CN106674150A - 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用 Download PDF

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CN106674150A CN201611238771.XA CN201611238771A CN106674150A CN 106674150 A CN106674150 A CN 106674150A CN 201611238771 A CN201611238771 A CN 201611238771A CN 106674150 A CN106674150 A CN 106674150A
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王庆宣
舒启胜
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杨燕
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用。本发明的达沙替尼衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制作用，具有良好的抗肿瘤方面开发的应用前景。

Description

具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
随肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，平均每年在全世界50多亿人口中死于恶性肿瘤者达690万人，新病例为870万例，且该数还在逐年增加。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物研发上，目前已取得了重大进展。
随着医药学的不断发展，人们对于许多疾病的治疗取得了有目共睹的成就。癌症这些疾病，如今仍是困扰医学界的一大难题。对于抗肿瘤药物的研究在如火如荼地进行。
近年来，细胞生物学、分子生物学、分子药理学、肿瘤学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。抗肿瘤药物近年来新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等生命科学的迅猛发展，对肿瘤深入的认识和成功的预防产生新的机遇。
随着对抗肿瘤药物的不断研究和肿瘤生物学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞发生癌变的本质是细胞信号传导通路失调，从而导致细胞的无限增生。研发焦点也就从传统细胞毒药物转向针对肿瘤发生发展过程中众多靶向环节。这些靶点新药针对正常细胞与肿瘤细胞间的差异，能够克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，可达到高选择性和低毒性的治疗效果。由此，抗肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段-靶向抗肿瘤药物的研究。但新型抗肿瘤药物研究和开发要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程。本发明提供了一种具有靶向抗肿瘤活性新型达沙替尼衍生物结构，是以酪氨酸激酶为靶点进行筛选的有生物活性的化合物。具有重要的开发应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用。本发明的达沙替尼衍生物以酪氨酸激酶为靶点，具有重要的开发应用前景。
本发明采用的技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物，其结构如式(I)、式(II)或者式(III)所示：
其中：R为单取代、二取代或者三取代；R独立的选自卤素、硝基、甲氧基、氰基、甲基或三氟甲基中的一种或几种；Y为杂环基。
本发明中，杂环基为未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基中任一种。优选的，为五元杂环、六元杂环、苯并五元杂环或者苯并六元杂环。进一步优选的，是未取代或者单取代的哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基；单取代时，取代基独立的选自甲基或者羟乙基。
本发明还提供一种上述述的具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物作为酪氨酸激酶的抑制剂，在制备治疗、预防、缓解肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述抗肿瘤药物为治疗、预防或缓解白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、***或肝癌的药物。所述的抗肿瘤药物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
和现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：本发明提供的达沙替尼衍生物生物活性结果显示其对酪氨酸激酶有良好的抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例子对本发明的达沙替尼衍生物以及生物活性做进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备
(1)2-(N-叔丁氧碳基氨基)-5-噻唑甲酸乙酯的制备
首先，准备干净的50mL三口瓶一个、一包称量纸、一个铝制刮勺；将所需原料找出并放在指定区域待称量；准备工作完成后，打开电子天平电源开关，待示数稳定后将三口瓶放于天平中并置零，用铝勺向50m1的三口烧瓶中加入2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯1.00g，置零，用干净的铝勺向50ml的三口瓶加4-二甲氨基吡啶141.89mg，加入15m1的重蒸过的无水THF搅拌15min至混合均匀，用天平称取二碳酸二叔丁酯1.52g，溶于2ml无水THF中，室温条件下，滴加溶有二碳酸二叔丁酯的无水THF溶液(2m1)，滴毕，室温搅拌8h，蒸除反应液中的溶剂至剩余约1/5体积，过滤，滤饼用少量的THF洗涤，干燥后得到类白色粉末产物(1.3g)，收率82.21％。
总反应式如下:
核磁与质谱数据：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.13(s,1H),4.32(d,J＝7.63,Hz,2H),1.49(s,9H),1.49(s,9H),1.34(d,J＝7.63,Hz,3H)；HRMS calcd forC11H16N2O4S[M+H]+:273.0831,Found:273.0832.
(2)2-(N-叔丁氧碳基氨基)-5-噻唑甲酸的制备
向50m1的三口烧瓶中加入THF(6m1)和乙醇(7m1)，然后将用天平称取Cape-1(1g)加入三口烧瓶中，室温下搅拌20min至混合均匀；然后将反应容器转移至低温恒温反应浴中，将温度降至0℃，搅拌15min；向反应容器中滴加新鲜配制的2mol/L的NaOH水溶液10m1，加毕，室温搅拌10h。用旋转蒸发仪蒸去反应液中的THF；将反应容器转移至低温恒温反应浴中，将温度降至0℃，滴加新配的10％的盐酸调节溶液的PH至1，析出白色沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得白色固体产物Cape-2(0.875g)，收率97.55％。
总反应式如下:
核磁与质谱数据：1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.40(s,1H),11.81(s,1H),8.53(s,1H),1.49(s,9H)；HRMS calcd for C9H12N2O4S[M+H]+:245.0518,Found:245.0519.
(3)[5-(2-氯-6-甲基苯基氨甲酰基)噻唑-2-基]-氨甲酸叔丁酯的制备
将10m1二氯甲烷加入50m1的三口烧瓶中，然后用天平称取1g的Cape-3加入到三口烧瓶中；将反应容器转移至低温恒温反应浴中，调节温度至-5℃，分批加入二氯化磷酸苯酯(1.036g)和2-氯-6-甲基苯胺(0.754g)；然后，滴加N,N-二异丙基乙胺1.6g；升温至室温，搅拌反应14h。反应液减压浓缩掉有机溶剂后，加入5m1乙醇，搅拌打浆30min；最后，加入10m1自来水，搅拌析晶，抽滤，得到1.43g淡黄色固体Cape-3，收率95％。
总反应式如下:
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),9.51(s,1H),8.13(s,1H),7.37(dd,J＝7.63,2.03Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),2.21(s,3H),1.49(s,9H)；HRMS calcdforC16H18ClN3O3S[M+H]+:368.0757,Found:368.0756.
(4)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备
将5m1二氯甲烷和5m1三氟乙酸分别加入50m1的三口烧瓶中，将反应容器转移到低温恒温反应浴中，调节温度到-5℃；然后，用加料漏斗加入Cape-3(1g),搅拌30min,将反应容器从低温恒温反应浴中转移到室温条件下搅拌，反应10h；将反应液中的溶剂蒸干，加入15m1乙酸乙酯溶解，然后用5％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用饱和的食盐水溶液洗涤一次，干燥有机相，减压浓缩掉溶剂，得到黄色固体Cape-4(0.6188g)，收率85％。
总反应式如下:
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),2.21(s,3H)；HRMS calcd for C11H10ClN3OS[M+H]+:268.0233,Found:268.0234.
实施例2达沙替尼衍生物的合成(A类)
用天平称取Cape-4(100mg)加入50ml单口瓶中，然后加入重蒸的7ml的THF，同时加入113.39mg三乙胺，搅拌5min，然后将反应容器转移至低温恒温反应浴中，将温度降至0℃，搅拌15min；称取84.73mg的4-氯甲基苯甲酰氯溶于1mlTHF中，后将1ml的THF缓慢滴加到反应容器中，反应3h，后抽滤滤除生成的盐，柱层析可得0.12g白色固体产品Cape-5,收率为76.44％。
总反应式如下:
通过以上相同的方法用Cape-4来与4-氯苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、4-溴-2-氟苯甲酰氯、2-萘甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、2,4-二氟苯甲酰氯、邻甲氧基苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯和4-氰基苯甲酰氯、4-甲苯甲酰氯反应，分别制备得5b-5p。并分别对化合物5a-5p进行生物活性测试。
化合物5b-5p的产率如下表1
表1化合物5b-5p的产率
Table 1 The yield of compounds 5b-5p
5a的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(氯甲基)苯甲酰胺基]噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[4-(chloromethyl)benzamido]thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),4.64(s,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H15Cl2N3O2S[M+H]+:420.0262,Found:420.0261.
5b的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氯苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-chlorobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),10.24(s,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H13Cl2N3O2S[M+H]+:406.0106,Found:406.0105.
5c的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺基]噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[4-(trifluoromethyl)benzamido]thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H13ClF3N3O2S[M+H]+:440.0369,Found:440.0367.
5d的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.85(s,1H),7.83(s,1H),7.53(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMScalcd for C18H11Cl3FN3O2S[M+H]+:457.9622,Found:457.9621.
5e的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
2-(4-bromo-2-fluorobenzamido)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),10.20(s,1H),8.84(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H12BrClFN3O2S[M+H]+:467.9506,Found:467.9507.
5f的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-methoxybenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H16ClN3O3S[M+H]+:402.0601,Found:402.0602.
