CN106727355A - 可直接压片的δ－甘露糖醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及δ－型含量超过90％的可直接压片的甘露糖醇的制备方法。

Description

可直接压片的δ－甘露糖醇的制备方法

本申请是中国专利申请201180060934.9的分案申请。

本发明涉及一种δ－型的含量超过90％、尤其是超过95％的可直接压片的甘露糖醇的制备方法。

在制备片剂时可以使用D-甘露糖醇作为有效成分的载体材料。为此，为了使D-甘露糖醇对于压片工艺是可操作的并同时使有效成分结合成为可能，通常经多个工艺步骤将D-甘露糖醇转换成粒料。在这里，通过中间控制(Zwischenkontrollen)实现可控地工艺过程。

从US3145146A中已知一种喷雾干燥法，通过这种方法获得微粒形式的、平均直径为5～150μm的甘露糖醇。将甘露糖醇溶液通过喷射到热气流中被喷雾干燥。通过适当的措施分离获得的粒子。

也已知在流化床中制粒来制备粒料形式的D-甘露糖醇，其中工艺空气流流经特殊形状的迎流板并且如此地由固体的起始原料中生成一个流化层。喷射液通过喷嘴***精细分散地进入流化室。旋起的粒子被润湿，表面溶解，并且粒子粘附在一起并且在把粒子携带至流化床出口的空气流内干燥。在流化床的末端持续地提取固体。同时，在入口处较少量的床通过再循环的固体形成，喷射液精细分布其上。过滤***导致没有粉尘离开流化床和只在出口处提取具有最小粒径的粒料粒子。在这种流化床内也形成形状大小不一无规则的固体粒子。相应的设备由不同的制造商销售。

通常，在制备粒料形式的甘露糖醇之后，还有一个方法步骤用于获得粒径分布均匀的粒料。该方法步骤可以既包括研磨粒料也包括筛分(分级)粒料。在使用甘露糖醇作为药物有效成分的载体材料的情况下，对于技术人员来说在制备中每一个附加的方法步骤都是会将不希望的杂质带入产品之中的可能的危险。

从文献中已知，D-甘露糖醇能够以多晶的晶体形式形存在，更确切说是以α-形式、β-形式和δ-形式存在。这里所使用的定义和表征与在：Walter Levy，L.；A-cad.Sc.Paris,t.267系列C，1779，(1968)中给出的通过X射线结构分析的多晶形式酚类(X射线衍射图样)相符合。尽管根据贮存时间和环境条件可以转换成其它的形式，但β-形式仍然是最稳定的形式。因此，对于商业应用而言，期望能够基于其稳定性在制备过程中直接获得β-形式的甘露糖醇，因为在这种情况下贮存对产品特性影响最低。为了在制备药物配制剂中使有效成分保持均匀分布，尤其是在粉末状配制剂中，期望有效成分能够牢固地结合入载体材料(赋形剂)内。

对粉末状的D-甘露糖醇的压片特性而言重要的是一方面以哪种多晶形式存在和另一方面单个粒子的颗粒结构是以哪种方式构成。

在WO 97/38960 A1中记载，可以通过使粉末状的D-甘露糖醇部分地或完全地从δ-形式转变成β-形式来得到改善的压片特性。可以通过有目的地利用极性的可溶于水的溶剂或用水浸润并随后干燥粉末的粒子表面而造成从δ-形式转变成β-形式。所形成的β-甘露糖醇百分比含量与使用的溶剂量和干燥过程的持续时间有关。因此，通常在产品中存在由δ-形式和β-形式组成的混合物。

这种方法的缺点是，转换是作为一个附加的方法步骤连接在原本的粉末制备之后，干燥时间需要至少8小时，其中必须持续地向设备输送热能，并且至今还未知有针对性的控制手段以获得具有特别高含量的δ-形式的甘露糖醇。

因此，本发明的任务是提供一种方法，该方法执行简单并且通过该方法可以在一个工作步骤中制备粒料形式的δ-型的可直接压片的甘露糖醇。

该任务通过一种制备δ-型含量超过90％的可直接压片的甘露糖醇的方法来解决，其特征在于：

a)在第一步骤中，汇聚作为离析物的D-甘露糖醇水溶液、喷射气体、粉末状的δ-甘露糖醇和热气。

b)将生成的细颗粒粒料落入流化床或沸腾床内、将其接收、流化和进一步输送。

所生成的粒料状产品的一部分可以回导到工艺之中。当其中存在超过90％的δ-形式时，所形成产品的这种回送特别有利。

在本方法开始时所导入的δ-型的含量超过90％的甘露糖醇可以源自通过结晶的传统的δ-甘露糖醇制备过程，但是其中应关注可通过研磨和筛分得以保持的小粒度。只有当在设备内达到平衡(其中在本方法中持续地获得δ-型的含量超过90％的甘露糖醇时)之后，粒度的作用才退居次要地位。

在本方法的一个特别的实施方式中，可以在一个或多个制粒步骤中用其他液体介质喷射生成的粒料，将其干燥和在流化床中进一步输送。

使用纯度>90％、优选>95％的D-甘露糖醇制备甘露糖醇溶液。特别优选使用纯度>98％的D-甘露糖醇。

令人惊讶的是，通过使作为粉尘成分产生的δ－甘露糖醇从处理器的产物排料区回导至喷雾干燥的步骤a)中，可以使平衡朝着形成δ-甘露糖醇的方向移动。尤其优选通过这样来实施该方法，即将平均粒度小于20μm、尤其是平均粒度处于约1～20μm范围、优选处于3～15μm范围的δ-甘露糖醇粉尘回导。

