CN109705045B - 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。本发明是对嘧啶类似物和TP抑制剂的药效特点进行分析，拟通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的新化合物。药理研究显示，本发明化合物对人肺癌A549细胞、人卵巢癌OVCAR‑3细胞、人胃癌SGC‑7901细胞均有一定的抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。根据国际癌症研究机构公布的全球最新癌症数据，2012年全球新增1410万例癌症患者，并且还将以11％的年增长速度递增。因此，一直以来癌症的治疗被全世界所密切关注。
目前，邻床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗、免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但多数的化疗药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常在化疗后可以自行修复。所以，寻找靶向性强、高效、安全的抗肿瘤药物已经成为全球医药研发者研究的热点之一。
随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对恶性肿瘤发病机制进一步的认识，对多种致癌途径的不断揭示，研发了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是针对在肿瘤发生、发展及转移过程中起关键作用的靶分子及其相关信号通路，干扰或阻断其功效，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。药物进入体内靶向性地与致癌位点结合，使肿瘤细胞特异性死亡，不会对正常组织细胞带来损伤；血管生成明显诱导肿瘤生长和转移。胸苷磷酸化酶(TP)是血管生长因子之一，广泛存在于真核细胞中。同时，它是催化嘧啶核苷的反向分解的酶。通过确保大量供应脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)进行DNA复制和修复，在保持核苷酸库和控制核酸体内平衡方面起关键作用。然而，除了嘧啶核苷之外，TP还可以诱导几种核苷类似物的磷酸化，降低了其生物利用度。近期有研究表明，嘧啶类似物和TP抑制剂的联合用药可以改善生物利用度。
本研究对嘧啶类似物和TP抑制剂的药效特点进行分析，拟通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的全新化合物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用；本发明是对嘧啶类似物和TP抑制剂的药效特点进行分析，拟通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的新化合物。药理研究显示，本发明化合物对人肺癌A549细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞、人胃癌SGC-7901细胞均有一定的抑制活性。
为了实现上述目的，本发明提供的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式为通式Ⅰ或通式Ⅱ，具体如下。
其中，通式I为a苯环上邻、间和对位取代的酰基苯肼，通式II为a苯环上邻、间和对位取代的甲酰基酰基苯肼；两通式的b苯环上R基团均为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
所述的通式为I的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A1)。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A2)。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A3)。
N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A4)。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A5)。
N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A6)。
N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A7)。
N'-(4-溴苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A8)。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A9)。
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A10)。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A11)。
N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A12)。
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A13)。
N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A14)。
N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A15)。
N'-(4-溴苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A16)。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A17)。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A18)。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A19)。
N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A20)。
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A21)。
N'-(2-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A22)。
N'-(4-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A23)。
N'-(4-溴苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A24)。
所述的通式为Ⅱ的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式Ⅱ，均为本发明的限定范围。
N'-(4-溴苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B1)。
N'-(2-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B2)。
N'-(3-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B3)。
N'-(4-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B4)。
N'-(2-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B5)。
N'-(2-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B6)。
N'-(4-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B7)。
N'-(4-溴苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-甲磺胺基)苯甲酰肼(B8)。
N'-(2-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B9)。
N'-(3-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B10)。
N'-(4-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B11)。
N'-(2-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B12)。
N'-(2-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B13)。
N'-(4-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B14)。
N'-(4-溴苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B15)。
