CN106748912B - 一种薁磺酸钠一水合物的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，公开了一种薁磺酸钠一水合物的合成方法。薁磺酸钠一水合物可以通过薁磺酸钠半水合物加入水与小极性有机溶剂的混合溶液中，充分搅拌，析晶得到。该方法操作简单，放大到生产可以节约成本，操作人员上手容易。同时，该方法能够得到单一的薁磺酸钠一水合物，纯度较高。该方法中的废液主要是薁磺酸钠的水溶液，石油醚还可能后续回收使用，环境的污染小。

Description

一种薁磺酸钠一水合物的合成工艺

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及含有结晶水的薁磺酸钠制备方法。

背景技术

薁磺酸钠，是洋甘菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、消炎、抗菌、抗过敏、促进粘膜新城代谢的作用，作用机理：通过局部直接作用抑制炎性细胞释放组胺；增加粘膜内***素E2的合成，促进肉芽形成和上皮细胞新生；并能降低胃蛋白酶的活性。由于其安全性高，可以广泛用于各种药物制剂，尤其对皮肤及口腔的疾病预防、治疗，效果明显。也可用于配置化妆品、洗浴剂、肥皂中。

薁磺酸钠，化学名：1,4-二甲基-7-异丙基薁-3-磺酸钠。化学性质上不稳定，受光照，空气氧化和高温环境下会分解，易脱去磺酸基。根据现有报道，薁磺酸钠含有结晶水个数半个或一个均是常见情况。在2002年中国医药工业杂志，第33卷第4期，由张占辉等著“呱仑酸钠的合成”中公开了薁磺酸钠制备方法。由愈创蓝油烃磺化反应后引入磺酸基，在经过中和成盐而制得薁磺酸钠。该文献同时报道了薁磺酸钠粗品经过水重结晶能够得到薁磺酸钠结晶水合物。但是该文献并未报道具体的重结晶步骤，同时也未报道半水合物的确定方法，无任何测定数据。文献报道薁磺酸钠的结晶水合物有半水合物与一水合物，现无法确定用水重结晶后的薁磺酸钠含有的结晶水个数，很有可能形成混晶形式。

药物的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，药物在生产、存储、使用过程中会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些甚至产生有毒物质。因而，在药物开发时原料药优先选择稳定的晶型或者结晶水合物。长期实验数据显示，薁磺酸钠一水合物比薁磺酸钠半水合物更为稳定。薁磺酸钠半水合物在光照10天、相对湿度60％30天条件下单杂超标，而薁磺酸钠一水合物在上述条件下都能达到杂质限度要求。

表1薁磺酸钠半水合物、薁磺酸钠一水合物稳定性实验结果

RH：相对湿度

暂未检索到制备薁磺酸钠一水合物的方法，薁磺酸钠结晶水合物制备研究尚属空白。

发明内容

为了解决上述问题，本专利提供了一种薁磺酸钠一水合物的制备方法。

本发明所采用的技术方案如下：

一种薁磺酸钠一水合物的制备方法，薁磺酸钠半水合物加入水与小极性有机溶剂的混合溶液中，充分搅拌，析晶得到薁磺酸钠一水合物。使用该方法能够得到薁磺酸钠一水合物，水份测定含水量在7％左右，同时反应产率也较高，产率90-95％。

本发明有机溶剂使用小极性溶剂，若使用极性较大的溶剂，如甲醇或乙酸乙酯，产生类似促溶试剂，使薁磺酸钠溶解，薁磺酸钠一水合物产率减少量较多。

小极性有机溶剂优选为石油醚或者二氯甲烷。进一步优选，为石油醚。石油醚污染较小，而且可以回收，对于放大、生产意义重大。

优选方案，水与小极性有机溶剂体积比为1:0.8-1.8。进一步优选，所体积比为1:0.8-1.5。

优选方案，所述混合溶剂为水与石油醚，所述体积比为1:1。

优选方案，所述析晶得到薁磺酸钠一水合物，经过抽滤分离，并将晶体水洗除杂。所得晶体进行真空干燥，在35℃下，将水洗后产物真空干燥至恒重。

优选方案，所述薁磺酸钠半水合物由薁磺酸钠，加水加热重结晶制得。所述薁磺酸钠重结晶具体步骤包括：将薁磺酸钠溶解于水中，加热至80-90℃；水溶液反应体系，降温至0～25℃，析出晶体；将析出晶体抽滤、水洗、干燥。所述薁磺酸钠可由愈创蓝油烃经浓硫酸磺化反应后用碱中和制得。

