CN104817494B - 一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，以2，6‑二氯‑3‑硝基吡啶为起始物料，经氨解制得关键中间体2，6‑二氨基‑3‑硝基吡啶，再与对氟苯甲醛缩合、Pd/C催化氢化还原、氯甲酸乙酯酰化、马来酸成盐制得马来酸氟吡汀，本发明所选择的工艺路线简单，操作方便，各步不经分离过程而实现“一锅法”生产，有效降低了生成成本，提高了收率和产物纯度，适于工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法。
背景技术
马来酸氟吡汀，化学名：2-氨基-3-酰基乙氧基氨基-6-对氟苄基吡啶马来酸盐，其结构式为： 。
马来酸氟吡汀是由德国AWD公司研制的一种中枢性非阿片类镇痛药，为三氨基吡啶类化合物，其作用机制为：马来酸氟吡汀是一种选择性中枢钾离子通道开放剂，同时具有间接的天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂属性，能激活G-蛋白偶联受体而刺激神经细胞的钾离子通道，导致神经细胞膜的超极化和神经元兴奋性降低，使得静息的神经细胞膜稳定化从而达到镇痛目的。其镇痛作用不依赖于任何中枢阿片样物质，不被纳洛酮拮抗，不会诱发任何依赖或没有必要增加剂量来维持临床疗效，和已知的阿片受体没有任何的亲和性。此外，血清素受体拮抗剂也不会抑制其镇痛效果，与α1-或α2-肾上腺素受体没有相关的亲和性，在临床使用上具有良好的耐受性。
综合已报道的马来酸氟吡汀合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，经氨解得关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，再经6位对氟苄胺取代，还原，酰化，成盐等过程制得马来酸氟吡汀纯品。但是在制备关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的过程中，由于氨解剂（氨气或氨水）无法定量控制，极易过量反应产生2，6-二氨基-3-硝基吡啶，需要在后续步骤中对其进一步纯化处理及对由2，6-二氨基-3-硝基吡啶后续产生的工艺杂质进行质量控制，增加了整条路线的工业生产成本，这是目前制备马来酸氟吡汀过程中存在的最大问题。
中国专利CN201110112934.0报道了以2, 6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经选择性氨解得2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，再与对氟苄胺缩合，得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，加氢还原后与氯甲酸乙酯酰化，然后与马来酸成盐。中国专利CN201210381705.3、CN201310292276.7和CN201410344088.9报道了以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶成品为原料，与对氟苄胺缩合得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，还原后与氯甲酸乙酯酰化，最后与马来酸成盐。
比较以上专利，专利CN201110112934.0以2, 6-二氯-3-硝基吡啶为原料，在合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶这个中间体过程中很容易过量反应产生副产物2，6-二氨基-3-硝基吡啶，必须对氨解得到的2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶进行纯化处理才能投下步反应，因此整条工艺路线不可能做到连续操作。专利CN201210381705.3、CN201310292276.7和CN201410344088.9以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料，虽然解决了生成杂质2,6-二氨基-3-硝基吡啶的问题，可实现连续操作，但2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶显然比2, 6-二氯-3-硝基吡啶昂贵，制备成本较高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，整个合成中间过程无需纯化，可连续操作，简化了操作流程，降低了生产成本，提高了产品质量与收率，适用于工业化生成。
本发明采用的技术方案是：一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，包括以下步骤：（1）以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，在脂肪醇中加热溶解后通入氨气经氨解得到中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶；（2）在氮气保护下，中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶与对氟苯甲醛缩合，加热反应4-8小时得到中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶；（3）往2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶的脂肪醇溶液中加入催化剂Pd/C，然后通入氢气，经催化氢化还原后得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶，或者加入催化剂Pd/C后，在氮气保护下加入甲酸铵，加热反应10-14小时得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；（4）在氮气保护下，向2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶的脂肪醇溶液中加入氯甲酸乙酯和缚酸剂进行酰化反应后得到氟吡汀；（5）将氟吡汀的脂肪醇溶液在氮气保护下抽滤后得到的滤液，加到马来酸脂肪醇溶液中，加热搅拌4-6小时后与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶：对氟苯甲醛：氯甲酸乙酯：甲酸铵：马来酸的摩尔比为1:1.0~1.2：1.0~1.2：4~10：1.5~3.5，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
本发明的合称路线如下：
。
优选的，所述脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
更优选的，所述脂肪醇为乙醇。
优选的，所述加热温度为40~120℃。
更优选的，所述加热温度为所用脂肪醇溶剂的回流温度。
优选的，所述2，6-二氯-3-硝基吡啶和催化剂Pd/C的重量比为1:0.01~0.1。
优选的，所述催化剂Pd/C是10%Pd/C。
优选的，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
更优选的，所述缚酸剂为三乙胺。
本发明的有益效果：本发明提供的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，实现全过程“一锅法”合成。该方法让2，6-二氯-3-硝基吡啶过量反应，完全转化成2，6-二氨基-3-硝基吡啶，以2，6-二氨基-3-硝基吡啶为关键中间体直接进行下步反应，所以本发明克服了现有工艺中产生的杂质2，6-二氨基-3-硝基吡啶对后续步骤的不良影响，克服了分步处理带来的中间体 2, 3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶和氟吡汀易氧化变色等问题，实现了还原席夫碱和还原硝基一步完成，将氨解、缩合、还原、酰化、成盐等步骤整合为连续化操作，各步中间体不经分离过程而实现“一锅法”生产，使得整个路线中间过程无需纯化，可连续操作，简化了操作流程，降低了生产成本，提高了产品质量与收率，适用于工业化生成。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有50L甲醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应10小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，缓慢滴加对氟苯甲醛（3.5kg，28.5mol），回流反应约8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 400g，通入氢气25℃反应20小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（3.1kg，28.5mol）和三乙胺（3.9kg，38.8mol），25℃下反应4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到50L的马来酸（4.5kg，38.8mol）甲醇溶液中，加热回流溶解4小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重6.7kg，收率61.3%，经HPLC检测，产品纯度为97.4%。