N'-(2-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B16)。
N'-(3-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B17)。
N'-(4-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B18)。
N'-(2-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B19)。
N'-(2-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B20)。
N'-(4-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B21)。
N'-(4-丁氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B22)。
N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B23)。
N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B24)。
N'-(4-戊氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B25)。
N'-(4-丙氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B26)。
N'-(4-丁氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-甲磺胺基)苯甲酰肼(B27)。
N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B28)。
N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B29)。
N'-(4-戊氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B30)。
N'-(4-丙氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B31)。
N'-(4-丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B32)。
N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B33)。
N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B34)。
N'-(4-戊氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B35)。
N'-(4-丙氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B36)。
为了实现上述目的，本发明还提供所述嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法。
所述通式Ⅰ所示化合物的制备方法为：在25℃条件下，尿嘧啶溶于SOCl2，活化后，再与氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；将干燥的尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与n-氨基苯甲酸(n为2、3或4)在吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)；在0℃条件下，将N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)溶于DMF，加入HOBt和EDCI，反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与R基团取代苯肼盐酸盐缩合生成目标化合物(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基)。
优选的，所述通式Ⅰ所示化合物的制备方法如下。
步骤1、在25℃条件下，1.2mol尿嘧啶溶于2mol的SOCl2，活化1.5小时后，再与3mol氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体。
步骤2、在25℃条件下，将干燥的1mol尿嘧啶-5-磺酰氯溶于20ml DMF中，与1.2moln-氨基苯甲酸(n为2、3或4)，在1.5mol吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)。
步骤3、在0℃条件下，将1.2mol N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)溶于20ml DMF，加入1.2mol HOBt,1.2mol EDCI，反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与1.2mol R基团取代苯肼盐酸盐缩合生成目标化合物(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基)。
所述通式Ⅱ所示化合物的制备方法为：在25℃条件下，尿嘧啶溶于SOCl2活化后，再与氯磺酸于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；在25℃条件下，将干燥的尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与n-氨基苯甲酸(n为2、3或4)，在吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)；在0℃条件下，将N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)溶于DMF，加入HOBt和EDCI反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与R基团取代酰基苯肼合生成目标化合物(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基)。
优选的，通式Ⅱ所示化合物的制备方法如下。
步骤1、在25℃条件下，1.2mol尿嘧啶溶于2mol的SOCl2，活化1.5小时后，再与3mol氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体。
步骤2、在25℃条件下，将干燥的1mol尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与1.2mol n-氨基苯甲酸(n为2、3或4)，在1.5mol吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)。
步骤3、在0℃条件下，将1.2mol N-(n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(n为2、3或4)溶于20ml的DMF，加入1.2mol HOBt,1.2mol EDCI反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与1.2mol R基团取代酰基苯肼合生成目标化合物(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基)。
本发明包含任一所述的嘧啶类抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；所述的药物组合物包括任一所述的嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌A549细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞、人胃癌SGC-7901细胞的药物。
本发明的技术效果。
本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果；本发明的设计过程中，对嘧啶类似物和TP抑制剂的药效特点进行分析，通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的全新化合物，大大提高了生物利用度，不需要RFC的跨膜转运，更好的提高了抗肿瘤效果。在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A1)的制备。
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(6g,53.55mmoL)，氯化亚砜(10mL,89.22mmoL)，室温反应1.5h，加氯磺酸(16g，133.82mmoL)于60℃反应4h，75℃继续反应7h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.N'-(3-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺的制备：在25℃条件下，于100ml反应瓶中加入尿嘧啶-5-磺酰氯(4g,19.05mmol)溶于20ml DMF中，与间氨基苯甲酸(3.0g，22.86mmol)，在吡啶(0.6g，28.57mmol)中，室温反应5h，得目标产物5.00g，收率79.96％。
