40(1H)，7.62(2H)，7.94(1H)，8.38(1H)，8.56(1H)，13.41(1H)。
实施例161
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步骤a：
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
在密闭容器中，在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌50mg(0.11mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶、16mg(0.22mmol)2，2-二甲基氧杂环丙烷和23mg(0.17mmol)碳酸钾的0.5ml DMF混合物10分钟。冷却后，加入31mg(0.29mmol)2，2-二甲基氧杂环丙烷并在130℃在微波炉中搅拌混合物10分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥以得到粗产物的混合物，使用其而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
室温搅拌来自步骤a的30mg粗2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的1.5ml甲醇和0.06ml 2N盐酸溶液90分钟。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯和THF(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到8mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17(6H)，1.30(3H)，3.50-3.67(1H)，3.74(1H)，3.85(1H)，3.99-4.15(1H)，4.15-4.40(3H)，4.68(1H)，4.81(1H)，7.00(1H)，7.40(1H)，7.54-7.70(2H)，7.89(1H)，8.37(1H)，8.56(1H)，13.40(1H)。
实施例162
4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、103mg(1.02mmol)(2R)-2-甲基吗啉盐酸盐和0.14ml(1.02mmol)三甲胺的0.5ml MeCN混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的178mg粗4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的8.6ml甲醇和0.38ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到64mg(0.17mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16(3H)，2.57-2.69(1H)，2.87(1H)，3.32-3.41(2H)，3.71(4H)，3.77(4H)，3.81-3.97(3H)，6.81(1H)，7.33(1H)，7.59(1H)，7.63(1H)，8.31(1H)，13.32(1H)。
实施例163
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(5-氟吡啶-2-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物150分钟。冷却后，用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的106mg粗4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.22ml 2N盐酸溶液2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到3mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.26-1.39(3H)，3.53-3.65(2H)，3.73(1H)，3.84(1H)，4.06(1H)，4.24(1H)，4.67(1H)，7.42(1H)，7.44-7.53(1H)，7.60(1H)，7.62-7.67(1H)，7.68-7.74(1H)，7.87-8.13(2H)，8.28-8.44(1H)，8.84(1H)，13.20(1H)。
实施例164
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、52mg(0.38mmol)(6-甲基吡啶-2-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的113mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的5.4ml甲醇和0.24ml 2N盐酸溶液2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到4mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.30(3H)，2.57-2.63(3H)，3.53-3.64(1H)，3.73(1H)，3.80-3.89(1H)，4.06(1H)，4.22(1H)，4.66(1H)，7.44(2H)，7.55(1H)，7.58-7.68(2H)，7.72(1H)，7.93(1H)，8.33(1H)，13.42(1H)。
实施例165
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、52mg(0.38mmol)(3-甲基吡啶-2-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的113mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的4.3ml甲醇和0.19ml 2N盐酸溶液2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到4mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.29(d，3H)，2.13(s，3H)，3.57(d，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.79-3.90(m，1H)，4.05(d，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.61(1H)，6.96(1H)，7.38-7.57(3H)，7.65(1H)，7.89(1H)，8.27(1H)，8.59(1H)，13.43(1H)。
实施例166
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)乙酰胺
步骤a：
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)乙酰胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、68mg(0.38mmol)(2-乙酰胺基苯基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物7小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)乙酰胺
室温搅拌来自步骤a的164mg粗N-(2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)乙酰胺的1.5ml甲醇和0.37ml 2N盐酸溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到11mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.32(3H)，1.71(3H)，3.50-3.64(1H)，3.64-3.78(1H)，3.78-3.92(1H)，4.07(1H)，4.23(1H)，4.59(1H)，7.02(1H)，7.20-7.47(4H)，7.47-7.60(1H)，7.65(1H)，7.74(1H)，8.24(1H)，9.16(1H)，12.82(1H)。
实施例167
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
步骤a：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(2-羟基吡啶-3-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
室温搅拌来自步骤a的96mg粗3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇的5.1ml甲醇和0.20ml 2N盐酸溶液3小时。用氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到2mg(0.005mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.57(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，4.04(1H)，4.18(1H)，4.62(1H)，6.39(1H)，7.27(1H)，7.40(2H)，7.50-7.75(3H)，8.28(1H)，12.05(1H)，13.39(1H)。
实施例168
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
步骤a：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、53mg(0.38mmol)(2-羟基吡啶-3-基)硼酸、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和247mg(0.76mmol)碳酸铯的1.4ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，用氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
室温搅拌来自步骤a的96mg粗2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇的5.1ml甲醇和0.20ml 2N盐酸溶液3小时。用氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到2mg(0.005mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.30(3H)，3.57(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，4.04(1H)，4.18(1H)，4.62(1H)，6.39(1H)，7.27(1H)，7.40(2H)，7.50-7.75(3H)，8.28(1H)，12.05(1H)，13.39(1H)。
实施例169
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和122mg(0.99mmol)5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪的0.4ml MeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的200mg粗4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.9ml甲醇和0.47ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到5mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.66(2H)，3.72-3.87(8H)，4.27-4.40(2H)，4.47(2H)，6.85-7.05(2H)，7.23(1H)，7.36(1H)，7.62(1H)，7.68(1H)，8.34(1H)，13.37(1H)。
实施例170
4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和103mg(1.02mmol)(2S)-2-甲基吗啉的0.5ml MeCN混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的146mg粗4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的7.0ml甲醇和0.31ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到62mg(0.16mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16(3H)，2.57-2.69(1H)，2.87(1H)，3.32-3.41(2H)，3.71(4H)，3.77(4H)，3.81-3.97(3H)，6.81(1H)，7.33(1H)，7.59(1H)，7.63(1H)，8.31(1H)，13.32(1H)。
实施例171
4-[(反式)-2-甲基环丙基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(反式)-2-甲基环丙基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、69mg(0.38mmol)反式-1-甲基-环丙基-2-硼酸酯、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(反式)-2-甲基环丙基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的113mg粗4-[(反式)-2-甲基环丙基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的3.0ml甲醇和0.26ml 2N盐酸溶液3小时。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到8mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.86-0.94(1H)，1.19-1.28(5H)，1.28-1.34(3H)，2.14-2.24(1H)，3.22-3.32(1H)，3.54(1H)，3.69(1H)，3.81(1H)，4.03(1H)，4.09-4.24(1H)，4.49-4.77(1H)，7.00(1H)，7.37(1H)，7.61(1H)，7.93(1H)，8.41(1H)，13.38(1H)。
实施例172
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将100mg(0.25mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇、66mg(0.51mmol)氯二氟乙酸和42mg(0.30mmol)碳酸钾在0.9ml DMF和0.9ml水中的混合物脱气。在氩气下，在120℃搅拌反应混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的71mg粗4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.7ml甲醇和0.18ml 2N盐酸溶液1小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到7mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(3H)，3.56(1H)，3.66-3.79(1H)，3.84(1H)，4.05(1H)，4.15(d，1H)，4.58(1H)，7.16(1H)，7.39(1H)，7.62(1H)，7.66-7.74(2H)，8.40(1H)，13.40(1H)。
实施例173
2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]丙-2-醇
步骤a：
2-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇
在0℃将0.24ml(0.71mmol)3.0M甲基溴化镁的***溶液滴加入100mg(0.24mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的4.0mlTHF搅拌溶液。在0℃搅拌混合物30分钟然后除去冰浴并室温搅拌混合物过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]丙-2-醇
室温搅拌来自步骤a的80mg粗2-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇的2.0ml甲醇和0.19ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，并浓缩至干燥以得到34mg(0.09mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.69(6H)，3.73(4H)，3.77-3.93(4H)，5.60(1H)，7.35(1H)，7.46(1H)，7.61(1H)，8.28-8.45(2H)，13.35(1H)。
实施例174
2-(吗啉-4-基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、153mg(1.02mmol)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1∶1)和0.14ml(1，02mmol)三乙胺的0.5ml MeCN混合物72小时。冷却后，用DCM稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的152mg粗2-(吗啉-4-基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的7.2ml甲醇和0.32ml 2N盐酸溶液过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到12mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.92(3H)，3.58-3.72(6H)，3.72-3.86(4H)，3.94(2H)，4.15(2H)，6.70(1H)，7.34(1H)，7.60(1H)，7.71(1H)，8.31(1H)，13.34(1H)。
实施例175
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯烷-1-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌75mg(0.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和35mg(0.50mmol)吡咯烷的0.21ml MeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯烷-1-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的10mg粗2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的0.5ml甲醇和0.02ml 2N盐酸溶液过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到2mg(0.005mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.47(3H)，2.20(4H)，3.55(1H)，3.66-3.94(7H)，4.04(1H)，4.16-4.37(2H)，5.75(1H)，7.12(1H)，7.77(1H)，7.90(1H)，8.53(1H)。
实施例176
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮
步骤a：
4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和99mg(0.99mmol)哌嗪-2-酮的0.4ml MeCN混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮
室温搅拌来自步骤a的182mg粗4-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮的1.8ml甲醇和0.45ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到32mg(0.08mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.39-3.45(2H)，3.45-3.55(2H)，3.64-3.88(10H)，6.84(1H)，7.35(1H)，7.63(2H)，8.11(1H)，8.32(1H)，13.36(1H)。
实施例177
4-(二甲基磷酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(二甲基磷酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
用氩气将150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、36mg(0.33mmol)二甲基氧化膦、34mg(0.029mmol)四(三苯基膦)钯(0)和0.06ml(0.44mmol)三乙胺的0.9ml乙腈混合物脱气。在氩气下，在90℃搅拌反应混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(二甲基磷酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的210mg粗4-(二甲基磷酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.2ml甲醇和0.55ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到21mg(0.06mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.88(3H)，1.92(3H)，3.78(8H)，7.35(1H)，7.55-7.79(2H)，8.33-8.51(2H)，13.37(1H)。
实施例178
4-[(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和113mg(0.99mmol)(反式)-2，5-二甲基哌嗪的0.4ml MeCN混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的117mg粗4-[(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.1ml甲醇和0.28ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到3mg(0.008mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.81-0.95(3H)，0.95-1.06(3H)，2.24-2.40(1H)，2.63-2.75(1H)，3.02-3.21(4H)，3.67-3.77(4H)，3.77-3.85(4H)，7.12(1H)，7.36(1H)，7.62(1H)，7.79(1H)，8.24(1H)，8.36(1H)。
实施例179
4-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和113mg(0.99mmol)(顺式)-2，6-二甲基哌嗪的0.4ml MeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的189mg粗4-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的1.8ml甲醇和0.46ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到51mg(0.13mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(6H)，2.30-2.42(2H)，2.94-3.16(2H)，3.35(2H)，3.63-3.74(4H)，3.74-3.87(4H)，6.75(1H)，7.34(1H)，7.59(2H)，8.28-8.35(1H)，13.33(1H)。
实施例180
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
步骤a：
1-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、182mg(1.02mmol)3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1∶1)和0.14ml(1.02mmol)三甲胺的0.5ml MeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
室温搅拌来自步骤a的156mg粗1-{2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇的7.0ml甲醇和0.31ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到6mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.53-3.71(4H)，3.71-3.84(4H)，4.30(2H)，4.64(2H)，6.23(1H)，7.30(1H)，7.47(1H)，7.54-7.68(2H)，8.22(1H)，13.33(1H)。
实施例181
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸甲酯
在70℃搅拌33mg(0.07mmol){4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯和0.14ml(0.28mmol)2N氢氧化钠水溶液的0.14ml MeOH混合物4小时。通过加入碳酸氢钠水溶液调节pH至6并用THF(3x)萃取混合物。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到1mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.56-3.63(8H)，3.80(3H)，7.40(1H)，7.41(1H)，7.52(1H)，7.65(1H)，7.69(2H)，7.89(3H)，8.33(1H)
实施例182