通过控制叶轮闸10A的转速，使作为卸料产物在计量加料装置中在管路(9A)内产生的“粉尘形式”的δ－甘露糖醇经通风机(E)回导到方法步骤a)的喷雾干燥过程中。这意味着，产品回导的粒料在研磨通风机内被磨成粉末。

在建立平衡之后，可以很容易地回导平均粒度小于75μm的粉末状的δ-甘露糖醇，但是尤其也有粉末状的未研磨的δ-甘露糖醇(9B，10B)。

因为在按照本发明的方法或喷雾干燥法中是从溶液或悬浮液中生成具有特殊性能的固体，因此在这里应在不同的固体形式粒料、粉末和粉尘之间进行区分。

如果在这里涉及的是粒料，则指的是具有特殊结构的颗粒形的、容易倾倒的固体，如按照本发明制备的δ-甘露糖醇。亦即，粒料由固体的和干燥的颗粒组成，其中每个颗粒又是由具有足够强度的粒子组成的附聚体，从而容许各种处理。

与此相对如果涉及的是粉末，则指的是固态的、松散的、干燥的以及较为精细的微粒，优选是通过利用研磨通风机研磨按照本发明制备的粒料获得的非常细的微粒。由于在研磨时已经被毁坏，所以这些微粒不具有特定的结构。

粉尘则又是由特别细小的粒子组成，这种颗粒不能或很难在空气中沉降(<10μm)，在这里指的是按照本发明从处理器的气相(在沸腾床与过滤器之间)产生的最细小的固体。这种粒子如此细小使得其根本不能沉降。

所使用设备的特殊的构造使得能够通过在同时充当粉末回导的输送机构的通风机[(E)，图2]内进行研磨，将导回的粒料形式的材料在回导之前被粉碎。

通过调节所使用的设备的叶轮闸10A和10B(图2)的转速和通过在回导到喷雾干燥过程中之前在通风机[(E)，图2]内把产生的粗颗粒产品(筛上粒)研磨至小于75μm的粒度，可以仅仅形成δ-甘露糖醇。

使用40-50％的D-甘露糖醇水溶液(按照全部溶液的重量计)作为离析物来实施本方法，其中在60℃～100℃的温度范围喷射该溶液。

可以使用空气或选自N₂和CO₂的惰性气体作为喷射气体以及载气和热气。优选，在按照本发明的方法中所述气体在循环回路内运行并且将在循环回路内运行的气体通过过滤器除去粒子，在冷凝器内干燥和重新输送给喷雾喷嘴或者将其加热和输入至沸腾床。

优选，在循环内运行的气体借助动态过滤器除去粒子。

在本方法的一个特别的实施方式中，所使用的液体介质在设备的不同位置处具有不同的组成。

在按照本发明的方法中，通过改变方法参数、喷射压力、喷射量、甘露糖醇浓度、导回的粉末量、热空气空气流和热空气的温度可以有针对性地制得50～1000μm的粒度。

为此目的，按照本发明，向设备输送的空气被预热到45℃～110℃范围的温度和输送的空气量调节在每小时1000～2000m³/m²的范围，由此废气温度可以调节在30℃～50℃的温度内。同时，双料喷嘴的喷射压力调节在2～4bar的范围，从而使得向双料喷嘴输送大约1.5～3m³/(小时千克溶液)的热气，其中热气的温度调节在大约80℃～110℃的范围内。如果以这样的方式调节粉末和粒料的回导，即使得以0.5～2.0kg固体/(小时千克溶液)的量进行回导，则可以获得良好的方法结果。

通过调节参数，喷射压力、液体量、甘露糖醇浓度、导回的粉末和粒料量、热空气流和热空气的温度，特别均匀地形成δ-甘露糖醇含量为>95％的粒料形式的粉末，由此将位于流化床或沸腾床内的粉末量调节到50–150kg/m²床的床量。

因此通过相应的试验发展了一种纯δ-(D)-甘露糖醇的制备方法，通过该方法可以制备具有合适的均匀粒度分布的可直接压片的甘露糖醇(DC-甘露糖醇)。为了实施该方法，使用纯度超过98％的甘露糖醇，其中残余物可以是山梨糖醇和其它的残糖。制备甘露糖醇含量为大约40-50重量％的水溶液。以大约60℃-95℃的空气导入温度在喷雾干燥设备内喷射这种溶液并进行干燥。

使用如DE19927537中所述的略加改动的设备来实施本方法。利用在本专利申请中所述的设备本身也可以按照意愿在粒度、粒度分布、湿度和压片能力方面改变经喷雾干燥和制粒的产品的性能。但是，对设备进行的改动可以使得通过粉末和颗粒回导而进行额外的精调成为可能。

尤其是在一种下述的喷雾干燥设备中实施该方法，所述设备包括

a)喷雾干燥单元(B)

b)沸腾床(A)

c)一个或多个附加的液体介质的喷雾或雾化的喷嘴(C)

e)用于产品回导的计量加料装置(D)

f)一个带通风机(E)的粉末和粒料回导***(9)，

其中为用于粉末和粒料回导***所配置的管路(9A)和(9B)配置控制叶轮闸(10A，10B)，和未进入粉末计量加料过程中的产品(8)可以通过分级成粉尘状级分和粗颗粒级分而被分开。可以根据需求和工艺的平衡调节的阶段通过阀板(Klappe)(J)向通风机(E)输送无粉尘的供气或通过阀板(H)向通风机(E)输送含粉尘的供气(见图2)。

液体介质(5)、喷射气体(6)、粉末状材料(9)和热气(4)汇聚在按照本发明所使用的设备的喷雾干燥单元(B)内。

一个特殊的实施方式是喷雾干燥单元(B)在喷射塔内垂直地位于随后的流化床上方。

在一个特殊的实施方式中，所述设备的喷雾干燥单元(B)可以包括喷雾***，所述喷雾***由用热水加热的、具有同轴布置的粉末和粒料回导和热气环流过程的双料喷嘴组成。

在所使用的设备中，也可以在沸腾床内位置可变地安置一个或多个附加的液体介质的喷雾或雾化喷嘴(C)。通过闸板(Schleusenklappe)(F)隔开的粉末计量加料装置(D)与沸腾床连接，所述计量加料装置是通过产品溢流(8)来供料的。当调节达到平衡时，形成的产品的一部分量在粉碎(9A，10A)之后或以未加粉碎(9B，10B)的形式，都可以通过在内部通风机(E)充当输送机构的稀相输送***回导至喷雾干燥单元(B)中。起到输送机构作用的通风机(E)可以同时充当导回的粉末的粉碎单元。

通过下述步骤实施用于制备经喷雾干燥的粒料形式的δ-(D)-甘露糖醇：

a)在第一步骤中汇聚液体介质、喷射气体、粉末状材料和热空气。

b)使形成的粒料形式的产品落入沸腾床内，其被接收，流化和进一步输送和任选地

c)在一个或多个制粒步骤中用另外的液体介质喷射，将其干燥

d)和在沸腾床内沿着计量加料装置方向运输，从该设备中

e)将已经研磨的或未研磨的分量作为粉末和/或粒料形式的材料导回到工艺之中。

液体介质优选涉及的是含水溶液。但是，也可以使用其中已经使用水溶性溶剂或有一定比例由水组成的溶剂混合物的溶液。

该方法的一个特别的方案是，导回的材料在回导之前可以被粉碎。

可以使用空气或选自N₂和CO₂的惰性气体作为喷射气体、载气和热气。按照本发明，气体在循环回路内运行，其中所述气体通过过滤器或专门地借助动态过滤器去除粒子，在冷凝器内干燥和重新输送给喷雾喷嘴或加热和输入沸腾床内。

预先引入如上所述的δ-甘露糖醇用于在流化床内进行制备粒料形式的δ-(D)-甘露糖醇的方法，或制造由特别细分散的β-甘露糖醇粉末构成的这种流化床。为此，必须在处理器内预先引入DC-β-甘露糖醇作为层。DC-β-甘露糖醇具有与待制备的DC-δ-甘露糖醇特别类似的机械性能，由此该起始过程比利用晶体的δ-甘露糖醇的起始更加稳定(见图3)。为了获得期望的δ-甘露糖醇，必须在工艺中设定下述参数：

处理器内的温度：最大约35℃～45℃

喷射压力： 最大2.5～3.0bar

粉末回导过程： 约3倍量，以从工艺中提取的产品数量计

回导的粉末不被研磨！

粉末采取路径9B/10B(经由9A/10A的路径关闭！)

甘露糖醇含量 >98重量％

在这里，起决定性作用的是，研磨通风机的供气是无粉尘的。在这种情况下，在设备内阀板(H)关闭和阀板(J)打开。从位于过滤器(G)后的处理器的废气中提取空气。在这种调节过程中开始形成δ-甘露糖醇并有如图3所示的分布曲线。在连续进行的工艺开始时，形成很少量的δ－甘露糖醇。在如上所述所调节的条件下，浓度连续增加，直到在大约70小时的操作时间之后达到大约95重量％。在这之后，δ-甘露糖醇的浓度只是微弱地上升并且可以达到高于98重量％的值。如果将δ-甘露糖醇的含量对操作时间作图，则得到S形曲线，如图3中所示的。

在该方法的实施过程中已经显示，当在形成的产品中δ-甘露糖醇的含量上升到大约60-70重量％时，必须调整工艺。从这个时刻起，所述工艺必须调整到含粉尘供气的回导上，如图2中所示。在这种情况下，在设备内阀板(H)打开和阀板(J)关闭。只有在这些条件下才能够使在产品中δ-甘露糖醇的含量上升到超过90重量％。

为了能够在按照本发明的连续的方法中稳定地制备具有如此高浓度的δ-甘露糖醇，必须使用含有细粉尘的(甘露糖醇-微尘)空气作为研磨通风机的供气并遵守上述的参数。如果超过或低于这些数值，则工艺会失去平衡，并又优选形成β-甘露糖醇。此外，形成的产品必须被干燥至小于1％的残余湿度，优选小于0.3％，以便得到稳定的能够贮存的产品，因为水会将δ-甘露糖醇转变成β-型。