c.N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼(A1)的制备：在0℃条件下，于100ml反应瓶中加入N-(3-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(2.50g，8.07mmol)溶于20ml的DMF中，加入HOBT(1.25g，9.68mmol)和EDCI(1.75g，9.68mmol)，反应1小时后，常温下继续反应2h，加入苯肼盐酸盐(1.25g，9.68mmol)；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，用10％的稀盐酸调节溶液pH值至2-3，抽滤得固体，用饱和Na2CO3溶液洗涤，得白色固体粉末，干燥得目标化合物2.55g，收率：79.10％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.60(s.,1H),10.34(s.,1H),10.32(s,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,2H),6.71(t,J＝7.2Hz,1H)MS(ESI,m/z):400.08[M-H]-。
实施例2。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A2)的制备。
以邻甲基苯肼盐酸盐为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼，浅黄色固体2.08g，收率：62.34％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.84(s.,1H),11.59(s.,1H),10.36(d,J＝2.8Hz,2H),8.10(s,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,2H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),6.72-6.62(m,2H),2.20(s,3H)；MS(ESI,m/z):414.08[M-H]-。
实施例3。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A3)的制备。
以间甲基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A3)类白色固体2.58g，收率：77.33％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.41(s,1H),8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),2.38(s,3H)；MS(ESI,m/z):414.10[M-H]-。
实施例4。
N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A4)的制备。
以邻氯基苯肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.38g，收率：71.33％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.49(d,J＝2.3Hz,1H),10.38(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.3Hz,1H),7.31(d,J＝0.9Hz,1H),7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H)；MS(ESI,m/z):434.08[M-H]-。
实施例5。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A5)制备。
以间氯基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼类白色固体2.35g，收率：70.43％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.40-10.35(m,2H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H)；MS(ESI,m/z):434.38[M-H]-。
实施例6。
N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A6)制备。
以邻氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼黄色固体2.05g，收率：60.86％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.61(br.s.,1H),10.57(s,1H),10.38(br.s.,1H),10.31(s,1H),8.12(s,1H),7.65-7.69(m,2H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.72Hz,2H),7.40(t,J＝7.91Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.33(d,J＝5.65Hz,1H)；MS(ESI,m/z):418.38[M-H]-。
实施例7。
N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A7)制备。
以对氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼黄色固体。2.25g，收率：66.80％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.79(br.s.,1H),11.61(s,1H),10.35(s,2H),8.10(s,1H),7.60(d,J＝1.88Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.39(t,J＝8.19Hz,1H),7.30(d,J＝9.03Hz,1H),7.00(t,J＝8.85Hz,2H),6.76(dd,J＝4.52,9.03Hz,2H)；MS(ESI,m/z):418.38[M-H]-。
实施例8。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A9)的制备。
以苯肼盐酸盐为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯。
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(6g,53.55mmoL)，氯化亚砜(10mL,89.22mmoL)，室温反应1.5h，加氯磺酸(16g，133.82mmoL)于60℃反应4h，75℃继续反应7h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.N'-(2-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺的制备：在25℃条件下，于100ml反应瓶中加入尿嘧啶-5-磺酰氯(4g,19.05mmol)溶于20ml DMF中，与邻氨基苯甲酸(3.0g，22.86mmol)，在吡啶(0.6g，28.57mmol)中，室温反应5h，得目标产物5.00g，收率79.96％。
c.N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼(A8)的制备：在0℃条件下，于100ml反应瓶中加入N-(2-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(2.50g，8.07mmol)溶于20ml的DMF中，加入HOBT(1.25g，9.68mmol)和EDCI(1.75g，9.68mmol)，反应1小时后，常温下继续反应2h，加入苯肼盐酸盐(1.25g，9.68mmol)；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，用10％的稀盐酸调节溶液pH值至2-3，抽滤得固体，用饱和Na2CO3溶液洗涤，得浅棕色固体粉末，干燥得目标化合物2.40g，收率：74.45％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.60(br.s.,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J＝7.15Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.45-7.48(m,1H),7.15-7.21(m,3H),6.83(d,J＝7.72Hz,2H),6.75(t,J＝7.25Hz,1H)；MS(ESI,m/z):400.28[M-H]-。