薁磺酸钠半水合物制备方案优选：用水溶解制得的薁磺酸钠粗品，加热到85℃重结晶，降温析晶，析出晶体用水洗涤后，35℃真空干燥至恒重，得薁磺酸钠半水合物，水分仪测定水份在3％左右。

作为优选，水的质量为薁磺酸钠粗品质量的9-12倍。

作为优选，薁磺酸钠一水合物的工艺步骤为：

a)半水合物转换过程：薁磺酸钠水溶液在加热温度下(85℃)反应2小时以上，转换为

更高能级得薁磺酸钠半水合物水溶液；

b)降温冷却阶段：将薁磺酸钠半水合物水溶液，在冰水浴中降温冷却2小时析晶；

c)分离阶段：将薁磺酸钠半水合物用布氏漏斗抽滤，将析出晶体分离出来；

d)水洗阶段：将已分离处的晶体进行水洗；

e)干燥阶段：在35℃下，将水洗后产物真空干燥至恒重，得到薁磺酸钠半水合物，卡

尔费休水分仪测定结果为3％左右；

f)一水合物转换过程：将薁磺酸钠半水合物，加入等比例的水和石油醚，充分搅拌；

g)分离过程：将薁磺酸钠一水合物用布氏漏斗抽滤，将析出晶体分离出来；

h)水洗阶段：将已分离处的晶体进行水洗；

i)干燥阶段：在35℃下，将水洗后产物真空干燥至恒重，得到板水薁磺酸钠，卡尔费休

水分仪测定结果为7％左右。

有益效果

本发明的优点在于：

(1)本发明方案能得到单一的薁磺酸钠一水合物；

(2)本发明优选方案在合成的过程中，所用的试剂是水和石油醚，且废液主要是薁磺酸钠的水溶液，石油醚还可能后续回收使用，减少对环境的污染；

(3)本技术能用方便简洁的一步法快速制得薁磺酸钠一水合物；

附图说明

图1为实施例1薁磺酸钠半水合物卡尔费休水分测定仪检测结果；

图2为实施例1薁磺酸钠半水合物热重分析TG检测结果；

图3为实施例1薁磺酸钠一水合物卡尔费休水分测定仪检测结果；

图4为实施例1薁磺酸钠一水合物热重分析TG检测结果。

具体实施方式

下面通过具体的实施例，进一步说明本发明是如何实现的。

实施例1

薁磺酸钠一水合物的合成方法如下方程式所示：

在500ml的三口烧瓶中加入20g薁磺酸钠，加入200ml水充分搅拌30分钟，将内温升至85℃回流2小时，回流2小时后将体系置于冰浴中继续搅拌2小时，搅拌析晶。

将析出晶体用布氏漏斗抽滤出，用150ml水洗涤2遍，继续抽滤，滤饼在35℃下正空干燥至恒重，得到薁磺酸钠半水合物14g。将干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪检测水份为3.06％，结果如图1所示，其TG检测结果如图2所示。

在500mL的三口烧瓶中加入14g薁磺酸钠半水合物，加入70mL水和70mL石油醚的混合溶液，充分搅拌1小时，将未溶的晶体抽滤，用100mL水洗涤2遍，继续抽滤，滤饼在35℃下正空干燥至恒重，得到薁磺酸钠一水合物13g，产率95％。

上述步骤所得产品在35℃真空干燥下干燥，同时监控其水分变化，如表2所示：

表2薁磺酸钠一水合物产品35℃真空干燥水分变化数据

上述表格数据显示，制备得到的薁磺酸钠一水合物在35℃真空干燥4小时后，在水份6.8％左右恒定不变，结果如图3所示，TG检测结果水份含量为7.41％左右，如图4所示。真空干燥只能将游离水去除，而结晶水得以保留。上述制得产品含有7.2％左右的结晶水。薁磺酸钠半水合物的理论含水量为2.91％，薁磺酸钠一水合物的理论含水量为5.66％，若产品中混有薁磺酸钠一水合物和薁磺酸钠半水合物，含水量会小于5.66％。由于薁磺酸钠的稳定性不是很高，长时间干燥会降解，所以日本说明书一水的允许范围为6％～8％之间。经过比较，上述方法所得产品为符合药品标准的薁磺酸钠一水合物。

