CN1067052A - 取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物 - Google Patents

取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1067052A
CN1067052A CN92104118A CN92104118A CN1067052A CN 1067052 A CN1067052 A CN 1067052A CN 92104118 A CN92104118 A CN 92104118A CN 92104118 A CN92104118 A CN 92104118A CN 1067052 A CN1067052 A CN 1067052A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl group
phenyl
group
low alkyl
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN92104118A
Other languages
English (en)
Inventor
U·特林克斯
P·特拉克斯勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of CN1067052A publication Critical patent/CN1067052A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Stringed Musical Instruments (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)

Abstract

具通式(I)化合物 其中Ar1，Ar2，A1，A2，R和X的定义见正文描述，其 显示出有价值的药物学性质，并在对抗对蛋白激酶抑 制敏感的疾病方面特别有效，例如抗肿瘤。它们是按 本来已知的方法制备的。

Description

本发明涉及具有式Ⅰ的化合物
Figure 921041187_IMG5
其中A1和A2各自独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，酰基，低级烷磺酰基，低级芳磺酰基;或者其中A1和A2一起构成未取代的或被低级烷基或羟基取代的低级亚烷基;Ar1和Ar2相互独立地代表芳基，杂芳基或者是未取代的或是取代的环烷基;基团-C（＝X）为-C（＝O），-C（＝S）-，-CH2或-C（＝CR1R2）-，其中R1和R2相互独立地代表氢或低级烷基;且R为氢，低级烷基，芳基-低级烷基，芳基，氨基，羟基，或低级烷氧基;附带条件是当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能为苯;并且涉及它们的盐类（当盐形成基团存在时），涉及制备这些化合物的方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及采用这些化合物在人体或动物体上进行疾病治疗或药物组合物的制备。
上文及下文所采用的常用术语在本申请书范围内较可取的具有下列意义：
术语“低级”代表具有7个碳原子以下包括7个，特别是4个以下包括4个，且更特别为具有1个或2个碳原子的基团。
低级烷基较可取的是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，更可取的为乙基且特别是甲基。
低级链烯基有2-7个碳原子，较可取的有2-4个，例如，烯丙基或丁烯基。
低级链炔基有2-7个碳原子，较可取的有2-4个，例如，丙炔-1-基，或丙炔-2-基或丁炔-1-基。
被卤素所取代的低级烷基的例子是三氟甲基。
芳基较可取的为苯基或萘基，如1-或2-萘基。苯基和萘基可以是未取代或取代的，特别如下针对苯基所述那样。芳基较可取的是苯基，它是未取代的或被一或多个，特别是一或二个取代基所取代，取代基由以下基团组成，有烃基，例如低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级亚烷基（连接2个相邻的碳原子），环烷基，苯基-低级烷基，或苯基;取代的烃基，例如，被取代的低级烷基，如被羟基，低基烷氧基，苯基-低基烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低基烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基和/或腈基所取代;羟基;醚化羟基，如低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤代-低级链烯氧基，低级链炔氧基或低级亚甲二氧基（连接相邻的二个碳原子）;酯化的羟基，如低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基或苯羰氧基（相当于苯甲酰氧基;巯基;醚化巯基，它可任意地被氧化，例如低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷亚磺酰基〔-S（＝O）-低级烷基〕，苯基-低级烷亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷磺酰基〔-S（O2）-低级烷基〕，苯基-低级烷磺酰基或苯基磺酰基;卤素;硝基;氨基;单烃基氨基，如低级烷氨基，环烷氨基，苯基-低级烷氧基或苯氨基;二烃基氨基，如二低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚甲氨基或由-O-，-S-或-NR″（其中R″为氢，烷基或酰基）断开的低级亚甲氨基;酰氨基，如低级烷酰氨基，苯基-低级烷酰氨基或苯基羰氨基（相当于苯甲酰氨基）;酰基，如低级烷酰基，苯基-低级烷酰基或苯基羰基（等于苯甲酰基）;羧基;酯化的羧基，例如低级烷氧羰基;氨化的羧基，如氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基或N-苯基氨甲酰基;腈基;磺基（SO3H）;酯化的磺基，例如低级烷氧磺酰基;以及氨化的磺基，如氨磺酰基（SO2NH2），N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二低级烷基氨磺酰基或N-苯基氨磺酰基;存在多个取代基的苯基，每一个苯基未被取代或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代。
R为较可取的选自上述所定义的基团，但芳基除外。
杂芳基为芳香性杂环基，且较可取的为通过环状碳原子来连接。特别是5-或6-元环，例如，咪唑基，***基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，且特别为吡啶基。这些基团可以为未取代的或被取代的，如被低级烷基，低级烷氧基，卤素，腈基和/或三氟甲基所取代。
例如，吡啶基为2-，3-或4-吡啶基。
例如，咪唑基为2-或4（5）-咪唑基。
例如，***基为1，2，4-***-3-或-4-基或1，2，3-***-4-基。
例如，嘧啶基为2-，4-或5-嘧啶基，
例如，三嗪基为1，3，5-三嗪-2-基。
由A1和A2一起构成的低级亚烷基，为非支链的，且特别指（CH2）n基团，其中n从1-4，以2-3为较可取，它最好为未取代的，但也可被低级烷基或羟基所取代。
连接苯环上相邻两个碳原子的低级亚烷基较可取的为C3-C4亚烷基，例如，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。
连接相邻两个碳原子的低级亚烷二氧基较可取的为C1-C2亚烷二氧基，如亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。
低级亚烷基氨基较可取的为C4-C7-且特别为C4-C5-亚烷氨基，例如，哌啶子基。被-O-，-S-，或-NR″-断开的低级亚烷基氨基较可取的为C4-C7-且特别可取的为C4-C5-亚烷氨基，其环上的一个碳子被相应的杂原子基团所替代，特别是吗啉代，硫吗啉代，哌嗪代或4-低级烷基或4-低级烷酰基-哌嗪代。
酰基较可取的为低级烷酰基，卤代-低级烷酰基，芳基-低级烷酰基或芳基羰基。酰基以低级烷酰基特别可取。
低级烷酰基较可取的为甲酰基，乙酰基，丙酰基，正-丁酰基，新戊酰基或戊酰基，以乙酰基特别可取。
芳基-低级烷基较可取的为苯基-低级烷基，且特指苄基。
环烷基可取的为C3-C8-，特别是C5-C7-环烷基，系指它们分别含有3-8个碳原子和5-7个碳原子，然而它也可被取代，如被低级烷基或羟基取代。
卤素特指氟，氯及溴，但也可是碘。
具有盐形成基团的本发明的化合物的盐类特指可用作医药的盐，无毒性的盐。例如有碱性基团的式Ⅰ化合物可形成酸加成盐。例如与无机酸，如盐酸，硫酸或磷酸，或与合适的有机羧酸或磺酸，如乙酸，富马酸或甲磺酸，或与氨基酸，如精氨酸或赖氨酸。具有酸性基团（如羧基）的式Ⅰ化合物构成诸如金属盐或铵盐，例如碱金属和碱土金属盐，如钠，钾，镁或钙盐，以及与氨或合适的有机胺构成的铵盐，如低级烷基胺，如三乙胺，羟基-低级烷胺，如2-羟基乙胺，双（2-羟乙基）胺或三（2-羟乙基）胺，碱性的羧酸脂肪族酯，如4-氨基苯甲酸的2-二乙胺基乙酯，低级亚烷基胺，如1-乙基哌啶，环烷基胺，如二环己胺，或苄基胺，如N，N′-二苄亚乙胺，二苄胺或苄基-β-苯乙胺。具有酸性基团和碱性基团的式Ⅰ化合物也可形成内盐。即以两性离子形式存在。
本发明化合物的盐类还包括式Ⅰ化合物（A  A＝氢）与过渡金属离子，如铜，钴或镁构成的配合物（络合物）。
为了分离或纯制的目的，也可采用药学上不可用的盐，例如苦味酸盐或过氯酸盐。仅有可用作医药的，无毒性的盐可用于治疗目的且因此是可取的。
本发明化合物具有有价值的性质，特别是可用作医药学的性质。它们特别显示出专一的抑制活性，该活性有药理学意义。它们特别地作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂，且显示出诸如针对表皮生长因子（EGF）受体的酪蛋白激酶活性和C-erbB2激酶的强烈抑制性。该类受体一专一酶活性在大多数哺乳动物细胞内的信息传递中起着关键性的作用，该类细胞包括人体细胞，特别是上皮细胞，免疫***细胞和中枢和周围神经***细胞。与受体联系的酪蛋白激酶的EGF诱导活性（EGF-R-PTK）在各种细胞类型中是细胞***和增生的先决条件，因此，加入EGF-受体-专一性酪氨酸抑制剂就抑制了那些细胞的再生。
例如，EGF-R-PTK的抑制性可用C.House  etal，Europ  J.Biochem.140，363-367（1984）报导的方法来说明。本发明化合物的50%酶抑制活性（IC50%）浓度为0.1-10μm。进一步地在微摩尔范围内，它们也显示出抑制EGF依赖性的细胞系的细胞生长的活性，如表皮样小鼠角化细胞细胞系。为测量这一细胞生长的抑制作用，采用了EGF刺激的表皮Balb/MK角化细胞的细胞增生（方法描述见Meyer，T.，etal.，Int，J.Cancer43，851（1989））。那些细胞的增生对EGF的存在有高度的依赖性（Weissmann，B.E.，Aaronson，S.A.，Cell32，599（1983））。为进行测试，将Balb/MK细胞（10000/孔）转到96-孔微滴度培养皿上并培养过夜。加入不同浓度（以稀释系列）的被测物（溶于DMSO），以使DMSO的最终浓度不大于1%。加完后，将培养皿培养三天，在这段时间中，未加被测物的对照培养基可进行至少三次细胞***过程。用亚甲兰染色法来测量MK细胞的生长。IC50值定义为与未加抑制剂的对照培养基相比，产生50%的减少时所需的被测物的浓度。
除了抑剂EGF-R-PTK之外，本发明化合物也抑制其他酪氨酸激酶（其卷入被营养因子介导的信息传递），例如abl-激酶，自src-激酶族的激酶和C-erbB2激酶（HER-2），并且还抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白质激酶C，所有这些酶在包括人类的哺乳动物细胞中的生长调节和转化方面起作用。
C-erbB2酪氨酸激酶（HER-2）的抑制作用可通过用于EGF-R-PTK的相类似方法（C.House etal.，Europ.J.Biochem.140，363-367（1984））来说明。C-erbB2激酶可被分离出来，且其活性可按已知方法来测定。例如，按文献T.Akiyama etal.，Science.232，1644（1986），的方法。
因此本发明化合物也适于抑制由这些及相关的酪氨酸激酶介导的过程。
因此本发明化合物在治疗良性或恶性肿瘤方面是有用的。它们能使肿瘤退化并防止肿瘤转移的形成以及微转移的瘤生长。特别地，它们可用于表皮过份增生（银屑病），用于治疗上皮性肿瘤的形成，如***癌和白血病。另外，该类化合物可用于治疗免疫***疾病和达到蛋白激酶介入这些疾病时治疗炎症。该类化合物还可在达到蛋白激酶介入信息传递的程度时用于治疗中枢或周围神经***紊乱。
本发明化合物既可单独使用，也可与其它药学活性物质结合使用，如与下列物质结合：（a）聚氨合成酶抑制剂，（b）蛋白质激酶C抑制剂，（c）其它类酪氨酸激酶抑制剂，（d）胞质（cytokines），（e）负生长调节剂，如TGF-β或IFN-β，（f）芳香酶抑制剂，（g）抗***或（h）细胞增长抑制剂。
本发明特别涉及到式Ⅰ化合物及其盐类，当盐形成基团存在时，其中A1和A2各自独立地代表氢，低级烷基，芳基，酰基，低级烷磺酰基或芳磺酰基;或其中A1和A2一起代表未取代的或低级烷基-或羟基-取代的低级亚烷基;Ar1和Ar2各自独立地代表芳基，杂芳基或未取代的或取代的环烷基;基团-C（＝X）是-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-，或-C（＝CR1R2）-，其中R1和R2各自独立地代表氢或低级烷基;且R为氢，低级烷基，芳基-低级烷基，芳基，氨基，羟基或低级烷氧基;附带条件为当A1和A2为氢，Ar1的Ar2为苯基且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能是苯基。
本发明进一步涉及到式Ⅰ化合物及其盐类，当盐形成基团存在时，其中A1和A2相互独立地代表氢，低级烷基;低级链烯基;苯基或1-萘基或2-萘基，后面提到的三种基团为未取代的或被取代的，（被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代）;低级烷酰基，低级烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的;或者其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2相互独立地代表苯基或萘基，其每个为未取代或被一或多个由下列基团组成的取代基所取代：低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级亚烷基（连接2个相邻的碳原子），C3-C8环烷基，苯基-低级烷基，苯基;低级烷基（被羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基和/或氰基所取代）;羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤代-低级链烯氧基，低级链炔氧基，低级亚烷基二氧基（连接2个相邻的碳原子），低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基，苯基羰酰氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷磺酰基，苯基烷基磺酰基，苯磺酰基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，C3-C8环烷氨基，苯基-低级烷氨基，苯氨基，二-低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯基氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚烷基氨基，被-O-，-S-，或-NR″（其中R″为氢，低级烷基或低级烷酰基）所断开的低级亚烷基氨基，低级烷酰基-氨基，苯基-低级烷酰基氨基，苯基羰氨基，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯基羰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，氰基，磺基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基及N-苯基氨磺酰基（每个存在于取代基中的苯基可为未取代的，或被下列基团所取代：低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基）;吡啶基或嘧啶基（未取代的或被低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基所取代）;或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-或-C（＝CR1R2）-，其中R1和R2相互独立地代表氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，苯基，1-萘基或2-萘基，在后四个提到的取代基团中，苯基和萘基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;或者R为氨基，羟基或低级烷氧基，附带条件为当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯基，且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能是苯基。
在最后提到的式Ⅰ化合物及其盐类（当盐形成基团存在时）中，特别可取的是那些其中R定义同上（除苯基外），且其它基团定义同上的化合物。
本发明更加特别地涉及式Ⅰ化合物及其盐类，当盐形成基团存在时，其中A和A相互独立地代表氢，低级烷基;苯基或1-萘基或2-萘基，最后提到的三个取代基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;低级烷酰基，低级烷磺酰基或苯磺酰基，其中苯基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;或其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2相互独立地代表苯基和萘基，其每一个Ar1或Ar2为未取代的，或被一或多个由下列基团组成的取代基所取代：低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级亚烷基（连接相邻的2个碳原子），C3-C8环烷基，苯基-低级烷基，苯基;低级烷基（被羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基和/或氰基所取代）;羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤代低级链烯氧基，低级链炔氧基，低级亚烷二氧基（连接相邻的2个碳原子），低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基，苯羰氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，苯基烷基磺酰基，苯基磺酰基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，C3-C8环烷氨基，苯基低烷基氨基，苯氨基，二-低级烷基氨基，N-低级烷基-N-苯基氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基，被-O-，-S-或-NR（其中R为氢，低级烷基或低级烷酰基）断开的低级亚烷基氨基，低级烷酰氨基，苯基-低级烷酰氨基，苯基羰氨基，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯基羰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基-氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，氰基，磺基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二低级烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基（每个存在于取代基之苯基为未取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代）;吡啶，未取代的或被低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基所取代;或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-或-C（＝CR1R2）-其中R1和R2相互独立地为氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基;苯基-低级烷基，苯基，1-萘基或-α-萘基，在后面的四种基团中，苯基或萘基为未取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;或者R为氨基，羟基或低级烷氧基，附带条件为当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯且基团-C（＝X）为-C（＝O）-时R不能是苯基。
本发明特别涉及到上段中所提到的式Ⅰ化合物及其盐类，其中A1和A2相互独立地代表氢或低级烷基，基团＝C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-或-C（＝CH2）-且R为氢或低级烷基。
本发明更加特别地涉及到式Ⅰ化合物及其盐类，当盐形成基团存在时，其中A1和A2相互独立的为氢;低级烷基;低级链烯基;或烷酰基;或其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2相互独立地为苯基或萘基，其每一个为未取代的，式被一或多个由下列基团组成的取代基所取代：低级烷基，低级链烯基（连接两个相邻的碳原子），羟基，苯氧基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，低级烷酰氨基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基和氰基;吡啶基;嘧啶基，或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）_为-C（＝O）-或-C（＝S）-，且R为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，氨基或羟基。