实施例9。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A11)的制备。
以间甲基苯肼盐酸盐为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼，棕色固体2.28g，收率：65.13％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.98(d,J＝4.95Hz,1H),11.62(s,1H),11.05(s,1H),10.61(s,1H),8.27(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.70Hz,1H),7.48-7.57(m,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.17(t,J＝7.52Hz,1H),7.06(t,J＝7.61Hz,1H),6.65(br.s.,1H),6.63(d,J＝7.89Hz,1H),6.57(d,J＝7.15Hz,1H)；MS(ESI,m/z):414.18[M-H]-。
实施例10。
N'-(2-氯苯基)-2(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A12)的制备。
以邻氯基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A3)类白色固体2.44g，收率：69.70％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝1.88Hz,1H),8.30(s,1H),7.80(d,J＝7.72Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.66(d,J＝8.66Hz,1H),7.60(t,J＝7.53Hz,1H),7.18(d,J＝7.91Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),6.78(d,J＝9.60Hz,1H),6.63(t,J＝8.38Hz,1H)；MS(ESI,m/z):434.19[M-H]-。
实施例11。
N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A14)制备。
以邻氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼深黄色固体，2.00g，收率：59.38％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(d,J＝6.05Hz,1H),11.64(s,1H),10.95(s,1H),10.78(s,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J＝9.17Hz,1H),7.49-7.61(m,1H),7.46(d,J＝7.70Hz,1H),7.18(t,J＝7.98Hz,1H),7.12(dd,J＝7.61,11.46Hz,1H),7.01-7.07(m,1H),6.91(t,J＝9.17Hz,1H),6.75-6.81(m,1H)；MS(ESI,m/z):418.10[M-H]-。
实施例12。
N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A15)制备。
以对氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼深黄色固体2.33g，收率：69.17％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.98(br.s.,1H),10.61(br.s.,1H),8.26(s,1H),7.89(d,J＝7.72Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.17(t,J＝7.62Hz,1H),7.03(t,J＝8.85Hz,2H),6.80-6.87(m,2H)；MS(ESI,m/z):418.12[M-H]-。
实施例13。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A17)的制备。
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(6g,53.55mmoL)，氯化亚砜(10mL,89.22mmoL)，室温反应1.5h，加氯磺酸(16g，133.82mmoL)于60℃反应4h，75℃继续反应7h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.N'-(4-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺的制备：在25℃条件下，于100ml反应瓶中加入尿嘧啶-5-磺酰氯(4g,19.05mmol)溶于20ml DMF中，与对氨基苯甲酸(3.0g，22.86mmol)，在吡啶(0.6g，28.57mmol)中，室温反应5h，得目标产物5.00g，收率79.96％。
c.N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼(A13)的制备：在0℃条件下，于100ml反应瓶中加入N-(3-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺(2.50g，8.07mmol)溶于20ml的DMF中，加入HOBT(1.25g，9.68mmol)和EDCI(1.75g，9.68mmol)，反应1小时后，常温下继续反应2h，加入苯肼盐酸盐(1.25g，9.68mmol)；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，用10％的稀盐酸调节溶液pH值至2-3，抽滤得固体，用饱和Na2CO3溶液洗涤，得白色固体粉末，干燥得目标化合物2.45g，收率：76.00％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.21(d,J＝2.82Hz,1H),8.22(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.19-7.21(m,2H),7.13(dd,J＝7.43,8.38Hz,2H),6.76(d,J＝7.72Hz,2H),6.70(t,J＝7.34Hz,1H)；MS(ESI,m/z):400.10[M-H]-。
实施例14。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A18)的制备。
以邻甲基苯肼盐酸盐为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼，黄色固体2.68g，收率：80.32％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.58(s,1H),10.25(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.20(d,J＝8.66Hz,2H),7.00-7.03(m,1H),6.97-7.00(m,1H),6.65-6.69(m,2H),2.19(s,3H)；MS(ESI,m/z):414.10[M-H]-。
实施例15。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A19)的制备。
以间甲基苯肼盐酸盐为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼，浅黄色固体2.38g，收率：71.33％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(br.s.,1H),10.25(d,J＝2.64Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.21(d,J＝8.66Hz,2H),6.97-7.03(m,2H),6.67(d,J＝8.85Hz,2H),2.19(s,3H)；MS(ESI,m/z):414.14[M-H]-。
实施例16。
N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(A20)制备。
以邻氯基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c制得N'-(2-氯苯基)-4(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体。2.24g，收率：63.99％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.30(d,J＝7.91Hz,1H),7.21(d,J＝8.85Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),6.81(d,J＝8.09Hz,1H),6.73-6.78(m,1H)；MS(ESI,m/z):434.10[M-H]-。
实施例17。
N'-(4-溴苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B1)的制备。
