CN106565858A - 一种舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：1）将一部分阳离子交换树脂放入金属氢氧化物或金属盐的悬浮液或溶液中浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂A;同时将另一部分阳离子交换树脂放置待用或放入氢氧化钠的水溶液浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂B;2）舒更葡糖钠粗品在转型离子交换树脂A的处理下，相应地转化成水中溶解度小于舒更葡糖钠的舒更葡糖盐，经热打浆纯化，再由转型离子交换树脂B转化成舒更葡糖钠，或由阳离子交换树脂处理后，再经氢氧化钠转成舒更葡糖钠。本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠的纯度，降低产品纯化的难度，并对粗品中的杂质具有很好的除去效果，该方法具有良好的经济性，更适合工业化生产。

Description

一种舒更葡糖钠的纯化方法

技术领域

本发明涉及纯化领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法。

背景技术

舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：

舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。

目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且基本纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。

J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到得为舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步纯化的报道。

Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品，最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。

WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。

CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；在于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。

发明内容

本发明提供了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，能显著提高舒更葡糖钠的纯度，降低产品纯化的难度，并对粗品中的杂质具有很好的除去效果。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：

1)将一部分阳离子交换树脂放入金属氢氧化物或金属盐的悬浮液或溶液浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂A；同时将另一部分阳离子交换树脂放置待用或放入氢氧化钠的水溶液浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂B，其中，所述的金属氢氧化物或金属盐中的金属离子与舒更葡糖根离子所成的盐微溶或不溶于水；

2)舒更葡糖钠粗品在转型离子交换树脂A的处理下，相应地转化成水中溶解度小于舒更葡糖钠的舒更葡糖盐，经热打浆纯化，再由转型离子交换树脂B转化成舒更葡糖钠，或由阳离子交换树脂处理后，再经氢氧化钠转成舒更葡糖钠。

所述的阳离子交换树脂优选自732强酸性阳离子交换树脂、D001强酸性阳离子交换树脂、D113弱酸性阳离子交换树脂，D301弱酸性阳离子交换树脂中的一种或2种的组合。

所述的金属氢氧化物为氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钡、氢氧化锌或氢氧化鎘，优选为氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铝；所述的金属盐为钙、镁、铝、钡、锌或鎘盐；

打浆纯化是利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性纯化；上述的热打浆纯化的具体过程为将舒更葡糖盐加至溶剂中，在惰性气体保护下，加热至50-100℃，搅拌2小时以上后，降温至-20-30℃，抽滤即可。

上述热打浆纯化的具体过程中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或2种的组合；惰性气体选自氮气、氩气、氦气或二氧化碳。

有益效果：本发明先将舒更葡糖钠粗品转化成溶解度小于舒更葡糖钠的舒更葡糖盐，以沉淀的形式析出，除去粗品中的杂质，再转化成舒更葡糖钠；与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠的纯度，降低产品纯化的难度，并对粗品中的杂质具有很好的除去效果，该方法具有良好的经济性，更适合工业化生产。

附图说明

图1为舒更葡糖钠粗品HPLC图；

图2为本发明方法制备得到的舒更葡糖钠纯品的HPLC图；

图3为市售舒更葡糖钠注射液的HPLC图。

具体实施方式

下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。这些优选方案仅仅是为了示例本发明而不构成对其的限制。

舒更葡糖钠中，根据原研厂家的描述，其药用活性成分为6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，因此，下述实施例中所述的纯度为产品中6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的量之和占产品质量的百分比。

采用HPLC法测定纯度的方法，方法如下：

取待测试品，置25ml容量瓶中，先加少量水振摇使溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照含量测定项下色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液为流动相A、乙腈为流动相B，进行线性梯度洗脱，检测波长为200nm)，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％，再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐与6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐峰面积百分比之和即为待测样品的纯度。

舒更葡糖钠粗品参照专利US6670340公开的方法生产。

参考实施例：舒更葡糖钠粗品的制备

反应瓶中投入3-巯基丙酸(12.2mL,140mol),加入450mL的DMF，在室温下，氮气保护下分三批加入氢化钠(12.3g，308mol，60％)，加完后在室温下搅拌30分钟，滴加γ-碘代环糊精(31.2g，14mmol，溶于450mL的DMF中)，滴加完毕，升温至70度，反应12h。反应完毕，冷至室温，加入100mL水，搅拌，减压蒸馏至溶剂剩余400mL，加入2L乙醇，过滤，收集固体，真空干燥得淡黄色固体45g，纯度为91.9％，舒更葡糖钠粗品的检测结果见图1，分析结果如表1所示。

表1

实施例1：离子树脂的转型

1)取D001强酸性阳离子交换树脂1L，装入砂芯板层析柱中，以0.5mol/L的NaOH溶液冲洗树脂4个柱体积，流速为5ml/min，然后再以0.5mol/L的HCl溶液冲洗树脂4个柱体积，流速为5ml/min，冲毕，以纯化水冲洗至中性。