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯和100mg(0.99mmol)1-甲基哌嗪的0.4mlMeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的204mg粗2-(吗啉-4-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.0ml甲醇和0.51ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到7mg(0.02mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.30(3H)，2.61(4H)，3.18(4H)，3.62-3.75(4H)，3.78(4H)，6.81(1H)，7.35(1H)，7.53-7.69(2H)，8.32(1H)，13.35(1H)。
实施例183
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-1，7-萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、153mg(1.00mmol)(3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐和0.14ml(1.00mol)三乙胺的0.4ml MeCN混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的176mg粗2-(吗啉-4-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的8.2ml甲醇和0.37ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到13mg(0.03mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.30(3H)，2.61(4H)，3.18(4H)，3.62-3.75(4H)，3.78(4H)，6.81(1H)，7.35(1H)，7.53-7.69(2H)，8.32(1H)，13.35(1H)。
实施例184
4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、137mg(0.99mmol)3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐和0.28ml(1.99mmol)三甲胺的0.4ml MeCN混合物90分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的225mg粗4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的2.3ml甲醇和0.56ml 2N盐酸溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到3mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.52(3H)，3.25(3H)，3.59-3.71(4H)，3.71-3.85(4H)，4.17(2H)，4.27(2H)，6.11(1H)，7.31(1H)，7.59(1H)，7.65(1H)，8.22(1H)，13.36(1H)。
实施例185
2-(吗啉-4-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-(吗啉-4-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
在氩气下在70℃下搅拌150mg(0.29mmol)2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、139mg(1.00mmol)(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和0.14ml(1.02mmol)三甲胺的0.4ml MeCN混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-(吗啉-4-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
室温搅拌来自步骤a的172mg粗2-(吗啉-4-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶的8.3ml甲醇和0.37ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到39mg(0.10mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.91(1H)，2.03(1H)，3.38(1H)，3.56-3.72(4H)，3.72-3.86(5H)，3.89-4.14(2H)，4.64(1H)，4.78(1H)，6.44(1H)，7.29(1H)，7.58(1H)，7.70(1H)，8.20(1H)，13.32(1H)。
实施例186
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-醇
用氩气将2310mg(8.3mmol)8-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)-1，7-萘啶-4-醇、3000mg(12.4mmol)(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)硼酸、1348mg(1.7mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1，Pd(dppf)Cl2)和4251mg(13.0mmol)碳酸铯的69ml二噁烷悬浮液脱气。在氩气下，在110℃搅拌反应混合物1小时。冷却后，用氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩。通过柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化残留物以得到1710mg(3.9mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-0.35--0.27(9H)，0.47-0.61(2H)，1.18(3H)，3.06-3.29(3H)，3.46(1H)，3.63(1H)，3.74(1H)，3.95(2H)，4.32(1H)，5.81(1H)，5.88(1H)，6.59(1H)，6.98(1H)，7.63(1H)，7.78(1H)，8.32(1H)，11.49(1H)。
步骤b：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯
室温搅拌1710mg(3.9mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-醇、1549mg(4.3mmol)1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺和1.35ml(7.7mmol)N，N-二异丙基乙胺的22ml DCM混合物2小时。浓缩混合物并通过柱色谱(梯度100％Hex至己烷/EtOAc 50％)纯化残留物以得到1870mg(3.3mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-0.37(9H)，0.43-0.64(2H)，1.23(3H)，3.13-3.30(3H)，3.49(1H)，3.64(1H)，3.79(1H)，3.96-4.03(1H)，4.14(1H)，4.48(1H)，5.82(1H)，5.89(1H)，7.05(1H)，7.64(1H)，7.68(1H)，7.76(1H)，8.54(1H)。
步骤c：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯
在高压釜中，在室温下用一氧化碳净化1800mg(3.14mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、133mg(0.31mmol)1，3-双(二苯基膦基)丙烷、70mg(0.31mmol)乙酸钯(II)和0.9ml三乙胺(6.3mmol)的22ml DMF和12ml甲醇混合物。用一氧化碳将高压釜加压至13.7bar并室温搅拌混合物30分钟。将高压釜降压然后用一氧化碳加压至16.1bar。在80℃搅拌混合物24小时。将高压釜降压并冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并用氯化钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并浓缩。通过柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化残留物以得到720mg(1.49mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-0.48--0.30(9H)，0.42-0.61(2H)，1.22(3H)，3.20(3H)，3.48(1H)，3.54-3.68(1H)，3.75(1H)，3.88-4.05(4H)，4.10(1H)，4.50(1H)，5.78(1H)，5.85(1H)，6.96(1H)，7.66(1H)，7.87(1H)，8.19(1H)，8.46(1H)。
步骤d：
{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}甲醇
在室温下将3.0ml(3.00mmol)1M DIBAL的甲苯溶液加入至720mg(1.49mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的17ml干燥THF溶液并在70℃搅拌混合物4小时。冷却后，用25ml饱和氯化铵溶液稀释混合物并室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物并使用Whatman过滤器过滤。浓缩有机相并通过柱色谱(梯度100％Hex至100％EtOAc)纯化残留物以得到405mg(0.89mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-0.37--0.25(9H)，0.39-0.62(2H)，1.13-1.31(3H)，3.12-3.28(3H)，3.48(1H)，3.63(1H)，3.77(1H)，3.98(1H)，4.11(1H)，4.47(1H)，4.93(2H)，5.65(1H)，5.80(1H)，5.86(1H)，6.96(1H)，7.45(1H)，7.64(1H)，7.72(1H)，8.38(1H)。
步骤e：
4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶和
4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在0℃将0.05ml(0.66mmol)亚硫酰氯加入至{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}甲醇的33ml干燥DMF的搅拌溶液。在5℃搅拌混合物1小时。加入甲苯并浓缩混合物以得到4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶和4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶的粗混合物。
步骤f：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，和
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
在室温下将0.56ml(1.71mmol)甲硫醇钠水溶液(21％)加入至184mg来自步骤e的4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶和4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶在4.3ml丙酮中的粗混合物。室温搅拌混合物150分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到33mg(0.07mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶和32mg(0.09mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶。
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-0.14-0.02(9H)，0.86(2H)，1.24(3H)，2.02(3H)，3.26(1H)，3.53(1H)，3.60(2H)，3.64-3.73(1H)，3.77(1H)，3.91-4.05(1H)，4.10(2H)，4.18(1H)，4.53(1H)，5.50(2H)，7.17(1H)，7.39(1H)，7.81(1H)，7.95(1H)，8.35(1H)。
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.36(3H)，2.02(3H)，3.32(1H)，3.52-3.67(1H)，3.73(1H)，3.84(1H)，3.96-4.23(4H)，4.55(1H)，7.38(1H)，7.47(1H)，7.62(1H)，7.83(1H)，8.37(1H)，13.38(1H)。
实施例187
N，N-二甲基-5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺
使用自动化药物化学(Automated Medicinal Chemistry)(参见实施例346-437)制备实施例187。然而，初始纯度对于测试是不足的并且因此必须通过第二次制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)对样品进行纯化以得到1mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.13(6H)，3.80(8H)，6.83(1H)，7.31-7.49(2H)，7.53(1H)，7.64(1H)，7.77(1H)，8.18-8.39(2H)，13.42(1H)。
实施例188
4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
使用自动化药物化学(参见实施例346-437)制备实施例187。然而，初始纯度对于测试是不足的并且因此必须通过第二次制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)对样品进行纯化以得到0.7mg(0.002mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.60(3H)，3.80(8H)，7.40(2H)，7.43(1H)，7.48(1H)，7.54(1H)，7.65(1H)，8.34(1H)，8.64(1H)，13.44(1H)。
实施例189
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}环己醇
步骤a：
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}环己醇
在氩气下在0℃下将0.23ml(0.12mmol)0.5M五亚甲基双(溴化镁)的THF溶液加入至56mg(0.12mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯的3.0ml THF溶液。在0℃搅拌混合物30分钟然后在室温搅拌1小时。加入另外的0.12ml(0.06mmol)0.5M五亚甲基双(溴化镁)的THF溶液并室温搅拌混合物150分钟。用氯化铵水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过柱色谱(梯度100％Hex己烷/EtOAc 50％)纯化残留物以得到26mg(0.05mmol)所需产物。
步骤b：
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}环己醇
将0.04ml(0.08mmol)2N盐酸水溶液加入至来自步骤a的20mg(0.038mmol)1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}环己醇的0.4ml二噁烷溶液。室温搅拌混合物7小时。用氯化钠水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯(2x)和DCM(1x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC(自动纯化器：碱性条件)纯化残留物以得到4mg(0.01mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(3H)，1.41-1.57(2H)，1.57-1.68(1H)，1.70-1.84(1H)，1.96-2.11(2H)，3.31(1H)，3.56(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.12(1H)，4.53(1H)，4.89-5.01(2H)，5.09-5.29(1H)，5.61(1H)，5.77(1H)，7.36(1H)，7.49(1H)，7.60(1H)，7.77(1H)，8.34(1H)，13.36(1H)。
实施例190
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
步骤a：
2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺
用氩气将100mg(0.19mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯、90mg(0.38mmol)2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺、15mg(0.019mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(I)与二氯甲烷的复合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)和65mg(0.47mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈和1.0ml水中的悬浮液脱气。在氩气下，在130℃在微波炉中搅拌反应混合物10分钟。冷却后，用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相然后浓缩以得到粗产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
室温搅拌来自步骤a的156mg粗2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}苯胺的5.8ml甲醇和0.30ml 2N盐酸溶液90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x)萃取。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩至干燥。通过制备HPLC(自动纯化器：酸性条件)纯化残留物以得到2mg(0.005mmol)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22-1.40(3H)，3.51-3.64(1H)，3.71(1H)，3.82(1H)，4.05(1H)，4.21(1H)，4.54-4.70(1H)，4.89(2H)，6.62-6.76(1H)，6.90(1H)，6.97-7.26(2H)，7.39(1H)，7.44(1H)，7.55-7.74(1H)，8.28(1H)，13.42(1H)。
实施例191
(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)氰胺
步骤a：
4-[4-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶
将4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺(1.00g，1.52mmol)溶于NaOMe溶液(30％的MeOH溶液，25mL)。在60℃搅拌反应3h。在减压下浓缩反应混合物并用DCM和H2O稀释。用DCM萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硅过滤器)并减压浓缩。以定量产率获得标题化合物而不进行进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40-1.66(m，3H)，1.99(br.s.，2H)，2.30-2.47(m，1H)，3.17(s，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.72(s，8H)，4.35(s，1H)，5.75(s，1H)，6.06-6.12(m，1H)，6.93(d，1H)，7.41(d，1H)，7.50(s，1H)，7.64(d，1H)，7.82(d，2H)，8.13(d，2H)，8.38(d，1H)。
步骤b：
(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)氰胺
将4-[4-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶(200mg，0.39mmol)溶于DCM(6mL)。相继加入DMAP(51mg，0，42mmol)和BrCN(82mg，0.77mmol，3M溶液)。室温搅拌反应16h。减压下浓缩反应混合物并用MeOH稀释。过滤悬浮液，用MeOH洗涤并减压干燥。然后将粗固体(74mg)溶于DCM(2mL)并加入3M HCl(1.5mL)。室温搅拌反应1h。通过加入饱和碳酸氢钠淬灭反应并过滤固体并干燥。获得标题化合物而不进行进一步纯化(60mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.76-3.85(m，11H)，7.33(d，1H)，7.43(br.s，1H)，7.60-7.68(m，2H)，8.00(d，2H)，8.26(d，2H)，8.36(d，1H)，13.42(br.s，1H)。
实施例192
1-乙基-3-(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)脲
步骤a：
(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)氰胺
将4-[4-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶(100mg，0.19mmol)溶于DCM(6mL)。加入三乙胺(39mg，0.39mmol)和异氰酸乙酯(27mg，0.39mmol)。室温搅拌反应16h并加入三乙胺(195mg，3.89mmol)和异氰酸乙酯(135mg，1.95mmol)。室温搅拌反应16h并减压浓缩。将粗物质溶于DMF(6mL)并加入三乙胺(195mg，3.89mmol)和异氰酸乙酯(135mg，1.95mmol)。在60℃搅拌反应48h。用水稀释反应并用DCM萃取。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速色谱(100％己烷至100％AcOEt至20％MeOH)纯化粗物质。获得标题化合物，产率78％(93mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(t，3H)，1.40-1.66(m，3H)，1.99(s，2H)，2.34-2.45(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.45(s，3H)，3.72(s，9H)，6.09(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.00(t，1H)，7.41(d，1H)，7.53(s，1H)，7.64(d，1H)，7.87(d，2H)，8.11(d，2H)，8.39(d，1H)。
步骤b：
1-乙基-3-(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)脲
将(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)氰胺(93mg，46mmol)溶于DCM(3mL)并加入3M HCl(2mL)。室温搅拌反应16h然后用satNaHCO3淬灭。用DCM萃取水相并干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱(100％己烷至100％AcOEt至20％MeOH)纯化粗物质并获得标题化合物，产率85％(68mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(t，3H)，2.90-3.03(m，2H)，3.45(s，3H)，3.80(s，8H)，7.00(t，1H)，7.35(d，1H)，7.43(br.s，1H)，7.57(s，1H)，7.65(br.s，1H)，7.86(d，2H)，8.11(d，2H)，8.35(d，1H)，13.37-13.47(m，1H)。
实施例193
3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙-1-胺
将[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)溶于DCM(2mL)并加入TFA(0，22mL，2.9mmol)。室温搅拌反应2h并用sat.NaHCO3淬灭。用DCM萃取水相并干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(ACN/H2O/甲酸***)纯化粗物质。获得标题化合物，产率18％(10mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(d，3H)，2.11(quin，2H)，2.99(t，2H)，3.30(dt，1H)，3.56(dt，1H)，3.72(dd，1H)，3.83(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.36(t，2H)，4.56-4.64(m，1H)，6.82(s，1H)，7.36(d，1H)，7.61(d，1H)，7.75(d，1H)，8.30-8.41(m，2H)。
实施例194
4-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a：
