CN106565589A - 一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途 - Google Patents

一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途 Download PDF

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CN106565589A CN201610894887.2A CN201610894887A CN106565589A CN 106565589 A CN106565589 A CN 106565589A CN 201610894887 A CN201610894887 A CN 201610894887A CN 106565589 A CN106565589 A CN 106565589A
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林军
金毅
张继虹
张建强
杨庆益
肖传凡
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Yunnan University YNU
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract

一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途。本发明公开了一类2‑酰肼取代吲哚化合物及其制备方法和用途，所述2‑酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人直肠癌细胞和结肠癌细胞的生长具有显著的抑制效果，其IC50值能达到10μM左右，而且在CAM(鸡胚***)模型中具有良好的抗血管生成活性，并且化合物21具有较好的抗VEGF刺激HUVEC后细胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特异性。

Description

一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途。
背景技术
肿瘤是当今世界危害人体健康的重要疾病，致死率居各类疾病的第二位，近年来发病率呈上升趋势。晚期恶性肿瘤因其转移率高，往往治疗效果不佳，近年来临床治疗方式主要以放射治疗、化疗及手术治疗为主，只能起到缓解病痛、延长患者寿命的作用，并不能从根本上治愈肿瘤。
癌症晚期肿瘤细胞会发生转移，这是癌症致死的主要原因之一。目前认为肿瘤细胞转移主要从以下三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通过淋巴循环***，进而进入淋巴-血液血环***形成转移灶；第三，直接从肿瘤母体脱落，进入周边组织。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤在血管与***中发生增生起着重要作用。
肿瘤的生长分为两个时期，一是无血管的缓慢生长期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能够为肿瘤的生长提供充足的养分供给，如果没有血管的生成，原生肿瘤一般不超过1-2mm，一旦肿瘤细胞生成血管，将发生肿瘤细胞的转移。血管内皮生长因子(VEGF)是一类能够促进细胞有丝***增殖、促进新血管的生成、增加血管通透性的物质，因而抑制肿瘤血管生成是有效治疗癌症的最具前景的方法。而血管内皮生长因子受体(VEGFR)的高度表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤患者存活率低，预后差，疗效差，肿瘤转移可能性大，容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药性。
研究表明，血管内皮生长因子受体2亚型(VEGFR-2)是VEGFR家族中的促有丝***、促血管生成和渗透性改变的主要中介因子。VEGFR-1亚型主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移和单核细胞趋化作用，而VEGFR-2亚型则主要介导内皮细胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗内皮细胞调亡、维持内皮细胞存活的作用。因此，普遍地认为VEGFR-2在血管生成过程中更为重要。另外，VEGFR-2几乎只特定地在内皮细胞上表达，而且内皮细胞膜因稳定不易突变。因此，抑制VEGFR-2可专属、有效地抑制血管生成，而且不易产生耐药性。
目前对VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂已有2个化合物上市，处于临床期研究的有39多个化合物，寻找新型化学结构的抑制VEGFR-2的药物先导化合物是目前世界各大制药公司及科研院所的热门课题，尤其以喹唑啉类化合物研究的最为深入。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的取代酰肼吲哚类新化合物。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种2-取代酰肼吲哚类化合物，其结构式如式Ⅰ，其中R1为C6-C8芳基的取代基：
优选的，所述2-取代酰肼吲哚类化合物为以下39个化合物中的一种。
一种2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)邻碘苯胺的制备：将间氯苯胺和碘单质溶于有机溶剂1中搅拌，待碘单质完全溶解后，升温加热回流1.5～2h，柱层析分离得到邻碘苯胺；
(2)取代吲哚酸化合物制备：将邻碘苯胺与丙酮溶于有机溶剂2中搅拌，升温加热回流2h左右，冷却，过滤，洗净，得到取代吲哚酸化合物；
(3)酯的制备：将取代吲哚酸化合物溶于有机溶剂3中，搅拌均匀，再继续滴加微过量的亚硫酰氯，加热至70℃反应4h，浓缩，再滴加有机溶剂3和乙醇，加热至70℃反应2h，冷却至室温，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在***和水的混合溶液中洗涤萃取，收集有几层，蒸干得到取代吲哚酯；
(4)目标产物制备：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼搅拌加热回流反应1～2h，直接产应产生淡黄色沉淀，抽滤洗涤3遍得到中间体5，中间体5和对氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加剂，回流0.5h，用柱层析法分离提纯产物，得到白色色固体产物；
优选的，所述步骤(1)中有机溶剂1为二氧六环、甲醇、乙酸乙酯、乙酸酐、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种组合。
优选的，所述步骤(2)中有机溶剂2为二氧六环、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种组合。
优选的，所述所述步骤(3)中有机溶剂3为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、***、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种混合物。
优选的，所述步骤(4)中添加剂为三苯基膦、醋酸钠、醋酸钾、醋酸中的一种。
本发明还提供一种2-取代酰肼吲哚类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括但不限于：结肠癌、十二指肠癌、***癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。
本发明的有益效果：本发明的2-酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人直肠癌细胞和结肠癌细胞的生长具有显著的抑制效果，其IC50值能达到10μM左右，而且在鸡胚***模型中具有良好的抗血管生成活性，具有较好的抗VEGF刺激HUVEC后细胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特异性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1：2-取代酰肼吲哚类化合物对鸡胚***的抗血管作用，其中a为cntrol组，b为苏尼替尼组，c为化合物19组，d为化合物20组，e为化合物30组，f为化合物35组。
图2：化合物21对CAM血管生长抑制作用，其中a为control组，b为10nmol的苏尼替尼组；c为浓度为0.1nmol的化合物21组；d为浓度为1nmol的化合物21组；e为浓度为10nmol的化合物21组。
图3：化合物21HUVEC细胞的增殖抑制，其中图3A为正常情况下化合物21对HUVEC细胞的抑制情况，图3B为25ngVEGF刺激情况下化合物21对HUVEC增殖的抑制情况。
图4：HUVEC细胞的迁移图。
图5：HUVEC细胞的迁移变化图。
图6：HUVEC细胞微管形成情况。
图7：HUVEC细胞微管形成变化情况。
图8：VEGFR-2的下游的信号表达。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明式I化合物的合成如下反应式所示：
实施例1
(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氢-吲哚-2-酰肼(化合物1)
所述(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氢-吲哚-2-酰肼的制备方法，包括以下步骤：
起始原料用取间氯苯胺(1mmol)和I2(1mmol),用10mL正己烷溶解加入25mL烧瓶中，回流1.5小时，得到取代邻碘苯胺化合物，在与相同当量的丙酮酸在DMF溶液5mL中回流反应得到取代吲哚酸化合物，取代吲哚酸化合物与微过量的亚硫酰氯形成酯反应，再与水合肼回流反应1h反应，最后与对氯苯甲醛在醋酸做催化剂，乙醇中回流0.5h反应得到目标产物，用柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)分离提纯产物，得到白色色固体产物(30毫克，90％)。
White solid；mp:287.0-287.6℃.IR(KBr):3415,3262,1648,1544,1490,1415,1377,1329,1246,1201,1089,824,807,764,515.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.23-7.25(m,1H,indole-ArH),7.33(s,1H,indole-CH),7.49(d,J＝8.7Hz,1H,indole-ArH),7.54(d,J＝8.3Hz,1H,indole-ArH),7.79(d,J＝7.9Hz,4H,ArH),8.46(s,1H,N＝CH),12.07(s,2H,NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.7,114.4,121.3,124.4,124.9,128.4,129.2(d,J＝26.3Hz),131.9,133.6,134.9,135.7,146.5,157.7.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,354.0171；found,354.0172.
实验测试
1、体外细胞水平的抗HCT116、SW480、MCR-5实验：
以SRB染色法检测细胞活力，观察样品对肿瘤细胞增殖的影响，以评价样品的抗肿瘤效果。采用的阳性参照化合物为顺铂。
(1)细胞接种于96孔板，培养过夜，加入样品(T)，同时做不加样品对照(C)和加药前对照(T0)。加药前对照(T0)的细胞加入TCA进行固定，留置待用；
(2)加入样品(T)和不加样品对照(C)的细胞继续培养48小时后再固定，所有固定好的细胞以SRB染液染色，再用醋酸溶液洗去游离的染料，空气干燥后加入Tris碱，振荡溶解混匀后490nM测定OD值，根据OD值计算生长率，实验结果如表1。
如果T≥T0，生长率＝(T-T0)/(C-T0)×100％；如果T＜T0，(T-T0)/T0×100。初筛时每个样品单浓度设双复孔，重复两次，生长抑制率大于50％的样品测定IC50值，测定时每个样品梯度稀释五个浓度，每个浓度设双复孔。
表1体外细胞水平的抗HCT116、SW480和MCR-5细胞毒活性(IC50)
实验结果表明：取代酰肼吲哚类系列化合物对直肠癌细胞SW480和HCT116有较好活性的化合物，并且作用于人类正常胚肺细胞MRC-5的IC50远大于作用于直肠癌细胞SW480和HCT116的IC50。
2、鸡胚尿囊实验：
1、鸡胚***抗血管实验，实验步骤如下：
(1)取新生鸡受精卵用37℃温水清洗表面，随后对表面进行杀菌，最后用干净毛巾擦拭表面置于种蛋孵化器中，放置受精卵时使气室端向上，并且间隔开放蛋，设定孵化器条件为37.5℃、相对湿度为57％、每天自动翻蛋5次；
(2)培养至第5天时，冷光灯照射气室端可观察到有一定的血管长出，此时每天应采用冷光灯照射剔除死亡的种胚，将鸡受精卵培育至第七天时停止翻蛋程序，并对存活的胚蛋进行计数和标记；
(3)选取发育良好的7日龄鸡胚，随机分为给药组和对照组，将种蛋表面用75％的酒精消毒后，在超净台内用砂轮在胚蛋气室端小心打开一小口，然后除去蛋壳和壳膜，开口大小约为(1.5×1.5)cm2，在气室膜上滴加一滴生理盐水，小心地用1mL注射器从气室与胚尿(CAM)分隔处挑破气室膜，轻轻去除上层的气室膜，暴露位于气室膜下层的CAM，将载药载体置于CAM血管较少的部位，然后用无菌透明胶封口，继续在37.5℃和57％的相对湿度下进行孵育48h；
(4)孵育48h后，取10％甲醛和20％丙酮混合液固定CAM 15min，然后剔除透明胶并解剖鸡胚，进行血管新生面积统计，实验结果如图1。
对比实验：control组只用PBS处理鸡胚，不加抑制药物；阳性对照组以苏尼替尼代替2-取代酰肼吲哚类化合物，置于CAM血管较少的部位，进行血管新生面积统计。
结果表明：取代酰肼吲哚类系列化合物具有良好的抑制鸡胚血管活性，阳性对照药苏尼替尼对CAM也有明显的抑制血管生成活性。
2、浓度依赖性实验
以化合物21为活性抑制剂，实验组以0.1、1、10nmol/蛋进行了CAM模型筛选，阳性药依然选择苏尼替尼，实验步骤同实验1，结果如图2。
结果表明：化合物21在0.1nmol/蛋时未能见到明显的抗血管活性，可是在采用1和10nmol/蛋时可见对CAM血管生长起到了明显的抑制作用，相比于control组，血管生成的抑制率分别为30％和70％。IPP分析表明化合物21对CAM血管生长的抑制作用呈浓度依赖性。
3、化合物21对HUVEC细胞增殖的抑制作用实验
实验步骤：
(1)HUVEC培养到P4代后，取状态良好均匀铺满培养皿底部的细胞进行种板；
(2)使用0.25％的胰蛋白酶消化HUVEC，待细胞变圆呈单个圆状后，使用含有10％FBS的M200培养基停止消化，并使用移液器吹打均匀将其转移到15mL离心管中，1000-1500rpm室温离心5min；
(3)离心结束后去除上清液保留细胞沉淀，用2mL含有10％FBS新鲜的M200培养基重悬细胞，取10μl到血球计数板上，进行计数，并且接种1×104/孔(180μL悬液)HUVEC到96孔板中，置于三气细胞培养箱继续培养12h；
(4)12h后待HUVEC良好贴壁后，用真空吸泵抽掉96孔板中的细胞培养液，更换成含有2％FBS的M200培养基饥饿处理12h；
(5)饥饿处理12h后，加入VEGF165(控制工作液浓度为50ng/mL)刺激40min，随后进行加药处理，设立阴性对照组(饥饿后不做加药处理)、阳性对照组(索拉菲尼、苏尼替尼)、化合物加药组(浓度设定为0,0.1,1,10,50μM)，加药处理24h。
(6)加药处理24h后，加入20μLMTT(5mg/mL)，继续孵化4h，4h后除去培养基并且加入150μL DMSO，震荡10min使形成的甲瓒充分溶解，采用酶标仪测定吸光值，实验结果如图3。
实验结果：在化合物21浓度为10μM时即可见到其明显的抑制了VEGF诱导HUVEC的增值(图3B)，从HUVEC的MTT分析可以看出化合物21对HUVEC的毒性作用并不明显，因此化合物21抑制HUVEC的增殖作用不是由于化合物21对HUVEC细胞的细胞毒作用。
实验四：HUVEC微管形成实验：