实施例2：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有40L乙醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，滴加对氟苯甲醛（3.8kg，31.1mol），回流反应约4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 500g和甲酸铵9.8kg，氮气保护下继续加热回流反应约14小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（3.4kg，31.1mol）和N,N-二异丙基乙胺（4.7kg，36.3mol），25℃下反应2小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到40L的马来酸（4.5kg，38.8mol）乙醇溶液中，加热回流溶解2小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重8.4kg，收率76.4%，经HPLC检测，产品纯度为96.5%。
实施例3：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有60L异丙醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，滴加对氟苯甲醛（3.5kg，28.5mol），回流反应约5小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 450g和甲酸铵9.6kg，氮气保护下继续加热回流反应约14小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（3.1kg，28.5mol）和三乙胺（3.9kg，38.8mol），25℃下反应4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到50L的马来酸（4.5kg，38.8mol）异丙醇溶液中，加热回流溶解2小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重8.6kg，收率78.2%，经HPLC检测，产品纯度为95.2%。
实施例4：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有40L乙醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，滴加对氟苯甲醛（3.5kg，28.5mol），回流反应约4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 500g和甲酸铵9.8kg，氮气保护下继续加热回流反应约14小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入碳酸钠（4.1kg，38.9mol），然后在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（3.1kg，28.5mol），25℃下反应6小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到50L的马来酸（4.5kg，38.8mol）乙醇溶液中，加热回流溶解2小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重7.5kg，收率68.7%，经HPLC检测，产品纯度为96.1%。
实施例5：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有50L乙醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，滴加对氟苯甲醛（3.2kg，25.9mol），回流反应约4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 50g和甲酸铵6.5kg，氮气保护下继续加热回流反应约14小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入碳酸钠（3.7kg，35.4mol），然后在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（2.8kg，25.9mol），25℃下反应6小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到40L的马来酸（6.0kg，51.8mol）乙醇溶液中，加热回流溶解2小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重7.6kg，收率70%，经HPLC检测，产品纯度为96.3%。
实施例6：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5kg，25.9mol)加入装有60L异丙醇的反应釜中，50-60℃下搅拌至全溶后，通入氨气反应8小时，TLC监测原料反应完全即停止反应，生成黄色悬浊液。待反应冷却至室温，往反应液中通入氮气排出反应釜中剩余氨气之后，在氮气保护下，滴加对氟苯甲醛（3.5kg，28.5mol），回流反应约5小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，加入10%的Pd/C 500g和甲酸铵16.3kg，氮气保护下继续加热回流反应约14小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。待反应液冷却至室温，在氮气保护下，滴加氯甲酸乙酯（3.1kg，28.5mol）和三乙胺（3.9kg，38.8mol），25℃下反应4小时，TLC监测原料反应完全即停止反应。氮气保护下过滤，滤液加到60L的马来酸（10.5kg，90.7mol）异丙醇溶液中，加热回流溶解2小时，降温搅拌冷却析晶得类白色固体，35℃下真空干燥，净重8.2kg，收率75%，经HPLC检测，产品纯度为95.3%。
Claims (9)
1.一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，在脂肪醇中加热溶解后通入氨气经氨解得到中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶；（2）在氮气保护下，中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶与对氟苯甲醛缩合，加热反应4-8小时得到中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶；（3）往2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶的脂肪醇溶液中加入催化剂Pd/C，然后通入氢气，经催化氢化还原后得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶，或者加入催化剂Pd/C后，在氮气保护下加入甲酸铵，加热反应10-14小时得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；（4）在氮气保护下，向2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶的脂肪醇溶液中加入氯甲酸乙酯和缚酸剂进行酰化反应后得到氟吡汀；（5）将氟吡汀的脂肪醇溶液在氮气保护下抽滤后得到的滤液，加到马来酸脂肪醇溶液中，加热搅拌4-6小时后与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶：对氟苯甲醛：氯甲酸乙酯：甲酸铵：马来酸的摩尔比为1:1.0~1.2：1.0~1.2：4~10：1.5~3.5，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
3.根据权利要求2所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂肪醇为乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述加热温度为40~120℃。
5.根据权利要求1或4所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述加热温度为所用脂肪醇溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述2，6-二氯-3-硝基吡啶和催化剂Pd/C的重量比为1:0.01~0.1。
7.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述催化剂Pd/C是10%Pd/C。
8.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述有机碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
9.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺。
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |