CN106631772B - 酮洛芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：1)以苯甲酰卤与乙酰苯胺为原料，进行傅‑克酰基化反应得到4‑乙酰氨基二苯甲酮；2)将4‑乙酰氨基二苯甲酮与1,2‑二氯丙烷进行傅‑克烷基化反应得到2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基乙酰苯胺；3)将2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基乙酰苯胺在酸性条件下进行脱保护得到2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺；4)将2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺进行碱性水解得到2‑(1‑羟基异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺；5)将2‑(1‑羟基异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺进行重氮化及还原合成3‑苯甲酰基‑α‑甲基本乙醇；6)将3‑苯甲酰基‑α‑甲基本乙醇氧化得到酮洛芬。该制备方法反应无危险工艺且收率高。

Description

酮洛芬的制备方法
技术领域
本发明属于有机药物制备技术领域，具体涉及一种酮洛芬的制备方法。
背景技术
酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或Profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸〔2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法国Rhone-Poulenc公司化学家Farge、Messer和Moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。
酮洛芬作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，从而抑制致炎物质***素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。临床研究表明，酮洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点，成为治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎以及痛风的理想药物，广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果更好。
酮洛芬的合成方法有多种，其中典型的一个就是中国专利申请95109877.2公开以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它们的氨基保护化合物为起始原料，经α-卤代丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基，合成酮基布洛芬。本发明原料价廉易得，反应中生成的异构体可不经分离均能合成目标产物，以2-氨基或4-氨基-二苯甲酮为原料，经2-溴丙酰化，缩酮化，重排，脱氨基等反应制得产品，反应式如下：
A:1、2、OH-1，3、H+；
B:1、NaNO2,HBF4,2、18-C-6/CHCl3,Cu2O,H3PO2。
该工艺获得的酮洛芬总收率为49.8％，偏低。并且该工艺反应步骤长，需要用到酮洛芬锌作为催化剂，反应相对复杂。
发明内容
本发明提出一种酮洛芬的制备方法，该制备方法反应无危险工艺且收率高。
一种酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：
1)以苯甲酰卤与乙酰苯胺为原料，进行傅-克酰基化反应得到4-乙酰氨基二苯甲酮；
2)将4-乙酰氨基二苯甲酮与1,2-二氯丙烷进行傅-克烷基化反应得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺；
3)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺在酸性条件下进行脱保护得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；
4)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行碱性水解得到2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；
5)将2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行重氮化及还原合成3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇；
6)将3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇氧化得到酮洛芬。
本发明的合成路线如下：
进一步，所述步骤1)苯甲酰卤为苯甲酰氯。
进一步，所述步骤1)傅-克酰基化反应的催化剂为三氯化铝，所述溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、***、氯仿、二硫化碳或者硝基苯，优选地溶剂为乙酸乙酯、氯仿或者硝基苯。
进一步，所述步骤2)傅-克烷基化反应的催化剂为三氯化铝，所述溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、***、氯仿、二硫化碳或者硝基苯优选地溶剂为氯仿、硝基苯或者***。
进一步，所述步骤3)脱保护的反应条件为：反应温度为50～80℃，反应pH小于2。
进一步，所述步骤3)所用酸为盐酸。
进一步，所述步骤4)碱性水解条件为：碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃或者乙腈。
进一步，所述步骤5)重氮化及还原的条件为：重氮化反应所需酸选择浓盐酸、硫酸或者冰醋酸，温度为-10～-5℃；还原反应所需还原剂选自甲醇、乙醇或者丙醇，温度为20～30℃。
进一步，所述步骤6)氧化所用氧化剂选择高锰酸钾、PCC氧化剂、硝酸、叔丁基过氧化氢/碘化亚铜、四甲基哌啶氧化物或者K2CO3/H2O2；反应所用溶剂为水或者二氧六环。
本发明的有益效果：
1、原料价格便宜易得，工艺容易实现。2、反应无危险工艺，收率高，收率90％。3、反应条件温和，操作简便，对设备要求低。
具体实施方式
1、4-乙酰氨基二苯甲酮(化合物III)的制备：
苯甲酰氯140g,乙酰苯胺148g,溶于400g硝基苯中，加入三氯化铝145g，室温反应8h，反应结束后，反应液缓慢倒入500毫升冰水中，边倒入边剧烈搅拌，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯重结晶得到222g，收率93％；反应式如下：
2、2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺(化合物IV)的制备：
4-乙酰氨基二苯甲酮24g,1,2-二氯丙烷12.3g溶于40g硝基苯中，加入三氯化铝14.5g，室温反应10h，反应结束，反应液缓慢倒入100毫升冰水中，边倒入边搅拌，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯重结晶得到29克，收率87％；反应式如下：
3、2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺(化合物V)得制备：
2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺29克，溶于50毫升乙醇，加入50毫升浓盐酸，60-80度反应8h，反应技术后，冷却至室温，冰浴下滴加碳酸钠溶液至碱性。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯重结晶得到23g，收率98％；反应式如下：
4、2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺(化合物VI)的制备：
2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺23g，溶于50毫升乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液50毫升，50℃反应4h，反应结束后，反应液冷却至室温，50毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入50毫升石油醚进行重结晶得21g，收率97％；反应式如下：
5、3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇(化合物VII)的制备：
2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺10.2g加入浓盐酸50毫升，冰浴下冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠的溶液(2.52g亚硝酸钠溶于10毫升去离子水中)，10分钟滴完，滴完保温反应1～2h，反应结束后加入20毫升的丙醇，60～80℃反应2h，反应结束好，50毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入石油醚50毫升重结晶，得到产物8.8g,收率91％；反应式如下：
6、酮洛芬的制备：
3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇8.8g，溶于二氧六环20毫升，加入60％硝酸20毫升，室温反应10h，反应结束后，50毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，加入50毫升石油醚重结晶得白色固体8.3g，收率90％；反应式如下：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种酮洛芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以苯甲酰卤与乙酰苯胺为原料，进行傅-克酰基化反应得到4-乙酰氨基二苯甲酮；
2)将4-乙酰氨基二苯甲酮与1,2-二氯丙烷进行傅-克烷基化反应得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺；
3)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺在酸性条件下进行脱保护得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；
4)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行碱性水解得到2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；
5)将2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行重氮化及还原合成3-(1-羟基异丙基)二苯甲酮；
6)将3-(1-羟基异丙基)二苯甲酮氧化得到酮洛芬；
所述步骤1)苯甲酰卤为苯甲酰氯；所述步骤1)傅-克酰基化反应的催化剂为三氯化铝，溶剂为乙酸乙酯、石油醚、***、二硫化碳或者硝基苯；所述步骤2)傅-克烷基化反应的催化剂为三氯化铝，溶剂为乙酸乙酯、石油醚、***、二硫化碳或者硝基苯；所述步骤3)脱保护的反应条件为：反应温度为50～80℃，反应pH为1～2；所述步骤3)所用酸为盐酸；所述步骤4)碱性水解条件为：碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃或者乙腈；所述步骤5)重氮化及还原的条件为：重氮化反应所需酸选择浓盐酸、硫酸或者冰醋酸，温度为-10～-5℃；还原反应所需还原剂选自甲醇、乙醇或者丙醇，温度为20～30℃；所述步骤6)氧化所用氧化剂选择高锰酸钾、PCC氧化剂、硝酸、叔丁基过氧化氢/碘化亚铜、四甲基哌啶氧化物或者K2CO3/H2O2，反应所用溶剂为水或者二氧六环。
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