本发明甚至更特别地涉及到式Ⅰ化合物及其可用作医药的盐类，其中A1和A2相互独立地为氢或甲基;或其中A1和A2一起构成-（CH2）2-或-（CH2）3-;Ar1和Ar2相互独立地为苯基或萘基，其每一个为未被取代的，或被一或多个由下列基团组成的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，羟基，低级烷酰氧基，硝基，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，低级烷酰氨基，卤素，三氟甲基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基，氰基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级烷基磺酰基和氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基和N，N-二低级烷基氨磺酰基;环戊基;环己基;或吡啶基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-，或-C（＝CH2）-，且R为氢或低级烷基。
本发明最特别地涉及到式Ⅰ化合物及其可用作医药的盐类，其中A和A为氢，Ar和Ar相互独立地为未取代的苯基，或被下列基团所取代的苯基：低级烷基，三氟甲基，苯基，羟基，低级烷氧基，苄氧基，氨基，二低级烷氨基，低级羰基氨基，卤素，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N，N-二低级烷基氨甲酰基或氰基;或环己基;基团-C（＝X）为-C（＝O）-，-C（＝S）-或-C（＝CH2）-，且R为氢。
本发明较特别地涉及到实例中的特定化合物以及它们的可作为医药用的盐类。
式Ⅰ化合物可用本来已知的方法制备，例如：
a）将式Ⅱ化合物
Figure 921041187_IMG6
（其中Ar1，Ar2，A1及A2同式Ⅰ中的定义，且R3和R4相互独立地为芳基或低级烷基）与式Ⅲ化合物
H2N-R（Ⅲ）
（其中R同式Ⅰ中定义）进行反应，或者
b）将式Ⅳ化合物
Figure 921041187_IMG7
（其中Ar和A同式Ⅰ中的定义）与式Ⅲ化合物
H2N-R（Ⅲ）
（其中R同式Ⅰ中的定义）进行反应。
并且如果需要的话，或将生成的式Ⅰ化合物转化为不同的式Ⅰ化合物，和/或将生成的盐转化为游离化合物或不同的盐，和/或将游离化合物转为盐和/或将生成的异构化合物的混合物分离出单个的异构体。
除非另有所指，在下列更具体的方法描述中，符号Ar1，Ar2，A1，A2，X，R，R3和R4各自的定义同式Ⅰ和Ⅱ中的定义。
方法（a）：方法（a）反应相当于用氨或伯胺氨解（方法本身为已知的）邻苯二甲酸二酯。与活化的邻苯二甲酸二酯，如二（对-硝基苯基）酯，的反应通常在室温下反应，但与二-低级烷基酯的反应通常仅能在高温下进行。较可取的是采用二甲酯。二-低级烷基酯的反应较可取的是在溶剂中进行，特别是在高沸点的醇中，如二醇，像丙二醇，在100-150℃的温度下，例如大约120℃，或者低级烷基酯与氨或相应于式Ⅱ的胺的反应，在同样温度下，在溶剂存在下进行，例如醇，像低级醇，如甲醇或乙醇，或在无溶剂存在下，于高压釜中升压下进行反应。
例如，式Ⅱ起始化合物是通过具式Ⅴ的环己二烯
Figure 921041187_IMG8
（其中Me为甲基）与具式Ⅵ的苯胺
AHN-Ar（Ⅵ）
（其中A特指氢或低级烷基）在酸催化下反应而制得。〔见Matlin，Stepher  A.和Barron，Kenneth，J.Chem，Res.Synop.8，246-247（1990）〕。
例如，式Ⅴ化合物的制备是用Diels-Alder反应，并像文献中所提到的一样来实现的。
为制备不对称的式Ⅱ化合物，其中A1和A2和/或Ar1和Ar2是不同的，例如可将式Ⅴ化合物与二种不同的式Ⅵ化合物分步反应来实现，将且所需的式Ⅱ化合物可通过层析法分离出来。
进一步地，例如，式Ⅰ化合物其中A1＝A2＝H，可按1∶1的比例与低级烷基化试剂，如碘甲烷，进行反应，得到非对称的式Ⅱ化合物其中A1＝低级烷基，且A2＝H。如果所用低级烷基化试剂过量，例如10∶1，则得到对称的式Ⅱ化合物，其中A1＝A2＝低级烷基。
方法（b）方法（b）的反应相当于用例如，氨或伯胺来氨解邻苯二甲酸酐（方法本身是已知的），其在相对的高温下或与六甲基二硅烷和甲醇在室温下进行氨解〔Davis，Peter  D.及Bit，Rino  A.，Tetrahedron  Lett.31，5201-5204（1990）〕。
例如，具式Ⅳ的起始化合物是通过式Ⅶ化合物
Figure 921041187_IMG9
与具式Ⅷ，（R5CO）.（R5′CO）的酸酐，其中R5和R5′相互独立地代表氢或低级烷基，但两者不能同为氢，进行反应而实现的。
例如，可通过水解，如在酸或碱性媒介中，相应的式Ⅱ化合物制得式Ⅶ化合物。
式Ⅰ化合物可经已知方法转化为不同的式Ⅰ化合物。
例如，式Ⅰ化合物，其中基团-C（＝X）为-C（＝O）-，可与合适的试剂反应得到不同的式Ⅰ化合物其中基团-C（＝X）-为＝C（＝S）-，-CH2或-C（＝CR1R2），将＝C（＝O）-转化为-C（＝S）-的合适试剂为，例如，Lawesson试剂（＝2，4-双（4-甲氧苯基）-2，4-二硫氧化-1，3，2，4-二硫代phosphetane），反应进行条件为例如在卤代烷中，像二氯甲烷，在30℃至回流温度下，特别是回流温度下。将-C（＝O）-转化为-CH2-的合适的方法为，例如，用LiAlH4/四氢呋喃或锌汞齐/Hcl/乙醇。将-（C＝O）-转化为-C（＝CR1R2）是通过与强碱反应，如LDA（二异丙基酰胺锂），然后与格式试剂HCR1R2Mg Hal（Hal二卤素，如碘）反应而实现转化的。
进一步地，例如式Ⅰ化合物（其中R为氢）在用合适的碱处理后（如氢化钠或叔丁氧钾）通过烷基化（如与低级烷基或芳基-低级烷基卤化物）转化为不同的式Ⅰ化合物，其中R为低级烷基或芳基-低级烷基。
然而，例如，式Ⅰ化合物（其中A1和/或A2为氢）可通过与合适的试剂反应而转化为不同的式Ⅰ化合物，其中A1和/或A2为低级烷基，芳基，酰基，低级烷基磺酰基或芳基磺酰基。
引入A1和/或A2＝低级烷基的合适方法为例如，用碱LDA处理，且随后与二低级烷烷醚或低级烷基卤化物反应，在该条件下分子中存在的基团-N（R）-＝-NH-仅少量地被烷基化或完全不被烷基化。
为引入A1和/或A2＝酰基，低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，起始化合物可再次先与LDA反应，而后与酰化剂反应（如酰氯），或与引入低级烷基磺酰基或芳基磺酰基的试剂反应，如甲磺酰氯，或对甲苯磺酰氯。
式Ⅰ化合物其中Ar1和/或Ar2为芳基，特别是被卤素，最好是被溴取代的苯基或萘基能被转化为相应的衍生物，其中一个或全部在芳环Ar1和/或Ar2上的卤原子已被氰基所取代，例如，与过渡金属的氰化物盐，特别是CuCN，在50-150下最好在60-140℃下，在惰性的极性溶剂中，如N，N-二低级烷基-低级烷羧酸酰胺，像二甲基甲酰胺，加入催化剂或不加催化剂，如过渡金属卤化物，如三氯化铁，在水溶液中进行反应（参见Rosenmund et al.，Ber.52 1749（1916）;VON Braun et al.，Ann.488，111（1931））。
在式Ⅰ化合物中，未取代或取代的芳基基团Ar1和/或Ar2（最好为未取代苯基或萘基）可以各自独立地被硝基化，引入一或多个硝基基团，例如在常规的向芳香化合物上引入硝基的条件下，如在0-100℃下（最好是10-40℃），于惰性溶剂中（如有机酸酐，像乙酸酐）使用浓或100%的硝酸进行反应。如果硝化反应导致不同产物的生成，即硝基基团的数量和它们的们置不同的话，可用常规的方法，例如柱层析方法加以分离。
Ar1和/或Ar2上的硝基取代基可用常规的氢化反应还原至氨基，例如在有适合于选择性还原硝基的氢化催化剂（如Raney镍）存在下，于惰性溶剂如环状或无环醚（如四氢呋喃）中进行。且反应于常压或可将压力提高到5巴时进行。
带有醚化羟基基团的式Ⅰ化合物（例如在Ar1和/或Ar2中，带有低级烷氧基残基作为取代基），可以通过醚断裂转化成相应的羟基取代的式Ⅰ化合物。醚断裂可在本来已知的条件下发生，例如在氢卤酸（如氢溴酸或氢碘酸）的存在下，在有或无溶剂存在的情况下（像碳酸，如低级烷基-碳酸，如乙酸），于20℃至反应混合物的回流温度之间进行，或者优先地，在温和的条件下，例如使用卤化硼（尤其是三溴化硼）及惰性溶剂（如卤化烃，象二氯甲烷或氯仿）并于-80～0℃（最好是-50～20℃）的温度下进行。
用本来已知的方法，按照具有盐形成性质的方法能够得到的具式Ⅰ的游离化合物，可以转化成它们的盐;具有碱性的化合物可以转化成它们的盐，例如用酸或其合适的衍生物处理之;具有酸性衍的化合物可以转化成它们的盐，例如用碱或其合适的衍生物处理之。
按照本发明获得的异构体混合物，可以用本来熟知的方法拆分成各自的异构体;外消旋体可以被分离，例如，采用光学纯的盐形成试剂来形成盐，以及用分级结晶，拆分得到非对映异构体混合物。
上述提及的反应可以在已知的反应条件下进行，这些反应条件包括：在无或通常有溶剂或稀释剂（较好的是那些对于所用反应的试剂来说是惰性的，且又是其溶剂的溶剂或稀释剂）存在的情况下;且在无或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下（依赖于反应和/或反应物的性质）;在降低的，正常的或升高的温度下，例如约-80～200℃，较好的是近似-20℃～近似150℃，例如所用溶剂的沸点，在大气压下或在一个压力合适的密闭容器中，和/或在惰性气体中，如氮气。
由于具式Ⅰ化合物的游离形式与其盐形式之间有密切关系，上文或下文中提及的任何游离化合物或其盐类应理解成为亦分别指它们相应的盐或游离化合物，这种情况适用于当化合物含有盐形成基团时，例如碱性基团（如氨基或亚氨基），以及含有不多于一个未饱和碳原子的那些基团，如在中心苯环碳原子上的-NA1Ar1和/或-NA1Ar2基团（其中Ar1和A1和/或Ar2和/A2不通过未饱和碳原子相连）;和/或酸性基团，如羧基或磺酸基（SO3H）。
化合物包括它们的盐类亦可以它们水合物的形式获得，涉及到它们的结晶问题时，可包括它们重结晶所用的溶剂。
在本发明的方法中，较好地是使用这样的起始原料，其可导致生成本文开头所描述的特别有价值的化合物。
本发明还涉及那些方法的形式，其中，任何步骤得到的中间体被用作为起始原料继续参加反应，或者在反应条件下形成起始原料，或可采用起始原料的衍生物形式例如其盐来进行反应。
本发明还涉及包括其中一种具式Ⅰ化合物作为活性成份的药物组合物。用于肠道特别是口服及用于非肠道给药的药物组合物更为可取。组合物独立地包含有活性成份，较好的是与药学上可接受的载体一起构成药物组合物。活性组份的剂量依所治疾病的情况、物种、年龄、体重以及个体状况，以及给药方式来决定。
较好的是适合于给予患有对蛋白激酶抑制敏感疾病（如牛皮癣或肿瘤）的温血动物（尤其是人类）的药物组合物，其包含式Ⅰ化合物或其盐（当有盐形成基团存在时）以及至少一种药学上可接受的载体，上述式Ⅰ化合物或其盐的用量应以能有效对蛋白激酶的抑制为准。
