CN103435567B - 缬沙坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦的精制方法，属于医药化学技术领域。将异构体含量为1.0～10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中，然后升温至30～70℃，使缬沙坦粗品全部溶解，再慢慢降温、析晶、过滤，得到缬沙坦精制品。醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合，酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。醇溶剂、酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05～1.0：1.0～10.0：1。本发明不仅能够将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0～10.0%降至几乎检不出，提高了缬沙坦成品质量，且改善了缬沙坦成品的粒度，便于产品放料、离心和干燥；操作简单，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体的说，涉及一种缬沙坦的精制方法。
背景技术
缬沙坦是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，目前已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰。由于降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药。近两年，缬沙坦已成为全球降血压治疗药物市场上的领军品种。
缬沙坦为手性药物，在制备过程中，其手性中心容易消旋化，生成D型异构体（EP药典中的杂质A），导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点，工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应，将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋，产生缬沙坦的D型异构体。
关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多，但关于精制的相关技术不多，尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除，现有技术大多是采用单纯的酯溶剂，对缬沙坦进行反复精制。申请人也尝试采用这种方法，实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。
专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液，转化为缬沙坦的盐，然后再酸化。专利CN102093302，将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中，转化为缬沙坦的盐，然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附，后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋，所以此类方案不仅操作繁琐，而且在处理过程中可能会继续消旋化，达不到去除异构体的目的，反而会使异构体含量增加。
专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体，采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。申请人也尝试采用专利CN101768128中的精制方法，但实验结果表明该方法并不理想：D型异构体含量为5.9%的缬沙坦粗品，精制一次后，D型异构体含量仅降至4.2%，且收率较低。另外丁酮价格也较高，不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。
本发明所述的缬沙坦的精制方法，步骤如下：将异构体含量为1.0～10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中，升温使缬沙坦粗品全部溶解，再慢慢降温、析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
缬沙坦在碱性条件下易消旋，使其中的异构体含量增加。与现有专利CN102617497和CN102391200相比，本发明在精制工序，没有使用碱性试剂，避免了缬沙坦异构体增加的可能。另外本发明在精制工序，采用醇溶剂-酯溶剂体系，与单纯的酯溶剂相比，在有效去除缬沙坦中异构体的同时，保证了较高的收率和低成本。
其中，溶解缬沙坦粗品的温度为30～70℃。
所述醇溶剂-酯溶剂体系为醇溶剂与酯溶剂的混合物。
所述的醇溶剂-酯溶剂体系中醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合。
所述醇溶剂用量为：醇溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05～1.0：1。
所述醇溶剂-酯溶剂体系中酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。
所述酯溶剂用量为：酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为1.0～10.0：1。
醇溶剂对缬沙坦异构体的溶解度较大，同时也对缬沙坦本身的溶解度较大，所以不能加入太多的醇溶剂。酯溶剂用量太少时，析晶结束后的体系流动性太差，不方便放料；酯溶剂用量太多时，对于异构体的去除效果不好。采用上述用量的醇溶剂与酯溶剂，既能有效的去除异构体，又能保证较高的收率。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
（1）制得的缬沙坦产品纯度高，可将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0～10.0%降至几乎检不出，得到的产品光学纯度高；
（2）改善了缬沙坦成品的粒度，便于产品放料、离心和干燥，可得到质量更好的成品；
（3）采用醇溶剂-酯溶剂体系溶解缬沙坦粗品，然后析晶、过滤即可得到缬沙坦精制品，操作简单，工艺条件容易控制，且反应采用的溶剂成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将缬沙坦35g(D型异构体含量为5.9%)，溶于乙醇35ml和乙酸乙酯120ml的混合溶剂中，然后加热至45±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦28.2g，收率80.6%，D型异构体含量为0.02%。
实施例2
将缬沙坦35g(D型异构体含量为4.5%)，溶于甲醇16ml和甲酸乙酯100ml的混合溶剂中，然后加热至40±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦30.2g，收率86.3%，D型异构体含量为0.01%。
实施例3
将缬沙坦35g(D型异构体含量为6.1%)，溶于异丙醇25ml和乙酸甲酯100ml的混合溶剂中，然后加热至65±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦29.9g，收率85.4%，D型异构体含量为0.07%。
实施例4
将缬沙坦35g(D型异构体含量为8.6%)，溶于异丙醇35ml和乙酸甲酯100ml的混合溶剂中，然后加热至50±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦28.3g，收率80.9%，D型异构体含量为0.09%。
实施例5
将缬沙坦35g(D型异构体含量为1.2%)，溶于甲醇2.0ml和乙酸乙酯35ml的混合溶剂中，然后加热至54±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦33.9g，收率96.9%，未检出D型异构体。
实施例6
将缬沙坦35g(D型异构体含量为9.3%)，溶于乙醇35ml和乙酸乙酯300ml的混合溶剂中，然后加热至50±2℃，使固体全溶。再慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得缬沙坦20.6g，收率71.1%，D型异构体含量为0.04%。
Claims (2)
1.一种缬沙坦的精制方法，其特征在于，步骤如下：将异构体含量为1.0～10.0％的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中，升温使缬沙坦粗品全部溶解，再慢慢降温、析晶、过滤，得到缬沙坦精品，醇溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05～1.0：1，酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为1.0～10.0：1；
所述醇溶剂-酯溶剂体系为醇溶剂和酯溶剂的混合物，其中醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合；酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征在于，溶解缬沙坦粗品的温度为30～70℃。
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