实验步骤：
(1)在超净台上放上冰盆，取200μL去尖端的灭菌枪头和96孔板均置于冰上进行预冷，然后在冰上打开96孔板，加入100μL/孔的基质胶，必须使基质胶均匀铺满96孔板底部，冰上静置30min后，将96孔板放入37℃的细胞培养箱，继续放置30min；
(2)取一皿P4代后状态良好的HUVEC进行实验，用0.25％胰蛋白酶消化HUVEC，待细胞变圆呈单个圆状后，使用M200培养基(含有10％FBS、5％LSGS)停止消化，并使用移液器吹打均匀将其转移到15mL离心管中，1200-1500rpm室温离心5min；
(3)离心结束后去除上清液保留细胞沉淀，用2mL新鲜的M200的培养基重悬细胞，取10μl到血球计数板上，进行计数；
(4)计数完成并计算后，将细胞接种100ul/每孔含有2×104个细胞到加有基质胶的96孔板中；
(5)细胞加入后设立空白组组、对照组和加药组，空白组为control组，只用PBS缓冲剂，不进行加药处理，阳性对照组每孔加入2.5μM苏尼替尼；；加药组每孔加入10ng/mL的VEGF165刺激15min；
(6)6h后进行观察，并使用尼康7200数字相机拍摄图片，实验结果如图4和图5。
实验结果：实验结果发现浓度为2.5μM的苏尼替尼对VEGF刺激HUVEC的迁移有显著的抑制作用，同时2.5μM的化合物21也具有明显的抑制HUVEC迁移的作用，抑制率为50％。
细胞内皮微管形成是血管生成的重要因素。本发明还对对化合物21抑制微管的形成进行了深入研究，研究结果显示，在化合物21较高浓度(10μM)干预后，HUVEC细胞微管形成数量明显减少，且形成的微管的环状结构不完整或不典型，原因可能是化合物21影响了HUVEC细胞黏附因子整合素的表达。如图6、7可以看出化合物21抑制了HUVEC形成的微管情况，且化合物21化合物抑制HUVEC细胞微管的形成呈浓度依赖性。
实验五：化合物处理HUVEC及VEGFR2信号通路的实验
实验步骤：
(1)HUVEC细胞培养到P4代后且状态良好，均匀铺满培养皿底部，用0.25％胰蛋白酶消化HUVEC，待细胞变圆呈单个圆状后，使用含有10％FBS的M200培养基停止消化，并使用移液器吹打均匀将其转移到15mL离心管中，1000-1500rpm室温离心5min，离心结束后去除上清液保留细胞沉淀，用2mL新鲜的M200含有10％的FBS的培养基重悬细胞，取10μL到血球计数板上，进行计数；
(2)计数完成并计算后，将细胞接种到大的细胞培养皿中，每孔1×106个细胞/10mL M200(含有10％FBS)，接种完细胞时，混匀培养基使HUVEC均匀分布于细胞培养皿底部，放入三气细胞培养箱中培养，培养24h后，可见HUVEC良好的贴壁生长于细胞培养皿底部，待细胞长至约培养皿底部80％时进行饥饿处理；
(3)HUVEC饥饿处理8-12h后，加入不同浓度的化合物进行加药处理1.5h，加药处理结束后加入VEGF165 50ng/mL进行刺激15min，加药时设立空白对照组(不加药)、阳性对照组(不加药，加50ng/mL VEGF165)、加药组(加入1,2.5,5,10μM化合物，同时随后加入50ng/mL VEGF165)；
(4)VEGF和化合物处理完成后，收集细胞沉淀，并提取细胞蛋白，采用Westernblot法测试信号通路，实验结果如图8。
实验结果：随着化合物21浓度的增加抑制作用增强，10μM的化合物21完全抑制了VEGFR-2的磷酸化作用，并且磷酸化水平并呈现剂量依赖性。
实施例2
(E)-5-chloro-N'-(3-chlorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物2)
White solid；mp:248.6-248.8℃.IR(KBr):3426,3276,1638,1543,1415,1344,1250,1076,914,877,762,732,681,581,524.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8.8Hz,1H,indole-ArH),7.34(s,1H,indole-CH),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,indole-ArH),7.72(s,1H,indole-CH),7.80(d,J＝6.5Hz,4H,ArH),8.45(s,1H,N＝CH),12.07(s,H,NH),12.14(s,H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.8,114.4,121.3,124.5,124.9,126.2,126.7,128.4,130.0,131.1,131.8,134.1,135.7,136.9,146.1,157.8.HR-TOFMS calcd forC22H17N3O2Cl2Na[M]-,354.0171；found,354.0172.
