CN108299255A - 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂，具有如下通式(I)或(II)所示的结构。本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与HDAC8活性异常相关的疾病的药物中的应用。

Description

组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类蛋白酶,能催化组蛋白去乙酰化，使其与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，从而抑制相关基因的转录。因此，HDACs对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。目前在人体中发现的HDACs家族有18个成员，分为四类：I类(HDAC1，2，3和8)；II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)；III类HDACs(SIRT1-7)和IV类(HDAC11)。其中，I类，II类和IV类依赖锌离子发挥功能，而III类HDACs(SIRT 1-7)则依赖NAD+发挥功能(Zagni,C.；Floresta,G.；Monciino,G.；Rescifina,A.,The Searchfor Potent,Small-Molecule HDACIs in Cancer Treatment:A Decade AfterVorinostat.Med Res Rev 2017,37(6),1373-1428)。越来越多的研究表明HDACs异常表达会导致各种疾病的发生，例如癌症、病毒感染、炎症和神经退行性疾病等。截至目前，共有5个HDACs抑制剂伏立诺他(SAHA)、罗米地辛(FK228)、贝利司他(PXD101)、帕比司他(LBH589)和西达苯胺(CS055)被批准上市用于癌症治疗。然而，这5个被批准上市的药物属于非选择性HDACs抑制剂，存在着较严重的毒副作用，如：疲倦、腹泻、红细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症以及心脏毒性(Alokta Chakrabarti,J.M.,Fiona R Kolbinger,Ina Oehme,Johanna Senger,Olaf Witt,Wolfgang Sippl&Manfred Jung,Targeting histonedeacetylase 8 as a therapeutic approach to cancer and neurodegenerativediseases.Future Medicinal Chemistry 2016,8(13),1609-1634)。而亚型选择性HDACs抑制剂有望避免上述广谱HDACs抑制剂的毒副作用。
HDAC8在I类HDACs中十分独特，它是由377氨基酸组成的分子量为42kDa的蛋白质，主要分布在细胞核和细胞质中，在许多生理和病理过程中扮演重要的角色。尽管组蛋白是否是HDAC8底物仍然存在争议，但大量的非组蛋白(如SMC3，ERRα和p53)被报道是HDAC8的底物或是其相互作用的配体。有研究表明HDAC8对于p53的表达是必不可少的，而且HDAC8的敲低(knockdown)在具有p53突变的细胞中表现出抗增殖活性，这就表明HDAC8抑制剂有可能成为具有p53突变肿瘤的辅助治疗药物。此外，越来越多的证据表明，HDAC8活性或表达异常在许多疾病，特别是在T细胞淋巴瘤，儿童成神经细胞瘤和Cornelia de Lange综合征(CdLS)中起着至关重要的作用(Chakrabarti,A.；Oehme,I.；Witt,O.；Oliveira,G.；Sippl,W.；Romier,C.；Pierce,R.J.；Jung,M.,HDAC8:a multifaceted target for therapeuticinterventions.Trends Pharmacol Sci 2015,36(7),481-92)。目前，已有研究表明HDAC8选择性抑制剂，如PCI-34051等，对T细胞淋巴瘤和成神经细胞瘤具有特异性抑制作用，有望开发成高效、低毒的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一、组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂
本发明的组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂为具有如下结构通式(I)或(II)所示结构的化合物，及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中：n＝0-8；
R1是芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂环基，取代杂环基；
R2是氢，脂肪烃基，芳香烃基；
R3是氢，脂肪烃基，芳香烃基；
*是S或R构型，或其消旋体。
根据本发明优选的，其中：
n＝0-3；
R1是苯基，取代苯基；
R2是-H,-CH3,-CH(CH3)2,
R3是
*是S构型。
根据本发明进一步优选的，上述化合物为下列之一：
二、组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂的制备方法
本发明组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂的制备包括以下步骤：原料1与甲醇发生酯化反应生成化合物2，然后化合物2再与氯化亚砜反应得到关键中间体3，中间体3再分别与化合物4a-4q缩合得到化合物5a-5q；最后，化合物5a-5q在甲醇溶液中与羟胺钾反应得到目标化合物6a-6q；
合成路线如下：
其中，n，R1，R2，R3的定义同通式(I)和通式(II)所述；
上述合成路线中的试剂及反应条件：a:甲醇，盐酸，碳酸氢钠；b:氯化亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；c:三乙胺，甲苯；d:氢氧化钾，盐酸羟胺，甲醇。
根据本发明优选的，组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂化合物6a-6q的制备，以化合物6b为例，具体步骤如下：
中间体2：3-甲氧基羰基苯磺酸钠
常温25℃下将11.2g原料3-羧基苯磺酸钠，145mL无水甲醇，34mL 12mol/L浓盐酸回流反应4-6h，反应毕，过滤反应液，除去白色残渣，将滤液与10g无水碳酸氢钠常温反应1h，滤除沉淀，用少量甲醇洗涤滤渣，合并滤液，浓缩后再加135mL甲醇，二次过滤后蒸干处理，得到中间体2备用；得固体9.8g，收率82％；
中间体3：甲基-3-氯磺酰基苯甲酸酯
将10g中间体2、180mL二氯亚砜、0.2mL N,N-二甲基甲酰胺80℃下回流4-6小时，反应结束后，将反应液放冷，蒸除半数溶剂，余料冰浴搅拌下向其中缓慢加入冰水混合物，待淬灭完全后过滤，真空隔膜泵抽干，得白色固体化合物8克，产率85％；由于该中间体3不稳定，迅速投入下一步反应；
中间体5b:甲基-3-(N-苄基磺酰胺)苯甲酸酯
常温25℃下，将4.2g原料苄胺(4b)和100mL甲苯投入500mL圆底烧瓶中，将中间体3溶于100mL甲苯中，过滤，搅拌下将滤液滴入反应瓶中，滴毕，室温25℃下继续反应2-3h，TLC检测反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，将滤饼分别用水和少量甲苯淋洗，得到白色固体4.2g，产率65％。
化合物5a，5c-5q的制备方法与化合物5b类似；
目标化合物6b：3-(N-苄基磺酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺
将1.5g中间体5b溶于15mL新制备羟胺钾溶液中，室温25℃下搅拌1-2h，TLC随时检测，待到反应完全且无副产物生成时终止反应，用1M盐酸水溶液调节反应液pH至5-6，过滤得到的沉淀，乙酸乙酯重结晶得终产物6b，白色固体0.9g，产率61％。
三、组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂的应用
本发明还提供了组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)选择性抑制剂在制备预防或治疗与HDAC8活性或表达异常相关的疾病的药物中的应用；所述的与HDAC8活性或表达异常相关的疾病包括：各种血液瘤(如T细胞淋巴瘤等)、实体瘤(如成神经细胞瘤等)、病毒感染(如流感病毒感染和人免疫缺陷病毒感染等)、寄生虫病(如血吸虫病等)等。
此外，本发明还包括一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含通式(I)或(II)所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.化合物6a-6q的制备，以化合物6b为例
具体合成方法和步骤如下：
中间体2：3-甲氧基羰基苯磺酸钠
常温下将原料3-羧基苯磺酸钠(11.2g,50mmol)，无水甲醇(145mL)，浓盐酸(34mL)回流反应4-6h，反应毕，过滤反应液，除去白色残渣，将滤液与10g无水碳酸氢钠常温反应1h，滤除沉淀，用少量甲醇洗涤滤渣，合并滤液，浓缩后再加135mL甲醇，二次过滤后蒸干处理，得到中间体2备用。得固体9.8g，收率82％。
中间体3：甲基-3-氯磺酰基苯甲酸酯
将中间体2(10g，42.0mmol)、二氯亚砜(180mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)80℃下回流4-6小时，反应结束后，将反应液放冷，蒸除半数溶剂，余料冰浴搅拌下向其中缓慢加入冰水混合物，待淬灭完全后过滤，真空隔膜泵抽干，得白色固体化合物8克，产率85％。由于该中间体3不稳定，迅速投入下一步反应。
中间体5b:甲基-3-(N-苄基磺酰胺)苯甲酸酯
常温下，将原料苄胺(4b,4.2g,40mmol)和100mL甲苯投入500mL圆底烧瓶中，将中间体3溶于100mL甲苯中，过滤，搅拌下将滤液滴入反应瓶中，滴毕，室温下继续反应2-3h，TLC检测反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，将滤饼分别用水和少量甲苯淋洗，得到白色固体4.2g，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.27(t,J＝1.7Hz,1H),8.15(m,1H),8.06–7.99(m,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(m,5H),4.02(s,2H),3.90(s,3H)。
化合物5a，5c-5q的制备方法与化合物5b类似。
目标化合物6b：3-(N-苄基磺酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺
将1.5g中间体5b溶于15mL新制备羟胺钾溶液中，室温下搅拌1-2h，TLC随时检测，待到反应完全且无副产物生成时终止反应，用1M盐酸水溶液调节反应液pH至5-6，过滤得到的沉淀，乙酸乙酯重结晶得终产物6b，白色固体0.9g，产率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.91(m,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(m,5H),4.01(s,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.09,141.61,137.97,134.22,130.80,129.93,129.29,128.69,128.03,127.64,125.65,46.56。HRMS(AP-ESI)m/z calcdfor C14H14N2O4S,[M+H]+307.0753,found 307.0750。
化合物6a，6c-6q的制备方法与化合物6b类似。
实施例2.目标化合物体外HeLa细胞核提取物(主要包含HDAC1和HDAC2)抑制活性评价实验
实验步骤：设置空白组与对照组：每个浓度设置三个复孔，空白组内加入缓冲液60微升，37℃孵育5min，然后加入底物40微升，在37℃下继续孵育30min，然后加入100微升终止液，继续孵育20min，取出测定390nm/460nm下的荧光强度，作为空白荧光值。100％对照组取50微升缓冲液与10微升HDACs酶液混合，并设三个复孔，孵育5min后，每孔加入底物40微升，继续孵育30min，最后加入终止液100微升，孵育20min后作用结束，测定荧光值。化合物与阳性药组取配制好的各浓度待测溶液50微升，每个化合物的每个浓度皆设三个复孔，与10微升HDACs酶液混合后，孵育5min，后续操作同对照组，最终，在390nm/460nm下测定荧光强度，计算相应浓度下的抑制率，并利用Origin软件进行S曲线拟合计算，得到化合物的半数抑制浓度即IC50。
抑制率计算公式：
根据上述方法测试已批准上市的伏立诺他(SAHA)，贝利司他(PXD101)和本发明的6a-6q体外HeLa细胞核提取物(主要包含HDAC1和HDAC2)的抑制活性。
试验结果(表1)表明，非选择性HDACs抑制剂SAHA和PXD101对HeLa细胞核提取物表现出较强的抑制作用。相比之下，本发明的化合物6a-6q在20μM的浓度下对HeLa细胞核提取物没有显着的抑制作用，提示化合物6a-6q对HDAC1和HDAC2抑制活性较弱。
表1.体外HeLa细胞核提取物抑制活性评价结果a
a数值以三次独立重复试验平均值形式来表示。
实施例3.目标化合物体外HDACs亚型选择性评价实验
HDACs亚型选择性实验步骤和实施例2实验步骤一致。试验结果(表2)表明，非选择性HDACs抑制剂SAHA对HDAC2和HDAC6具有很强的抑制活性(IC50分别为0.22μM和0.09μM)，但对HDAC8抑制活性较弱(IC50＞5μM)；与此相反，化合物6a-6c,6e-6g,6k-6l和6p-6q表现出不同程度的HDAC8抑制活性和选择性，其中，化合物6a-6c对HDAC8的抑制活性较强，IC50值分别为0.05μM,0.08μM和0.06μM，并且对class I亚族的HDAC2和class IIb亚族的HDAC6的亚型选择性分别高达180倍和30倍。
表2.代表性目标化合物体外HDACs亚型选择性评价实验a
a数值以三次独立重复试验平均值形式来表示。
实施例4.目标化合物体外抗增殖实验
实验原理：小分子化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性的测定多采用MTT法。MTT(噻唑兰)其化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylterazolium bromide)，是一种可以作用显色的染料，常用于检测细胞活力。MTT与活细胞中线粒体中的琥珀酸脱氢酶(Succinatedehydrogenase，SDH)作用，使得黄色的MTT得到还原，生成蓝紫色物质甲臜(formazan)。该物质不溶于水，但能溶于DMSO中，实验结束后，用DMSO溶解甲臜，在酶标仪540nm处测定吸光度。由于甲臜的生成量与培养液中活细胞的数目正相关，而甲臜溶液的吸光度与甲臜的浓度成正比，故而测定甲臜的吸光度就能明确细胞数量，由甲臜吸光度推算待测化合物的抗肿瘤细胞增殖效果。
实验步骤：取对数增长期细胞，悬浮细胞每孔7000个/100微升，贴壁细胞3500个/100微升，接种到96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养6h后，加入配制好的不同浓度梯度化合物100微升，每个浓度设三个复孔。培养48或72h后，每孔加入20微升新鲜配制的MTT储备液，在37℃，5％CO2培养箱中继续孵育4h，然后离心弃去培养基，每孔加入200微升DMSO在540nm下测定吸光度，根据吸光度的数值计算化合物对细胞的抑制活性。
利用Origin软件进行S曲线拟合计算，得到化合物的半数抑制浓度即IC50。
实验结果(表3)表明，类似于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051，化合物6a，6b和6c对T细胞白血病细胞Jurkat，急性淋巴母细胞性白血病细胞Molt-4和成神经细胞瘤细胞SK-N-BE-(2)表现出较强的选择性细胞毒性。然而，在非选择性HDAC抑制剂SAHA和PXD101中没有观察到这种选择性细胞毒性。值得注意的是，化合物6c对Jurkat和Molt-4细胞系的IC50值分别为7.9μM和6.2μM，与PCI-34051相当，有望进一步开发成为HDAC8选择性的抗肿瘤药物。
表3.代表性化合物体外抗增殖实验a
a数值以三次独立重复试验平均值形式来表示。
b未测定。

Claims (9)

1.组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂为具有如下结构通式(I)或(II)所示结构的化合物，及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中：n＝0-8；
R1是芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂环基，取代杂环基；
R2是氢，脂肪烃基，芳香烃基；
R3是氢，脂肪烃基，芳香烃基；
*是S或R构型，或其消旋体。
2.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂，其特征在于：
其中：n＝0-3；
R1是苯基，取代苯基；
R2是-H,-CH3,-CH(CH3)2,
R3是
*是S构型。
3.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂，其特征在于是下述化合物之一：
4.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂的制备方法，包括以下步骤：原料1与甲醇发生酯化反应生成化合物2，然后化合物2再与氯化亚砜反应得到关键中间体3，中间体3再分别与化合物4a-4q缩合得到化合物5a-5q；最后，化合物5a-5q在甲醇溶液中与羟胺钾反应得到目标化合物6a-6q；
合成路线如下：
其中，n，R1，R2，R3的定义同权利要求1或2中通式(I)或通式(II)所述；
上述合成路线中的试剂及反应条件：a:甲醇，盐酸，碳酸氢钠；b:氯化亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；c:三乙胺，甲苯；d:氢氧化钾，盐酸羟胺，甲醇。
5.如权利要求4所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂的制备方法，其中化合物6b的制备方法包括步骤：
中间体2：3-甲氧基羰基苯磺酸钠
常温25℃下将11.2g原料3-羧基苯磺酸钠，145mL无水甲醇，34mL 12mol/L浓盐酸回流反应4-6h，反应毕，过滤反应液，除去白色残渣，将滤液与10g无水碳酸氢钠常温25℃反应1h，滤除沉淀，用少量甲醇洗涤滤渣，合并滤液，浓缩后再加135mL甲醇，二次过滤后蒸干处理，得到中间体2备用；得固体9.8g，收率82％；
中间体3：甲基3-氯磺酰基苯甲酸酯
将10g中间体2、180mL二氯亚砜、0.2mL N,N-二甲基甲酰胺80℃下回流4-6小时，反应结束后，将反应液放冷，蒸除半数溶剂，余料冰浴搅拌下向其中缓慢加入冰水混合物，待淬灭完全后过滤，真空隔膜泵抽干，得白色固体化合物8克，产率85％；由于该中间体3不稳定，迅速投入下一步反应；
中间体5b:甲基-3-(N-苄基磺酰胺)苯甲酸酯
常温25℃下，将4.2g原料苄胺(4b)和100mL甲苯投入500mL圆底烧瓶中，将中间体3溶于100mL甲苯中，过滤，搅拌下将滤液滴入反应瓶中，滴毕，室温25℃下继续反应2-3h，TLC检测反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，将滤饼分别用水和少量甲苯淋洗，得到白色固体4.2g，产率65％；
化合物5a，5c-5q的制备方法与化合物5b类似；
目标化合物6b：3-(N-苄基磺酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺
将1.5g中间体5b溶于15mL新制备羟胺钾溶液中，室温25℃下搅拌1-2h，TLC随时检测，待到反应完全且无副产物生成时终止反应，用1M盐酸水溶液调节反应液pH至5-6，过滤得到的沉淀，乙酸乙酯重结晶得终产物6b，白色固体0.9g，产率61％。
6.如权利要求1-3任一所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂在制备预防或治疗与HDAC8活性或表达异常相关的疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的与HDAC8活性或表达异常相关的疾病为各种血液瘤、实体瘤、病毒感染、寄生虫病。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的血液瘤为T细胞淋巴瘤；所述的实体瘤为成神经细胞瘤；所述的病毒感染为流感病毒感染和人免疫缺陷病毒感染；所述的寄生虫病为血吸虫病。
9.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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