2)取0.5L经步骤1处理过的D001强酸性阳离子交换树脂，加入氢氧化钙的悬浮液(80g分散于1L水中)，搅拌2小时，用纯化水漂洗树脂至清，放置待用，标记为转型离子树脂A；取剩余的0.5L经步骤1处理过的D001强酸性阳离子交换树脂，加入氢氧化钠的水溶液(60g溶于1L水中)，搅拌2小时，用纯化水漂洗树脂至中性，放置待用，标记为转型离子树脂B。

实施例2：舒更葡糖钠的纯化

取舒更葡糖钠粗品40g，用3L水溶解至清，搅拌下加转型离子树脂A约0.5L，室温搅拌2小时，有大量白色固体析出，抽滤，纯化水淋洗滤饼，得白色固体(舒更葡糖钙)89克，将舒更葡糖钙加入至500mL三口瓶中，加入300g纯化水，氮气保护下，加热至80℃搅拌2小时，降温至室温，抽滤，得白色固体(纯化的舒更葡糖钙)32g。

将32g纯化的舒更葡糖钙置入3L三口瓶中，向三口瓶中加入1L纯化水和1L乙醇的混合溶剂，加入约0.3L的转型离子树脂B，搅拌2小时，抽滤，滤液中加入0.2L的转型离子树脂B，搅拌2小时，抽滤，滤液用0.1mol/L的NaOH溶液调PH至7.5-8.5，减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠25g，HPLC检测纯度99.5％，见图2，分析结果如表2所示。

表2

实施例3：离子树脂的转型

1)取732强酸性阳离子交换树脂1L，装入砂芯板层析柱中，以0.5mol/L的NaOH溶液冲洗树脂4个柱体积，流速为5ml/min，再以0.5mol/L的HCl溶液冲洗树脂4个柱体积，流速为5ml/min，冲毕，以纯化水冲洗至中性。

2)取0.5L经步骤1)处理过的732强酸性阳离子交换树脂，加入氢氧化镁的悬浮液(80g分散于1L水中)，搅拌2小时，用纯化水漂洗树脂至清，放置待用，标记为转型离子树脂A；取剩余的0.5L经步骤1)处理过的732强酸性阳离子交换树脂放置待用。

实施例4：舒更葡糖钠的纯化

取舒更葡糖钠粗品40g，用3L水溶解至清，搅拌下加树脂A约0.5L，室温搅拌2小时，有大量白色固体析出，抽滤，纯化水淋洗滤饼，得白色固体(舒更葡糖镁)34克，将舒更葡糖镁加入至500mL三口瓶中，加入300g纯化水，氮气保护下，加热至80℃搅拌2小时，降温至室温，抽滤，得白色固体(纯化的舒更葡糖镁)32g。

将32g纯化的舒更葡糖镁置入3L三口瓶中，向三口瓶中加入1L纯化水和1L乙醇的混合溶剂，加入约0.3L经实施例3的步骤1)处理过的732强酸性阳离子交换树脂，搅拌2小时，抽滤，滤液中加入0.2L经实施例3的步骤1)处理过的732强酸性阳离子交换树脂，搅拌2小时，抽滤，滤液用0.1mol/L的NaOH溶液调PH至7.5-8.5，减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠24g，HPLC检测纯度99.4％。

对比例

市售原研舒更葡糖钠注射液检测结果纯度为97.77％，见图3，分析结果如表3所示。

表3

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将一部分阳离子交换树脂放入金属氢氧化物或金属盐的悬浮液或溶液浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂A; 同时将另一部分阳离子交换树脂放置待用或放入氢氧化钠的水溶液浸泡，冲洗，得到转型离子交换树脂B，其中，所述的金属氢氧化物或金属盐中的金属离子与舒更葡糖根离子所成的盐微溶或不溶于水；

2）舒更葡糖钠粗品在转型离子交换树脂A的处理下，相应地转化成水中溶解度小于舒更葡糖钠的舒更葡糖盐，经热打浆纯化，再由转型离子交换树脂B转化成舒更葡糖钠，或由阳离子交换树脂处理后，再经氢氧化钠转成舒更葡糖钠。

2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述的阳离子交换树脂选自732强酸性阳离子交换树脂、D001强酸性阳离子交换树脂、D113弱酸性阳离子交换树脂，D301弱酸性阳离子交换树脂中的一种或2种以上任意比例的组合。

3.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述的金属氢氧化物为氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钡、氢氧化锌或氢氧化鎘；所述的金属盐为钙、镁、铝、钡、锌或鎘盐。

4.根据权利要求4所述的一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述的金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铝。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的热打浆纯化的具体过程为将舒更葡糖盐加至溶剂中，在惰性气体保护下，加热至50-100℃，搅拌2小时以上后，降温至-20-30℃，抽滤即可。

6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或2种的组合。