为了起动该工艺，在开始时通过注入连管(3)向设备装入粉末状的起始材料。通过腔室(1)在喷雾干燥室内生成空气流。导入的起始材料通过该空气流而流化并且向排料闸板(F)方向移动。当通过相应的Conidur板的穿孔产生空气流时，产品流获得这个运动方向。通过简单地打开闸板(F)即可排出流化的产品。在设备的这个位置处提供一个装置，所述装置使得产品回导到计量加料装置和通往喷雾干燥单元的稀相输送成为可能。在计量加料装置上方的排料口处存在成品的溢流口(8)。喷雾干燥单元的通风机(E)既充当使产品回导的输送机构又充当待导回的粉末材料的粉碎单元。通风机(E)或是通过阀板(H)获得含尘的供气或是通过阀板(J)获得无尘的供气。回导管路(9A，9B)的被导回的粉末材料和粒料材料通过喷雾干燥喷嘴的特殊构造与相应的介质液体(5)、喷射气体(6)和热气(4)汇聚在一起。相应的粉末或粒料被沸腾床接收和如上所述被继续传输。在通过制粒喷嘴(C)时，可以把另一种介质喷射到所形成的粒子上，所述介质可以具有与用粉末回导所引入喷射喷嘴内的介质不同的成分组成。利用这种方法可以进行另一种制粒和重新调节粒度分布。从腔室(1)出来的产品通过经Conidur板带入的空气被干燥至期望的最终湿度。通过集成在设备内的动态过滤器(G)阻止粉末颗粒排入环境。

代替制粒喷嘴(C)地，如图2所示，可以在设备的相应位置上安装一个或多个喷雾喷嘴或喷雾干燥喷嘴或也可以只安装一个、两个或三个以上的制粒喷嘴。这些额外的喷嘴可以直接位于沸腾床的开始处或进一步向后移。选择重复地一次或多次再喷射最初形成的产品的位置，这尤其也取决于所期望的产品应具备哪种残余湿度。不言自明地，在最后的喷射结束之后，残余湿度特别低的产品在流化床中所需要的停留时间比残余湿度较高的产品更长。

可以根据期望通过不同的喷嘴把不同的组合物施加到已经形成的粒子表面上，从而能够获得具有层状结构的粒子。但是，上述方法也可以用于获得更加均匀的颗粒分布。

此外，该设备可以不只是通过空气作为载体介质才运行。也可以在循环回路中用惰性气体例如氮气或二氧化碳来使整套设备运行。

如此构造该设备，使得可以各自地调节参数液体量、喷射压力、回导的粉末量和粒料量、热气量、热气温度、温热空气量、温热空气温度等。因此，可以根据所期望的在最终产品的湿度、粒度和粒度分布方面的特性而有目的地调节回导的粉末量和粒料量、供入的液体量和喷射压力。在所述的设备中，可以根据希望制备粒子尺寸为50～1000μm的产品。根据运行方式和所选择的方法参数，粒子可以具有层状结构(洋葱结构)或附聚体结构。

尤其是，可以通过集成在设备内部的、适用于制备经喷雾干燥的粒料的喷雾喷嘴来控制粒子的形成。这种喷雾喷嘴指的是一种喷射***(B)，所述喷射***由可用热水加热的双料喷嘴[(1),(2),(3)]组成，而所述双料喷嘴又配置有围绕着该双料喷嘴布置的粉末和粒料回导***(4)和热气环流(5)。在特殊情况下，所述粉末和粒料回导***(4)可以围绕着双料喷嘴同轴布置。

该喷射***的优点是，导回的固体直接地在双料喷嘴的出口处与通过雾化空气产生的微小液滴接触。为了粒子不会粘结和能够排出表面水分，喷嘴和粉末和粒料回导***被包围在热气流中。在沸腾床内后干燥至期望的残余湿度。

尤其是，通过结合入该喷雾干燥***也可以有目的地制备粒子尺寸。

因此，该喷雾干燥法的一个特殊的优势在于，在一个唯一的设备内无须采取其它的用于后处理产品的方法步骤，根据所调节的方法参数和用于喷射的液体介质即可制备在粉末中的湿度、粒度和粒度分布方面具有特别不同的特性的δ-(D)-甘露糖醇。

为了使经喷雾干燥的材料(在这里是甘露糖醇)得到特别出色的DC-特性(DC＝可直接压片)，优选使在喷雾干燥中形成的单个粒子附聚。为此目的，喷射塔(B)垂直地位于流化床上方。

热的甘露糖醇水溶液通过一个或多个用热水(7)加热的双料喷嘴(5)(6)来喷射。生成的射流被围绕该喷嘴布置的由(9)构成的甘露糖醇粉末和粒料回导***和热气(4)环流。固体在射流中结晶，形成附聚体并且被沸腾床接收。来自供气室(1)的热空气流过沸腾床并且沸腾床被流化。沸腾床的底部是Conidur板，其负责有目的地把固体输送至排料口，和也产生固体在沸腾床内的特定的停留时间。通过床高度、喷射量和回导量可以控制产品在处理器内的停留时间。固体被运输经过多个串联连接的供气室(1)并被干燥至<0.3％的残余湿度。为了避免产品过热，通过沸腾床的长度按特定的温度曲线进行干燥过程。

加载水的和含尘的旋流空气通过动态过滤器(G)清洁和通过废气室(2)排出。利用压缩空气撞击定期地清洁动态过滤器。清理掉的粉尘与来自喷射区域的喷雾粘结和阻止粘附在壁上。