以间氨基苯甲酸和对溴基苯甲基肼为原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(4-溴苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.46g，收率：60.26％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.88(s.,1H),11.62(s,1H),10.60(s,1H),10.53(s,1H),10.39(s,1H),8.10(br.s.,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H)；MS(ESI,m/z):507.90[M-H]-。
实施例18。
N'-(2-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B2)的制备。
以间氨基苯甲酸和邻氯苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(2-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.40g，收率：64.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.60(s,1H),10.38(s,2H),8.11(s,1H),7.66(t,J＝1.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.48(dd,J＝1.1,7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H)；MS(ESI,m/z):462.90[M-H]-。
实施例19。
N'-(3-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B3)的制备。
以间氯苯甲酰基肼原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(3-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼2.36g，收率：63.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.55(s.,1H),10.46(s,1H),10.43-10.30(m,2H),8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.38(m,3H),7.31(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H)；MS(ESI,m/z):462.85[M-H]-。
实施例20。
N'-(4-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B4)的制备。
以对甲基苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(4-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.41g，收率：67.67％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.79(s.,1H),11.62(s,1H),10.44(s,1H),10.39(d,J＝6.0Hz,2H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),2.38(s,3H)；MS(ESI,m/z):442.45[M-H]-。
实施例21。
N'-(2-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B6)的制备。
以邻氟苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(2-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼黄色固体粉末2.41g，收率：67.00％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.85(br.s.,1H),11.62(s,1H),10.57(s,1H),10.38(s,1H),10.32(s,1H),8.11(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝7.53Hz,2H),7.41(t,J＝7.91Hz,1H),7.36(d,J＝4.14Hz,1H),7.32-7.35(m,2H)；MS(ESI,m/z):446.45[M-H]-。
实施例22。
N'-(4-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B7)的制备。
以对氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例1b，1c步骤制得N'-(4-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼黄色固体。2.25g，收率：62.62％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(br.s.,2H),8.11(s,1H),7.99(dd,J＝5.55,8.75Hz,2H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.91Hz,1H),7.41(t,J＝7.91Hz,1H),7.37(t,J＝8.85Hz,2H),7.32(d,J＝8.09Hz,1H)；MS(ESI,m/z):446.40[M-H]-。
实施例23。
N'-(2-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B9)的制备。
以邻氨基苯甲酸和邻氯苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(2-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.40g，收率：64.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,2H),8.45(s,1H),8.24(d,J＝7.91Hz,1H),7.93(t,J＝8.38Hz,1H),7.78-7.81(m,2H),7.64-7.67(m,1H),7.63(s,1H),7.59-7.62(m,1H),7.53-7.57(m,3H)；MS(ESI,m/z):462.40[M-H]-。
实施例24。
N'-(3-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B10)的制备。
以间氯苯甲酰基肼原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(3-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.36g，收率：63.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝7.91Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝7.91Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.79(d,J＝7.91Hz,2H),7.65(q,J＝7.22Hz,2H)；MS(ESI,m/z):462.48[M-H]-。
实施例25。
N'-(4-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B11)的制备。
以对甲基苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(4-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼类白色固体粉末2.4 7g，收率：69.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝9.03Hz,1H),7.91(d,J＝8.09Hz,2H),7.85(d,J＝8.09Hz,1H),7.78(d,J＝8.09Hz,1H),7.64(t,J＝6.96Hz,1H),7.41(d,J＝7.91Hz,2H),2.42(s,3H)；MS(ESI,m/z):442.44[M-H]-。
实施例26。
N'-(2-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B12)的制备。
以邻甲苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(2-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼类黄色固体粉末2.42g，收率：67.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.45(s,1H),8.24(d,J＝7.91Hz,1H),7.93(t,J＝8.38Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.65-7.67(m,1H),7.63(d,J＝7.72Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.53-7.57(m,1H)；MS(ESI,m/z):442.40[M-H]-。
实施例27。
N'-(4-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B 14)制备。
以对氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(4-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼棕色固体。2.22g，收率：62.00％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(br.s.,2H),8.11(s,1H),7.99(dd,J＝5.55,8.75Hz,2H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.91Hz,1H),7.41(t,J＝7.91Hz,1H),7.37(t,J＝8.85Hz,2H),7.32(d,J＝8.09Hz,1H)；MS(ESI,m/z):446.49[M-H]-。
实施例28。
N'-(2-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B16)的制备。
以对氨基苯甲酸和邻氯苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(2-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.22g，收率：59.59％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝2.26Hz,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.30(d,J＝9.22Hz,1H),7.21(d,J＝8.85Hz,2H),7.11-7.16(m,1H),6.81(d,J＝8.09Hz,1H),6.72-6.77(m,1H)；MS(ESI,m/z):462.29[M-H]-。
实施例29。
N'-(3-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B17)的制备。
以间氯苯甲酰基肼原料，按照实施例1a步骤合成1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(3-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼类白色固体粉末2.35g，收率：64.18％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.57(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.94(t,J＝1.69Hz,1H),7.87(d,J＝7.72Hz,1H),7.76(d,J＝8.85Hz,2H),7.67(d,J＝6.02Hz,1H),7.53-7.60(m,1H),7.16(d,J＝8.66Hz,2H)；MS(ESI,m/z):462.29[M-H]-。
实施例30。
N'-(4-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B18)的制备。
以对甲基苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(4-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼浅黄色固体粉末2.00，收率：56.16％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(br.s.,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝7.72Hz,2H),7.73(d,J＝8.28Hz,2H),7.31(d,J＝7.72Hz,2H),7.11(d,J＝8.09Hz,2H),2.37(s,3H)；MS(ESI,m/z):442.37[M-H]-。
实施例31。
N'-(2-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B19)的制备。
以邻甲苯甲酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(2-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末2.47g，收率：69.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),10.34(s,1H),8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.85Hz,2H),7.73(s,1H),7.77(d,J＝4.14Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.21(d,J＝8.85Hz,2H),2.38(s,3H)；MS(ESI,m/z):442.45[M-H]-。
实施例32。
N'-(4-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B21)制备。
以对氟基苯肼为原料按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例13b，13c步骤制得N'-(4-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼黄色固体。2.45g，收率：68.18％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(br.s.,1H),10.42(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.01(dd,J＝5.50,8.80Hz,2H),7.84(d,J＝8.80Hz,2H),7.36(t,J＝8.80Hz,2H),7.22(d,J＝8.80Hz,2H)；MS(ESI,m/z):446.45[M-H]-。
实施例33。
N'-(4-丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼(B32)的制备。
以对丁氧基苯双酰基肼为原料，按照实施例1a步骤合成尿嘧啶-5-磺酰氯，并按照实施例8b，8c步骤制得N'-(4-丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼白色固体粉末3.39g，收率：89.89％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.95-7.90(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),1.77(sxt,J＝7.1Hz,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI,m/z):500.50[M-H]-。
体外抗肿瘤活性实验。
本发明部分化合物的药效学试验及结果；对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用A549(人肺癌细胞)、OVCAR3(人卵巢癌细胞)、SGC-7901(人胃癌癌细胞)，以RPMI1640+15％NBS+双抗(青霉素100单位/ml，链霉素100μg/ml)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入培养基(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的培养基(-)稀释。最终浓度分别为：20μM、8μM、3.2mM、1.28μM、0.512μM。以依托泊苷(Etoposide)作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴)化物)溶液20μl，作用4小时后加入溶解液DMSO，150μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算本数抑制浓度IC50。
实验结果，见表1。
表1样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制活性IC50值。
以上实验数据显示，本发明中的化合物具有较好体外抗肿瘤活性，因而为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。
Claims (10)
1.嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式为通式Ⅰ或通式Ⅱ，具体如下：