实施例3
(E)-5-chloro-N'-(4-fluorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物3)
White solid；mp:275.3-75.9℃.IR(KBr):3416,3268,1645,1580,1541,1449,1349,1258,1203,1060,880,733,682,581.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8.7Hz,1H,indole-ArH),7.30(t,1H,indole-ArH),7.34(s,1H,indole-CH),7.49(d,J＝8.8,1H,indole-ArH),7.54(m,1H,ArH),7.60(t,2H,ArH),7.80(s,1H,ArH),8.47(s,1H,N＝CH),12.07(s,H,NH),12.12(s,H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.7,113.4(d,J＝21.3Hz),114.4,117.2(d,J＝20.0Hz),121.3,123.8,124.4,124.9,128.4,131.3,131.8,135.7,137.2,146.4,157.8,161.9,163.8.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,338.0467；found,338.0468.
实施例4
(E)-5-chloro-N'-(3-fluorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物4)
White solid；mp:280.3-281.0℃.IR(KBr):3262,1650,1545,1415,1237,1200,1060,833,808,765,734,523.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8.7Hz,1H,indole-ArH),7.32(t,2H,indole-ArH),7.49(d,J＝8.6Hz,1H,indole-CH),7.78(d,J＝17.3Hz,4H,ArH),8.47(s,1H,N＝CH),12.01(s,H,NH),12.05(s,H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.5,114.4,116.3(d,J＝21.3Hz)121.2,124.3,124.9,128.4,129.7(d,J＝7.5Hz),131.3,131.9,135.6,146.7,157.7,162.5,164.5.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,338.0467；found,338.0468.
实施例5
(E)-5-chloro-N'-(2,3-difluorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物5)
White solid；mp:273.7-274.5℃.IR(KBr):3252,1632,1552,1440,1350,1288,1059,859,809,730,596,522.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(m,1H,indole-ArH),7.34(s,1H,indole-CH),7.52(m,3H,ArH),7.79(m,2H,indole-ArH),8.70(s,1H,N＝CH),12.06(s,H,NH),12.17(s,H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.9,114.4,118.9(d,J＝16.3Hz),121.3,122.0,124.6,124.9,125.6,128.4,131.6,135.7,139.5,139.5,148.0,149.4,149.9,150.0(d,J＝13.8Hz),151.4,157.8.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,3556.0373；found,356.0371.
实施例6
(E)-5-chloro-N'-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物6)
White solid；mp:244.6-245.1℃.IR(KBr):3407,3062,2938,1639,1576,1394,1335,1231,1127,1095,997,803,693.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.06(s,2H,ArH),7.24(d,J＝8.7Hz)1H,indole-ArH),7.49(d,J＝8.7Hz,1H,indole-ArH),7.32(s,1H,indole-CH),7.80(s,1H,indole-ArH),8.45(s,1H,N＝CH),12.07(s,2H,NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.5,104.8,114.4,121.2,124.3,124.9,128.4,130.1,131.0,135.6,139.7,148.0,153.6,157.6.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,310.0878；found,310.0875.
实施例7
(E)-5-chloro-N'-(2,4-dichlorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物7)
White solid；mp:263.9-264.3℃.IR(KBr):3728,3269,1633,1588,1552,1470,1327,1253,1139,1101,898,804,776,586,525.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8.5Hz,1H,indole-ArH),7.34(s,1H,indole-CH),7.51(m,2H,indole-ArH),7.71(s,1H,ArH),7.80(s,1H,ArH),8.05(d,J＝7.751H,ArH),8.81(s,1H,N＝CH),12.08(s,1H,NH),12.25(s,1H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.9,114.4,121.3,124.5,124.9,128.4(d,J＝12.5Hz),129.7,131.1,131.6,134.2,135.,4,135.7,142.6,157.8,170.7.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,387.9782；found,387.9780.