经干燥的固体通过双摆阀(F)或其它排料***落入回导过程的计量加料***(D)内。必要时，可以通过分级***继续处理排出的产品。所形成的筛上粒(和筛下粒)可以经由粉末回导过程(9)在通风机(E)内得到研磨并且与筛下粒(粒度小于75μm、尤其是小于40μm的粉尘形式的甘露糖醇粉末)一起导回至喷雾干燥器内。

在排料口处作为成品(8)排出一股分流。可以通过筛子对产品进行分级，其中筛上粒(残留物(Remanenz)或者粗颗粒的粉末部分)可以通过研磨通风机的抽吸侧(9A)回导，被研磨并且重新返回到工艺之中。尤其是产品损失借此实现最小化。

喷雾干燥单元的通风机(E)既充当待导回产品的输送机构(固体加料，压力侧(9B))又充当已导回的粉末材料的粉碎单元(固体加料，抽吸侧(9A))。通过叶轮闸(10A，10B)的转数对这两种固体分流进行控制。回导管路的已经导回的粉末和粒料材料(9)，如上所述，通过喷雾干燥喷嘴的特殊构造与相应的介质液体(甘露糖醇溶液)(5)、喷射空气(6)和热空气(4)汇聚在一起。

当阀板(H)打开和阀板(J)关闭时，从处理器的产品排出区向通风机(E)输送供气。通过这种方式和方法同时从产品中清除微尘(<15μm)(气动分级)。同时，清除微尘造成的效果是，在使用这种不含微尘的产品时能够实现较高的片剂硬度。

在分流9B中，在叶轮闸10B之后存在一个选项，即，为了能够更好地控制该方法，把筛上粒(残留物)从回导过程筛分出来。这种筛上粒(残留物)在抽吸侧输送给研磨通风机(E)或另一个粉碎机，对其研磨并再输入工艺。

如上所示，可以通过设备参数如浓度、喷射压力、温度、喷射量、粉末和粒料的回导量、主要空气量、粉尘抽吸、床高度等控制附聚体以及因此产品的质量。通过降低沸腾床上的喷嘴的高度[(B)→(C)]可以使附聚体的颗粒结构(浆果结构)转化为粒料(洋葱结构)。当喷嘴(制粒喷嘴(C))安置得尽可能低时，可以通过注入连管(3)进行粉末回导(9)。为了连续地获得可直接压片的产品，必须对颗粒结构，但是还有晶型、粒度分布、水含量、密度等进行监控。已经发现，如果甘露糖醇以细微的针状结构结晶，则可以得到最佳的可压片的产品。

甘露糖醇粒料内的由于其它的甘露糖醇晶型导致的杂质会使压片特性变差。尤其发现，特别是增高的α－甘露糖醇份额会对可压片性，可获得的片剂硬度和片剂的表面特性产生不利影响。在按照本发明方法制备的产品中，尤其是在δ－型份额超过95重量％、特别是超过98重量％的甘露糖醇中，本身就检测不到α－甘露糖醇。

在图1中显示的是放大500倍的δ－型份额超过98％的产品的REM－照片。

通过试验发现，为了获得保持不变的、可压片性好的纯的δ－甘露糖醇，需要遵守所设定的喷雾干燥工艺的参数。

按照本发明，优选使用纯度>90％、尤其优选>95％和完全特别优选>98％的D-甘露糖醇作为离析物。这种离析物作为40－50％的水溶液来使用并且在60℃～95℃的温度范围内喷射到设备内。优选，将溶液在喷射之前加热到70℃～85℃范围的温度，尤其是75℃～80℃。

按照本发明，可以在设备上的不同的位置使用不同甘露糖醇浓度的溶液。因此已经证明合理的是，如果沿产品排出方向向位于沸腾床上方的喷嘴供入比位于沸腾床的起始处的喷嘴具有更高甘露糖醇浓度的溶液。因此，在沸腾床的末端方向可以使用甘露糖醇浓度为以总溶液计的大约60重量％的溶液，而双料喷嘴则是以粉末回导、优选以大约40－50％的水溶液来运行。通过这种方式能够按意愿再次影响产品特性，其中在这种运行方式中要精确关注设备参数。

通过改变参数，喷射压力，液体量，导回的粉末量,热空气流和热空气的温度可以有针对性地把粒度调节在50～1000μm之间。

此外还发现,必须如下设定按照本发明所使用的设备的参数以获得保持恒定的产品：

双料喷嘴的喷射压力设定在2-4bar范围，优选在2.5-3.5bar范围内工作。

在设备的头部导入热气能够支持δ－甘露糖醇的形成过程。

调节向双料喷嘴输送的热气量，使得在约80～110℃的温度范围内输送大约1.5～3m³/(小时千克溶液)。已经发现，当以较低的温度工作时，热气输送量越高，得到的产品质量越好。

按照本发明如此调整固体材料的回导过程，使得在0.2－2.0千克固体/(小时千克溶液)范围内进行回导过程。优选，在0.5－1.5千克固体/(小时千克溶液)范围内工作。当固体回导过程处于0.5－1.0千克固体/(小时千克溶液)范围时，特别有利于进行该过程。

为了实施该方法，必须向设备内供入预热空气。当向设备输入的空气被预热到45～120℃范围的温度时，会得到良好的结果。当供气具有65～110℃范围内的温度时，这有利于根据本发明的方法。当供入的供气的温度介于70～100℃时，特别有利于形成具有良好成片性能的δ－甘露糖醇粒料。