5g的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-萘甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
2-(2-naphthamido)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.83-7.52(m,4H),7.17-7.11(d,J＝9.6Hz,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C22H16ClN3O2S[M+H]+:422.0652,Found:422.0651.
5h的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-硝基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-nitrobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,2H),8.21(d,J＝8.2,3.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H13ClN4O4S[M+H]+:417.0346,Found:417.0347.
5i的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2,4-二氟苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(2,4-difluorobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝9.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H12ClF2N3O2S[M+H]+:408.0307,Found:408.0308.
5j的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(2-methoxybenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.19(s,1H),8.85(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.23-7.11(m,4H),3.93(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H16ClN3O3S[M+H]+:402.0601,Found:402.0602.
5k的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(3-methoxybenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.18(s,1H),8.84(s,1H),7.71(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.20-7.11(m,3H),3.77(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H16ClN3O3S[M+H]+:402.0601,Found:402.0602.
5l的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-cyanobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),10.23(s,1H),8.86(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,2H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H13ClN4O2S[M+H]+:397.0448,Found:397.0447.
5m的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-cyanobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.82(s,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H13ClFN3O2S[M+H]+:390.0401,Found:390.0402.
5n的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-肉桂酰胺基噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-cinnamamidothiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.17-7.11(m,2H),6.89(s,1H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C20H16ClN3O2S[M+H]+:398.04652,Found:398.0653.
5o的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-methylbenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.22(s,1H),8.84(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),2.41(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C19H16ClN3O2S[M+H]+:386.0652,Found:386.0651.
5p的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-溴基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-bromobenzamido)thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C18H13BrClN3O2S[M+H]+:449.9600,Found:449.9601.
实施例3达沙替尼衍生物的合成(B类)
首先，将6m1的正丁醇加入到50m1的三口烧瓶中，然后将Cape-5(0.1g)加入到反应容器中，室温下搅拌15min；分别滴加三乙胺72.23mg和N-甲基哌嗪(238.31mg),搅拌升温至120℃，回流反应5h,冷却到室温，柱层析可得0.098g产品Cape-6,收率85.10％。
总反应式如下：
通过以上相同的方法用Cape-5来与羟乙基哌嗪、哌嗪、吡咯、吗啉、哌啶、吲哚、N-甲基咪唑、咪唑、吡唑反应，分别制备得6b-6k。并分别对化合物6a-6k进行生物活性测试。
化合物5b-5p的产率如下表3.3-2
表3.3-2化合物6b-6k的产率
Table 3.3-2 The yield of compounds 6b-6k
6a的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamido}thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),3.66(s,2H),2.48(t,J＝9.5Hz,4H),2.34(t,J＝9.5Hz,4H),2.14(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C24H26ClN5O2S[M+H]+:483.1496,Found:484.1497.
6b的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{4-[(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)methyl]benzamido}thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),4.16(s,1H),3.66(s,2H),3.42(t,J＝7.8Hz,2H),2.57-2.48(m,6H),2.29(t,J＝9.5Hz,4H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C25H28ClN5O3S[M+H]+:514.1601,Found:514.1602.
6c的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)benzamido]thiazole-5-carboxami-de
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),3.66(s,2H),2.48(t,J＝9.5Hz,4H),2.34(t,J＝9.5Hz,4H),2.12(s,3H),1.07(s,1H)；HRMS calcd for C23H24ClN5O2S[M+H]+:470.1339,Found:470.1338.
6d的名称和结构式如下：
2-{4-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
2-{4-[(1H-pyrrol-1-yl)methyl]-N-(2-chloro-6-methylphenyl)benzamido}thiazole-5-carboxa-mide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,4H),7.17-7.11(m,2H),6.22(d,J＝9.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd forC23H19ClN4O2S[M+H]+:451.0917,Found:451.0918.
6e的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺基]噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[4-(morpholinomethyl)benzamido]thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),3.66(s,2H),3.57(t,J＝9.5Hz,4H),2.42(t,J＝9.5Hz,4H),2.12(s,3H)；HRMScalcd for C23H23ClN4O3S[M+H]+:471.1179,Found:471.1178.
6f的名称和结构式如下：
2-{4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
2-{4-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-N-(2-chloro-6-methylphenyl)benzamido}thiazole-5-carbo-xamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.10(m,3H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd forC22H18ClN5O2S[M+H]+:452.0870,Found:452.0871.