4-(环丙基乙炔基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯(150mg，284μmol)、碘化亚铜(I)(5.53mg，98％纯度，28.4μmol)和三乙胺(790μl，5.7mmol)溶于乙腈(4.0mL)。用氩气将反应混合物脱气。相继加入乙炔基环丙烷(74μl，98％纯度，850μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.15mg，98％纯度，11.4μmol)并在45℃搅拌反应16h。然后在减压下过滤反应并浓缩。将残留物溶于DCM和水并用DCM萃取水相3x。干燥(硅酮过滤器)合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱(Hex/EtOAc混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率87％(110mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-0.98(m，2H)，1.01-1.08(m，2H)，1.15-1.22(m，3H)，1.39-1.50(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.94-2.01(m，2H)，2.31-2.39(m，1H)，3.11-3.30(m，2H)，3.40-3.51(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.65-3.77(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.07-4.16(m，1H)，4.42-4.53(m，1H)，6.07(ddd，1H)，6.92(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.62(d，1H)，7.80(d，1H)，8.44(d，1H)。
步骤b：
4-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
将4-(环丙基乙炔基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶(70.0mg，158μmol)溶于叔丁醇(1.8mL)和水(1.8mL)。加入叠氮化钠(10.3mg，158μmol)并室温搅拌混合物5min。加入硫酸铜(I)水合物(19.7mg，78.9μmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(15.6mg，78.9μmol)并在100℃搅拌混合物16h。
然后冷却反应至室温，用DCM稀释并用H2O洗涤。干燥有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O/CAN/甲酸混合物)纯化粗物质。获得标题化合物，产率1％(1mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82-0.89(m，2H)，0.94-1.00(m，2H)，1.22-1.29(m，1H)，1.31(d，3H)，1.89-1.99(m，1H)，3.52-3.65(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.17-4.24(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，7.42(s，1H)，7.61(s，1H)，7.65(s，1H)，7.77(d，1H)，8.37(d，1H)，13.44(br.s.，1H)。
根据方案3并类似于实施例54制备表1的下列化合物。
表1
根据方案4并类似于实施例63、70、85和107制备表2的下列化合物。
表2
根据方案6并类似于实施例126制备表3的下列化合物。
表3
实施例281
3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丁-2-醇
步骤a：
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-甲酸
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-甲酸甲酯(1.10g，2.51mmol)溶于THF(11mL)和甲醇(5mL9)。加入NaOH溶液(2.8ml，1.0M，2.8mmol)并室温搅拌混合物10min。减压下除去溶剂并使用1M HCl酸化水相至pH 5。冻干水溶液并获得标题化合物而不进行进一步纯化，产率99％(1.10g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.18(dd，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.51-1.64(m，1H)，1.88-2.03(m，2H)，2.29-2.40(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.41-3.51(m，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.66-3.78(m，2H)，3.89-4.00(m，1H)，4.06(t，1H)，4.36-4.51(m，1H)，5.92-6.08(m，1H)，6.84(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.60(s，1H)，8.32(d，1H)，8.46-8.53(m，1H)。
步骤b：
N-甲氧基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-甲酰胺
将N-甲氧基甲胺盐酸盐(1∶1)(861mg，8.83mmol)溶于DMF(20mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(3.1ml，18mmol)和HATU(2.52g，6.62mmol)并室温搅拌混合物10min。然后加入2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-甲酸(1.10g，85％纯度，2.21mmol)并室温搅拌混合物16h。再次加入N，N-二异丙基乙胺(3.1ml，18mmol)和HATU(2.52g，6.62mmol)并室温搅拌反应16h。加入水并搅拌混合物10min。用EtOAc萃取水相并用半饱和NaCl-溶液洗涤合并的有机层。在硅酮过滤器上干燥有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱(Hx/EtOAc：0-100％至100％EtOAc至EtOAc/EtOH：0-20％)纯化粗物质并以定量产率获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.19-1.25(m，3H)，1.41-1.54(m，2H)，1.54-1.66(m，1H)，1.92-1.99(m，2H)，2.69(s，2H)，3.15-3.32(m，2H)，3.42(br.s.，3H)，3.50(br.s.，3H)，3.60-3.72(m，2H)，3.72-3.80(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，4.12-4.22(m，1H)，4.46-4.57(m，1H)，6.04-6.17(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.58-7.67(m，2H)，8.41(d，1H)。
步骤c：
1-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)乙酮
将N-甲氧基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-甲酰胺(710mg，1.52mmol)溶于THF并冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(1.5ml，3.0M，4.6mmol)并在0℃搅拌反应30min并在室温搅拌反应1.5h。再次加入甲基溴化镁(1.5ml，3.0M，4.6mmol)并搅拌反应16h。用sat.NH4Cl淬灭反应并用DCM萃取。在减压下过滤有机相并浓缩。使用标题化合物而不进行进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.23(dd，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.69(s，3H)，2.78(s，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.75-3.81(m，1H)，3.95-4.02(m，1H)，4.14-4.21(m，1H)，4.55-4.63(m，1H)，5.97-6.07(m，1H)，6.88(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.85(d，1H)，7.95(d，1H)，8.42(d，1H)。
步骤d：
3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丁-2-醇
将1-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶于THF(2.0mL)并冷却混合物至0℃。滴加(丙-2-基)氯化镁(120μl，2.0M，230μmol)。在0℃搅拌混合物0.5h并在室温搅拌混合物1.5h。用水淬灭反应混合物并加入3M aq.HCl(0.5mL)。室温搅拌混合物16h。用NaHCO3淬灭反应并用DCM萃取。在硅酮过滤器上干燥有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率27％(9mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.75-0.89(m，6H)，1.26(d，3H)，1.63(d，3H)，3.59(t，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.80-3.88(m，1H)，4.03-4.16(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，5.39(d，1H)，7.35(s，1H)，7.43(s，1H)，7.60(s，1H)，8.27-8.32(m，2H)，13.34(br.s.，1H)。
实施例282
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
将1-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶于THF(2.0mL)并冷却混合物至0℃。滴加(四氢-2H-吡喃-4-基)氯化镁(1.4ml，0.50M，710μmol)。在0℃搅拌混合物0.5h并在室温搅拌混合物1.5h。冷却混合物至0℃并再次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)氯化镁(1.4ml，0.50M，710μmol)。在0℃搅拌反应30min并在室温搅拌反应45min。用水淬灭反应混合物并加入3Maq.HCl(0.5mL)。室温搅拌混合物72h。用NaHCO3淬灭反应并用DCM萃取。在硅酮过滤器上干燥有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率23％(25mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.25(d，4H)，1.34-1.45(m，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.64-1.68(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，3.06-3.24(m，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.57(t，1H)，3.69-3.90(m，5H)，4.02-4.14(m，2H)，4.48-4.58(m，1H)，5.48(d，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，8.24-8.34(m，2H)，13.33(br.s.，1H)。
实施例283
3，3-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丁-2-醇
将1-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶于THF(2.0mL)并冷却混合物至0℃。滴加叔丁基氯化镁(710μl，1.0M，710μmol)。在0℃搅拌混合物0.5h并在室温搅拌混合物1.5h。用水淬灭反应混合物并加入3M aq.HCl(0.5mL)。室温搅拌混合物72h。用NaHCO3淬灭反应并用DCM萃取。在硅酮过滤器上干燥有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率24％(25mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝0.94(s，9H)，1.14-1.30(m，3H)，1.70(s，3H)，3.19-3.31(m，1H)，3.58(t，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.75-3.86(m，1H)，3.98-4.17(m，2H)，4.53(br.s.，1H)，5.59(s，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.58(s，1H)，8.26(d，1H)，8.92(br.s.，1H)，13.30(br.s.，1H)。
实施例284
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}己-2-醇
将1-(2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-5-基}-1，7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶于THF(2.0mL)并冷却混合物至0℃。滴加丁基氯化镁(360μl，2.0M，710μmol)。在0℃搅拌混合物0.5h并在室温搅拌混合物1.5h。用水淬灭反应混合物并加入3M aq.HCl(0.5mL)。室温搅拌混合物72h。用NaHCO3淬灭反应并用DCM萃取。在硅酮过滤器上干燥有机相并减压浓缩。通过制备HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)纯化粗物质并获得标题化合物，产率7％(7mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝0.77(td，3H)，0.97-1.08(m，1H)，1.12-1.22(m，3H)，1.27(d，4H)，1.68(d，3H)，1.87-2.00(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，3.58(t，1H)，3.73(d，1H)，3.84(d，1H)，4.01-4.16(m，2H)，4.55(d，1H)，5.47(d，1H)，7.35(s，1H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.32(d，1H)，13.35(br.s.，1H)。
实施例285
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1，7-萘啶-4-甲酰胺
步骤a
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酰胺
将2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-甲腈(1.5g，3.882mmol)悬浮于2-甲氧基乙醇(15ml)。然后加入KOH(0.653g，11.645mmol)的水(367μl)溶液并在150℃搅拌反应7小时并在130℃搅拌反应14小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并从异丙醇(5ml)和***(25ml)的混合物结晶残留物。通过过滤获得黄色固体形式的标题化合物，产率6％(95mg)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝423.2，Rt＝3.01min。
步骤b
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1，7-萘啶-4-甲酰胺
向2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酰胺(95mg，0.22mmol)中加入一滴水和三氟乙酸(1ml，13mmol)。2小时后，LCMS显示完全除去保护基。减压除去三氟乙酸并通过加入aq.NaHCO3溶液调节残留物至pH 7。用二氯甲烷/异丙醇(10∶1，5x)的混合物萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发溶剂。在Flashmaster色谱(25g硅胶60，30μM)上用氯仿/甲醇90∶10作为洗脱剂纯化残留物。获得黄色固体形式的标题化合物，产率19％(14mg)。熔点：145-147℃.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]＝1.40-1.41(m，3H)，3.49-3.52(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.82-3.91(m，2H)，4.10-4.18(m，2H)，4.60-4.61(m，1H)，7.34(s，1H)，7.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.86-7.87(m，1H)，8.37-8.38(m，1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝339.2，Rt＝2.23min。
实施例286
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
步骤a
{2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基}甲醇
在氩气下在环境温度下向2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲酸甲酯(190.5mg，0.435mmol)的纯THF(19ml)溶液中加入二异丁基氢化铝溶液(1M，于甲苯中，871μl，0.871mmol)并在80℃搅拌反应1.5小时。用冰冷却反应混合物，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3x 30ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。在Flashmaster色谱(硅胶60，30μM)上使用氯仿/甲醇98∶2作为洗脱剂纯化残留物。获得标题化合物，产率66％(118mg).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝410.3，Rt＝3.07min。
步骤b
{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲基甲磺酸酯
在氩气下在0℃向{2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基}甲醇(118mg，0.288mmol)和三甲胺(52μl，0.375mmol)的纯THF(5ml)溶液中滴加甲磺酰氯(25μl，0.317mmol)并在0℃搅拌反应1小时。间隔两小时，加入另外的甲磺酰氯(3x 25μl，0.317mmol)并在环境温度再搅拌反应16小时。加入另一份甲磺酰氯(25μl，0.317mmol)后，在40℃搅拌反应2小时。过滤反应混合物并蒸发滤液。以定量产率获得标题化合物(219mg)并将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝488.2，Rt＝3.32min。
步骤c
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基磺酰基)甲基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
向{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}甲基甲磺酸酯(219mg，0.45mmol)的纯DMSO(2ml)溶液中分批加入甲基亚磺酸钠(161mg，1.572mmol)并在120℃搅拌反应20分钟。用水(10ml)稀释反应并用二氯甲烷(3x10ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。通过Puri-Flash色谱(25g硅胶60，30μm)使用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂纯化残留物。获得黄色固体形式的标题化合物，产率40％(84mg)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝472.3，Rt＝3.06min。
步骤d
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
向2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基磺酰基)甲基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(84mg，0.178mmol)、1，2-二溴乙烷(15μl，0.178mmol)和四丁基溴化铵(6mg，0.018mmol)的纯THF(1.68ml)溶液中加入NaOH溶液(50％的水溶液，185μl)并在环境温度下搅拌反应1小时。悬浮液颜色变为深绿色/茶褐色。加入另外的1，2-二溴乙烷(15μl，0.178mmol)，四丁基溴化铵(6mg，0.018mmol)和NaOH溶液(50％的水溶液，185μl)，并在60℃搅拌反应5小时。用水(10ml)稀释反应，并用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。在Flashmaster色谱(25g硅胶60，30μm)上使用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂纯化残留物。获得黄色固体形式的标题化合物，产率28％(25mg)。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝498.3，Rt＝3.27min。
步骤e
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
向2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶(25mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入HCl(2N的水溶液)。在50℃搅拌反应18小时。LCMS显示完全除去保护基。减压除去甲醇并通过加入NaHCO3水溶液调节残留物pH值至7。用二氯甲烷(3x 10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。获得黄色固体形式的标题化合物，产率73％(16mg)。熔点：240-248℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝0.06-0.09(m，3H)，0.83-089(m，1H)，1.22-1.53(m，1H)，1.97-2.36(m，2H)，2.86(s，3H)，3.51-3.58(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.91-3,95(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.39-4.46(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(s，1H)，7.71(s，1H)，7.82-7.83(m，1H)，8.48-8.49(m，1H).LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝414.2，Rt＝2.65min。
实施例287
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1，7-萘啶
在100℃在微波反应器中加热2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(75mg，0.1mmol)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(26.4mg，147.5μmol)和碳酸铯(41.6mg，127.8μM)的DMF(0.6ml)混合物1小时。冷却反应混合物至环境温度并缓慢加入conc.HCl(0.13ml)(气体逸出)。在环境温度下搅拌反应14小时。蒸发溶剂并用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)萃取残留物。分离层并用二氯甲烷(2x 10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。在HPLC分离后获得标题化合物，产率3％(1mg)。1H-NMR(400MHz，CD2Cl2，选择峰)：δ[ppm]＝1.86(m，2H)，3.52(m，2H)，3.64(m，1H)，3.77(m，4H)，3.95(m，4H)，4.07(m，4H)，6.51(s，1H)，7.26(d，1H)，7.67(d，1H)，7.79(d，1H)，8.42(d，1H)。
实施例288
N，N-二甲基-3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
向[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(530μl，0.57M，300μmol)的0.52mL DMF溶液中加入于1mL DMF中的2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基-三氟甲磺酸酯(1.0ml，0.15M，150μmol；中间体-3)、碳酸钠水溶液(200μl，2.3M，450μmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(400μl，0.038M，于DMF中，15μmol)。在90℃摇动反应混合物12h。
向粗反应混合物中加入盐酸水溶液(240μl，1.9M，470μmol)并在室温下摇动相应的混合物过夜。
通过制备HPLC纯化反应混合物以得到为固体物质形式的22mg产物。
LC-MS方法4：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝429[M+H]+。
类似于实施例288制备下列实施例(表4)：
表4
