CN105712890A - 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺 - Google Patents
一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，使用水体系(水、水-醇或水-甲苯)，使用调酸溶解、调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烷醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明显，并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺。
背景技术
糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛素绝对和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人类健康危害很大的慢性疾病。
维格列汀(英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物质。
2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。
维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Villhauer在1998年研究金刚烷衍生物时发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈，相对分子质量为303.4。
维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷(化合物1)和3-氨基-1-金刚烷醇(化合物2)，反应式如下：
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应液温度为0-5℃；
(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h，然后升高温度至20℃，继续反应12h；
(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；
(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥后即得。
所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发烟硫酸和发烟硝酸。
优选的，所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸。
所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。
优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液。
该制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺的特点是：通过盐酸金刚烷胺，使用硫酸-硝酸体系(浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选：浓硫酸-发烟硝酸体系)，使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烷醇；该制备工艺反应快速、收率高。
本发明还提供了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并搅拌；继续在烧杯中滴加盐酸，调至pH小于4，温度控制在15-20℃，冷却至15℃，搅拌1.5h，过滤后得滤饼A；
(2)将步骤(1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液，调至pH大于12，保持温度在30℃左右，并继续搅拌1h后过滤得滤饼B；
(3)用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流1h后停止搅拌，静置后取上清液，在5-10℃的温度条件下析晶1h，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烷醇。
上述纯化工艺是使用水体系(水、水-醇或水-甲苯，优选水-乙醇)，使用调酸溶解、调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烷醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明显，并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应液温度为0-5℃；
(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h，然后升高温度至20℃，继续反应12h；
(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；
(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥后即得。
所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发烟硫酸和发烟硝酸。
优选的，所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸。
所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。
优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液。
该制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺的特点是：通过盐酸金刚烷胺，使用硫酸-硝酸体系(浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选：浓硫酸-发烟硝酸体系)，使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烷醇；该制备工艺反应快速、收率高。
实施例：
制备3-氨基-1-金刚烷醇的步骤是：将46.94g浓硫酸倒入三口瓶中，滴加0.7g水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺共10g。然后降低反应液温度至0-5℃，开始缓慢滴加7.75g发烟硝酸，滴加过程放热较明显，保持反应液温度0-5℃；滴加完毕，反应液在此温度下反应2h后，再升高温度至20℃，继续反应12h。
反应式为：
反应完毕，冰水浴下，50％KOH溶液调pH≥12，滤除不溶物，滤液浓缩，少量甲苯带水，然后将其于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥得8.2g粗品，收率为85％，纯度为97.5％。
本发明还提供了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并搅拌；继续在烧杯中滴加盐酸，调至pH小于4，温度控制在15-20℃，冷却至15℃，搅拌1.5h，过滤后得滤饼A；
(2)将步骤(1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液，调至pH大于12，保持温度在30℃左右，并继续搅拌1h后过滤得滤饼B；
(3)用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流1h后停止搅拌，静置后取上清液，在5-10℃的温度条件下析晶1h，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烷醇。
上述纯化工艺是使用水体系(水、水-醇或水-甲苯，优选水-乙醇)，使用调酸溶解、调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烷醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明显，并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
实施例：
一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，包括以下步骤：将20g粗品(气相纯度80％以下)，倒入装有31.6g乙醇的烧杯中，搅拌5min后，开始滴加盐酸(14.3g)，调至pH小于4，温度控制在15-20℃，冷却至15℃，搅拌1.5h，过滤，用少量乙醇(7.9g)淋洗滤饼。
然后将滤饼倒入盛有(35g)水的烧杯中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠和20g水)调碱，调至pH大于12，保持温度在30℃左右，并继续搅拌1h后过滤，用25g-30g水淋洗滤饼。
旋干滤液，20ml甲苯带水，然后于甲苯中回流1h后停止搅拌，静置1min取上清液于5-10℃析晶1h，过滤，干燥，得3-氨基-1-金刚烷醇粗品10.4g，GC显示纯度为98％，杂质(出峰时间12.19)有2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并搅拌；继续在烧杯中滴加盐酸，调至pH小于4，温度控制在15-20℃，冷却至15℃，搅拌1.5h，过滤后得滤饼A；
(2)将步骤(1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液，调至pH大于12，保持温度在30℃左右，并继续搅拌1h后过滤得滤饼B；
(3)用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流1h后停止搅拌，静置后取上清液，在5-10℃的温度条件下析晶1h，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烷醇。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107325010A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 四川众邦制药有限公司 | 一种金刚烷醇的安全制备方法及装置 |
| CN114088849A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-02-25 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种柱前衍生化法测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇残留量的方法 |
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