实施例2

薁磺酸钠半水合物制备方法同实施例1。

重结晶后得到的薁磺酸钠半水合物10g，加入到体积比为1：1的水/二氯甲烷混合溶剂，充分搅拌，所用水的体积约为薁磺酸钠半水合物质量的5倍，后待晶体颜色由蓝黑色转换成蓝色后，抽滤，洗涤，干燥，得到薁磺酸钠一水合物11.3g，产率91％。

将干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪检测水份结果，水份含量7.21％。

实施例3

薁磺酸钠半水合物制备方法同实施例1。

重结晶后得到的薁磺酸钠半水合物10g，加入到体积比为1：1的水/乙酸乙酯混合溶剂，充分搅拌，所用水的体积约为薁磺酸钠半水合物质量的5倍，后待晶体颜色由蓝黑色转换成蓝色后，抽滤，洗涤，干燥，得到薁磺酸钠一水合物5.2g，产率51％。

将干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪检测水份结果，水份含量7.33％。

实施例4

薁磺酸钠半水合物制备方法同实施例1。

重结晶后得到的薁磺酸钠半水合物10g，加入到体积比为1：1的水/甲醇混合溶剂，充分搅拌，所用水的体积约为薁磺酸钠半水合物质量的5倍，后待晶体颜色由蓝黑色转换成蓝色后，抽滤，洗涤，干燥，得到薁磺酸钠一水合物0.9g，产率9％。

对比实施例1、2、3、4，石油醚、二氯甲烷为极性较小的溶剂，甲醇和乙酸乙酯的极性稍大，极性大了，薁磺酸钠会溶解在混合溶剂中。用甲醇和乙酸乙酯搅拌后，产生类似促溶试剂，使薁磺酸钠溶解，薁磺酸钠一水合物产率减少量较多；由于二氯甲烷对环境污染比石油醚大，因此优选石油醚作为水分转换试剂。

实施例5

重结晶步骤：薁磺酸钠半水合物制备方法同实施例1。重结晶后得到的薁磺酸钠半水合物，加入到体积比不同的水/石油醚混合溶剂，充分搅拌，所用水的质量约为薁磺酸钠半水合物质量的5倍，后待晶体颜色由蓝黑色转换成蓝色后，抽滤，洗涤，干燥，得到薁磺酸钠一水合物。

水分测定步骤：将干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪检测水份结果。不同体积比的水-石油醚混合溶剂，所制得的产品水分含量、收率情况见下表3：

表3：水-石油醚不同体积比混合溶剂制得的产品情况

编号	溶剂组	体积比	卡尔费休水分测定仪检测结果	收率
					1(实施例1)	水-石油醚	1:1	6.78％	95％
2	水-石油醚	1:1.5	7.14％	91％
					3	水-石油醚	1:2	5.33％	94％
4	水-石油醚	1:3	4.95％	94％
					5	水-石油醚	1:0.8	7.08％	94％
6	水-石油醚	2:1	3.21％	89％
					7	水-石油醚	3:1	3.32％	85％

由对比试验可知，在水和石油醚比例不同的情况下，会导致薁磺酸钠半水合物转换到薁磺酸钠一水合物不充分，从而产生半水和薁磺酸钠一水合物混合物的情况。水和石油醚的体积比范围在1:0.8-1.8左右较为合适。

Claims (7)

1.一种薁磺酸钠一水合物的制备方法，其特征在于，薁磺酸钠半水合物加入水与小极性有机溶剂的混合溶液中，充分搅拌，析晶得到薁磺酸钠一水合物；所述小极性有机溶剂为石油醚或者二氯甲烷，其中水与小极性有机溶剂体积比为1:0.8-1.5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述小极性有机溶剂为石油醚。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水与小极性有机溶剂体积比为1:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶得到薁磺酸钠一水合物，经过抽滤分离，并将晶体水洗除杂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括干燥步骤，在35℃下，将水洗后产物真空干燥至恒重。

6.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述薁磺酸钠半水合物由薁磺酸钠加水加热重结晶制得。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述薁磺酸钠重结晶具体步骤包括：

将薁磺酸钠溶解于水中，加热至80-90℃；水溶液反应体系，降温至0～25℃，析出晶体；将析出晶体抽滤、水洗、干燥。