类似于这种程序制备下表(表5)中的实施例：
向2-5eq的硼酸衍生物中加入0.15mmol 2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.25M，于NMP中，600μL)、30μmol 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.04M，于NMP中，750μL)和0.45 mmol碳酸钾(1M，于水中，450μL)并在110℃在微波炉中加热混合物5小时。冷却后，加入0.9mmol HCl(2M，于水中，450μL)并在50℃在微波炉中加热混合物10小时。冷却后，过滤混合物，用NMP洗涤并进行制备HPLC以得到目标产物。
LC-MS方法4
表5
类似于这种程序制备下表(表6)中的实施例：
向2-5eq的胺衍生物中加入0.15mmol 2-(吗啉-4-基)-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.25M，于NMP中，600μL)并在70℃加热混合物过夜。冷却后，加入1.5mmol HCl(2M，于水中，750μL)并在50℃加热混合物过夜。冷却后，使混合物进行制备HPLC以得到目标产物。
LC-MS方法4
表6
在所选的生物实验中测试实施例部分中描述的标题化合物一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中值，其中
·平均值，还称为算术平均值，代表获得的值的和除以测试次数，和
·中值，代表当以升序或降序排列时值组的中间数。如果数据组中的值的数为奇数，中值为中间的值。如果数据组中的值的数为偶数，中值是两个中间值的算术平均值。
一或多次合成实施例。当合成多于一次时，来自生物试验的数据代表使用由测试一个或多个合成批次获得的数据组计算的平均值或中值。
HEK 293-6E细胞中ATR/ATRIP的表达：
优化编码具有N末端融合Flag标签的全长人ATR序列(Q13535)和全长人ATRIP(Q8WXEl)的蛋白序列的cDNA以用于在真核细胞中表达并由GeneArt Technology在LifeTechnologies合成。两种cDNA还在5′和3′端编码att-site序列以使用Gateway Technology亚克隆为下列目标载体：pD-MamA(来自EdgeBioSystems的载体pEAK的内部衍生物，但是具有人CMV启动子)，其提供GST-标签与目标整合基因的N-末端融合；pD-MamB(来自NRCC，Y.Durocher的pTT5的内部衍生物)，其提供STREP II-标签与整合基因的N-末端融合。将ATR和ATR-DN的cDNA克隆为pD-MamA并将ATRIP-FL克隆为pD-MamB。包括GST标签的密码子优化的ATR的cDNA序列描述于所附序列表的SEQ ID No.1，其相应的蛋白序列描述于SEQ IDNo.3。包括STREP II标签的密码子优化的ATRIP的cDNA序列描述于SEQ ID No.2，其相应的蛋白序列描述于SEQ ID No.4。
HEK293-6E细胞中通过瞬时转染进行的ATR和ATRIP的共表达：
对于HEK293-6E悬浮细胞的瞬时转染，使用具有20L培养袋中的5L培养体积(起始体积)的Biostat Cultibag生物反应器。在F17培养基(Gibco，Invitrogen，Cat#05-0092DK)中培养细胞，所述F17培养基具有下列补充物：Pluronic F68(10mL/L的10％溶液，Gibco#24040)、Gluta-Max(20ml的100x溶液/L)、L-丙氨酰-谷氨酰胺(200mM，Invitrogen#25030)、G418(终浓度25μg/ml，PAA#P02-012)。应用的培养条件为37℃，摇摆速率18rpm，pH 7.0，p0255％。在转染日，细胞培养物达到1.6x106细胞/mL的细胞密度和99％的存活率。将转染溶液制备入500mL F17培养基(无补充物)，随后加入4mg编码ATR的质粒、1mg编码ATRIP的质粒和10mg PEI(聚乙烯亚胺，线性，Polysciences#23966，作为1mg/mL原液)，小心混合并在室温下孵育15min。然后向培养袋中的5L细胞培养物中加入该转染溶液。孵育该细胞培养物5h，然后加入5L具有所述补充物的F17培养基，并将摇摆速率增加至19rpm。转染后48h，通过离心(30min.，1000g，15℃)收获细胞，并将细胞团块储存在-80℃。
纯化：
通过亲和色谱使用抗-FLAG-树脂(Sigma，#A220)实现ATR(Flag-Tag)/ATRIP(Strep-Tag)复合物的纯化。
通过离心(4000xg)收获细胞并在4℃下在缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7，5；150mMNaCl，5％甘油，1mM Na3VO4，1mM NaF，10mMβ-甘油磷酸，1％Tween 20；0，1％NP40；包括EDTA)中裂解1h。然后将上清液(20.000xg)与Flag-琼脂糖结合，并在若干洗涤步骤后用缓冲液B(50mM Tris-HCl pH7.4；150mM NaCl；10％甘油，200μg/ml Flag肽，来自Sigma，#F3290)洗脱。将洗脱级分等分并使用液氮休克冷冻。最终制剂中ATR的终浓度为250μg/ml，使用BSA作为标准在Coomassie染色凝胶中以密度计计算。共纯化的ATRIP的产率远低于1∶1比例，与ATR相比，但是对于ATR活性是必须的。
示踪剂A：
3′，6′-双(二甲基氨基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9′-氧杂蒽]-5-甲酰胺
步骤a：
(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯
根据文献(WO2008/125833)合成起始物质4-[4-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚。在150℃搅拌4-[4-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚(980mg，3.11mmol)、二异丙基乙胺(805mg，1.09ml，6.23mmol)和N-Boc-1，4-二氨基丁烷(879mg，4.67mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(24.5ml)溶液过夜。使混合物冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，分离层并用盐水(3x50ml)洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并在减压下除去溶剂。获得标题化合物，其为粗混合物(纯度40％，2.37g)，并将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤b：
N-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]丁烷-1，4-二胺
将(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.37g，2.03mmol)溶于HCl/二噁烷(4M，20ml)并在环境温度搅拌10分钟。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并分离相。通过加入NaOH水溶液(2N，50ml)碱化水层的pH并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。获得标题化合物，产率77％(770mg)并将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤c：
3′，6′-双(二甲基氨基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9′-氧杂蒽]-6-甲酰胺
和
3′，6′-双(二甲基氨基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9′-氧杂蒽]-5-甲酰胺
将N-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]丁烷-1，4-二胺(70mg，0.14mmol)溶于DMF(3mL)。相继加入DIPEA(74μl，0.43mmol，3eq.)和可商购的5-羧基四甲基罗丹明N-琥珀酰亚胺酯和6-羧基四甲基罗丹明N-琥珀酰亚胺酯(75mg，0.14mmol，1eq.)的混合物。在环境温度下搅拌混合物15分钟并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O(NH4OH)/CH3CN：85：15至45：55)分离两个标题化合物。
获得异构体1，产率为22％(25mg).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.56(4H)，2.92(12H)，3.49(4H)，3.69(4H)，5.53(1H)，6.48(6H)，6.74(1H)，7.06(1H)，7.33(2H)，7.43(1H)，7.63(1H)，8.03(2H)，8.15(1H)，8.71(1H)，11.11(1H)。
获得异构体2，产率为34％(31mg).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.67(4H)，2.93(12H)，3.38(4H)，3.52(4H)，3.71(4H)，5.58(1H)，6.47(6H)，6.80(1H)，7.09(1H)，7.28(1H)，7.36(2H)，7.44(1H)，8.02(1H)，8.22(1H)，8.44(1H)，8.83(1H)。
异构体2用作下述ATR结合试验的配体。
示踪剂B：
3′，6′-双(二甲基氨基)-N-[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9′-氧杂蒽]-5-甲酰胺
步骤a：
[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶-4-醇(0.41g，1.0mmol，1eq.)溶于DMF(12mL)。向混合物中加入4-(Boc-氨基)丁基溴(0.53g，2.1mmol，2eq.)和K2CO3(0.72g，5.2mmol，5eq.)。在环境温度下搅拌反应16小时。用EtOAc稀释悬浮液并过滤。在减压下浓缩有机相并通过快速色谱(梯度Hex/EtOAc 9/1至100％EtOAc)纯化粗物质。获得所需产物，产率87％(0.52g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.14-1.24(m，3H)，1.38(s，9H)，1.41-1.69(m，5H)，1.80-1.90(m，2H)，1.99(s，2H)，2.30-2.42(m，1H)，3.03(q，2H)，3.10-3.29(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.73(d，3H)，3.91-3.99(m，1H)，4.12(t，1H)，4.27(t，2H)，4.45-4.58(m，1H)，6.01-6.13(m，1H)，6.75(d，1H)，6.84-6.95(m，2H)，7.60(s，1H)，7.75(d，1H)，8.35(d，1H).LC-MS(方法A)：m/z：[M+H]+＝567，Rt＝1.31min。
步骤b：
4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺
将4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺(0.10g，0.18mmol，1eq.)溶于CH2Cl2(1.1mL)并加入TFA(0.27mL，3.5mmol，20eq.)。在环境温度下搅拌反应30分钟。然后用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物并过滤悬浮液。在减压下干燥固体并以定量产率获得所需化合物而不进行进一步纯化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.27(d，3H)，1.73-1.84(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.92(s，2H)，3.49-3.61(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.30(s，2H)，4.56-4.65(m，1H)，6.82(s，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.71(d，1H)，8.33(d，1H)，13.31-13.41(m，1H)。
步骤c：
3′，6′-双(二甲基氨基)-N-[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9′-氧杂蒽]-5-甲酰胺
将4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺(18mg，0.047mmol，1eq.)溶于DMF(1mL)。相继加入DIPEA(25μL，0.14mmol，3eq.)和可商购的5-羧基四甲基罗丹明N-琥珀酰亚胺酯和6-羧基四甲基罗丹明N-琥珀酰亚胺酯(25mg，0.047mmol，1eq.)的混合物。在环境温度下搅拌反应15分钟并减压浓缩。通过制备HPLC(H2O(NH4OH)/CH3CN：85：15至45：55)纯化粗产物并获得所需化合物，产率为49％(18mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(d，3H)，1.79-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.94(s，12H)，3.46(q，2H)，3.52-3.60(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.82(d，1H)，4.01-4.07(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，4.34(t，2H)，4.56-4.64(m，1H)，6.44-6.53(m，6H)，6.83(s，1H)，7.32(d，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，1H)，8.24(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.46(s，1H)，8.88(t，1H)，13.36(br.s.，1H)。
1.结合试验ATR
为了测定测试化合物的结合活性，与ATRIP一起表达和纯化全长人ATR蛋白，如上所述。此外，将荧光标记化合物(上述示踪剂A或B)用作示踪分子。通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)实现示踪剂结合活动的检测。我们使用抗-GST-铽抗体(CisBio)，其在ATR-激酶的N-末端与GST-标签结合。用337nm光激发铽导致发射545nm荧光。在形成四聚体复合物的情况下(抗GST-Tb+GST-ATR+Strp2-ATRIP+示踪剂)，部分能量将从铽转移至本身发射570nm光的荧光团。测试化合物代替荧光示踪剂导致TR-FRET-信号减少。
为了试验，用移液管将50nl测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移至黑色低容量384孔微量滴定板(MTP，Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)。为了制备ATR-工作溶液，在试验缓冲液[50mM HEPES(pH 7.0)，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％(w/v)Igepal，0.01％(w/v)BSA]中将ATR/ATRIP原液稀释至4.2nM蛋白浓度(浓度可以随蛋白制剂不同而有所不同)。将抗GST-Tb抗体稀释至4.2nM。在22℃孵育ATR-工作溶液30min，然后分配以预形成抗GST-Tb+GST-ATR+ATRIP的复合物。然后，向测试化合物中加入3μl ATR-工作溶液并在22℃孵育混合物10min以允许测试化合物与ATR/ATRIP的预结合。然后，向ATR-工作溶液中加入2μl示踪剂A或B在试验缓冲液中的100nM溶液。在22℃孵育所得混合物30min。在标准HTRF-兼容MTP读数器(例如BMG Pherastar)中通过记录在337-350nm激发后在545nm和570nm的荧光发射进行TR-FRET信号的测量。计算在570nm的发射除以在545nm的发射的比例以得到恰当的比例。通过下列方式标准化试验数据(恰当的比例)：阳性对照含有ATR-工作溶液加示踪剂A或B溶液(＝0％抑制)，阴性对照含有所有组分，除了GST-ATR/ATRIP(＝100％抑制)。通常，在相同MTP上以11个不同浓度测试化合物，所述浓度范围为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM)。在试验前分别制备稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩溶液水平上以连续1∶3.4稀释且每个浓度一式两份值进行。通过4参数拟合使用标准软件(GraphPad prism或对等物)计算IC50值。
表7：ATR结合
2.ATR活性试验
ATR激酶磷酸化衍生自Rad17的生物素化的肽(序列：生物素-PEG2-ASELPASQPQPFS-酰胺，产自Biosyntan GmbH，Berlin)。该试验通过时间分辨荧光(TR-FRET)测量磷酸化肽的量。使用Streptavidin-XL665(Cisbio，参考#610SAXLB)、抗-Rad17-phospho-丝氨酸645特异性抗体(可得自Imgenex/Biomol，参考#IMG-6386A或Lifespan，参考#LS-C43028)和抗兔-IgG-铕(Perkin Elmer，参考#AD0083)来特异性检测磷酸化生物素-肽，而不是非磷酸化肽。用337nm光激发铕导致发射620nm荧光。在形成四聚体检测复合物的情况下，部分能量将转移至本身发射665nm光的Streptavidin-XL665荧光体。未磷酸化的肽不会导致在665nm发射光，因为不能形成FRET-充足的检测复合物。
为了试验，用移液管将50nl测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移至黑色低容量384孔微量滴定板(MTP，Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)。为了制备ATR-工作溶液，在试验缓冲液[50mM HEPES(pH 7.0)，10mM MgCl2，1mM二硫苏糖醇(DTT)，0.01％(w(v)Igepal，0.2％(w/v)牛丙种球蛋白(BGG)]中将ATR/ATRIP原液(表达和纯化：参见上文)稀释至10nM蛋白浓度(浓度可以随蛋白制剂不同而有所不同)。通过在试验缓冲液中将生物素化Rad17肽稀释至0.5μM以及将ATP稀释至20μM制备底物工作溶液。制备停止/检测工作溶液，其含有50mM Hepes pH 7.0，0.15％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、150mM EDTA、200nMStreptavidin-XL665、2.5nM抗phospho Rad17-pS645(IMG-6386A)和1.5nM抗-兔-IgG-Eu。抗体的量依赖于所用的批次并且通过改变批次的活性优化。所有溶液保持在20℃。首先，将2.5μl ATR-工作溶液分配至含有测试化合物的MTP孔中。10分钟预孵育以允许化合物与ATR结合后，将2.5μl底物工作溶液分配至所述孔。180分钟后，将5μl停止/检测溶液分配至所述孔。在20℃下孵育所得混合物60min。在标准HTRF-兼容MTP读数器(例如BMG Pherastar或Perkin Elmer ViewLux)中通过记录在337-350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射进行TR-FRET信号的测量。计算在665nm的发射除以在620nm的发射的比例以得到恰当的比例。通过下列方式标准化试验数据(恰当的比例)：阳性对照含有ATR-工作溶液+底物溶液(＝0％抑制)，阴性对照含有相同试剂，除了用试验缓冲液替换ATR-工作溶液(＝100％抑制)。通常，在相同MTP上以11个不同浓度测试化合物，所述浓度范围为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM)。在试验前分别制备稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩溶液水平上以连续1∶3.4稀释且每个浓度一式两份值进行。通过4参数拟合使用标准软件(GraphPad prism或对等物)计算IC50值。
3.增殖试验
最初从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，德国微生物和细胞培养物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen，DSMZ，German Collection ofMicroorganisms and Cell Cultures)或EpoGmbH Berlin获得人肿瘤细胞(表8)。
以1500-4000细胞/检测点的密度(取决于细胞系生长速率)将贴壁生长细胞(HeLa、HeLa-MaTu-ADR、HT-144、Lovo、HT-29、NCI-H460、DU145、Caco2、B16F10)铺板于96-孔微量滴定板中的200μl生长培养基(DMEM/HAMS F12，2mM L-谷氨酰胺，10％胎牛血清)中。24小时后，用结晶紫(参见下文)将一个板(零板)的细胞染色，而用其中加入了各种浓度(0μM以及在0.001-10μM的范围内；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.1或0.5％)的测试底物的新鲜培养基(200μl)替换其他板的培养基。在测试底物的存在下孵育细胞4天。通过用结晶紫染色细胞测定细胞增殖：通过加入20μl/检测点的11％浓度戊二醛溶液在室温下固定细胞15min。用水洗涤固定细胞三次后，在室温下干燥板。通过加入100μl/检测点的0.1％浓度结晶紫溶液将细胞染色(通过加入乙酸调节pH至pH 3)。用水洗涤细胞三次后，在室温下干燥板。通过加入100μl/检测点的10％浓度乙酸溶液溶解染料。在595nm的波长下用光度计测定吸光度。通过将检测值标准化为零板的吸光度值(＝0％)和未处理(0μM)细胞的吸光度(＝100％)计算细胞生长变化百分比。通过四参数拟合确定IC50值。
以2000-4000细胞/检测点的细胞密度(取决于细胞系生长速率)将悬浮生长的细胞(GRANTA-519，Jeko-1)铺板于黑壁透明底96-孔微量滴定板中的100μl生长培养基(DMEM/HAMS F12，2mM L-谷氨酰胺，10％胎牛血清)中。24小时后，通过加入60μl/检测点的CTG溶液(Promega Cell Titer-Glo溶液(目录号G755B和G756B))，随后孵育2min，然后摇动10min(在黑暗中)，并检测冷光(VICTOR V，Perkin Elmer)在一个板(零板)中测定细胞密度。
对于测试板，以各种浓度(0μM，以及范围为0.001-10μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.1或0.5％)，以3x浓缩溶液，在新鲜生长培养基中制备测试底物。向细胞悬浮液中加入每个50μl的等分试样，并在测试底物的存在下孵育细胞4天。然后，如上所述，使用CTG溶液测定细胞密度并通过四参数拟合计算IC50值。
在下列细胞系中研究底物，其例如代表指定的适应证(表8)。
表8：增殖试验中研究的细胞系清单。
增殖试验结果证明测试化合物在研究的人肿瘤细胞中的效力。这些数据表明测试化合物在研究的肿瘤类型中的可能用途。
表9：通过本发明的化合物抑制HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10细胞的增殖，如上所述测定。所有IC50(在50％最大效力下的抑制浓度)值表示为M，“n.t.”是指未在各个试验中测试的化合物。
①：实施例编号
②：HeLa细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制。
表9：增殖的抑制
4.Phospho-H2AX试验
Phospho-Ser139组蛋白H2AX(还称为H2AX，UniProtKB/Swiss-Prot P16104)代表DNA损伤应答的细胞早期标志物。特别地，在DNA复制应激下ATR将H2AX磷酸化。以12000细胞/检测点的密度将最初获自DSMZ的HT-29人结直肠腺癌细胞铺板于黑壁透明底96-孔微量滴定板中的100μl生长培养基(DMEM/HAMS F12，2mM L-谷氨酰胺，10％胎牛血清)中。24小时后，以各种浓度(0μM以及范围为0.001-10μM，一式四份；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.1％)加入测试底物，然后加入羟基脲溶液以实现2.5mM的终浓度和200μL的最终试验体积。不处理一个对照板并平行进一步处理。在37℃孵育细胞30min。然后，小心蒸发生长培养基并用50μL/孔的冰冷甲醇固定细胞15min。用100μL/孔的PBS洗涤细胞一次，然后在室温下用50μL/孔的封闭缓冲液(Liqor，927-40000)孵育1h。然后，在室温下用在封闭缓冲液中的以1∶500稀释的50μL/孔的抗-phospho-H2AX(Ser 139)抗体(Merck Millipore，克隆JBW301，05-636)孵育细胞1h(或在4℃下孵育过夜)。用100μL/孔的PBS洗涤细胞三次，然后在室温下用50μL/孔在TBST中的1∶500稀释的Alexa Fluor 488共轭的驴抗小鼠IgG抗体溶液(LifeTechnologies，A-21202)孵育1h并防光。用100μL/孔PBS洗涤细胞三次后，用100μL PBS填充孔并使用Acumen激光扫描细胞仪(TTP Labtech)测定荧光。通过将测量值标准化为未处理对照孔的荧光值(＝0％)和无测试化合物的羟基脲对照孔的荧光值(0μM，＝100％)计算羟基脲诱导的phospho-H2AX含量的变化百分比。通过四参数拟合测定IC50值。
5.Caco-2渗透试验
以4.5x 104细胞/孔的密度将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，Germany)接种于24孔***板，0.4μm孔径，并在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞保持在37℃，潮湿的5％CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透试验之前，用无FCS的hepes-碳酸盐运输缓冲液(FCS-free hepes-carbonate transport puffer)(pH 7.2)替换培养基。为了评价单层完整性，检测跨膜电阻(TEER)。将测试化合物预先溶解于DMSO并以2μM的终浓度将其加入至基顶室或基底室。在37℃的2h孵育之前和之后，从两个室提取样品。在用甲醇沉淀后通过LC/MS/MS分析来分析化合物含量。在基顶至基底(A→B)和基底至基顶(B→A)方向计算渗透系数(Papp)。使用下列方程计算表观渗透系数：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接受室中的培养基体积，Po是t＝o时供体室中测试药物的检测峰面积，S是单层表面积，P2是2h孵育后受体室中测试药物的检测峰面积，以及t是孵育时间。通过Papp B-A除以Papp A-B计算基底(B)与基顶(A)的流出比。另外计算化合物回收率。作为试验对照，平行分析参照化合物。
序列表
<110> Bayer Pharma AG
<120> 2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
<130> BHC143030
<160> 4
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 8697
<212> DNA
<213> 合成有机体
<220>
<223> 包括GST标签的密码子优化的ATR
<400> 1
atggcctccc ctatactagg ttattggaaa attaagggcc ttgtgcaacc cactcgactt 60
cttttggaat atcttgaaga aaaatatgaa gagcatttgt atgagcgcga tgaaggtgat 120
aaatggcgaa acaaaaagtt tgaattgggt ttggagtttc ccaatcttcc ttattatatt 180
gatggtgatg ttaaattaac acagtctatg gccatcatac gttatatagc tgacaagcac 240
aacatgttgg gtggttgtcc aaaagagcgt gcagagattt caatgcttga aggagcggtt 300
ttggatatta gatacggtgt ttcgagaatt gcatatagta aagactttga aactctcaaa 360
gttgattttc ttagcaagct acctgaaatg ctgaaaatgt tcgaagatcg tttatgtcat 420
aaaacatatt taaatggtga tcatgtaacc catcctgact tcatgttgta tgacgctctt 480
gatgttgttt tatacatgga cccaatgtgc ctggatgcgt tcccaaaatt agtttgtttt 540
aaaaaacgta ttgaagctat cccacaaatt gataagtact tgaaatccag caagtatata 600
gcatggcctt tgcagggctg gcaagccacg tttggtggtg gcgaccatcc tccaaaatcg 660
gatcagatca caagtttgta caaaaaagca ggctccgact atgacattcc aactacggag 720
aatttgtact tccaaggcga ctacaaggac gacgatgata agatgggtga acatggtttg 780
gagctcgcat ccatgattcc agccctgcgt gaactgggct ccgcaactcc agaggagtac 840
aacacggtgg tgcaaaaacc gcgtcagata ctgtgccagt tcatcgacag aatcctgacg 900
gatgtgaacg tggtggctgt cgagctcgtc aaaaagaccg attctcaacc aacgtccgtc 960
atgctgttgg actttatcca acacatcatg aaatcctccc cgctgatgtt cgttaacgtt 1020
tctggatccc acgaggctaa aggctcctgc atcgagttct caaactggat tatcaccaga 1080
ctgttgcgta ttgctgccac gcctagctgt cacttgctcc acaagaagat ctgcgaagta 1140
atatgctccc tgctgtttct gttcaagtcc aaatcacccg ctatatttgg agttctgaca 1200
aaggaattgt tgcagctgtt tgaggacctg gtatacttgc ataggcgtaa cgtgatgggt 1260
catgccgtcg agtggcctgt cgtcatgtct cgcttcctgt ctcagctcga cgaacatatg 1320
ggttatctcc agtccgcacc actccagttg atgtccatgc aaaacctgga gttcatagaa 1380
gtgacgttgc tcatggtgct gactagaatc attgctattg tgttcttccg ccgtcaagag 1440
ttgttgttgt ggcaaatcgg ctgcgtgttg ctggagtatg gctccccaaa gattaagagc 1500
ttggctatat cctttctgac agaactgttc cagctcggcg gtctgccggc ccagccggct 1560
tccacattct tctcctcatt cctggaactg ctgaagcacc tcgttgagat ggacacggac 1620
caactcaagc tgtacgaaga gcccttgtcc aaattgatta agacactgtt cccctttgag 1680
gcagaggcgt acaggaacat cgagcccgta tatctgaaca tgctgctgga gaagctctgc 1740
gtgatgtttg aagatggagt actgatgcgc ctgaagtccg atctgctgaa ggctgctctg 1800
tgtcatctcc tgcaatactt cttgaaattc gttcctgccg gttacgagtc cgctttgcaa 1860
gtacgcaagg tgtacgtacg taatatctgc aaggctctgc tggacgtgct cggtattgag 1920
gtagacgccg aatatctgtt gggcccattg tacgctgcgc tgaaaatgga gtcaatggaa 1980
atcattgagg aaatccagtg ccagacccag caagaaaatc tgagctccaa ctccgacgga 2040
atttctccaa agaggcgccg cttgagcagc tccctgaacc cttcaaagcg tgcaccaaag 2100
cagactgagg aaatcaagca cgtggacatg aaccaaaaga gcatactgtg gtccgcattg 2160
aagcagaaag ccgagtcttt gcagatttcc ctcgaatatt ccggcctgaa aaatcccgta 2220
attgaaatgc tcgagggcat cgccgtagtt ttgcaactga ccgctctgtg tactgtgcac 2280
tgctctcatc agaacatgaa ctgcaggaca ttcaaggact gccagcataa gtctaaaaag 2340
aagccctcag tcgtcatcac ttggatgtct ttggatttct ataccaaggt cctgaagtcc 2400
tgtcgtagcc tgctggagtc agtgcaaaag ttggatctgg aagccaccat cgataaagta 2460
gttaagattt acgacgccct catctacatg caagtcaact ccagcttcga ggaccatatc 2520
ctcgaagatc tgtgcggtat gctgagcctc ccttggatct acagccactc cgatgacgga 2580
tgtctgaagc tcaccacttt tgccgcaaat ttgttgaccc tgtcttgccg catatccgac 2640
tcatattcac ctcaagccca atcccgttgt gtattcctgc tcaccctgtt cccacgtcgt 2700
atttttctgg aatggagaac cgccgtatac aactgggctc tgcagtcctc ccacgaagtg 2760
ataagagcct catgtgtctc cggcttcttc atcttgctgc agcaacaaaa ctcttgtaat 2820
cgcgtcccga agatcctgat cgataaggtc aaggacgact ccgacattgt gaagaaagaa 2880
tttgccagca tcttgggcca gctggtctgc acactccacg gtatgttcta cctcacttcc 2940
agcttgacag aacccttctc cgagcatgga cacgtcgatc tgttttgtag gaatctgaaa 3000
gcaacttcac agcacgaatg ctcctcctcc cagctcaaag cctctgtctg caagcccttt 3060
ctgtttctgc tgaaaaagaa aatcccatca ccggttaaac tcgctttcat cgacaatctc 3120
caccacctgt gcaagcatct ggatttcagg gaggatgaga cagatgtgaa ggccgttctg 3180
ggtactctgc tcaacctgat ggaggaccca gacaaggacg tgagagtggc tttctccggt 3240
aacattaagc atatcctgga aagcctcgat agcgaggacg gatttatcaa agaattgttc 3300
gtcctgcgca tgaaggaagc ttacacgcat gcgcagatct ctcgtaataa cgagctgaag 3360
gacaccctga tattgacaac tggtgatatc ggaagagctg ccaagggcga tttggtgccg 3420
ttcgcgctgc tgcatttgct gcactgcctg ctgtctaagt ccgcttctgt ctctggcgct 3480
gcatacaccg aaattagggc gctggtggct gctaagtccg ttaaactcca gtctttcttc 3540
tcccagtaca aaaaacctat ttgccaattc ttggttgagt ccctgcactc ctcccagatg 3600
accgctctgc ccaacacacc ctgtcagaac gcagatgttc gcaaacagga cgttgcccac 3660
cagagggaga tggcactgaa tacactgtcc gagattgcta atgtgttcga ctttcccgat 3720
ctgaacaggt tcctgactcg tactctccag gtactgctgc ctgacctcgc cgctaaagcc 3780
tctccagctg cttcagccct gatccgtacc ctgggtaaac agctgaatgt caataggaga 3840
gaaatattga tcaacaactt caaatacatc ttttcacacc tggtatgctc ctgctctaag 3900
gacgagctgg agcgtgctct gcattatctg aagaacgaaa ccgaaataga actgggttcc 3960
ttgctccgcc aagatttcca aggtctgcat aacgagctgc tgctcaggat cggcgagcat 4020
taccagcaag tgttcaatgg tttgtcaatt ttggcgtcct tcgcctcctc cgacgaccca 4080
tatcagggcc ctagagacat catcagccca gaactgatgg ctgattatct gcaacctaag 4140
ttgctcggaa tcctcgcatt tttcaacatg caactgttgt caagctcagt cggcattgaa 4200
gataaaaaga tggcgctcaa ctcactgatg agcctcatga agctgatggg cccaaagcat 4260
gtctcctccg tgagggttaa gatgatgacc actctgagga ctggcctgag gtttaaggac 4320
gatttccctg aactgtgctg ccgtgcctgg gattgtttcg tccgttgcct cgatcacgcc 4380
tgtctcggtt ccctgctgtc ccacgtcatc gtggcactct tgccactgat tcacatacag 4440
cccaaggaaa cggccgcgat atttcactac ctcatcatcg aaaaccgtga cgcggtccag 4500
gatttcctgc atgagatcta cttcctgccc gaccacccgg aactgaagaa gatcaaggcc 4560
gttctgcagg aatatcgtaa agaaacctcc gagtccaccg atctgcagac caccctgcag 4620
ttgtcaatga aggcaatcca acatgagaac gtcgacgtca gaatacacgc actgacctct 4680
ctgaaggaaa cactgtacaa gaaccaagag aagttgatca aatacgctac tgactcagag 4740
acagtagaac ccatcatctc acagctcgtg accgttctcc tcaagggttg ccaggacgct 4800
aactctcagg cgagattgct gtgtggcgag tgcctgggag aattgggcgc cattgacccc 4860
ggtcgcctgg acttcagcac aaccgagact caaggtaaag actttacctt cgtgaccgga 4920
gtcgaggatt cctccttcgc ttacggactg ctcatggaac tcactagagc ctacctggcc 4980
tatgctgaca actctcgcgc acaagattca gccgcttacg caatccaaga gctcctgtca 5040
atttacgact gccgtgagat ggaaacgaat ggtcccggtc accagctgtg gcgccgcttt 5100
ccagaacacg ttcgcgaaat cctggaaccc cacttgaaca ccagatacaa atccagccaa 5160
aagtctactg actggtccgg tgtgaagaag cctatttacc tgtccaaact gggcagcaat 5220
ttcgcagagt ggtccgctag ctgggcgggc tacctgatca ctaaagtgcg ccacgatctc 5280
gcaagcaaaa tcttcacttg ctgctccatt atgatgaagc atgacttcaa ggtgacaatt 5340
tatctgctcc cacacatcct ggtatacgtc ctgctgggct gtaaccagga agaccagcag 5400
gaggtatacg ctgagataat ggcagttttg aagcacgacg atcagcacac cattaacaca 5460
caggacattg cgtctgacct gtgtcaactg tccactcaaa ccgttttctc catgttggac 5520
catttgaccc agtgggcaag gcacaagttc caagccctca aagcagagaa atgccctcac 5580
agcaagagca atcgcaacaa ggttgactcc atggtttcta cagttgatta tgaggactat 5640
caatcagtta cacgctttct ggatctgatt ccacaagaca ctctggctgt ggcatctttc 5700
cgctctaagg cttacactag ggccgtgatg cacttcgaat cctttatcac cgagaaaaaa 5760
cagaacatcc aggagcactt gggtttcctc caaaagctgt acgccgccat gcacgagccg 5820
gacggcgtcg cgggtgtttc cgcaattcgc aaagctgagc cctccctgaa ggaacagatt 5880
ctggagcacg agtcactggg tctgctccgc gatgccacgg cgtgttacga tcgcgcgatt 5940
cagttggagc cagaccaaat catccactat catggtgtag taaagtccat gctgggactg 6000
ggtcagctct ctacggttat cactcaggta aacggagtgc atgcgaaccg ctccgaatgg 6060
accgatgagc tcaatactta cagggtggag gcagcgtgga agctcagcca gtgggacttg 6120
gtcgaaaatt acctggctgc ggatggcaag tccacaacgt ggtccgtgcg cctcggccag 6180
ctgctgctgt cagctaaaaa gagggatatt acggctttct acgactctct gaaactcgtc 6240
cgcgccgaac aaattgttcc gctgagcgcc gcgtctttcg aacgcggaag ctaccagaga 6300
ggatatgagt acatcgttcg cctgcacatg ttgtgcgagc tggagcactc tatcaaaccc 6360
ttgttccaac actccccggg tgattcatcc caagaggact ctctgaattg ggtcgctcgt 6420
ttggaaatga cccagaactc ctaccgcgcg aaggaaccta ttctggccct caggcgtgct 6480
ctgctgtcac tcaacaaacg cccggactac aatgagatgg tcggagaatg ttggctgcaa 6540
tcagctcgcg tggcgcgtaa agccggtcat catcaaactg cgtacaacgc tctgctgaac 6600
gccggcgaat cacgcttggc agaactctac gtagagcgcg caaaatggct gtggtccaag 6660
ggtgatgtgc accaggcgct catcgtcctg cagaagggag tggagctgtg tttccccgag 6720
aacgagacac caccggaagg aaagaacatg ctgatacatg gaagggctat gttgctggtg 6780
ggacgcttca tggaggaaac agcgaacttc gagtccaatg ctataatgaa gaagtacaaa 6840
gatgttacag cttgtctgcc cgaatgggag gacggtcact tctacttggc gaagtactat 6900
gataaattga tgcctatggt aaccgacaac aagatggaga agcaaggtga tctgatccgc 6960
tatatcgtgc tgcatttcgg tcgctcactg caatacggaa accagtttat ctaccaatcc 7020
atgccacgta tgttgaccct gtggctggat tacggtacca aagcttacga gtgggaaaaa 7080
gcgggcagga gcgacagagt gcagatgaga aatgacctgg gtaaaatcaa caaagtcata 7140
actgaacata ccaactacct cgcgccgtat cagtttctga ctgctttcag ccaactcatc 7200
tcacgcatct gtcacagcca cgacgaggtt ttcgtggtcc tgatggaaat catcgcaaaa 7260
gtgttcctgg cctatcctca acaggccatg tggatgatga cggctgtgtc caagtcttca 7320
taccccatgc gcgttaaccg ttgtaaggaa atcctgaaca aggctatcca catgaagaaa 7380
agcctggaga agtttgtcgg tgacgctacg agactgaccg acaagttgct ggaattgtgc 7440
aacaagcctg tggatggaag ctccagcact ctgtctatga gcacgcactt caagatgctg 7500
aagaagctgg tagaagaggc cacgttttcc gaaatcctga tacccctgca gtccgtgatg 7560
atccctacct tgccttccat cctgggaacc cacgctaacc acgcctctca tgaacccttc 7620
cccggacact gggcctatat cgctggattt gacgatatgg tcgaaattct ggcatccctg 7680
cagaagccca aaaagatctc actgaagggt tccgacggta agttctacat aatgatgtgc 7740
aagcctaagg atgacctcag aaaggactgc cgtctgatgg agttcaactc cctgattaac 7800
aaatgtctca gaaaggacgc tgagagccgt cgcagggagc tgcacattcg tacatacgca 7860
gtgatccctc tgaacgatga gtgtggcatc atagagtggg tcaataacac tgcgggactc 7920
cgcccgattc tgacaaaact ctacaaagag aagggtgtct atatgacagg taaagagttg 7980
cgccaatgta tgctccctaa atccgctgcc ctctccgaga agttgaaggt tttcagagaa 8040
ttcctcctgc caaggcaccc accaattttc cacgaatggt ttctgcgcac attccccgac 8100
cctacgtcct ggtattcttc ccgctccgcc tactgtcgtt caactgcagt aatgagcatg 8160
gttggttaca tcctcggtct gggcgaccgc cacggagaga acatcctgtt cgactccctg 8220
accggcgagt gcgtgcacgt ggatttcaat tgcttgttca ataagggtga aactttcgaa 8280
gtacctgaaa tagtgccttt ccgcctgaca cataacatgg tcaatggcat gggaccaatg 8340
ggcacggaag gactgttcag aagagcctgc gaggtcacca tgcgcctgat gcgcgatcag 8400
cgcgagccgc tgatgtcagt actcaagacg tttctgcatg accctctcgt ggagtggtcc 8460
aagcccgtca aaggccatag caaagcgcct ctgaacgaga ctggagaggt agtgaacgag 8520
aaggctaaaa cgcacgtcct cgatatagaa cagaggctgc aaggtgtgat caagacaaga 8580
aatcgtgtca cgggtctgcc tctgtccatt gaaggccacg tccactacct gatccaggag 8640
gccacagacg aaaatctgct ctgccaaatg tacctgggat ggacaccata catgtaa 8697
<210> 2
<211> 2493
<212> DNA
<213> 合成有机体
<220>
<223> 包括STREP标签的密码子优化的ATRIP
<400> 2
atggccagct ggagccaccc tcagttcgaa aagagcgcgg gcctcgagac aagtttgtac 60
aaaaaagcag gctccgatta tgacattcca acgaccgaaa atctgtactt tcagggcatg 120
gctggtacct ctgccccagg tagcaagagg agatcagaac ctcctgcacc aaggcccggt 180
ccacctcccg gtactggaca tccaccctct aagcgcgcca gaggctttag cgctgccgcg 240
gcacctgatc ctgatgaccc ttttggtgct cacggtgact ttacagcaga cgatctggag 300
gagctcgaca ctttggcgtc ccaggcactg tcacaatgcc ccgcagccgc tcgcgacgtt 360
tcatccgacc acaaagtgca ccgtttgctc gacggaatgt ctaagaaccc ctccggaaaa 420
aacagggaaa ccgtccctat caaagacaac ttcgagctgg aggtgttgca agcccagtac 480
aaagagctga aggagaagat gaaggtgatg gaggaagagg tcctgatcaa gaacggcgag 540
atcaagattc tgcgcgattc cctgcaccag acggaaagcg tcctggaaga gcagaggcgt 600
tcccactttc tgctggagca ggaaaaaacg caggctctgt ccgacaagga gaaggagttc 660
agcaagaagc tgcaaagctt gcaaagcgaa ctccagttca aagatgctga aatgaatgaa 720
ctccgtacaa agctgcagac cagcgagaga gctaataagc tcgctgcacc gagtgtgtca 780
cacgtatccc cgcgcaagaa tccgagtgta gttatcaagc ctgaagcctg ttctccacaa 840
ttcggcaaaa catccttccc gacaaaggag tccttctccg ccaacatgtc tctgcctcac 900
ccttgtcaga ccgagtcagg ctacaaaccg ctggtcggta gagaggatag taagccccac 960
tctctgcgcg gagattccat aaagcaggag gaagcccaga agtccttcgt cgattcttgg 1020
cgtcaaagga gcaataccca gggttctatc ctcattaact tgctcctgaa gcaacctttg 1080
atccccggct cttccctctc cctgtgtcat ctgctgtcca gctcttccga gtccccagct 1140
ggcacaccgc tgcaacctcc cggcttcggc tccactctcg cgggcatgtc aggactgagg 1200
acgaccggca gctatgacgg ttccttctct ctctccgcct tgcgcgaagc gcagaacttg 1260
gcattcacgg gattgaacct ggttgctagg aacgagtgct cacgtgacgg agatccagcc 1320
gaaggtggac gcagagcctt tcctttgtgc caactgcccg gtgctgttca cttcttgcca 1380
ctggtgcagt tcttcatcgg tttgcactgt caagctctgc aggatctggc ggccgctaaa 1440
agatccggtg ctccgggtga ctcacccact catagctcat gcgtctcttc cggtgtggaa 1500
acgaatccgg aggatagtgt atgcattctg gagggtttct cagttaccgc gctctccatt 1560
ctgcagcacc tggtgtgcca ttcaggcgcc gttgtcagtc tcctgctgtc tggagtcgga 1620
gcggactcag ccgcgggtga gggtaaccgc tccctcgtcc atcgcctgtc tgacggcgac 1680
atgaccagcg ctttgcgtgg agtcgcagat gaccaaggtc agcatcccct cttgaagatg 1740
ctgctgcatc tgttggcatt ttcctccgca gctactggtc acctccaagc cagcgtgttg 1800
acccagtgtc tcaaagtgct ggtcaaactg gcggagaaca caagttgcga cttcttgcct 1860
cgcttccaat gcgtgttcca agtactccct aagtgcttgt caccagaaac accgctgcca 1920
agtgtgctcc tggccgttga actgctgagt ctgctggctg accacgacca actggctccc 1980
cagctgtgca gtcacagtga aggttgtctg ctgctcctgc tctacatgta catcacgtca 2040
cgtcccgacc gtgtggcctt ggagactcaa tggttgcagc tggaacagga ggtcgtgtgg 2100
ctcctggcga aactgggagt gcagagtcca ctgccaccag ttacaggaag caactgtcag 2160
tgcaacgtag aggtggtgag agctctgaca gtcatgttgc atcgccaatg gctcactgta 2220
cgcagggcag gcggtccacc ccgtaccgat caacagcgcc gcaccgtaag atgtctgcgc 2280
gacactgttc tgctgctgca tggactgagc caaaaggaca aactgttcat gatgcactgc 2340
gtggaagtgc tgcaccagtt cgaccaagtc atgcccggcg tatccatgct catacgtgga 2400
ctgcccgatg taactgactg cgaggaagct gccctggacg atctgtgtgc tgcggaaact 2460
gacgtcgaag atcctgaggt tgaatgcggc taa 2493
<210> 3
<211> 2898
<212> PRT
<213> 合成有机体
<400> 3
Met Ala Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His
20 25 30
Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu
35 40 45
Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val
50 55 60
Lys Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His
65 70 75 80
Asn Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu
85 90 95
Glu Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr
100 105 110
Ser Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro
115 120 125
Glu Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu
130 135 140
Asn Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu
145 150 155 160
Asp Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys
165 170 175
Leu Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys
180 185 190
Tyr Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln
195 200 205
Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gln Ile Thr
210 215 220
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
225 230 235 240
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Met Gly
245 250 255
Glu His Gly Leu Glu Leu Ala Ser Met Ile Pro Ala Leu Arg Glu Leu
260 265 270
Gly Ser Ala Thr Pro Glu Glu Tyr Asn Thr Val Val Gln Lys Pro Arg
275 280 285
Gln Ile Leu Cys Gln Phe Ile Asp Arg Ile Leu Thr Asp Val Asn Val
290 295 300
Val Ala Val Glu Leu Val Lys Lys Thr Asp Ser Gln Pro Thr Ser Val
305 310 315 320
Met Leu Leu Asp Phe Ile Gln His Ile Met Lys Ser Ser Pro Leu Met
325 330 335
Phe Val Asn Val Ser Gly Ser His Glu Ala Lys Gly Ser Cys Ile Glu
340 345 350
Phe Ser Asn Trp Ile Ile Thr Arg Leu Leu Arg Ile Ala Ala Thr Pro
355 360 365
Ser Cys His Leu Leu His Lys Lys Ile Cys Glu Val Ile Cys Ser Leu
370 375 380
Leu Phe Leu Phe Lys Ser Lys Ser Pro Ala Ile Phe Gly Val Leu Thr
385 390 395 400
Lys Glu Leu Leu Gln Leu Phe Glu Asp Leu Val Tyr Leu His Arg Arg
405 410 415
Asn Val Met Gly His Ala Val Glu Trp Pro Val Val Met Ser Arg Phe
420 425 430
Leu Ser Gln Leu Asp Glu His Met Gly Tyr Leu Gln Ser Ala Pro Leu
435 440 445
Gln Leu Met Ser Met Gln Asn Leu Glu Phe Ile Glu Val Thr Leu Leu
450 455 460
Met Val Leu Thr Arg Ile Ile Ala Ile Val Phe Phe Arg Arg Gln Glu
465 470 475 480
Leu Leu Leu Trp Gln Ile Gly Cys Val Leu Leu Glu Tyr Gly Ser Pro
485 490 495
Lys Ile Lys Ser Leu Ala Ile Ser Phe Leu Thr Glu Leu Phe Gln Leu
500 505 510
Gly Gly Leu Pro Ala Gln Pro Ala Ser Thr Phe Phe Ser Ser Phe Leu
515 520 525
Glu Leu Leu Lys His Leu Val Glu Met Asp Thr Asp Gln Leu Lys Leu
530 535 540
Tyr Glu Glu Pro Leu Ser Lys Leu Ile Lys Thr Leu Phe Pro Phe Glu
545 550 555 560
Ala Glu Ala Tyr Arg Asn Ile Glu Pro Val Tyr Leu Asn Met Leu Leu
565 570 575
Glu Lys Leu Cys Val Met Phe Glu Asp Gly Val Leu Met Arg Leu Lys
580 585 590
Ser Asp Leu Leu Lys Ala Ala Leu Cys His Leu Leu Gln Tyr Phe Leu
595 600 605
Lys Phe Val Pro Ala Gly Tyr Glu Ser Ala Leu Gln Val Arg Lys Val
610 615 620
Tyr Val Arg Asn Ile Cys Lys Ala Leu Leu Asp Val Leu Gly Ile Glu
625 630 635 640
Val Asp Ala Glu Tyr Leu Leu Gly Pro Leu Tyr Ala Ala Leu Lys Met
645 650 655
Glu Ser Met Glu Ile Ile Glu Glu Ile Gln Cys Gln Thr Gln Gln Glu
660 665 670
Asn Leu Ser Ser Asn Ser Asp Gly Ile Ser Pro Lys Arg Arg Arg Leu
675 680 685
Ser Ser Ser Leu Asn Pro Ser Lys Arg Ala Pro Lys Gln Thr Glu Glu
690 695 700
Ile Lys His Val Asp Met Asn Gln Lys Ser Ile Leu Trp Ser Ala Leu
705 710 715 720
Lys Gln Lys Ala Glu Ser Leu Gln Ile Ser Leu Glu Tyr Ser Gly Leu
725 730 735
Lys Asn Pro Val Ile Glu Met Leu Glu Gly Ile Ala Val Val Leu Gln
740 745 750
Leu Thr Ala Leu Cys Thr Val His Cys Ser His Gln Asn Met Asn Cys
755 760 765
Arg Thr Phe Lys Asp Cys Gln His Lys Ser Lys Lys Lys Pro Ser Val
770 775 780
Val Ile Thr Trp Met Ser Leu Asp Phe Tyr Thr Lys Val Leu Lys Ser
785 790 795 800
Cys Arg Ser Leu Leu Glu Ser Val Gln Lys Leu Asp Leu Glu Ala Thr
805 810 815
Ile Asp Lys Val Val Lys Ile Tyr Asp Ala Leu Ile Tyr Met Gln Val
820 825 830
Asn Ser Ser Phe Glu Asp His Ile Leu Glu Asp Leu Cys Gly Met Leu
835 840 845
Ser Leu Pro Trp Ile Tyr Ser His Ser Asp Asp Gly Cys Leu Lys Leu
850 855 860
Thr Thr Phe Ala Ala Asn Leu Leu Thr Leu Ser Cys Arg Ile Ser Asp
865 870 875 880
Ser Tyr Ser Pro Gln Ala Gln Ser Arg Cys Val Phe Leu Leu Thr Leu
885 890 895
Phe Pro Arg Arg Ile Phe Leu Glu Trp Arg Thr Ala Val Tyr Asn Trp
900 905 910
Ala Leu Gln Ser Ser His Glu Val Ile Arg Ala Ser Cys Val Ser Gly
915 920 925
Phe Phe Ile Leu Leu Gln Gln Gln Asn Ser Cys Asn Arg Val Pro Lys
930 935 940
Ile Leu Ile Asp Lys Val Lys Asp Asp Ser Asp Ile Val Lys Lys Glu
945 950 955 960
Phe Ala Ser Ile Leu Gly Gln Leu Val Cys Thr Leu His Gly Met Phe
965 970 975
Tyr Leu Thr Ser Ser Leu Thr Glu Pro Phe Ser Glu His Gly His Val
980 985 990
Asp Leu Phe Cys Arg Asn Leu Lys Ala Thr Ser Gln His Glu Cys Ser
995 1000 1005
Ser Ser Gln Leu Lys Ala Ser Val Cys Lys Pro Phe Leu Phe Leu Leu
1010 1015 1020
Lys Lys Lys Ile Pro Ser Pro Val Lys Leu Ala Phe Ile Asp Asn Leu
1025 1030 1035 1040
His His Leu Cys Lys His Leu Asp Phe Arg Glu Asp Glu Thr Asp Val
1045 1050 1055
Lys Ala Val Leu Gly Thr Leu Leu Asn Leu Met Glu Asp Pro Asp Lys
1060 1065 1070
Asp Val Arg Val Ala Phe Ser Gly Asn Ile Lys His Ile Leu Glu Ser
1075 1080 1085
Leu Asp Ser Glu Asp Gly Phe Ile Lys Glu Leu Phe Val Leu Arg Met
1090 1095 1100
Lys Glu Ala Tyr Thr His Ala Gln Ile Ser Arg Asn Asn Glu Leu Lys
1105 1110 1115 1120
Asp Thr Leu Ile Leu Thr Thr Gly Asp Ile Gly Arg Ala Ala Lys Gly
1125 1130 1135
Asp Leu Val Pro Phe Ala Leu Leu His Leu Leu His Cys Leu Leu Ser
1140 1145 1150
Lys Ser Ala Ser Val Ser Gly Ala Ala Tyr Thr Glu Ile Arg Ala Leu
1155 1160 1165
Val Ala Ala Lys Ser Val Lys Leu Gln Ser Phe Phe Ser Gln Tyr Lys
1170 1175 1180
Lys Pro Ile Cys Gln Phe Leu Val Glu Ser Leu His Ser Ser Gln Met
1185 1190 1195 1200
Thr Ala Leu Pro Asn Thr Pro Cys Gln Asn Ala Asp Val Arg Lys Gln
1205 1210 1215
Asp Val Ala His Gln Arg Glu Met Ala Leu Asn Thr Leu Ser Glu Ile
1220 1225 1230
Ala Asn Val Phe Asp Phe Pro Asp Leu Asn Arg Phe Leu Thr Arg Thr
1235 1240 1245
Leu Gln Val Leu Leu Pro Asp Leu Ala Ala Lys Ala Ser Pro Ala Ala
1250 1255 1260
Ser Ala Leu Ile Arg Thr Leu Gly Lys Gln Leu Asn Val Asn Arg Arg
1265 1270 1275 1280
Glu Ile Leu Ile Asn Asn Phe Lys Tyr Ile Phe Ser His Leu Val Cys
1285 1290 1295
Ser Cys Ser Lys Asp Glu Leu Glu Arg Ala Leu His Tyr Leu Lys Asn
1300 1305 1310
Glu Thr Glu Ile Glu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Asp Phe Gln Gly
1315 1320 1325
Leu His Asn Glu Leu Leu Leu Arg Ile Gly Glu His Tyr Gln Gln Val
1330 1335 1340
Phe Asn Gly Leu Ser Ile Leu Ala Ser Phe Ala Ser Ser Asp Asp Pro
1345 1350 1355 1360
Tyr Gln Gly Pro Arg Asp Ile Ile Ser Pro Glu Leu Met Ala Asp Tyr
1365 1370 1375
Leu Gln Pro Lys Leu Leu Gly Ile Leu Ala Phe Phe Asn Met Gln Leu
1380 1385 1390
Leu Ser Ser Ser Val Gly Ile Glu Asp Lys Lys Met Ala Leu Asn Ser
1395 1400 1405
Leu Met Ser Leu Met Lys Leu Met Gly Pro Lys His Val Ser Ser Val
1410 1415 1420
Arg Val Lys Met Met Thr Thr Leu Arg Thr Gly Leu Arg Phe Lys Asp
1425 1430 1435 1440
Asp Phe Pro Glu Leu Cys Cys Arg Ala Trp Asp Cys Phe Val Arg Cys
1445 1450 1455
Leu Asp His Ala Cys Leu Gly Ser Leu Leu Ser His Val Ile Val Ala
1460 1465 1470
Leu Leu Pro Leu Ile His Ile Gln Pro Lys Glu Thr Ala Ala Ile Phe
1475 1480 1485
His Tyr Leu Ile Ile Glu Asn Arg Asp Ala Val Gln Asp Phe Leu His
1490 1495 1500
Glu Ile Tyr Phe Leu Pro Asp His Pro Glu Leu Lys Lys Ile Lys Ala
1505 1510 1515 1520
Val Leu Gln Glu Tyr Arg Lys Glu Thr Ser Glu Ser Thr Asp Leu Gln
1525 1530 1535
Thr Thr Leu Gln Leu Ser Met Lys Ala Ile Gln His Glu Asn Val Asp
1540 1545 1550
Val Arg Ile His Ala Leu Thr Ser Leu Lys Glu Thr Leu Tyr Lys Asn
1555 1560 1565
Gln Glu Lys Leu Ile Lys Tyr Ala Thr Asp Ser Glu Thr Val Glu Pro
1570 1575 1580
Ile Ile Ser Gln Leu Val Thr Val Leu Leu Lys Gly Cys Gln Asp Ala
1585 1590 1595 1600
Asn Ser Gln Ala Arg Leu Leu Cys Gly Glu Cys Leu Gly Glu Leu Gly
1605 1610 1615
Ala Ile Asp Pro Gly Arg Leu Asp Phe Ser Thr Thr Glu Thr Gln Gly
1620 1625 1630
Lys Asp Phe Thr Phe Val Thr Gly Val Glu Asp Ser Ser Phe Ala Tyr
1635 1640 1645
Gly Leu Leu Met Glu Leu Thr Arg Ala Tyr Leu Ala Tyr Ala Asp Asn
1650 1655 1660
Ser Arg Ala Gln Asp Ser Ala Ala Tyr Ala Ile Gln Glu Leu Leu Ser
1665 1670 1675 1680
Ile Tyr Asp Cys Arg Glu Met Glu Thr Asn Gly Pro Gly His Gln Leu
1685 1690 1695
Trp Arg Arg Phe Pro Glu His Val Arg Glu Ile Leu Glu Pro His Leu
1700 1705 1710
Asn Thr Arg Tyr Lys Ser Ser Gln Lys Ser Thr Asp Trp Ser Gly Val
1715 1720 1725
Lys Lys Pro Ile Tyr Leu Ser Lys Leu Gly Ser Asn Phe Ala Glu Trp
1730 1735 1740
Ser Ala Ser Trp Ala Gly Tyr Leu Ile Thr Lys Val Arg His Asp Leu
1745 1750 1755 1760
Ala Ser Lys Ile Phe Thr Cys Cys Ser Ile Met Met Lys His Asp Phe
1765 1770 1775
Lys Val Thr Ile Tyr Leu Leu Pro His Ile Leu Val Tyr Val Leu Leu
1780 1785 1790
Gly Cys Asn Gln Glu Asp Gln Gln Glu Val Tyr Ala Glu Ile Met Ala
1795 1800 1805
Val Leu Lys His Asp Asp Gln His Thr Ile Asn Thr Gln Asp Ile Ala
1810 1815 1820
Ser Asp Leu Cys Gln Leu Ser Thr Gln Thr Val Phe Ser Met Leu Asp
1825 1830 1835 1840
His Leu Thr Gln Trp Ala Arg His Lys Phe Gln Ala Leu Lys Ala Glu
1845 1850 1855
Lys Cys Pro His Ser Lys Ser Asn Arg Asn Lys Val Asp Ser Met Val
1860 1865 1870
Ser Thr Val Asp Tyr Glu Asp Tyr Gln Ser Val Thr Arg Phe Leu Asp
1875 1880 1885
Leu Ile Pro Gln Asp Thr Leu Ala Val Ala Ser Phe Arg Ser Lys Ala
1890 1895 1900
Tyr Thr Arg Ala Val Met His Phe Glu Ser Phe Ile Thr Glu Lys Lys
1905 1910 1915 1920
Gln Asn Ile Gln Glu His Leu Gly Phe Leu Gln Lys Leu Tyr Ala Ala
1925 1930 1935
Met His Glu Pro Asp Gly Val Ala Gly Val Ser Ala Ile Arg Lys Ala
1940 1945 1950
Glu Pro Ser Leu Lys Glu Gln Ile Leu Glu His Glu Ser Leu Gly Leu
1955 1960 1965
Leu Arg Asp Ala Thr Ala Cys Tyr Asp Arg Ala Ile Gln Leu Glu Pro
1970 1975 1980
Asp Gln Ile Ile His Tyr His Gly Val Val Lys Ser Met Leu Gly Leu
1985 1990 1995 2000
Gly Gln Leu Ser Thr Val Ile Thr Gln Val Asn Gly Val His Ala Asn
2005 2010 2015
Arg Ser Glu Trp Thr Asp Glu Leu Asn Thr Tyr Arg Val Glu Ala Ala
2020 2025 2030
Trp Lys Leu Ser Gln Trp Asp Leu Val Glu Asn Tyr Leu Ala Ala Asp
2035 2040 2045
Gly Lys Ser Thr Thr Trp Ser Val Arg Leu Gly Gln Leu Leu Leu Ser
2050 2055 2060
Ala Lys Lys Arg Asp Ile Thr Ala Phe Tyr Asp Ser Leu Lys Leu Val
2065 2070 2075 2080
Arg Ala Glu Gln Ile Val Pro Leu Ser Ala Ala Ser Phe Glu Arg Gly
2085 2090 2095
Ser Tyr Gln Arg Gly Tyr Glu Tyr Ile Val Arg Leu His Met Leu Cys
2100 2105 2110
Glu Leu Glu His Ser Ile Lys Pro Leu Phe Gln His Ser Pro Gly Asp
2115 2120 2125
Ser Ser Gln Glu Asp Ser Leu Asn Trp Val Ala Arg Leu Glu Met Thr
2130 2135 2140
Gln Asn Ser Tyr Arg Ala Lys Glu Pro Ile Leu Ala Leu Arg Arg Ala
2145 2150 2155 2160
Leu Leu Ser Leu Asn Lys Arg Pro Asp Tyr Asn Glu Met Val Gly Glu
2165 2170 2175
Cys Trp Leu Gln Ser Ala Arg Val Ala Arg Lys Ala Gly His His Gln
