CN103435567B - 缬沙坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦的精制方法,属于医药化学技术领域。将异构体含量为1.0~10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中,然后升温至30~70℃,使缬沙坦粗品全部溶解,再慢慢降温、析晶、过滤,得到缬沙坦精制品。醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合,酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。醇溶剂、酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05~1.0:1.0~10.0:1。本发明不仅能够将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0~10.0%降至几乎检不出,提高了缬沙坦成品质量,且改善了缬沙坦成品的粒度,便于产品放料、离心和干燥;操作简单,成本低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域,具体的说,涉及一种缬沙坦的精制方法。
背景技术
缬沙坦是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,目前已经成为治疗高血压药物的一线药,除了能够治疗高血压外,还可以用于治疗心衰。由于降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、患者依从性好,缬沙坦已经成为增长最快的高血压药。近两年,缬沙坦已成为全球降血压治疗药物市场上的领军品种。
缬沙坦为手性药物,在制备过程中,其手性中心容易消旋化,生成D型异构体(EP药典中的杂质A),导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点,工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应,将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋,产生缬沙坦的D型异构体。
关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多,但关于精制的相关技术不多,尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除,现有技术大多是采用单纯的酯溶剂,对缬沙坦进行反复精制。申请人也尝试采用这种方法,实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。
专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体,将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液,转化为缬沙坦的盐,然后再酸化。专利CN102093302,将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中,转化为缬沙坦的盐,然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附,后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋,所以此类方案不仅操作繁琐,而且在处理过程中可能会继续消旋化,达不到去除异构体的目的,反而会使异构体含量增加。
专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体,采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。申请人也尝试采用专利CN101768128中的精制方法,但实验结果表明该方法并不理想:D型异构体含量为5.9%的缬沙坦粗品,精制一次后,D型异构体含量仅降至4.2%,且收率较低。另外丁酮价格也较高,不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。
本发明所述的缬沙坦的精制方法,步骤如下:将异构体含量为1.0~10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中,升温使缬沙坦粗品全部溶解,再慢慢降温、析晶、过滤,得到缬沙坦精品。
缬沙坦在碱性条件下易消旋,使其中的异构体含量增加。与现有专利CN102617497和CN102391200相比,本发明在精制工序,没有使用碱性试剂,避免了缬沙坦异构体增加的可能。另外本发明在精制工序,采用醇溶剂-酯溶剂体系,与单纯的酯溶剂相比,在有效去除缬沙坦中异构体的同时,保证了较高的收率和低成本。
其中,溶解缬沙坦粗品的温度为30~70℃。
所述醇溶剂-酯溶剂体系为醇溶剂与酯溶剂的混合物。
所述的醇溶剂-酯溶剂体系中醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合。
所述醇溶剂用量为:醇溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05~1.0:1。
所述醇溶剂-酯溶剂体系中酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。
所述酯溶剂用量为:酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为1.0~10.0:1。
醇溶剂对缬沙坦异构体的溶解度较大,同时也对缬沙坦本身的溶解度较大,所以不能加入太多的醇溶剂。酯溶剂用量太少时,析晶结束后的体系流动性太差,不方便放料;酯溶剂用量太多时,对于异构体的去除效果不好。采用上述用量的醇溶剂与酯溶剂,既能有效的去除异构体,又能保证较高的收率。
本发明与现有技术相比,有益效果是:
(1)制得的缬沙坦产品纯度高,可将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0~10.0%降至几乎检不出,得到的产品光学纯度高;
(2)改善了缬沙坦成品的粒度,便于产品放料、离心和干燥,可得到质量更好的成品;
(3)采用醇溶剂-酯溶剂体系溶解缬沙坦粗品,然后析晶、过滤即可得到缬沙坦精制品,操作简单,工艺条件容易控制,且反应采用的溶剂成本低,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将缬沙坦35g(D型异构体含量为5.9%),溶于乙醇35ml和乙酸乙酯120ml的混合溶剂中,然后加热至45±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦28.2g,收率80.6%,D型异构体含量为0.02%。
实施例2
将缬沙坦35g(D型异构体含量为4.5%),溶于甲醇16ml和甲酸乙酯100ml的混合溶剂中,然后加热至40±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦30.2g,收率86.3%,D型异构体含量为0.01%。
实施例3
将缬沙坦35g(D型异构体含量为6.1%),溶于异丙醇25ml和乙酸甲酯100ml的混合溶剂中,然后加热至65±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦29.9g,收率85.4%,D型异构体含量为0.07%。
实施例4
将缬沙坦35g(D型异构体含量为8.6%),溶于异丙醇35ml和乙酸甲酯100ml的混合溶剂中,然后加热至50±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦28.3g,收率80.9%,D型异构体含量为0.09%。
实施例5
将缬沙坦35g(D型异构体含量为1.2%),溶于甲醇2.0ml和乙酸乙酯35ml的混合溶剂中,然后加热至54±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦33.9g,收率96.9%,未检出D型异构体。
实施例6
将缬沙坦35g(D型异构体含量为9.3%),溶于乙醇35ml和乙酸乙酯300ml的混合溶剂中,然后加热至50±2℃,使固体全溶。再慢慢降至室温,降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤,得缬沙坦20.6g,收率71.1%,D型异构体含量为0.04%。
Claims (2)
1.一种缬沙坦的精制方法,其特征在于,步骤如下:将异构体含量为1.0~10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中,升温使缬沙坦粗品全部溶解,再慢慢降温、析晶、过滤,得到缬沙坦精品,醇溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05~1.0:1,酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为1.0~10.0:1;
所述醇溶剂-酯溶剂体系为醇溶剂和酯溶剂的混合物,其中醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合;酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦的精制方法,其特征在于,溶解缬沙坦粗品的温度为30~70℃。
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