药物组合物包含约5%-95%的活性成份，单一剂量形式较好的是包含约20-90%的活性成份，非单一剂量形式较好的是包含5-20%的活性成份。单位剂量形式，如糖衣丸，片剂或胶囊包含约0.05-1.0g活性成份。
本发明的药物组合物可用本来已知的方法制备，例如采用常规的混合，成粒，成型，溶解或冷冻干燥过程。例如，用于口服给药的药物组合物可通过将活性成份与一或多种固体载体相混合，将所得的混合物任意粒化，如有需要，加工混合物或颗粒，并且如果合适的话，加入其它赋形剂形成药片或糖衣核等步骤来获得。
合适的载体尤其指一些填充剂，例如，糖类，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如Ca3（PO4）2及CaHPO4，还指粘合剂，例如淀粉类如玉米，小麦，水稻或土豆淀粉，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或崩解剂（如有需要），如上述提及的淀粉类，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。
其它赋形剂尤其是流动调节剂及润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇及其衍生物。
糖衣核可由下列物质提供，如合适的、任意的肠包衣，使用特别浓的糖溶液，其可含有***胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，存在于合适有机溶剂或混合溶剂中的包衣溶液，或者，为生产肠包衣，可用合适的纤维素制剂的溶液，如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素。为了鉴定目的或指示不同剂量的活性成分，药片和糖丸包衣中可加着包剂和颜料。
经口服给药的组合物还可包含有由明胶组成的干填充胶囊及由明胶和增塑剂组成的软密封胶囊，这类增塑剂有甘油和山梨糖醇。干填充胶囊可以含有以颗粒形式存在的活性成份，例如，以与填充剂（如玉米淀粉）、粘合剂和/或润滑剂（如滑石或硬脂酸镁及任意的稳定剂混合的形式存在。在较胶囊中，可取的是将活性成份溶于或悬浮于合适的液体赋形剂中，如脂肪油，石蜡油或液态的聚乙二醇中，其中可加入稳定剂。
其它口服剂型有，用常规方法制备的糖浆剂，其包含以悬浮形式存在的活性成份，其浓度约为5-20%（较好的是10%），或以相似浓度提供合适单一剂量，例如，当以5或10ml为计量给药时。合适的剂型还有粉剂或液态浓缩液，使用时只需振摇，例如在牛奶中。这样的浓缩液也可以单一剂量的份量包装。
适合直肠给药的药物组合物为由活性成份与栓剂基质相结合的栓剂，合适的栓剂基质有天然或合成的甘油三酯;链烷烃类，聚乙二醇或高级链烷醇。
对于非肠道给药来说，以活性成份的水溶液形式最为合适，例如以水溶性盐的形式，或含有增粘物质的含水注射悬浮液形式，增粘物质包括羧甲基纤维素钠，山梨糖醇和/或葡聚糖，且如有需要，可加稳定剂。任意地与赋形剂混在一起的活性成份可以冷冻干燥物的形式存在，并在非肠道给药前，通过加入合适的溶剂转变成溶液。
如此应用的非肠道给药溶液还可以输注溶液的形式使用。
本发明也涉及治疗上述疾病情况，特别是那些对蛋白激酶抑制作用敏感的疾病。本发明化合物可作为预防或治疗目的，给予需要这类治疗的温血动物，例如人，其剂量大小以能有效对抗上述疾病为宜，化合物以药物组合物的形式使用更可取。就体重约为70kg的个体而言，每日给药剂量为约0.1g-5g，较好的是约0.5-2g的本发明化合物。
下列实例将说明本发明;温度以摄氏为单位给出。使用了下列缩写：醚代表二***，THF代表四氢呋喃;DMF代表N，N-二甲基甲酰胺;MS代表质谱;FAB代表快原子轰击。
实例1：4，5-双（苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
120℃下，将230mg（0.7mmol）4，5-双（苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯的23ml1，2-亚乙基二醇（即丙二醇）悬浮液加热;搅拌下，向该悬浮液中通氨气24小时。反应混合物冷却后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用水洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（40∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得黄色结晶状标题化合物，m.p.215-217℃，FAB-MS：330〔M++H〕。
a）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯
氩气氛下，将7.1g（50mmol）乙炔二羧酸二甲酯的30ml甲苯溶液滴加到12.5g（50mmol）2，3-双（三甲基甲硅烷氧基）-1，3-丁二烯（95%）中，然后在回流温度下沸腾19个小时。将反应混合物冷却，蒸除溶剂，残余物在高真空下（0.1毫巴，124-127℃）蒸馏，得黄色粘性油状的标题化合物，1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.18（s，18H），3.09（s，4H），3.78（s，6H）。
b）4，5-双（苯胺基）苯二甲酸二甲酯
将5.6g（15mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯及5.5ml（60mmol）苯胺的60ml冰醋酸溶液组成的溶液，在回流温度下沸腾4小时。将混合物冷却，蒸除溶剂，将深棕色残余物溶于二氯甲烷中，溶液依次用20ml 1N的Hcl，50ml饱和NaHCO及20ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，粗品用乙醇重结晶，得黄色结晶状标题化合物，m.p.178℃，FAB-MS：377〔M++H〕。
实例2：5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸亚胺
与实例1相同，120℃下，将40mg（0.1mmol）5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸二甲酯的4ml1，2-亚乙基二醇溶液加热，搅拌下，向其中通氨气24小时。混合物冷却后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用水洗涤三次，饱和NaCl洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（20∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：356〔M++H〕。
a）5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸二甲酯
将2.24g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及5.1g（24mmol）N，N′-二苯基乙二胺的24ml冰醋酸溶液组成的溶液一起回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残余物溶于二氯甲烷中，溶液依次用20ml 1NHcl，50ml饱和NaHCO3及10ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。粗品经硅胶层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（3∶1）作洗脱液，蒸发浓缩产品组份，残渣用乙醇重结晶，得橙色结晶状标题化合物，FAB-MS：402〔M+〕，403〔M++H〕。
实例3：4，5-双（4-氟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，将290mg（0.7mmol）4，5-双（4-氟苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯的22ml 1，2-亚乙基二醇溶液在120℃下加热，搅拌下向其中通氨气18小时。混合物冷却后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用水洗涤三次，饱和NaCl洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化（以己烷/乙酸乙酯（1∶1）作洗脱液），合并产品组份，蒸发浓缩，得橙色结晶状标题化合物，m.p.＞220℃，FAB-MS：366〔M++H〕。
a）4，5-双（4-氟苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及2.3ml（24mmol）4-氟苯胺的60ml冰醋酸溶液组成的溶液一起回流2小时。混合物冷却后蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于二氯甲烷中，依次用20ml 1NHcl，50ml饱和NaHCO及20ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（2∶1）作洗脱剂，蒸发浓缩产品组份，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得黄色结晶状标题化合物，1H-NMR（CDCl3）：δ＝7.40（S，2H），7.10-6.80（m，8H），5.70（br  s，2H），3.83（S，6H）。
实例4：4，5-双（4-苄氧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，120℃下，将294.4mg（0.5mmol）4，5-双（4-苄氧苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯的22ml1，2-亚乙基二醇溶液加热，搅拌下通氨气16小时，反应混合物冷却后用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层依次用水洗涤三次，饱和NaCl溶液洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（50∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得红色结晶状标题化合物，m.p.187-189℃，FAB-MS：542〔M++H〕。
a）4，5-双（4-苄氧苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及4.8g（24mmol）4-苄氧苯胺的24ml冰醋酸溶液组成的溶液加热回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于二氯甲烷中，溶液依次用20ml 1NHcl，50ml饱和NaHCO3及20ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。将残渣趁热溶于乙酸乙酯中，过滤，然后于0℃下放置使其析晶，结晶性残余物经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（3∶2）作洗脱液，蒸发浓缩产品组份，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得棕色结晶状标题化合物，FAB-MS：589〔M++H〕。