2180 2185 2190
Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Leu Asn Ala Gly Glu Ser Arg Leu Ala Glu
2195 2200 2205
Leu Tyr Val Glu Arg Ala Lys Trp Leu Trp Ser Lys Gly Asp Val His
2210 2215 2220
Gln Ala Leu Ile Val Leu Gln Lys Gly Val Glu Leu Cys Phe Pro Glu
2225 2230 2235 2240
Asn Glu Thr Pro Pro Glu Gly Lys Asn Met Leu Ile His Gly Arg Ala
2245 2250 2255
Met Leu Leu Val Gly Arg Phe Met Glu Glu Thr Ala Asn Phe Glu Ser
2260 2265 2270
Asn Ala Ile Met Lys Lys Tyr Lys Asp Val Thr Ala Cys Leu Pro Glu
2275 2280 2285
Trp Glu Asp Gly His Phe Tyr Leu Ala Lys Tyr Tyr Asp Lys Leu Met
2290 2295 2300
Pro Met Val Thr Asp Asn Lys Met Glu Lys Gln Gly Asp Leu Ile Arg
2305 2310 2315 2320
Tyr Ile Val Leu His Phe Gly Arg Ser Leu Gln Tyr Gly Asn Gln Phe
2325 2330 2335
Ile Tyr Gln Ser Met Pro Arg Met Leu Thr Leu Trp Leu Asp Tyr Gly
2340 2345 2350
Thr Lys Ala Tyr Glu Trp Glu Lys Ala Gly Arg Ser Asp Arg Val Gln
2355 2360 2365
Met Arg Asn Asp Leu Gly Lys Ile Asn Lys Val Ile Thr Glu His Thr
2370 2375 2380
Asn Tyr Leu Ala Pro Tyr Gln Phe Leu Thr Ala Phe Ser Gln Leu Ile
2385 2390 2395 2400
Ser Arg Ile Cys His Ser His Asp Glu Val Phe Val Val Leu Met Glu
2405 2410 2415
Ile Ile Ala Lys Val Phe Leu Ala Tyr Pro Gln Gln Ala Met Trp Met
2420 2425 2430
Met Thr Ala Val Ser Lys Ser Ser Tyr Pro Met Arg Val Asn Arg Cys
2435 2440 2445
Lys Glu Ile Leu Asn Lys Ala Ile His Met Lys Lys Ser Leu Glu Lys
2450 2455 2460
Phe Val Gly Asp Ala Thr Arg Leu Thr Asp Lys Leu Leu Glu Leu Cys
2465 2470 2475 2480
Asn Lys Pro Val Asp Gly Ser Ser Ser Thr Leu Ser Met Ser Thr His
2485 2490 2495
Phe Lys Met Leu Lys Lys Leu Val Glu Glu Ala Thr Phe Ser Glu Ile
2500 2505 2510
Leu Ile Pro Leu Gln Ser Val Met Ile Pro Thr Leu Pro Ser Ile Leu
2515 2520 2525
Gly Thr His Ala Asn His Ala Ser His Glu Pro Phe Pro Gly His Trp
2530 2535 2540
Ala Tyr Ile Ala Gly Phe Asp Asp Met Val Glu Ile Leu Ala Ser Leu
2545 2550 2555 2560
Gln Lys Pro Lys Lys Ile Ser Leu Lys Gly Ser Asp Gly Lys Phe Tyr
2565 2570 2575
Ile Met Met Cys Lys Pro Lys Asp Asp Leu Arg Lys Asp Cys Arg Leu
2580 2585 2590
Met Glu Phe Asn Ser Leu Ile Asn Lys Cys Leu Arg Lys Asp Ala Glu
2595 2600 2605
Ser Arg Arg Arg Glu Leu His Ile Arg Thr Tyr Ala Val Ile Pro Leu
2610 2615 2620
Asn Asp Glu Cys Gly Ile Ile Glu Trp Val Asn Asn Thr Ala Gly Leu
2625 2630 2635 2640
Arg Pro Ile Leu Thr Lys Leu Tyr Lys Glu Lys Gly Val Tyr Met Thr
2645 2650 2655
Gly Lys Glu Leu Arg Gln Cys Met Leu Pro Lys Ser Ala Ala Leu Ser
2660 2665 2670
Glu Lys Leu Lys Val Phe Arg Glu Phe Leu Leu Pro Arg His Pro Pro
2675 2680 2685
Ile Phe His Glu Trp Phe Leu Arg Thr Phe Pro Asp Pro Thr Ser Trp
2690 2695 2700
Tyr Ser Ser Arg Ser Ala Tyr Cys Arg Ser Thr Ala Val Met Ser Met
2705 2710 2715 2720
Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Gly Glu Asn Ile Leu
2725 2730 2735
Phe Asp Ser Leu Thr Gly Glu Cys Val His Val Asp Phe Asn Cys Leu
2740 2745 2750
Phe Asn Lys Gly Glu Thr Phe Glu Val Pro Glu Ile Val Pro Phe Arg
2755 2760 2765
Leu Thr His Asn Met Val Asn Gly Met Gly Pro Met Gly Thr Glu Gly
2770 2775 2780
Leu Phe Arg Arg Ala Cys Glu Val Thr Met Arg Leu Met Arg Asp Gln
2785 2790 2795 2800
Arg Glu Pro Leu Met Ser Val Leu Lys Thr Phe Leu His Asp Pro Leu
2805 2810 2815
Val Glu Trp Ser Lys Pro Val Lys Gly His Ser Lys Ala Pro Leu Asn
2820 2825 2830
Glu Thr Gly Glu Val Val Asn Glu Lys Ala Lys Thr His Val Leu Asp
2835 2840 2845
Ile Glu Gln Arg Leu Gln Gly Val Ile Lys Thr Arg Asn Arg Val Thr
2850 2855 2860
Gly Leu Pro Leu Ser Ile Glu Gly His Val His Tyr Leu Ile Gln Glu
2865 2870 2875 2880
Ala Thr Asp Glu Asn Leu Leu Cys Gln Met Tyr Leu Gly Trp Thr Pro
2885 2890 2895
Tyr Met
<210> 4
<211> 830
<212> PRT
<213> 合成有机体
<400> 4
Met Ala Ser Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys Ser Ala Gly Leu Glu
1 5 10 15
Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr
20 25 30
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Met Ala Gly Thr Ser Ala Pro Gly Ser
35 40 45
Lys Arg Arg Ser Glu Pro Pro Ala Pro Arg Pro Gly Pro Pro Pro Gly
50 55 60
Thr Gly His Pro Pro Ser Lys Arg Ala Arg Gly Phe Ser Ala Ala Ala
65 70 75 80
Ala Pro Asp Pro Asp Asp Pro Phe Gly Ala His Gly Asp Phe Thr Ala
85 90 95
Asp Asp Leu Glu Glu Leu Asp Thr Leu Ala Ser Gln Ala Leu Ser Gln
100 105 110
Cys Pro Ala Ala Ala Arg Asp Val Ser Ser Asp His Lys Val His Arg
115 120 125
Leu Leu Asp Gly Met Ser Lys Asn Pro Ser Gly Lys Asn Arg Glu Thr
130 135 140
Val Pro Ile Lys Asp Asn Phe Glu Leu Glu Val Leu Gln Ala Gln Tyr
145 150 155 160
Lys Glu Leu Lys Glu Lys Met Lys Val Met Glu Glu Glu Val Leu Ile
165 170 175
Lys Asn Gly Glu Ile Lys Ile Leu Arg Asp Ser Leu His Gln Thr Glu
180 185 190
Ser Val Leu Glu Glu Gln Arg Arg Ser His Phe Leu Leu Glu Gln Glu
195 200 205
Lys Thr Gln Ala Leu Ser Asp Lys Glu Lys Glu Phe Ser Lys Lys Leu
210 215 220
Gln Ser Leu Gln Ser Glu Leu Gln Phe Lys Asp Ala Glu Met Asn Glu
225 230 235 240
Leu Arg Thr Lys Leu Gln Thr Ser Glu Arg Ala Asn Lys Leu Ala Ala
245 250 255
Pro Ser Val Ser His Val Ser Pro Arg Lys Asn Pro Ser Val Val Ile
260 265 270
Lys Pro Glu Ala Cys Ser Pro Gln Phe Gly Lys Thr Ser Phe Pro Thr
275 280 285
Lys Glu Ser Phe Ser Ala Asn Met Ser Leu Pro His Pro Cys Gln Thr
290 295 300
Glu Ser Gly Tyr Lys Pro Leu Val Gly Arg Glu Asp Ser Lys Pro His
305 310 315 320
Ser Leu Arg Gly Asp Ser Ile Lys Gln Glu Glu Ala Gln Lys Ser Phe
325 330 335
Val Asp Ser Trp Arg Gln Arg Ser Asn Thr Gln Gly Ser Ile Leu Ile
340 345 350
Asn Leu Leu Leu Lys Gln Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Leu Ser Leu
355 360 365
Cys His Leu Leu Ser Ser Ser Ser Glu Ser Pro Ala Gly Thr Pro Leu
370 375 380
Gln Pro Pro Gly Phe Gly Ser Thr Leu Ala Gly Met Ser Gly Leu Arg
385 390 395 400
Thr Thr Gly Ser Tyr Asp Gly Ser Phe Ser Leu Ser Ala Leu Arg Glu
405 410 415
Ala Gln Asn Leu Ala Phe Thr Gly Leu Asn Leu Val Ala Arg Asn Glu
420 425 430
Cys Ser Arg Asp Gly Asp Pro Ala Glu Gly Gly Arg Arg Ala Phe Pro
435 440 445
Leu Cys Gln Leu Pro Gly Ala Val His Phe Leu Pro Leu Val Gln Phe
450 455 460
Phe Ile Gly Leu His Cys Gln Ala Leu Gln Asp Leu Ala Ala Ala Lys
465 470 475 480
Arg Ser Gly Ala Pro Gly Asp Ser Pro Thr His Ser Ser Cys Val Ser
485 490 495
Ser Gly Val Glu Thr Asn Pro Glu Asp Ser Val Cys Ile Leu Glu Gly
500 505 510
Phe Ser Val Thr Ala Leu Ser Ile Leu Gln His Leu Val Cys His Ser
515 520 525
Gly Ala Val Val Ser Leu Leu Leu Ser Gly Val Gly Ala Asp Ser Ala
530 535 540
Ala Gly Glu Gly Asn Arg Ser Leu Val His Arg Leu Ser Asp Gly Asp
545 550 555 560
Met Thr Ser Ala Leu Arg Gly Val Ala Asp Asp Gln Gly Gln His Pro
565 570 575
Leu Leu Lys Met Leu Leu His Leu Leu Ala Phe Ser Ser Ala Ala Thr
580 585 590
Gly His Leu Gln Ala Ser Val Leu Thr Gln Cys Leu Lys Val Leu Val
595 600 605
Lys Leu Ala Glu Asn Thr Ser Cys Asp Phe Leu Pro Arg Phe Gln Cys
610 615 620
Val Phe Gln Val Leu Pro Lys Cys Leu Ser Pro Glu Thr Pro Leu Pro
625 630 635 640
Ser Val Leu Leu Ala Val Glu Leu Leu Ser Leu Leu Ala Asp His Asp
645 650 655
Gln Leu Ala Pro Gln Leu Cys Ser His Ser Glu Gly Cys Leu Leu Leu
660 665 670
Leu Leu Tyr Met Tyr Ile Thr Ser Arg Pro Asp Arg Val Ala Leu Glu
675 680 685
Thr Gln Trp Leu Gln Leu Glu Gln Glu Val Val Trp Leu Leu Ala Lys
690 695 700
Leu Gly Val Gln Ser Pro Leu Pro Pro Val Thr Gly Ser Asn Cys Gln
705 710 715 720
Cys Asn Val Glu Val Val Arg Ala Leu Thr Val Met Leu His Arg Gln
725 730 735
Trp Leu Thr Val Arg Arg Ala Gly Gly Pro Pro Arg Thr Asp Gln Gln
740 745 750
Arg Arg Thr Val Arg Cys Leu Arg Asp Thr Val Leu Leu Leu His Gly
755 760 765
Leu Ser Gln Lys Asp Lys Leu Phe Met Met His Cys Val Glu Val Leu
770 775 780
His Gln Phe Asp Gln Val Met Pro Gly Val Ser Met Leu Ile Arg Gly
785 790 795 800
Leu Pro Asp Val Thr Asp Cys Glu Glu Ala Ala Leu Asp Asp Leu Cys
805 810 815
Ala Ala Glu Thr Asp Val Glu Asp Pro Glu Val Glu Cys Gly
820 825 830

Claims (15)

1.通式(I)的化合物
其中：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、C1-C6-烷基、3-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烯基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10，-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢或C1-C6-烷基；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
3.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
4-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-[4-(N，S-二甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-[吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶
4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯
4-异丙烯基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-[4-(S-乙基亚磺酰亚胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
3-[(2-(吗啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧基羰基-S-甲基亚磺酰亚胺
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶
4-环丙基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
3-[(2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
4-[2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)亚磺酰亚胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-(3-甲磺酰基苯基)-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-环丙基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]-萘啶
4-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
3-[2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基亚磺酰亚胺
4-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲腈
2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1，7]萘啶-4-甲腈
2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-甲酰胺
4-甲磺酰基甲基-2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
[2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶-4-基]甲醇
4-(1-甲磺酰基环丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-异丙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1，7-萘啶
4-[3-(S-甲基亚磺酰亚胺基)丙氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-乙氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-甲基-1-{[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1，7-萘啶
3-{[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]氧基}二氢呋喃-2(3H)-酮
4-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲氧基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-苄基氧基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
4-异丙氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
[4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
[3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙胺
[2-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
4-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺
2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-4-异丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶盐酸盐
4-氯-2-吗啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(甲基硫烷基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物
4-{[二甲基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-异丙氧基-2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1，7]萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-3-基)-1，7-萘啶
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
4-(2，3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
(1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
N-环丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氯-2-噻吩基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，7-萘啶
4-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶
4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-甲基-6-(S-甲基亚磺酰亚胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2-噻唑-5-基)-1，7-萘啶
N，N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
4-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
4-{[二乙基(氧化)-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
甲基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸异丁酯
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丙-2-醇
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}戊-3-醇
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物
4-{[(4-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
4-{[(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，2个非对映异构体的混合物
4-{[(R)(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，非对映异构体
4-{[(S)(2-氟苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶，非对映异构体
4-(二甲基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(二乙基磷酰基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
异丁基{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磷酸乙酯
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}脯氨酰胺
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，7-萘啶
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)乙酰胺
3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(反式)-2-甲基环丙基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]丙-2-醇