按照本发明如此调节输入的供气量，使得每小时向设备供入1000－2000m³/m²、尤其是1200－1700m³/m²。

如果能够使设备内的空气流如此运行，使得废气温度设定在30～50℃范围内，则与其它设定的参数相结合会存在有利的方法条件。

此外，已经证明有利的是，如此调节方法条件，使得位于流化床或沸腾床内的固体量调节在50－150千克/m²床的床量。尤其有利的是，床量为80－120千克/m²床。

也发现，尤其可以通过有目的地使具有选定粒度的固体回导来控制工艺。

在喷射试验中已经显示，只有当研磨通风机的供气是无尘的时，即，阀板(H)关闭和阀板(J)打开时，和供气可以例如在工艺过滤器上面直接从处理器中抽出时，或使用经温度控制的和处质的新鲜空气时，才能从β－甘露糖醇形成δ－甘露糖醇。为了使喷射过程保持稳定，必须借助研磨通风机使固体粒料从处理器中回导。既可以在研磨通风机上游也可以在其下游输送所述粒料，通过调节叶轮闸10A和10B的转数可以调节已经研磨的粉末和未经研磨的粒料之间的比例。如果在床内已经形成的δ－甘露糖醇－含量远超50％、优选60－70％，则研磨通风机的供气必须从无尘的调整到来自处理器的加载粉尘的供气。在这种情况下阀板(H)打开和阀板(J)关闭。如果处理时间较长，则δ－甘露糖醇－含量可以继续提高直到超过90％；就是说，通过设定的参数，含量甚至可以提高到超过95％和甚至是达到超过98％的值。

从设备示意图中可以看出，既可以通过从沸腾床中提取固体也可以通过使非常细粒形式的固体级分回导实现固体材料的回导，其中所述细粒形式的固体级分是在调制过程(Konfektionierung)中，即通过筛分使粒子尺寸均质化过程中和分装所制备的产品时产生。

也可以在回导之前在喷雾干燥单元的通风机(E)内把粒子横截面较大的固体预先粉碎成粉末。如上所示，可以通过调节叶轮闸(10A，10B)的转数控制粉末流。为了在回导之前把待导回的固体材料预先粉碎到期望的粒子尺寸，可以相应地如此调节叶轮闸10A(B)的转数，使得经由通风机在研磨情况下进行回导过程。

试验已经表明，当被导回的、在通风机(E)内研磨的粉末的平均粒子尺寸小于75μm时，平衡可以朝着形成δ－甘露糖醇的方向移动。尤其是，当回导的粉末的平均微粒尺寸小于40μm时，优选形成δ－甘露糖醇。吃惊地发现，通过回导微粒尺寸小于20μm的粉末，获得δ－级分的含量超过90％的甘露糖醇粉末。尤其令人惊讶地发现，尤其是通过回导在处理器的产品排料区域内形成的并且通常是从产品中清除掉的所谓的粉尘成分会导致δ－级分的含量特别高的均匀产品。粉尘成分的平均粒子尺寸介于约1～20μm、尤其是3～15μm之间。此外还发现，来自回导过程的粉尘导致在处理器的喷射区域内的稳定的运行方式。

因为通过在通风机(E)内研磨只能以特别高的成本才能获得上述粒子尺寸，因此尤其在开始实施该方法时，优选通过控制叶轮闸10A的转数通过研磨把在设备内在管路(9A)中产生的“粉末状”产品成分从粉末计量加料装置导回至喷雾干燥过程中。通过同时降低叶轮闸10B的转数减少粗粒甘露糖醇成分的回导。

令人惊讶地发现，如果同时使在通风机内被粉碎至粒子尺寸小于75μm的粉末回导，则在工艺中，在将平衡调节为向着在产品中形成份额为90％以上的δ－甘露糖醇的方向之后，可以继续稳定地运行该工艺。

令人惊讶的是通过这种方式可以实现，如此地通过单独地通过调节叶轮闸10A和10B的转数而回导所产生的“粉末成分”来调节喷雾干燥过程，使得可以只形成δ－甘露糖醇。随后，所形成的甘露糖醇粒料的粗粒成分(所谓的筛上粒)也可以被重新回导到工艺之中，而无平衡移动之虞。这样做的优点是，可以避免在持续运行时特别细粒的喷雾粘附在设备的壁上，和防止对工艺造成干扰。

因此通过适当地选择方法参数可以制备δ－型含量超过90％的产品。通过持续地控制已制备的产品的质量可以很容易地使δ－型含量上升到超过95％。

在按照本发明的方法中，尤其是在最佳地设置上述的设备参数和控制其它的方法参数的过程中可以获得具有下述性能的甘露糖醇作为产品：

－可直接压片的甘露糖醇

－δ－型的纯度>98％

－堆积密度350－500克/升

－残余湿度<0.3％

－粒子分布：200μm下的x₅₀：<10％<53μm+<15％>500μm

300μm下的x₅₀：<10％<100μm+<10％>850μm

450μm下的x₅₀：<5％<100μm+<10％>850μm

因为甘露糖醇的不同的晶型特别相似，所以不能根据其在分析中通常在DSC中所测得的熔融温度进行区分。只能例如借助X－射线或NIRS进行鉴别。

但是，根据以制备得的产品所达到的片剂硬度可以确定与商业通用的产品之间的明显差别。

与商业通用的结晶产品相比，采用按照本发明的制备的δ－甘露糖醇获得片剂硬度更高45～70％的片剂。

表1：使用来自不同制备工艺的甘露糖醇为载体材料的情况下的片剂硬度

已经表明，颗粒形式的、δ－型含量超过90％的甘露糖醇能以简单的方式用于在晶体结构从δ－形式转换成β－形式过程中，在具有有水分或适当的溶剂存在下使药物有效成分牢固地与颗粒粘结或融入粒料颗粒内。通过在流化床中在适当的温度下受控地向按照本发明的产品喷射含有有效成分的溶液或悬浮液，可以例如非常好地制备粉末状的有效成分配制剂。在干燥过程中，δ－甘露糖醇可以转变成β－甘露糖醇，其中喷射的有效成分同时被包裹在粒料和构成粒料的晶体中。

为了更好地理解和说明本发明，下面将对已述的喷雾干燥设备和示例的一个概括性的结构流程图(图2)进行说明，它们属于本发明的保护范畴，但是本发明并不局限于这些示例。

图2显示的是用于实施所述方法的喷雾干燥设备的一个可行的实施方式的一般性的流程图，在该图中所给出的数字和字母具有下述含义：

1.供气室

2.加热装置

3.注入连管

4.热空气导入

5.液体导入

6.喷射空气

7.热介质

8.产品

9.粉末(9A，细粒粉末(粉尘)，9B粗颗粒的粒料)

10.用于调节粉末回导的叶轮闸(10A和10B)

A 沸腾床设备

B 喷雾干燥单元

C 制粒喷嘴

D 固体材料计量加料装置

E 用于粉末和粒料回导的通风机

F 闸板

G 动态过滤器

H 含尘气体的供气阀板

J 无尘气体的供气阀板

借助说明书中所提及的和在流程图中所给出的部件，对技术人员而言可以毫不困难地通过选择商业可得的各个部件而制造相应的设备来实施本发明的方法。对于在该专业领域工作的技术人员而言能够显而易见地理解，为了能够如上所述地调节和改变按照本发明的方法中的参数，必须要安装额外的电气和机械调节单元来操作该设备。

为了阐述本发明，说明书附录了以下附图：

图1放大500倍的δ－型份额超过98％的产品的REM－照片。

图2用于实施本发明方法的喷雾干燥设备的一个可行的实施方式的概括性的流程图，

图3针对δ－甘露糖醇含量的图

此外，为了更好的理解，一旦存在不清楚的地方，也应参考在说明书中所引用的文献和专利文件，它们在这里作为公开内容的一部分纳入本发明说明书中。

在实施例和说明书中以及在权利要求中所给出的温度总是以℃为单位。如果没有另行说明，含量数据用重量百分比或重量比表示。

此外，对于技术人员而言显而易见的是，无论是在所给出的实施例中还是在其它的说明中，组合物中所含的各种组分的含量的总和总是只能加和到100重量％或摩尔％，以全部组合物计，并且即使从给出的百分比范围可能会得出更高的数值也不能超过100重量％或摩尔％。倘若没有其他说明，％数据总是视作重量％，除了以体积数据给出的比例外。

下述的用于制备不同的DCδ－甘露糖醇－质量的实施例用于更详细地解释本发明。

实施例1

制备一种具有平均粒度X₅₀＝200μm的DCδ－甘露糖醇

为进行准备，给喷雾干燥设备装入大约70kg/m²的δ－甘露糖醇作为床体。(这种预置的床应尽可能地具备期望的产品特性。如果提供的床材料具有不同的特性，则必须谨慎地起动设备，直到平衡已朝着期望的方向移动)。

作为旋流空气和供气，在大约70℃温度下以1200m³/m²h来运行设备。(在设备起动之前需要注意，设备内存在足够的粉尘。可以通过粉末计量加料装置(D)制造粉尘并且鼓入设备内，方式如下：使形成的产品通过通风机(E)从抽吸侧的回导过程(9A)和计量加料过程(10A)输送出来并被粉碎。)通风机(E)的供气通过阀板(H)而导入。如果在设备内有足够的粉尘，则可以减少回导过程的计量加料(10A)和开始喷射甘露糖醇溶液。喷射的溶液的浓度为大约40％和温度为大约75℃。在大约3bar的喷射压力下(喷射介质是空气)，在设备内喷射大约45kg/m²h溶液。通过粉末计量加料装置(D)，大约0.5kg固体/(h kg溶液)通过回导(9，10)返回到喷射区。如此调节叶轮(10A，10B)，使得总是有足够数量的产品(9A，10A)在通风机(E)内被研磨并且与未经研磨的产品(9B，10B)一同重新被输送到设备内。

在设备内，通过水的蒸发形成床温为大约35～40℃的平衡。废气温度为大约30～33℃。(需要注意，废气尽可能地饱和(大约80－90％相对湿度)。这对工艺的效率以及甘露糖醇的结晶过程都有利。)通过这种方式和方法获得最好的晶体结构和最纯的δ－型甘露糖醇。因为通风机(E)是从位于设备(A)的闸板(F)前的产品排出区获取其供气，并且因此排出的产品通过气动分级变得粉尘很少，所以可以在产品排出口(8)获得具有出色的直接压片特性的δ－甘露糖醇。为了获得具有期望的粒度分布的DCδ－甘露糖醇，可以在排料闸(F)之后，即，在产品排出口(8)和粉末计量加料装置(D)之前进行筛分。对于工艺有利的是也可以将筛上粒从导回的产品(9B，10B)中筛分出来，因为否则的话这种筛上粒会进一步在喷射区积聚并且可能在沸腾床内造成问题。筛分出来的筛下粒和筛上粒可以在抽吸侧输送给通风机(E)，将其研磨，并且与其它导回的固体流(9A，10A，9B，10B)一起重新被输送到工艺中。通过这种方式和方法产品损失被降至最低，并且通过额外的粉尘回导(经粉碎的产品)该工艺运行得更加稳定。