实例5：4，5-双〔4-（N，N-二乙胺基）苯胺〕苯邻二甲酰亚胺双盐酸盐
与实例1相同，120℃下将294.4mg（0.5nmol）4，5-双〔二乙胺基）苯胺〕邻苯二甲酸二甲酯的22ml1，2-亚乙基二醇溶液加热，搅拌下向其中通氨气22小时，反应混合物冷却后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用水洗涤三次，饱和Nacl洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残渣用硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（30∶1）作洗脱液，合并产品组份并蒸发浓缩。将所得的红色结晶状蒸发残余物溶于二氯甲烷中，然后向此加入4.1NHcl（g）的***溶液。滤集结晶性沉淀并干燥，得黄色结晶状标题化合物，m.p.228-230℃，FAB-MS：472〔M++H〕。
a）4，5-双〔4-（N，N-二乙胺基）-苯胺基〕邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及3.94g（24mmol）4-（N，N-乙胺基）-苯胺的24ml冰醋酸溶液组成的溶液一起加热回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于二氯甲烷中，溶液依次用50ml饱和NaHCO3和20ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。蒸发残渣经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（400∶15）作洗脱液，蒸发浓缩产品组份，然后再次经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱液。产品组份经浓缩后得绿色结晶状标题化合物，FAB-MS：518〔M+〕，519〔M++H〕。
实例6：4，5-双（环己氨基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，将194mg（0.5mmol）4，5-双（环己氨基）邻苯二甲酸二甲酯的15ml1，2-亚乙基二醇溶液于120℃下加热，搅拌下向其中通氨气12小时。混合物冷却后，用NaCL溶液进行饱和，然后用乙酸乙酯进行提取，提取相（乙酸乙酯相）依次用水洗涤三次，饱和Nacl液洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（3∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得橙色结晶状标题化合物，m.p.170-175℃，FAB-MS：342〔M++H〕。
a）4，5-双（环己氨基）邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（二甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）的21.5ml（188mmol）环己胺溶液及4.5ml冰醋酸组成的溶液一起回流3.5小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于二氯甲烷中，依次用100ml 2NHcl，50ml饱和NaHCO3及20ml水（两次）洗涤上述溶液，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，蒸发残余物经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（5∶12）作洗脱液，产品组份再次蒸发浓缩，并以乙酸乙酯/己烷（1∶4）作洗脱液再次进行层析，得黄色油状标题化合物，FAB-MS：388〔M+
得到作为二步产品的4-环己氨基邻苯二甲酸二甲酯，将其按照实例6相同的方法转化成4-环己氨基苯邻二甲酰亚胺，其为无色粉末，FAB-MS：245〔M+〕，m.p.217-219℃。
实例7：4，5-双（4-甲氧苯胺基）邻苯二甲酰亚胺
与实例1相同，将393mg（0.9mmol）4，5-双（4-甲氧苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯的25ml1，2-亚乙基二醇溶液于120℃下加热搅拌下向其中通氨气18小时。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用水洗涤三次，饱和Nacl溶液洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得黄色结晶状标题化合物，m.p.191-193℃，FAB-MS：390〔M++H〕。
a）4，5-双（4-甲氧苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及3.0g（24mmol）的4-茴香胺的24ml冰醋酸溶液组成的溶液一起回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，深棕色残渣溶于二氯甲烷后，依次用20ml 1NHcl，50ml饱和NaHCO3及20ml水（两次）洗涤之，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱液，蒸发浓缩产品组份，得黄色泡沫状标题化合物，FAB-MS：437〔M++H〕。
实例8：4，5-双（2-碘苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，将1.48g（2.36mmol）4，5-双（2-碘苯胺基）苯二甲酸二甲酯的25ml1，2-亚乙基二醇溶液于120℃下加热，搅拌下向其中通入氨气19小时。冷却后用盐水稀释，然后用乙酸乙酯提取。依次用水（三次）及饱和Nacl溶液（一次）洗涤乙酸乙酯层，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。所得残渣经硅胶层析过滤（二氯甲烷），合并产品组份，蒸发浓缩。所得残渣经沸腾的二氯甲烷重结晶，得黄色结晶状标题化合物，m.p.108-110℃，FAB-MS：〔M++H〕。
a）4，5-双（2-碘苯胺基0邻苯二甲酸二甲酯
将2.4g（6mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a）及5.3g（24mmol）2-碘苯胺的24ml冰醛酸溶液组成的溶液一起加热回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将残渣溶于二氯甲烷中，依次用20ml 1NHcl，50ml饱和NaHCO3，20ml水（两次）洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（2∶1）作洗脱液，蒸发产品组份，得黄色泡沫状标题化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝7.91（dxd，J1＝8，J2＝1，2H），7.39（dxdxd，J1＝10，J2＝8，J3＝1，2H），7.32（br s，2H），7.22-7.05（m，2H），7.01（s，2H），6.88（txd，Jt＝8，Jd＝1，2H），3.73（s，6H）.
实例9：4，5-双（2-氰苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
130-140℃下，将581mg（1mmol）4，5-双（2-碘苯胺基）苯邻二甲酰亚胺及197mg（2.2mmol）氰化铜（Ⅰ）的DMF溶液组成的溶液一起搅拌6小时，该深棕色溶液转变为深黄色悬浮物。将其冷却至80℃，然后用8ml乙酸乙酯稀释之。进一步冷却至60-70℃后，向其中滴加467mg（2.88mmol）三氯化铁（Ⅲ）的1.6ml水溶液及300μl浓盐酸，将此混合物再搅拌30分钟。向其中加入2ml水及Hyflo Super Cel（来自瑞士Kuka，Buehs的硅胶），混合物经Hyflo Super Cel过滤，分出各相。水相用乙酸乙酯提取一次，与有机相合并，有机相用水洗涤两次，饱和NaHCO3洗涤一次，再用水洗涤两次，MgSO4干燥，蒸发浓缩。所得的油状棕色结晶状混合物经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（2∶3）作洗脱液。蒸发浓缩产品组份，用沸腾的二氯甲烷进行重结晶，得灰黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：380（M++H），m.p.279-290℃。
获得了作为二步产品的5-苯胺基-4-（2-氰苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，其为黄色结晶。FAB-MS：355（M++H），m.p.115-117℃。
实例10：4，5-双（2-硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，4-（4-硝基苯胺基）-5-（2，4-二硝基苯胺）苯邻二甲酰亚胺及4，5-双（4-硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
在低于20℃下，将990mg（3mmol）4，5-双（苯胺基）苯邻二甲酰亚胺加入到由12mmol乙酸酐，24mmol冰醋酸及7.5mmol硝酸（100%）组成的混合物中，搅拌20分钟后，将其倾入冰中，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaHCO3洗涤一次，水洗涤一次，Na2SO4干燥并过滤。以二氯甲烷/乙酸乙酯（1∶1至3∶1）作洗脱液梯度洗脱对上述样品进行两次硅胶柱层析，得下述无定形化合物，4，5-双（2-硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，其为带红的黑色粉末状：m.p.87-90℃;4-（4-硝基苯胺基）-5-（2，4-二硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，其为带红的黑色粉末状：m.p.176-178℃，
1H-NMR（DMSO-d6）：9.25（br s，2H），8.85（d，J＝2.5，1H），8.16（dxd，J1＝8，J2＝2.5，1H），8.13（d，j＝9，2H），7.88（s，1H），7.17（d，J＝9，2H），6.96（d，J＝9.5，1H）;
4，5-双（4-硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，其为红色闪光性粉末：m.p.＞250℃，约105℃开始分解。
1H-NMR（DMSO-d6）：9.22（br s，2H），8.12（d，J＝9.1，4H），7.71（s，2H），7.13（d，J＝9.1，4H）;13C-NMR（DMSO-d6）：168.9s，149.8s，139.6s，138.2s，128.2s，125.9d，116.2d，115.6d.