2-(吗啉-4-基)-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯烷-1-基)-1，7-萘啶
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮
4-(二甲基磷酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}膦酸甲酯
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]-1，7-萘啶
4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[(甲基硫烷基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N，N-二甲基-5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺
4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}环己醇
2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}苯胺
(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)氰胺
1-乙基-3-(甲基{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}氧化-λ6-亚硫烷基)脲
3-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}氧基)丙-1-胺
4-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-5-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-乙基亚磺酰基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-[丙-2-基亚磺酰基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(苯基磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(乙基磺酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(苯基亚磺酰基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(甲基亚磺酰基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4，8-二(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N，N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
2-(吗啉-4-基)-4-(苯基硫烷基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-N-(丙-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
4-(乙基硫烷基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(丙-2-基硫烷基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯-2-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯-3-基)-1，7-萘啶
4-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡咯烷-2-酮
4-(1，1-二氧化-1，2-噻唑烷-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌啶-2-酮
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡啶-4-基)-1，7-萘啶
4-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[3-氟-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-1，3-噁唑烷-2-酮
4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氟吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(5-甲基噻吩-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯噻吩-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(异喹啉-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-甲基哌啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1，7-萘啶4-(4，6-二氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(哌啶-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-萘啶
4-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1，3-噁唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-萘啶
4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-{[(4-溴苯基)(氧化)丙-2-基-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(甲基-N-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}亚磺酰亚胺基)苯酚
4-{[(4-溴苯基)(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-{[叔丁基(甲基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基}-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
甲酸-N-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚胺4-氧化物(1∶1)
N-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]六氢-1λ4-噻喃-1-亚胺1-氧化物
3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丁-2-醇
1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
3，3-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}丁-2-醇
2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基}己-2-醇
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1，7-萘啶-4-甲酰胺
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1，7-萘啶
N，N-二甲基-3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}(哌啶-1-基)甲酮
N，N-二甲基-2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
4-(4-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1H-吲哚-6-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1H-吲哚-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
N-甲基-3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
4-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶
4-(3-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-{3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}乙酰胺
4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(呋喃-2-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2，6-二甲基-4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯酚
4-(2，3-二甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
{3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}甲醇
4-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，3-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N，N-二甲基-3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
N，N-二甲基-2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}甲磺酰胺
N-{4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}甲磺酰胺
N，N-二甲基-4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
2-(吗啉-4-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯酚
4-(2-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
{3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯基}(哌啶-1-基)甲酮
2-(吗啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基)苯基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-环丙基-3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯甲酰胺
4-(联苯-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，5-二甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1，7-萘啶
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯酚
4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，3-二氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]苯胺
4-(3，5-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(联苯-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-苯并噻吩-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡啶-3-基)-1，7-萘啶
4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-3-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氯吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
{5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]噻吩-2-基}甲醇
4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(异喹啉-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氯吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氟吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
2-(吗啉-4-基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(噻吩-2-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(噻吩-3-基)-1，7-萘啶
4-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-甲基-2-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-8-基)-1，7-萘啶
4-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-6-基)-1，7-萘啶
4-(2-氯噻吩-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺
2-(吗啉-4-基)-4-(1H-吡唑-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-醇
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氯噻吩-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-环丙基-5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]嘧啶-2-胺
4-(异喹啉-5-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺
N-叔丁基-5-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺
4-[5-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，7-萘啶
3-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺
4-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯
4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-4-(哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌啶-4-醇
N-甲基-2-(吗啉-4-基)-N-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
{1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇
N-甲基-2-(吗啉-4-基)-N-丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
4-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺
4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]-1，7-萘啶
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-脯氨酸叔丁酯
N-甲基-N-(2-甲基丙基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
4-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-(3-氟哌啶-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-脯氨酰胺
{1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
N-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]-脯氨酰胺
4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶
N-环丙基-N-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-胺
{1-[2-(吗啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1，7-萘啶-4-基]哌啶-3-基}甲醇。
4.根据权利要求1或2的化合物，其为通式(Ib)的化合物
其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中每个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：卤素、OH、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被C1-C4-烷基取代一次或多次；
R3、R4彼此独立地代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；或者
R7和R8一起代表4-、5-、6-或7-元环胺基团，其彼此独立地任选被选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基的取代基取代一次或多次，所述4-、5-、6-或7-元环胺基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R12代表氢或C1-C4-烷基；
R13代表卤素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
5.根据权利要求4的通式(Ib)的化合物，其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、卤素、-NR7R8、CN、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、3-至10-元杂环烷氧基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、4-至10-元杂环烯基、苯基、杂芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-N＝(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2，
其中每个C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环烷基、苯基或杂芳基彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
卤素、OH、氨基、-NR7R8、任选被羟基或苯基取代的C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-SR9、-NR7(SO2)R9、-((SO)＝NR11)R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、或杂芳基；
其中每个4-至10-元杂环烯基彼此独立地任选被甲基取代一次或多次；
R4代表氢或甲基；
R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基任选被卤素取代一次或多次；
R9代表C1-C4-烷基或苯基，其中每个C1-C4-烷基或苯基彼此独立地任选被R13取代一次或多次；
R10代表C1-C4-烷基；或者
在-N＝(SO)R9R10基团的情况下，R9和R10一起代表5-至8-元杂环烷基；
R11代表氢、C1-C4-烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；
R13代表卤素、OH或C1-C6-烷氧基。
6.根据权利要求4或5的通式(Ib)的化合物，其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表氢、氯、氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(2-甲基丙基)氨基、2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基、丙烯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、3，4-二氢喹啉-1(2H)-基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙-2-基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙-2-基硫烷基、苯基硫烷基、-N＝(SO)二甲基、-N＝(SO)二乙基、
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，
其中每个甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3，3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氧代-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
彼此独立地任选被下列基团取代一次或多次：
氟、氯、溴、OH、氨基、-NH-环丙基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-2-基、苄基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-叔丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-叔丁基、-(CO)二甲基氨基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-环丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、苯基磺酰基、甲基硫烷基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)＝NH)甲基、-((SO)＝NH)乙基、-((SO)＝NH)丙-2-基、-((SO)＝N-甲基)甲基、-((SO)＝N-(CO)O-乙基)甲基、-((SO)＝N-(CN))甲基、-((SO)＝N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基、吡唑基，
其中每个1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基彼此独立地任选被甲基取代一次或多次；
R4代表氢或甲基。
7.根据权利要求4-6中任一项的通式(Ib)的化合物，其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
8.根据权利要求4-7中任一项的通式(Ib)的化合物，其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次：
氟、氨基、甲基、乙基、丙-2-基、羟基甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
9.根据权利要求4-7中任一项的通式(Ib)的化合物，其中
R1代表：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2代表2，2-二甲基丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、3-甲基丁-2-基、环丙基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3，6-二氢-2H-噻喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基，
其中每个3-甲基丁-2-基、环丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1，2-噁唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基彼此独立地任选被下列基团取代一次或两次或三次：
氟、氯、OH、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、羟基甲基、苄基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、-(CO)O-甲基、甲基磺酰基、甲基硫烷基或-((SO)＝NH)甲基；
R4代表甲基。
10.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)或(Ib)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
11.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)或(Ib)的化合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项的通式(I)或(Ib)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其用于治疗或预防过度增殖性疾病。
14.药物组合产品，其包含：
-一种或多种活性成分，其选自根据权利要求1-9中任一项的通式(I)或(Ib)的化合物，和
-一种或多种活性成分，其选自用于治疗癌症的抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性物质。
15.通式8的化合物
其中R1、R3和R4如根据权利要求1-9中任一项的通式(I)或(Ib)的化合物所定义的。
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