实施例2

制备具有平均粒度X₅₀＝300μm的DCδ－甘露糖醇

如在实施例1中所述，为进行准备，给喷雾干燥设备装入大约100kg/m²δ－甘露糖醇作为床体并运行喷雾干燥设备。

作为旋流空气和供气，在大约85℃温度下以1500m³/m²h来运行设备。待喷射的甘露糖醇溶液的浓度为大约45％和温度为大约80℃。在大约3bar的喷射压力下(喷射介质是空气)，在设备内喷射大约65kg/m²h的溶液。如此调节叶轮(10A，10B)，使得总是有足够量的产品(9A，10A)在通风机(E)内被研磨并且与未经研磨的产品(9B，10B)一同重新被输送到设备内。通风机(E)的供气通过阀板(H)而导入。

在设备内，通过水的蒸发形成床温为大约40℃的平衡。废气温度为大约35～40℃。需要注意，废气尽可能地饱和(大约80－90％相对湿度)。将筛上粒从导回的产品(9B，10B)中筛分出来，因为否则的话这种筛上粒会进一步在喷射区积聚并且可能在沸腾床内造成问题。筛分出来的筛下粒和筛上粒可以在抽吸侧输送给通风机(E)并将其研磨。它们与其它导回的固体流(9A，10A，9B，10B)一起重新被输送到工艺中。

实施例3

制备具有平均粒度X₅₀＝450μm的DCδ－甘露糖醇

如在实施例1中所述，为进行准备，给喷雾干燥设备装入大约120kg/m²δ－甘露糖醇作为床体。作为旋流空气和供气，在大约100℃温度下以1700m³/m²h来运行设备。

以大约1.6m³/(h kg溶液)的量级在80℃温度下向喷射区输送热气。如果全部这些参数已经设定，则可以开始喷射甘露糖醇溶液。

所述溶液的浓度为大约50％和温度为大约90℃。在大约3.5bar的喷射压力下(喷射介质是空气)，在设备内喷射大约100kg/m²h的溶液量。通过粉末计量加料装置(D)，大约0.8－1.0kg固体/(h kg溶液)的床/产品(9B，10B)经由回导过程(9，10)返回到喷射区。如此调节叶轮(10A，10B)，使得总是有足够量的产品(9A，10A)在通风机(E)内被研磨并且与未经研磨的产品一同重新被输送到设备内。

在设备内，通过水的蒸发形成床温为大约40－45℃的平衡。废气温度为大约40℃。需要注意，废气尽可能地饱和(大约80－90％相对湿度)。

将筛上粒从导回的产品(9B，10B)中筛分出来，因为否则的话这种筛上粒会在喷射区积聚并且在沸腾床内造成问题。筛分出来的筛下粒和筛上粒在抽吸侧输送给通风机(E)并将其研磨。通风机(E)的供气经由阀板(H)而导入。它与其它导回的固体流(9A，10A/9B，10B)一起重新被输送到工艺中。

Claims (9)

1.δ－型含量超过90％的可直接压片的甘露糖醇的制备方法，其特征在于：

a)在第一步骤中，汇聚作为离析物的D-甘露糖醇水溶液、喷射气体、粉末状的δ-甘露糖醇和热气，

b)将形成的粒料状产品落入流化床或沸腾床内、将其接收、流化和进一步输送，和

c)可控地将所形成的产品的一部分，任选地在预先研磨至较小的粒子尺寸之后回导到工艺中。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在建立平衡之后获得δ－甘露糖醇含量超过95％、尤其是超过98％的产品。

3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于，在一个或多个制粒步骤中向形成的粒料喷射另外的液体介质，将其干燥和在流化床或沸腾床中进一步输送。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所使用的液体介质在设备的不同位置具有不同的组成。

5.根据权利要求1～4中一项或多项所述的方法，其特征在于，使用纯度>90％、优选>95％、尤其优选>98％的D-甘露糖醇来制备所用的甘露糖醇溶液。

6.根据权利要求1～5中一项或多项所述的方法，其特征在于，通过将作为粉尘成分产生的δ－甘露糖醇从处理器的产品排料区回导至步骤a)，使平衡朝着形成δ－甘露糖醇的方向移动。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将平均粒子尺寸小于20μm、尤其是平均粒子尺寸处于大约1～20μm范围、优选处于3～15μm范围的δ－甘露糖醇回导。

8.根据权利要求6和/或7所述的方法，其特征在于，将在管路(9A)内产生的粉尘状的δ－甘露糖醇从粉末计量加料装置作为粉末状的δ－甘露糖醇通过控制叶轮闸(10A)的转数经通风机(E)回导到喷雾干燥过程(步骤a))。

9.根据权利要求1～8中一项或多项所述的方法，其特征在于，在建立平衡之后，将平均粒子尺寸小于75μm的δ－甘露糖醇回导。