6g的名称和结构式如下：
2-{4-[(1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
2-{4-[(1H-indol-1-yl)methyl]-N-(2-chloro-6-methylphenyl)benzamido}thiazole-5-carboxa-mide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92-7.82(m,4H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.44-7.34(m,4H),7.17-7.11(m,2H),6.83(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),6.36(d,J＝10.7Hz,1H),5.56(s,2H),2.12(s,3H)；HRMScalcd forC27H21ClN4O2S[M+H]+:501.1074,Found:501.1075.
6h的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺基]噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamido]thiazole-5-carboxamid-e
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),3.66(s,2H),2.45(t,J＝9.5Hz,4H),2.12(s,3H),2.34(m,6H)；HRMS calcdfor C24H25ClN4O2S[M+H]+:469.1387,Found:469.1386.
6i的名称和结构式如下：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{4-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzamido}thiazole-5-carboxamide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.10(m,3H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.53(s,3H),2.12(s,3H)；HRMS calcdfor C23H20ClN5O2S[M+H]+:466.1026,Found:466.1027.
6j的名称和结构式如下：
2-{4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺基}噻唑-5-甲酰胺
2-{4-[(1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-(2-chloro-6-methylphenyl)benzamido}thiazole-5-carbox-amide
核磁与质谱数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.21(s,1H),8.84(s,1H),7.84-7.80(m,3H),7.53(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),7.17-7.11(m,2H),6.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.48(s,2H),2.12(s,3H)；HRMS calcd for C22H18ClN5O2S[M+H]+:452.0870,Found:452.0871.
细胞生物活性测试实验
1.实验原理：化合物抑制癌细胞生长具体细节可以用经MTT方法来测得。MTT法的原理是：黄色噻唑兰可穿过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够让外源性MTT还原成沉积于细胞中的蓝紫结晶甲瓒，然而死细胞却没有这种功能。再用二甲基亚砜溶解甲瓒。在570nm波长处，用酶联免疫检测仪测定其吸光值，来间接得到活细胞数量。
2.实验材料：K562(人白血病细胞)。分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
3.试验方法
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物(终浓度为10-5～10-10)
空白对照组：200μl PBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl 2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
4.MTT细胞活力检测步骤
a.接种细胞
在37℃、5％CO2条件下，用含有10％的胎牛血清、1％的青霉素和链霉素的DMEM培养基中传代培养细胞。弃去培养皿中的上层培养基，用PBS洗细胞2次，再加入胰酶，放入培养基中消化1-2min，待细胞脱壁后，再加入新的培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞入5ml新的培养基，轻轻吹打，用细胞计数法计算细胞浓度，然后接种于96孔板中。
b.细胞培养
将接种完的96孔板放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育过夜，次日细胞即可贴壁。
c.加药
按照不同的实验设计加入不同浓度的药物，每组设3～4个复孔，每孔加入10μl相应浓度的药物，再将96孔板放入培养箱继续培养。
d.MTT活力检测
给药后培养24小时、48小时、72小时后，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT，后将96孔板放置于培养箱中，继续培养4小时后取出，小心吸取每孔的上清液，每孔再加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)溶液，放置培养箱中孵育10min后，震荡40s左右，使甲瓒晶体完全溶解。
e.测吸光度并计算IC50值
将96孔板置于酶标仪中，检测波长为570nm和630nm处的吸光值。以每3～4个复孔吸光度的平均值计算其相对抑制率。根据抑制率，通过软件“Dose-Effect AnalysiswithMicrocomputers”计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品要做3次平行实验。
f.570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，得下表1
表1化合物结构式及活性数据如下(μM)

Claims (7)

1.一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物，其特征在于：其结构如式(I)、式(II)或者式(III)所示：
其中：R为单取代、二取代或者三取代；R独立的选自卤素、硝基、甲氧基、氰基、甲基或三氟甲基中的一种或几种；Y为杂环基。
2.如权利要求1所述的达沙替尼衍生物，其特征在于，杂环基为未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基中任一种。
3.如权利要求2所述的达沙替尼衍生物，其特征在于，未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基为五元杂环、六元杂环、苯并五元杂环或者苯并六元杂环。
4.如权利要求1或2所述的达沙替尼衍生物，其特征在于，杂环基是未取代或者单取代的哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基；单取代时，取代基独立的选自甲基或者羟乙基。
5.一种如权利要求1-4之一所述的具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物作为酪氨酸激酶的抑制剂，在制备治疗、预防、缓解肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗、预防或缓解白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、***或肝癌的药物。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
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