其中，通式I为a苯环上邻、间和对位取代的酰基苯肼，通式II为a苯环上邻、间和对位取代的甲酰基酰基苯肼；两通式的b苯环上R基团均为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
2.如权利要求1所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的通式为I的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物：N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-溴苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-溴苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-溴苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼。
3.如权利要求1所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的通式为II的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物：N'-(4-溴苯甲酰基）-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-溴苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-甲磺胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-溴苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-氟苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丁氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-戊氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丙氧苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丁氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-甲磺胺基)苯甲酰肼；N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-戊氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丙氧苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-仲丁氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-异戊氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-戊氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼；N'-(4-丙氧苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼。
4.如权利要求1或2所述嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：所述通式Ⅰ所示化合物的制备方法为：在25℃条件下，尿嘧啶溶于SOCl2 ，活化后，再与氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；将干燥的尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与n-氨基苯甲酸在吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺，在0℃条件下，将N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺溶于DMF，加入HOBt和EDCI，反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与R基团取代苯肼盐酸盐缩合生成目标化合物，其中n为2、3或4，R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
5.如权利要求4所述嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、在25℃条件下， 1.2 mol尿嘧啶溶于2 mol的SOCl2 ，活化1.5小时后，再与3 mol氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；
步骤2、在25℃条件下，将干燥的1 mol尿嘧啶-5-磺酰氯溶于20 ml DMF中，与1.2 moln-氨基苯甲酸在1.5 mol吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺，其中n为2、3或4；
步骤3、在0℃条件下，将1.2 mol N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺溶于20 ml DMF， n为2、3或4，加入1.2 mol HOBt, 1.2 mol EDCI，反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与1.2 mol R基团取代苯肼盐酸盐缩合生成目标化合物，R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
6.如权利要求1或3所述嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，所述通式Ⅱ所示化合物的制备方法为：在25℃条件下，尿嘧啶溶于SOCl2活化后，再与氯磺酸于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；在25℃条件下，将干燥的尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与n-氨基苯甲酸在吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺；在0℃条件下，将N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺溶于DMF，加入HOBt和EDCI反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与R基团取代酰基苯肼合生成目标化合物，其中n为2、3或4，R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
7.如权利要求6所述嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、在25℃条件下， 1.2mol尿嘧啶溶于2 mol的SOCl2 ，活化1.5小时后，再与3mol氯磺酸，于60℃条件下反应4小时后，升高温度到75℃，反应7h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；
步骤2、在25℃条件下，将干燥的1 mol尿嘧啶-5-磺酰氯溶于DMF中，与1.2 mol n-氨基苯甲酸在1.5 mol吡啶做缚酸剂的条件下，反应生成N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺，其中n为2、3或4；
步骤3、在0℃条件下，将1.2 mol N-（n-甲酸苯基)尿嘧啶-5-磺酰胺溶于20 ml的DMF，n为2、3或4，加入1.2 mol HOBt, 1.2 mol EDCI反应1小时后，升高温度至25℃反应2h，再与1.2 mol R基团取代酰基苯肼合生成目标化合物，R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子或烷氧基。
8.如权利要求1-3任一所述的嘧啶类抗肿瘤化合物用于制备抑制人肺癌A549细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞、人胃癌SGC-7901细胞的抗肿瘤药物中的用途。
9.一种抑制人肺癌A549细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞、人胃癌SGC-7901细胞的抗肿瘤药物抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的嘧啶类抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
10.如权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1-3任一所述的嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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