实例11：4，5-双94-氨基苯胺基（苯邻二甲酰亚胺
常压室温下，以10%Raney镍作催化剂，对38mg（0.09mmol）的4，5-双94-硝基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺的15mlTHF溶液进行氢化3小时。滤除催化剂，蒸发浓缩反应混合物，得浅黄色粉末状标题化合物，m.p.154-157℃，FAB-MS：360（M++H）。
实例12
下列各化合物可按其后括号内所示相同实例的方法制备：
（a）4，5-双（4-碘苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：582（M++H），m.p.246-247℃（同实例8）
（b）4，5-双（3-碘苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：582（M+H），m.p.244-245℃（同实例8）
（c）4，5-双（2，6-二溴苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：642（M++H），m.p.235-237℃（同实例8）
（d）4，5-双（3-甲氧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：390（M++H），m.p.169-171℃（同实例7）
（e）4，5-双（2-甲氧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：390（M++H），m.p.227-228℃（同实例7）
（f）4，5-双（4-三氟甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：512（M++H），1H-NMR（CD3OD）：7.7（s，2H），7.5（d，4H），7.2（d，4H）（同实例1）
（g）4-氰苯胺基-5-三氟甲基苯胺基苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：423（M++H），（1HNMR（CDCl3）：7.7（d，2H），7.6（d，4H），7.1（d，2H），7.0（D，2h0，6.2（s，1H），6.1（s，1H）（同实施例1）
（h）4，5-双（4-双苯基氨基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：482（M++H），m.p.230-231℃（同实例1）
（i）4，5-双（4-氰苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：380（M++H），m.p.＞250℃（H-NMR（DMSO-d6）：7.1（d，4H），7.6（d，4H），7.7（s，2H）（同实例9）
（j）4，5-双（3-氰苯胺基）苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：380（M++H），m.p.255-257℃
（同实例9）
（k）4，5-双（4-吡啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（l）4，5-双（3-吡啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（m）4，5-双（2-吡啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（n）4，5-双（2-嘧啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（o）4，5-双（3-嘧啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（p）4，5-双（4-嘧啶氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（q）4，5-双（2-三嗪氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（r）4，5-双（3-氟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例3）
（s）4，5-双（2-氟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例3）
（t）4，5-双（五氟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例3）
（u）4，5-双（4-羟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（v）4，5-双（3-羟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（w）4，5-双（2-羟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（x）4，5-双（4-乙基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（y）4，5-双（3-乙基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（z）4，5-双（2-乙基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（aa）4，5-双（4-甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ab）4，5-双（3-甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ac）4，5-双（2-甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ad）4，5-双（3-三氟甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ae）4，5-双（2-三氟甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（af）4，5-双〔4-（N，N-二甲胺基胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例5）
（ag）4，5-双〔4-（N-乙酰氨基）-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ah）4，5-双（3-双苯基氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ai）4，5-双（2-双苯基氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（aj）4，5-双（1-萘氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ak）4，5-双（2-萘氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（al）4，5-双（5-四氢萘基氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（am）4，5-双（4-羧基苯胺氨基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（an）4，5-双（3-羧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ao）4，5-双（2-羧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ap）4，5-双（4-甲氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（aq）4，5-双（3-甲氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ar）4，5-双（2-甲氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（as）4，5-双（4-乙氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（at）4，5-双（3-乙氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（au）4，5-双（2-乙氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（av）4，5-双（4-异丙氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（aw）4，5-双（4-叔丁氧羰基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ax）4，5-双（4-甲酰氨基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（ay）4，5-双（4-N，N-二甲基甲酰氨基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
（az）4，5-双（4-羟-3-甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
（同实例1）
（ba）4，5-双（2-羟-5-甲基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（同实例1）
实例13：4，5-双（N-甲基-N-苯基氨基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，120℃下，将66mg（0.16mmol）4，5-双（N-甲基-N-苯氨基）邻苯二甲酸二甲酯（实例14A）的5ml1，2-亚乙基二醇溶液加热，搅拌下，向其中通氨气18小时，反应混合物冷却后，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相依次用水洗涤三次，饱和Nacl溶液洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（1∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得浅黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：358〔M++H〕，1H-NMR（CDCl3）：3.05（s，6H）。
实例14：4-（N-甲基-N-苯基氨基）-5-苯胺基苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，120℃下，将166mg（0.41mmol）4-（N-甲基-N-苯氨基）-5-苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的12ml1，2-亚乙基二醇溶液加热，搅拌下，向其中通氨气18小时。反应混合物冷却后用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相依次用水洗涤三次，饱和Nacl溶液洗涤一次，NaSO干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（1∶1）作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得浅黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：344〔M++H〕，1H-NMR（CDDl3）：3.28（s，3H）。
a）4，5-双（N-甲基-N-苯氨基）邻苯二甲酸二甲酯
（A）和4-（N-甲基-N-苯氨基）-5-苯胺基-邻苯二甲酸二甲酯（B）
80℃下，将564mg（1.5mmol）4，5-双（苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯（实例1b）的5ml乙腈溶液与0.93ml（15mmol）碘甲烷及442mg（3.2mmol）无水K2CO3一起于一个高压管中加热16小时。将其蒸发至干，残渣用二氯甲烷溶解两次并过滤，蒸发浓缩滤液，重复进行硅胶柱层析步骤，以己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得浅黄色粉末状标题化合物。A：FAB-MS：405〔M++H〕;（B）;FAB-MS;391〔M++H〕。
实例15：4，5-双（苯胺基）-N-甲基-苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，120℃下，将376mg（1mmol）4，5-双（苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯的33ml1，2-亚乙基二醇加热，搅拌下，向其中通氨气18小时。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯提取，提取相依次用水洗涤三次，饱和Nacl溶液洗涤一次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯1∶1作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得浅黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：344〔M++H〕，m.p.195-196℃。
实例16：4，5-双（苯胺基）-硫代苯邻二甲酰亚胺〔＝5，6双（苯胺基）-异吲哚基-1-酮-3-硫酮〕
将138mg（0.36mmol）Lawesson试剂〔＝2，4-双（4-甲氧苯基）-2，4-二硫代氧基-1，3，2，4-二噻phosphetane〕加入到100mg（0.3mmol）4，5-双（苯胺基）苯邻二甲酰亚胺（实例1）的15ml二氯甲烷溶液中，混合物于沸腾下回流4小时。蒸发浓缩反应混合物，用硅胶层析直接进行纯化，以己烷/乙酸乙酯（2∶1）作洗脱液。蒸发浓缩产品组份，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：346〔M++H〕。
实例17：4，5-双（苯胺基）-N4，N5-丙烷-1，3-二基苯邻二甲酰亚胺
在高压釜中，使457mg（1mmol）4，5-双（苯胺基）-N4，N5-丙烷-1，3-二基-邻苯二甲酸二甲酯溶于5ml甲醇中，使用15ml氨水以达到使酰胺形成的目的。关闭高压釜，将其于120℃下加热24小时，冷却后开启之，用氮气赶出氨气。残渣用乙酸乙酯淋洗并过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（3∶1）作洗脱液，蒸发浓缩产品组份，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：370〔M++H〕。
a）4，5-双（苯胺基）-N4，N5-丙烷二基-邻苯二甲酸二甲酯和4，5-双（N-烯丙基苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯
室温并氩气氛下，将0.6g（15.4mmol）氨基化钠加到3.76g（10mmol）4，5-双（苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯（实例1b）的15mlHMPT（六甲基磷酸三酰胺）或DMPU溶液中，混合物于60℃下加热30分钟（压力为1托），然后向其中滴加1.5ml（15.22mol）1-溴-3-氯丙烷的2mlTHF溶液，混合物于室温下搅拌18小时。将其倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相，用大量水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯（5∶1）作洗脱液，得标题化合物：4，5-双（苯胺基）-N4，N5-丙烷二基-邻苯二甲酸二甲酯，其为无色结晶，FAB-MS：417〔M++H〕;和4，5-双（N-烯丙苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯，其为无色油状物，FAB-MS：457〔M++H〕。
实例18：用与实例13-17相同的方法制备下列化合物
（a）4-（N-乙酰基-N-苯基）氨基-5-苯胺基-苯邻二甲酰亚胺，FAB-MS：372〔M++H〕，1H-NMR2.05（s，3H）（同实例14），