实施例8
(E)-5-chloro-N'-(2,3-dichlorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物8)
White solid；mp:274.2-274.6℃.IR(KBr):3727,3440,1631,1556,1454,1416,1377,1327,1270,1212,1061,998,917,781,732,588.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8.9Hz,1H,indole-ArH),7.32(s,1H,indole-CH),7.47(m,2H,ArH),7.70(d,J＝7.9Hz,1H,indole-ArH),7.80(s,1H,indole-ArH),8.02(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.88(s,1H,N＝CH),12.09(s,1H,NH),12.29(s,1H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.9,114.4,121.3,124.5,124.9,125.9,128.4,128.8,131.4,131.6,131.9,132.8,134.4,135.7,143.4,157.8.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,387.9782；found,387.9778.
实施例9
(E)-5-chloro-N'-(2,4-difluorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物9)
White solid；mp:262.3-262.8℃.IR(KBr):3426,3319,1616,1561,1501,1282,1280,1250,1194,1143,1060,965,853,806,732,525.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.23(m,3H,indole-ArH),7.36(m,1H,indole-CH),7.49(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.80(s,1H,ArH),8.03(d,J＝7.41H,ArH),8.66(s,1H,N＝CH),12.03(s,1H,NH),12.08(s,1H,indole-NH).13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.7,104.9(d,J＝51.3Hz),113.0,(d,J＝8.8Hz)114.4,119.1,121.3,124.5,124.9,128.4,131.7,135.7,157.7,160.3(d,J＝12.5Hz),162.4,162.7,164.6.HR-TOFMS calcd for C22H17N3O2Cl2Na[M]-,356.0373；found,356.0371.
实施例10
(E)-5-chloro-N'-(3,4-difluorobenzylidene)-1H-indole-2-carbohydrazide(化合物10)
White solid；mp:273.0-273.6℃.IR(KBr):3728,3274,1634,1550,1517,1437,1378,1348,1301,1249,1203,1060,876,760,609.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.24(m,J＝8.7Hz,1H,indole-ArH),7.33(s,1H,indole-CH),7.49(m,J＝48.4Hz,2H,indole-ArH),7.63(s,1H,ArH),7.80(s,2H,ArH),8.44(s,1H,N＝CH),12.06(s,1H,NH),12.12(s,1H,indole-NH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ103.7,105.22,109.03,114.4,115.8(d,J＝17.5Hz),118.5(d,J＝17.5Hz),121.3,124.4,124.8(d,J＝21.3Hz),128.4,131.8,132.5,135.6,145.5,149.3,149.8(d,J＝12.5Hz),151.1,151.7,157.8.HR-TOFMS calcd forC22H17N3O2Cl2Na[M]-,356.0373；found,356.0370.
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种2-取代酰肼吲哚类化合物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ，
其中R1为C6-C8芳基的取代基：
。
2.如权利要求1所述的2-取代酰肼吲哚类化合物，其特征在于，
所述2-取代酰肼吲哚类化合物为以下39个化合物中的一种。
。
3.一种如权利要求1或2所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)邻碘苯胺的制备：将间氯苯胺和碘单质溶于有机溶剂1中搅拌，待碘单质完全溶解后，升温加热回流1.5～2h，柱层析分离得到邻碘苯胺；
(2)取代吲哚酸化合物制备：将邻碘苯胺与丙酮溶于有机溶剂2 中搅拌，升温加热回流2h左右，冷却，过滤，洗净，得到取代吲哚酸化合物；
(3)酯的制备：将取代吲哚酸化合物溶于有机溶剂3中，搅拌均匀，再继续滴加微过量的亚硫酰氯，加热至70℃反应4h，浓缩，再滴加有机溶剂3和乙醇，加热至70℃反应2h，冷却至室温，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在***和水的混合溶液中洗涤萃取，收集有几层，蒸干得到取代吲哚酯；
(4)目标产物制备：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼搅拌加热回流反应1～2h，直接产应产生淡黄色沉淀，抽滤洗涤3次得到中间体5，中间体5和对氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加剂，回流0.5h，用柱层析法分离提纯产物，得到白色色固体产物。
4.权利要求3所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂1为二氧六环、甲醇、乙酸乙酯、乙酸酐、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。
5.权利要求4所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂2为二氧六环、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或多种溶剂的混合。
6.权利要求5所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述所述步骤(3)中有机溶剂3为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、***、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种混合物。
7.权利要求6所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中添加剂为三苯基膦、醋酸钠、醋酸钾、醋酸中的一种。
8.本发明还提供一种如权利要求1～2任一所述的2-取代酰肼吲哚类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于：结肠癌、十二指肠癌、***癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。
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