（b）4，5-双（苯胺基）-N-苄基-苯邻二甲酰亚胺（同实例15）
（c）4，5-双（苯胺基）-N-氨基-苯邻二甲酰亚胺（同实例15）
（d）4，5-双（苯胺基）-N-羟基-苯邻二甲酰亚胺（同实例15）
（e）4，5-双（N-烯丙苯胺基）-N-羟基-苯邻二甲酰亚胺（同实例17）
实例19：制备了5000个胶囊，每个包含有0.25g活性成份，例如在实例1-16中制得的化合物之中的一个：
组份（组合物）
活性成份  1250g
滑石  180g
麦淀粉  120g
硬脂酸镁  80g
乳糖  20g
方法：将粉状的物质过筛，筛子目数为0.6mm并将其混合。以0.33g为一份用胶囊装填机将混合物装入明胶胶囊中。
实例20：4-苯胺基-5-（4-羟基-苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
于-40～-30℃下，将186μl（2mmol）三溴化硼滴加到359.4mg（1mmol）4-苯胺基-5-（4-甲氧苯胺基）-苯邻二甲酰亚胺的5ml氯仿溶液中，混合物于-30℃下搅拌5小时，然后用5ml水终止反应。将其加热至室温，分出各相。有机相用水洗涤两次，MgSO4干燥，蒸发浓缩。在避光条件下，将残渣进行硅胶层析（以乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱液），该硅胶柱用冰水冷却（双层套管），合并产品组份，蒸发浓缩，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS：346〔M++H〕。
a）4-苯胺基-5-（4-甲氧苯胺基）苯邻二甲酰亚胺
与实例1相同，120℃下，将0.7g（1.7mmol）4-苯胺基-5-（4-甲氧苯胺基）-苯二甲酸二甲酯加热，搅拌下向其中通入氨气18小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层依次用水洗涤两次，饱和Nacl溶液洗涤一次，MgSO4干燥，蒸发浓缩，残渣经硅胶栓层析纯化，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脱液，合并产品组份，蒸发浓缩，得黄色结晶状标题化合物，m.p.266-7℃，FAB-MS：360〔M++H〕。
b）4-苯胺基-5-（4-甲氧苯胺基）-邻苯二甲酸二甲酯和4，5-双（4-甲氧苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯
将4.8g（12mmol）4，5-双（三甲基甲硅烷氧基）环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯（实例1a），2.6g（24mmol）对茴香胺及2.2ml（24mmol）苯胺的48ml冰醋酸溶液组成的溶液一起回流2小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于乙酸乙酯中，依次用40ml 1NHcl，100ml饱和NaHCO3及水（两次）洗涤之，MgSO4干燥，蒸发浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱液，浓缩产品组份。以这一方法，在第一产品组份中获得4，5-双（4-甲氧苯胺基）-邻苯二甲酸二甲酯，其为黄色泡沫状物质，FAB-MS：437〔M++H〕对产品组份的蒸发残渣进行重结晶，得4-苯胺基-5-（4-甲氧）苯胺基）邻苯二甲酸二甲酯，其为黄色结晶，m.p.122-4℃，FAB-MS：470〔M++H〕。

Claims (22)

1、制备具通式Ⅰ化合物(以及当有盐形成基团存在时，它们相应的盐类化合物)的方法，
Figure 921041187_IMG2
其中A1和A2各自独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，酰基，低级烷磺酰基，低级芳磺酰基；或者其中A1和A2一起构成未取代的或被低级烷基或羟基取代的低级亚烷基；Ar1和Ar2相互独立地代表芳基，杂芳基或者是未取代或取代的环烷基；基团-C(=X)为-C(=O)，
-C(=S)-，-CH2或-C(=CR1R2)-，其中R1和R2相互独立地代表氢或低级烷基；且R为氢，低级烷基，芳基-低级烷基，芳基，氨基，羟基，或低级烷氧基；附带条件是当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯且基团-C(=X)-为-C(=O)-时，R不能为苯；该方法包括：
(a)使具通式Ⅱ的化合物
Figure 921041187_IMG3
(其中Ar1，Ar2，A1和A2的定义同通式Ⅰ化合物所述，且R3和R4各自独立地代表芳基或低级烷基)与具式Ⅲ的化合物进行反应，
H2N-R (Ⅲ)
(其中R的定义同通式Ⅰ化合物所述)或者
(b)使具式Ⅳ化合物
(其中Ar和A的定义同通式Ⅰ化合物的定义)与式Ⅲ化合物
H2N-R (Ⅲ)
(其中R的定义同通式Ⅰ化合物所述)进行反应；并且如果需要的话，可将生成的通式Ⅰ化合物转变成具通式Ⅰ的不同化合物，和/或将生成的盐转化为游离化合物或转变成不同的盐，和/或将生成的游离化合物Ⅰ转变成盐和/或将生成的具通式Ⅰ化合物的异构体混合物拆分成其个别的异构体。
2、按权利要求1中所述的用于制备权利要求1中具通式Ⅰ化合物以及其盐类（当有盐形成基团存在时）的方法，其中A1和A2分别独立地代表氢，低级烷基，芳基，酰基，低级烷磺酰基或芳磺酰基;或其中A1和A2一起为未取代或被低级烷基或羟基取代的低级亚烷基;Ar1和Ar2分别独立地表示芳基，杂芳基或未取代或取代的环烷基;基团-C（＝X）-代表-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-，或-C（＝CR1R2）-其中R1和R2分别独立地代表氢或低级烷基;且R为氢，低级烷基，芳基低级烷基，芳基，氨基，羟基或低级烷氧基;附带条件是当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯基且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能为苯基;该方法的特征在于带有相应取代基团的起始原料参与反应。
3、按权利要求1中所述的用于制备权利要求1中具通式Ⅰ化合物及其盐类（当有盐形成基团存在时）的方法，其中A1和A2相互独立地代表氢，低级烷基;低级链烯基;苯基或1-萘基或2-萘基，最后提及的三个基团可以是未取代的或是被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的;低级烷酰基，低级烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯基为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的;或其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2分别独立地代表苯基或萘基，其每个是未取代或被一个或多个选自下列基团组成的取代基所取代：低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级亚烷基（与两个相邻的碳原子相连），C3-C8环烷基，苯基-低级烷基，苯基;被羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基和/或氰基所取代的低级烷基;羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤素代-低级链烯氧基，低级链炔氧基，低级链亚烷基二氧基（与两个相邻的碳原子相连），低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基，苯基羰氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷磺酰基，苯基烷基磺酰基，苯磺酰基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，C3-C8环烷氨基，苯基低级烷氨基，苯基氨基，二低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚烷氨基，被-O-，-S-，或-NR″（其中R″为氢，低级烷基或低级烷酰基）***的低级亚烷氨基，低级烷酰氨基，苯基-低级烷酰氨基，苯基羰氨基，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯基羰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，氰基，磺基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基及N-苯基氨磺酰基（每个存在于取代基中的苯基为未取代的，或为被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代）;未取代的或被低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基所取代的吡啶基或嘧啶基;或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-或--（＝CR1R2）-，其中R1和R2分别独立地代表氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，苯基，1-萘基或2-萘基，在上述最后四个基团中的苯基和萘基为未取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;或者R为氨基，羟基或低级烷氧基，附带条件是当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯基，且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能为苯基;其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
4、按权利要求1中所述的用于制备权利要求3中具通式Ⅰ化合物及其盐类（当有盐形成基团存在时）的方法，其中R为除苯基之外的其它定义基团，且其它定义基团的定义同前;该方法特征在于：带有相应取代基的起始原料参与反应。
5、按权利要求1中所述的用于制备权利要求1中具通式Ⅰ化合物及其盐类（当有盐形成基团存在时）的方法，其中A1和A2分别独立地代表氢，低级烷基;低级链烯基;苯基或1-萘基或2-萘基，上述最后的三个基团为未取代的，或为被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的;低级烷酰基，低级烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯基是未取代的或是被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代的;或其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2分别独立地代表苯基或萘基，其每个是未取代的，或被一个或多个选自由下列基团所取代的：低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级亚烷基（与两个相邻的碳原子相连），C3-C8环烷基，苯基低级烷基，苯基;被羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基和/或氰基所取代的低级烷基;羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤代低级链烯氧基，低级链炔氧基，低级亚烷基二氧基（与两个相邻的碳原子相连），低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基，苯基羰氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，苯基烷基磺酰基，苯磺酰基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，C3-C8环烷氨基，苯基低级烷氨基，苯氨基，二-低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷基氨基，低级亚烷氨基，被-O-，-S-，或-NR″（其中R″为氢，低级烷基或低级烷酰基）断开的低级亚烷氨基，低级烷酰氨基，苯基-低级烷酰氨基，苯基羰氨基，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯基羰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，氰基，磺基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基及N-苯基氨磺酰基（每个出现在取代基中的苯基基团为未被取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代）;未取代的或被低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基所取代的吡啶基或嘧啶基;或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-，-CH2-或--（＝CR1R2）-，其中R1和R2分别独立地代表氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，苯基，1-萘基或2-萘基，在上述最后四个基团中的苯基和萘基为未取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;或者R为氨基，羟基或低级烷氧基，附带条件是当A1和A2为氢，Ar1和Ar2为苯基，且基团-C（＝X）-为-C（＝O）-时，R不能为苯基;其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
6、按权利要求1中所述的用于制备权利要求2中具通式Ⅰ化合物及其盐类的方法，其中A1和A2分别独立地代表氢或低级烷基，基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-或-C（＝CH2）-，R为氢或低级烷基;其特点在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
7、按权利要求1中所述的用于制备具通式Ⅰ化合物及其盐类（当有盐形成基团存在时）的方法，其中A1和A2分别独立地代表氢，低级烷基;低级链烯基，或低级烷酰基;或其中A1和A2一起为C1-C4亚烷基;其中Ar1和Ar2分别独立地代表苯基或萘基，其每一个为未取代或被一或多个选自下列基团组中的取代基所取代;低级烷基，低级亚烷基（与两个相邻的碳原子相连），羟基，苯氧基，卤素，硝基，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，低级烷酰氨基，羧基，低级烷氧羰酰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基及氰基;吡啶基，嘧啶基;或C3-C8环烷基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）--或-C（＝S）-，且R为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，氨基或羟基;其特征在于带有相应取代基的起始原料参与了反应。
8、按权利要求1中所述的用于制备权利要求1中具式Ⅰ化合物及其可用作医药的盐的方法，其中A1和A2分别独立地代表氢或甲基;或其中A1和A2一起为-（CH2）2-或-（CH2）3-;Ar1和Ar2分别独立地代表苯基或萘基，其每一个为未取代或被一或多个选自下列基团组成的取代基所取代的：低级烷基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，羟基，低级烷酰氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷氧基，低级烷酰氨基，卤素，三氟甲基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，氰基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级烷磺酰基及氨磺酰基，N-低级烷氨磺酰基及N，N-二-低级烷氨磺酰基;环戊基;环己基，或吡啶基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-或-C（＝CH2）-，且R为氢或低级烷基;其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
9、按权利要求1中所述的用于制备权利要求1中具式Ⅰ化合物及其可用作医药的盐的方法，其中A1和A2为氢;Ar1和Ar2分别独立地代表苯基，该苯基可以是未取代的或是被低级烷基，三氟甲基，苯基，羟基，低级烷氧基，苄氧基，氨基，二-低级烷氨基，低级烷酰氨基，卤素，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基或氰基所取代;或为环己基;基团-C（＝X）-为-C（＝O）-，-C（＝S）-或-C（＝CH2）-，且R为氢;其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
10、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（苯胺基）苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
11、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（4-氟苯胺基）苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
12、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（环己氨基）苯邻二甲酰亚胺及其可用作医药的盐的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
13、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸酰胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
14、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（2-硝基苯胺）苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
15、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（4-氨基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺及其可用作医药的盐的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
16、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（4-吡啶氨基）苯邻二甲酰亚胺及其可用作医药的盐的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
17、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（4-嘧啶氨基）苯邻二甲酰亚胺及其可用作医药的盐的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
18、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4-（N-甲基-N-苯氨基）-5-苯胺基苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
19、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（苯胺基）-N，N-丙烷-1，3-二基-苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
20、按权利要求1中用于制备权利要求中1提及的4，5-双（N-烯丙基苯胺基）苯邻二甲酰亚胺的方法，其特征在于带有相应取代基的起始原料参与反应。
21、将权利要求1-20之中的任意一项提及的具通式Ⅰ化合物或其盐应用于制备药物组合物。
22、用于制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-20之中的任意一项提及的具通式Ⅰ化合物或其盐类与至少一种药物活性载体相混合。
CN92104118A 1991-05-30 1992-05-29 取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物 Pending CN1067052A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH160191 1991-05-30
CH1601/91-1 1991-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1067052A true CN1067052A (zh) 1992-12-16

Family

ID=4214234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92104118A Pending CN1067052A (zh) 1991-05-30 1992-05-29 取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0516588B1 (zh)
JP (1) JP2593273B2 (zh)
KR (1) KR920021508A (zh)
CN (1) CN1067052A (zh)
AT (1) ATE108437T1 (zh)
AU (1) AU653024B2 (zh)
CA (1) CA2069857A1 (zh)
CS (1) CS156792A3 (zh)
CY (1) CY1979A (zh)
DE (1) DE59200277D1 (zh)
DK (1) DK0516588T3 (zh)
ES (1) ES2056699T3 (zh)
FI (1) FI100530B (zh)
HK (1) HK214896A (zh)
HU (1) HUT66655A (zh)
IE (1) IE65772B1 (zh)
IL (1) IL102038A0 (zh)
MA (1) MA22540A1 (zh)
MX (1) MX9202544A (zh)
NO (1) NO178261C (zh)
NZ (1) NZ242941A (zh)
PL (1) PL170909B1 (zh)
RU (1) RU2095349C1 (zh)
TW (1) TW204341B (zh)
ZA (1) ZA923940B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100343232C (zh) * 2001-11-30 2007-10-17 和光纯药工业株式会社 双二酰亚胺化合物,使用它们的酸产生剂和抗蚀剂组合物以及用该组合物的图案形成方法
CN105434432A (zh) * 2015-12-04 2016-03-30 中国科学院昆明植物研究所 N-羟基邻苯二甲酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491144A (en) * 1991-05-30 1996-02-13 Ciba-Geigy Corporation Substituted diaminophthalimides and analogues
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
EP0600830A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Substituierte Derivate von Diaminophthalimid als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer
ATE185698T1 (de) * 1993-06-25 1999-11-15 Main Camp Marketing Pty Ltd Therapeutisches agens
AU691815B2 (en) * 1993-06-25 1998-05-28 Main Camp Marketing Pty. Ltd. Therapeutic agent
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9600545D0 (en) 1996-01-11 1996-03-13 Ciba Geigy Ag Compositions
EP0915700B1 (en) * 1996-08-05 2006-03-22 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006047514A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Whitehead Institute For Biomedical Research Daph analogs and inhibition of protein aggregation
KR20080011199A (ko) * 2005-04-19 2008-01-31 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 질소 함유 복소환 화합물
DE102009031058A1 (de) * 2009-06-30 2011-01-27 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aromatischer Carbonsäuren
JP5934559B2 (ja) * 2012-04-05 2016-06-15 国立大学法人京都工芸繊維大学 発光材料および有機ｅｌ素子
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857947A (en) * 1972-08-14 1974-12-31 Stauffer Chemical Co Fungicidal active phthalimides
GB1581073A (en) * 1976-09-08 1980-12-10 Campbell Chain Co Locking assembly
JPS60161968A (ja) * 1984-01-31 1985-08-23 Sankyo Co Ltd フタ−ルイミド誘導体及び農業用殺菌剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100343232C (zh) * 2001-11-30 2007-10-17 和光纯药工业株式会社 双二酰亚胺化合物,使用它们的酸产生剂和抗蚀剂组合物以及用该组合物的图案形成方法
CN105434432A (zh) * 2015-12-04 2016-03-30 中国科学院昆明植物研究所 N-羟基邻苯二甲酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN105434432B (zh) * 2015-12-04 2018-11-13 中国科学院昆明植物研究所 N-羟基邻苯二甲酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX9202544A (es) 1992-11-01
NO178261B (no) 1995-11-13
NZ242941A (en) 1994-10-26
HUT66655A (en) 1994-12-28
AU653024B2 (en) 1994-09-15
CA2069857A1 (en) 1992-12-01
MA22540A1 (fr) 1992-12-31
DE59200277D1 (de) 1994-08-18
CY1979A (en) 1997-09-05
FI922459A (fi) 1992-12-01
ES2056699T3 (es) 1994-10-01
FI922459A0 (fi) 1992-05-27
IE65772B1 (en) 1995-11-15
FI100530B (fi) 1997-12-31
AU1705392A (en) 1992-12-03
ATE108437T1 (de) 1994-07-15
EP0516588A1 (de) 1992-12-02
NO922133L (no) 1992-12-01
JP2593273B2 (ja) 1997-03-26
ZA923940B (en) 1993-11-15
IE921770A1 (en) 1992-12-02
NO178261C (no) 1996-02-21
IL102038A0 (en) 1992-12-30
HK214896A (en) 1996-12-13
JPH05163240A (ja) 1993-06-29
RU2095349C1 (ru) 1997-11-10
KR920021508A (ko) 1992-12-18
DK0516588T3 (da) 1994-08-15
CS156792A3 (en) 1992-12-16
HU9201789D0 (en) 1992-08-28
EP0516588B1 (de) 1994-07-13
TW204341B (zh) 1993-04-21
NO922133D0 (no) 1992-05-29
PL170909B1 (pl) 1997-02-28
PL294701A1 (zh) 1993-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1067052A (zh) 取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物
CN1129582C (zh) 作为钾通道调节剂的3－取代－4－芳基喹啉－2－酮衍生物
CN1240701C (zh) 用作5HT2C激动剂的2,3,4,4a－四氢－1H－吡嗪并(1,2－a)喹喔啉－5(6H)酮衍生物
CN1027588C (zh) N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法
CN1250549C (zh) 吲哚衍生物及其作为5－ht2b和5－ht2c受体配体的应用
CN1128263A (zh) 具有药理学活性的吡咯并嘧啶类衍生物
CN1302300A (zh) 吡咯并[1,2－b]哒嗪sPLA2抑制剂
CN1279674A (zh) 1－取代－1－氨基甲基－环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
CN87106163A (zh) 新颖的取代喹啉衍生物及其制备方法
CN1094038A (zh) 氨基取代的吡唑
CN1035508A (zh) 新的取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1044811A (zh) 杂环化合物
CN1093859C (zh) 新型吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1114651A (zh) 3-吲哚基哌啶
CN1289483C (zh) 甘氨酰胺的杂环衍生物及其医药用途
CN1244578C (zh) 取代的苯并呋喃－2－甲酰胺衍生物
CN1175253A (zh) 作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物
CN1798744A (zh) 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物
CN1312246A (zh) 制备羧酸的方法
CN1069969A (zh) 作为兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂的合成芳基多胺
CN1680332A (zh) 制备胺衍生物的方法
CN1102643A (zh) 取代的二氨基苯邻二甲酰亚胺衍生物
CN1283196A (zh) N－苯基酰胺和n－吡啶基酰胺、其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Applicant after: Novartis AG

Applicant before: Ciba-Geigy AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CIBA-GEIGY AG TO: NOVANNIS COMPANY

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned