CN110191882A - 新型杂环化合物、其制备方法及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于预防或治疗由PRS(脯氨酰‑tRNA合成酶)活性异常引起的疾病的由化学式1表示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，制备该杂环化合物的方法以及包含该杂环化合物的药物组合物。

Description

新型杂环化合物、其制备方法及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及可用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常引起的疾病的具有新颖结构的杂环化合物，制备该杂环化合物的方法以及包含该杂环化合物的药物组合物。
背景技术
PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)是氨酰基-tRNA合成酶(ARS)家族中的一种，用于活化氨基酸以进行蛋白质合成。也就是说，ARS具有翻译功能以形成氨酰基腺苷酸(AA-AMP)，并随后将活化的氨基酸转移至对应tRNA的3端。由于ARS在蛋白质合成中具有重要作用，从而ARS抑制剂抑制所有细胞的生长。因此，已被公认的是，ARS是对于用于治疗会抑制抗生素或细胞过度表达的疾病的治疗剂的有前景的靶标(Nature,2013,494:121-125)。
PRS以EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)的形式存在于多功能合成酶复合物(MSC)中或起到多功能合成酶复合物(MSC)的作用。具体地，在各种MSC中，EPRS作为抑制VEGF A(血管内皮生长因子A)产生的翻译沉默子发挥作用，其中VEGF A是血管生成的关键因子。此外，据报道，EPRS与多种实体瘤密切相关(Nat.Rev.Cancer,2011,11,708-718)。
唯一被称为PRS抑制剂的物质是卤夫酮(halofuginone)。卤夫酮是源自天然产物的常山碱的衍生物，并具有抗疟疾作用和多种抗炎作用。它也可以用作动物饲料添加剂。此外，据报道，卤夫酮通过PRS抑制来增加GCN2激酶的磷酸化，诱导ATF4和CHOP表达并因而促进细胞死亡(Nat.Chem.Biol.2012,8,311-317)。目前，临床上正在研究卤夫酮作为抗癌剂、抗炎剂(J Immunol,2014,192(5),2167-76)、用于治疗自身免疫疾病的治疗剂(ArthritisRheumatol,2014,66(5),1195-207)、用于治疗纤维化疾病的治疗剂(World JGastroenterol,2014,20(40),14778-14786)以及类似者(Bioorg.Med.Chem.2014,22,1993-2004)。
然而，据报道，卤夫酮作用于多种靶标并具有非常严重的毒性，并且还存在遗传毒性的风险(The EFSA Journal,2003,8:1-45)。因此，在能够抑制PRS的物质(如卤夫酮)中发现对人体具有更高安全性的PRS抑制剂对于研究可单独使用或与现有靶向抗癌剂联合使用的抗纤维化剂、抗炎剂、自身免疫治疗剂的下一代抗癌剂方面具有重要意义。
对此，本发明人进行了大量研究以研发具有降低的毒性同时具有PRS酶抑制作用的新型化合物，并发现选择性地抑制PRS的具有新颖结构的化合物(将在下文中描述)，由此完成本发明。本身属于本发明的化合物主要具有PRS酶抑制活性，但不排除在吸收到体内后通过特殊的身体环境或代谢过程的产物显示出作为有效药剂的药理作用的可能性。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供可用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或纤维化的具有新颖结构的杂环化合物，制备该杂环化合物的方法，以及包含该杂环化合物的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
n为1或2，
L是-CH2CH2-、-CH＝C(R’)-或-C≡C-，
其中R’为氢、C1-4烷基或卤素，
X1为CR1R2、NR1或-CO-，
X2为CR3R4或NR3，
其中，R1至R4各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4羟烷基、羟基、氨基、羧基、-COO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或未取代或取代有C1-4卤代烷基的吡唑基；或者，R1和R3彼此一起经由双键连接X1及X2，以及
A为苯、吡啶、嘧啶或嘧啶二酮环，
其中，A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下组成的组：选自由呋喃基、咪唑基、异噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、吡咯基、噻唑基和噻吩基组成的组的环型取代基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，卤素，二(C1-4烷基)氨基，硝基，-COO(C1-4烷基)，二氢吡喃基，吗啉基，哌啶基和吡咯烷基，以及
其中，所述环型取代基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基各自独立地选自由C1-5烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、单价的C2-5亚烷基碳酸酯、-COO(C1-4烷基)、卤素、氰基、噻唑基和(1,3-二氧戊环-2-基)甲基组成的组。
优选地，当环型取代基为呋喃基时，该环型取代基是未取代的或被-COO(C1-4烷基)取代。当环型取代基是咪唑基时，该环型取代基是未取代的或被C1-5烷基取代。当环型取代基为异噁唑基时，该环型取代基是未取代的或被两个C1-5烷基取代。当环型取代基为苯基时，该环型取代基是未取代的或被卤素或C1-4卤代烷基取代。当环型取代基为吡唑基时，该环型取代基是未取代的或被C1-5烷基、C1-4卤代烷基、单价的C2-5亚烷基碳酸酯、噻唑基和(1,3-二氧戊环-2-基)甲基取代。当环型取代基为吡啶酮基时，该环型取代基是未取代的或被C1-5烷基取代。当环型取代基为吡啶基时，该环型取代基是未取代的或被卤素取代。当环型取代基为吡咯基时，该环型取代基是未取代的或被C1-5烷基和-COO(C1-4烷基)取代。当环型取代基是噻唑基时，该环型取代基是未取代的或被C1-5烷基、C3-6环烷基、氰基或单价的C2-5亚烷基碳酸酯取代。当环型取代基为噻吩基时，该环型取代基是未取代的或被独立选自由C1-5烷基和-COO(C1-4烷基)组成的组的一个或两个取代基取代。
优选地，A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基；卤素；未取代或取代有卤素或C1-4卤代烷基的苯基；未取代或取代有C1-5烷基、噻唑基或C1-4卤代烷基的吡唑基；未取代或取代有C1-5烷基或-COO(C1-4烷基)的噻吩基；未取代或取代有C1-5烷基和/或-COO(C1-4烷基)的吡咯基；二(C1-4烷基)氨基；吗啉基；哌啶基；呋喃基和吡咯烷基。
优选地，L为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH＝C(CH3)-或-C≡C-。
优选地，根据X1和X2，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-1至化学式1-5表示：
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
[化学式1-4]
[化学式1-5]
在化学式1-1至化学式1-5中，
n、L、R1至R4和A如前所限定。
优选地，R1至R4各自独立地为氢、甲基、羟甲基、羟基、氨基、羧基、-COOCH3、-CONH2、-CONHCH3或-CON(CH3)2；或者R1和R3彼此一起经由双键连接X1和X2。
优选地，A为苯环、吡啶环、嘧啶环或嘧啶二酮环，其中，A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下组成的组：甲基、异丁基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、苯基、取代有氟的苯基、取代有氯的苯基、取代有三氟甲基的苯基、噻吩基、取代有甲基的噻吩基、取代有-COOCH3的噻吩基、取代有二氟甲基的吡唑基、取代有甲基的吡唑基、取代有噻唑基的吡唑基、取代有甲基和-COOCH2CH3的吡咯基、呋喃基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
优选地，A为苯，其中，A是未取代的或被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、以及未取代或取代有卤素或C1-4卤代烷基的苯基组成的组中的1至3个取代基取代。
优选地，A为吡啶，其中，A是未取代的或被独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及取代有卤素的苯基组成的组中的一个或两个取代基取代。
优选地，A为嘧啶，其中，A被选自由卤素、二(C1-4烷基)氨基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的取代基取代。
优选地，A为嘧啶二酮，其中，A是未取代的或被一个或两个C1-4烷基取代。
由化学式1表示的化合物的典型实例如下：
1)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
2)(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
3)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
4)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
5)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
6)(2R,3S)-2-(3-(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
7)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
8)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
9)(2R,3S)-2-(3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
10)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
11)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
12)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
13)(2R,3S)-2-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
14)(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
15)(2R,3S)-2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
16)(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
17)(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
18)(2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
19)(2R,3S)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
20)(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
21)(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
22)(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
23)(2R,3S)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
24)(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
25)(2R,3S)-2-(3-(6-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
26)(2R,3S)-2-(3-(7-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
27)(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
28)(2R,3S)-2-(3-(7-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
29)(2R,3S)-2-(3-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
30)(2R,3S)-2-(3-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
31)(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
32)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
33)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
34)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
35)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
36)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
37)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
38)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
39)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
40)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
41)(2S,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
42)(2S,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
43)(2R,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
44)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
45)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
46)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
47)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
48)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
49)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
50)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
51)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
52)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
53)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
54)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
55)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
56)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
57)(2R,3S)-2-(3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
58)(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
59)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
60)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
61)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
62)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
63)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
64)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
65)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
66)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
67)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
68)7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，
69)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
70)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
71)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
72)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
73)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
74)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
75)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
76)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
77)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
78)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
79)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
80)(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
81)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
82)(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
83)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
84)(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
85)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
86)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
87)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
88)5-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
89)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
90)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(异噁唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
91)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
92)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
93)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
94)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
95)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
96)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
97)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
98)(2R,3S)-2-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
99)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
100)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-环丙基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
101)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
102)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
103)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
104)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
105)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻唑-2-甲腈，
106)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
107)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
108)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
109)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
110)3-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)呋喃-2-羧酸乙酯，
111)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩-2-羧酸甲酯，
112)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
113)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
114)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
115)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
116)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，
117)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
118)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
119)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
120)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
121)(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
122)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
123)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
124)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
125)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
126)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
127)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
128)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
129)(2R,3S)-2-(3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
130)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
131)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
132)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
133)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
134)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
135)(2R,3S)-2-(3-(2-氯-7H-嘌呤-7-基)丙基)哌啶-3-醇，
136)(2R,3S)-2-(3-(2-氯-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
137)(2R,3S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
138)(2R,3S)-2-(3-(6-(二乙氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
139)(2R,3S)-2-(3-(6-(乙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
140)(2R,3S)-2-(3-(6-吗啉基-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
141)(2R,3S)-2-(3-(6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
142)(2R,3S)-2-(3-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
143)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇，
144)5,6-二氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇，
145)(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
146)(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
147)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
148)(2R,3S)-2-(3-(2-氨基-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
149)7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
150)5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
151)6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
152)4-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
153)6-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
154)7-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
155)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
156)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
157)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
158)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
159)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
160)5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
161)6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
162)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，
163)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，
164)9-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮，
165)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-异丁基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，166)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
167)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
168)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
169)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
170)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
171)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
172)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
173)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
174)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
175)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
176)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
177)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
178)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
179)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
180)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
181)(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
182)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
183)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
184)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
185)(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
186)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
187)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
188)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
189)(2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
190)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
191)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
192)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
193)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
194)(2R,3S)-2-((E)-3-(吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
195)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
196)(2R,3S)-2-((E)-3-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
197)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
198)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
199)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
200)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
201)(2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
202)7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
203)7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
204)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
205)4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
206)6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
207)7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
208)6-氟-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
209)1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
210)4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
211)6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
212)7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
213)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
214)6-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
215)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
216)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
217)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
218)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
219)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
220)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
221)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
222)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
223)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
224)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
225)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
226)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
227)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
228)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
229)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，和
230)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)吡咯烷-3-醇。
此外，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，可以使用由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。对于游离酸，可以使用无机酸和有机酸。无机酸的实例可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸及其类似物。有机酸的实例可包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或其类似物。
化学式1所示化合物的那些药学上不可接受的盐或溶剂化物可以在制备化学式1所示化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备中用作中间体。
根据本发明的由化学式1表示的化合物包括其药学上可接受的盐以及可由其制备的溶剂化物和水合物。由化学式1所示化合物的盐或溶剂化物可以使用本发明所属技术领域中的常规方法由化学式1表示的化合物制备。
此外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或非结晶形式制备。当由化学式1表示的化合物以结晶形式产生时，其可任选地被水合或溶剂化。本发明不仅可以包括化学式1所示化合物的化学计量水合物，还可以包括含有各种量的水的化合物。根据本发明的化学式1所示化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
本发明还提供了用于制备由化学式1表示的化合物的方法，如以下反应图示1所示：
[反应图示1]
(在反应图示1中，n、L、X1、X2和A如前所限定，X是卤素(优选溴)，且R’和R”各自独立地表示保护基。该保护基可以是叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基氧羰基。)
步骤1是在碱的存在下，使由化学式1-A表示的化合物与由化学式1-B表示的化合物反应来制备由化学式1-C表示的化合物的步骤。所用的碱为常规的无机碱和有机碱。有机碱的非限制性实例可包括二异丙基乙胺或三乙胺。无机碱的非限制性实例可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钙。此外，该反应可在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基甲亚砜、氯仿、二噁烷、乙腈、***或二氯甲烷等极性溶剂中于20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤2是在酸的存在下，使由化学式1-C表示的化合物反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。所用酸的非限制性实例可包括盐酸、溴酸、氢氟酸或三氟乙酸或类似物。优选地，反应溶剂可以使用极性有机溶剂或不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃或类似物，且该反应可以在20℃至100℃下进行10分钟至6个小时。
作为另一实例，由化学式1-1表示的化合物可以如以下反应图示2中所示来制备：
[反应图示2]
(在反应图示2中，n、L、R2和A如前所限定，且R’和R”各自独立地表示保护基。该保护基可以是叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基氧羰基。)
步骤1’是在碱的存在下，使由化学式2-A表示的化合物与由化学式2-B表示的化合物反应来制备由化学式2-C表示的化合物的步骤。所用的碱为常规的无机碱和有机碱。有机碱的非限制性实例可包括二异丙基乙胺或三乙胺。无机碱的非限制性实例可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钙。此外，该反应可在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基甲亚砜、氯仿、二噁烷、乙腈、***或二氯甲烷等极性溶剂中于20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤2’是通过由化学式2-C表示的化合物的胺基和硝基反应成环来制备由化学式2-D表示的化合物的步骤。上述步骤实质上分两个阶段进行。首先，在阮内镍的存在下使由化学式2-C表示的化合物与氢反应，然后与原甲酸三甲酯反应。前一反应在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基甲亚砜、氯仿、二噁烷、乙腈、***或二氯甲烷等的极性溶剂下于20℃至150℃下进行10分钟至24小时。后一反应优选在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基甲亚砜、氯仿、二噁烷、乙腈、***或二氯甲烷等极性溶剂中于20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤3’是在酸的存在下，使由化学式2-D表示的化合物反应来制备由化学式1-1表示的化合物的步骤。步骤3’的具体反应条件可类似地适用上述反应图示1中步骤2的反应条件。
此外，作为实例，在反应图示2中所示的化学式2-A的化合物中，可以通过如以下反应图示3所示的方法来制备其中L是亚乙基且R2是氢的化合物(由以下化学式3表示的化合物)：
[反应图示3]
(在反应图示3中，n如前所限定，且R’和R”各自独立地表示保护基。该保护基可以是叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基氧羰基。)
步骤1”是通过使由化学式3-A表示的化合物与(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦反应来制备由化学式3-B表示的化合物的步骤。优选地，使由化学式3-A表示的化合物首先与草酰氯反应，然后与三苯基膦反应。前一反应优选在二氯甲烷、N,N-二甲基亚砜和三乙胺的存在下进行。前一反应也可在-78℃至20℃下进行10分钟至12小时。此外，在与三苯基膦的反应中，可以使用二氯甲烷作为溶剂，并且该反应可以在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤2”是通过氢化由化学式3-B表示的化合物来制备由化学式3-C表示的化合物的步骤。优选地，该反应在氢和氢化催化剂(例如氢氧化钯)的存在下进行。此外，可使用四氢呋喃作为该反应的溶剂。此外，该反应也可在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤3”是通过水解由化学式3-C表示的化合物来制备由化学式3-D表示的化合物的步骤。优选地，该反应可以在碱性条件下进行，且所用的碱可为氢氧化钠。此外，可使用水或甲醇作为该反应的溶剂。此外，该反应也可在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤4”是通过使由化学式3-D表示的化合物进行羰基还原反应来制备由化学式3-E表示的化合物的步骤。优选地，该反应可以在氢化铝锂的存在下进行。此外，也可使用四氢呋喃可作为该反应的溶剂。此外，该反应也可在-78℃至20℃下进行10分钟至12小时。
步骤5”是通过溴化由化学式3-E表示的化合物来制备由化学式3-F表示的化合物的步骤。优选地，该反应在三苯基膦和四溴甲烷的存在下进行。此外，可使用二氯甲烷作为该反应的溶剂。此外，该反应可在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤6”是通过使由化学式3-F表示的化合物进行叠氮化反应来制备由化学式3-G表示的化合物的步骤。优选地，该反应在叠氮化钠的存在下进行。此外，可使用N,N-二甲基甲酰胺作为该反应的溶剂。此外，该反应也可在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
步骤7”是通过胺化由化学式3-G表示的化合物来制备由化学式3表示的化合物的步骤。优选地，该反应在三苯基膦的存在下进行。此外，可使用四氢呋喃作为该反应的溶剂。此外，该反应也可在20℃至150℃下进行10分钟至24小时。
此外，本发明提供用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常引起的疾病的药物组合物，该药物组合物包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的由化学式1表示的化合物可以抑制PRS酶活性，并因此可以用于预防或治疗由PRS(脯氨酰基-tRNA合成酶)活性异常引起的疾病。由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常引起的疾病的实例可包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病和纤维化。
如下文将描述的实施例中所示，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以显著抑制PRS酶活性并且还抑制癌细胞的生长。因此，该化合物可以有效地用于预防或治疗这些疾病。
根据本发明的药物组合物可以依据标准药学实践来配制成用于口服或肠胃外给药的类型。除活性成分外，这些制剂可包含添加剂，诸如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。合适的载体可包括，例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯；稀释剂可包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸，但不限于此。此外，本发明的化合物可以溶解在油、丙二醇或常用于制备可注射溶液的其他溶剂中。此外，本发明的化合物可以配制成软膏或乳膏以用于局部施用。
根据本发明的由化学式1表示的化合物的优选剂量可根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的类型、给药的途径和持续时间而变化，但可由本领域技术人员来恰当地选择。然而，为了达到理想的效果，根据本发明的由化学式1表示的化合物可每天以0.0001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)的剂量给药，优选以0.001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)的剂量给药。该给药可以通过口服或肠胃外途径一日一次地进行或者每天分次给药来进行。
取决于给药方法，根据本发明的药物组合物可包含0.001wt％～99wt％，优选0.01wt％～60wt％的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以通过多种途径给药至哺乳动物，例如大鼠、小鼠、家畜、人等。给药可以通过所有可能的方法，例如口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、子宫内膜内、脑室内注射来进行。
有益效果
根据本发明的由化学式1表示的化合物可抑制PRS酶活性，并因此能够有效地用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常引起的疾病，例如，癌症、炎性疾病、自身免疫疾病和纤维化。
具体实施方式
下面，将通过实施例来更详细地描述本发明。然而，所提供的这些实施例仅为了示例性说明本发明，并不应解释为将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤1-1：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将二氯甲烷(47mL，0.12M)和草酰氯(1.0mL，11.6mmol)加入到充满氮气的烧瓶中，并将反应溶液冷却至-78℃。然后在相同温度下加入N,N-二甲亚砜(1.7mL，23.2mmol)并搅拌30分钟。随后，将(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)溶解在少量二氯甲烷中并缓慢加入。在相同温度下搅拌1小时后，加入三乙胺(3.3mL，23.2mmol)，并使反应溶液的温度从-78℃升高至室温。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，然后将其溶于二氯甲烷(47mL，0.12M)中。在室温下向其中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(4.0g，11.6mmol)并搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，随后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(2.1g，两步产率共计89％)。
步骤1-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-1中得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，7.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL，0.15M)中，然后向其中加入氢氧化钯(104mg，0.77mmol)。连接氢气球后，在室温下搅拌混合物5小时。当反应完成时，通过硅藻土过滤反应溶液并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤1-3：制备3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
将步骤1-2得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，7.2mmol)溶于甲醇(20mL，0.36M)中，然后向其中加入2N氢氧化钠水性溶液(10mL)并在室温下搅拌3小时。当反应完成时，用1N盐酸水性溶液中和并酸化反应溶液，随后用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤1-4：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-1得到的3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸(1.6g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL，0.08M)中，并将反应溶液冷却至0℃。然后，向其中缓慢加入氢化铝锂溶液(1.6mL，4.0mmol)，在相同温度下反应30分钟，并接着在室温下搅拌2小时。加入少量水以完成该反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，并随后用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(1.3g，产率：85％)。
步骤1-5：制备(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-4得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.1g，13.8mmol)加入到二氯甲烷(100mL，0.14M)中。将反应溶液冷却至0℃，然后在相同温度下依次加入三苯基膦(4.3g，16.5mmol)和四溴甲烷(5.5g，16.5mmol)，随后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，随后进行减压浓缩，并且用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(4.6g，产率：76％)。
步骤1-6：制备(2R,3S)-2-(3-叠氮基丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-5得到的(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.4g，17.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL，0.67M)中。然后，向其中加入叠氮化钠(3.3g，17.0mmol)并在室温下搅拌该混合物4小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后进行减压浓缩，并且用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝7:1)进行纯化，得到标题化合物(5.8g，产率：85％)。
步骤1-7：制备(2R,3S)-2-(3-氨丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-6得到的(2R,3S)-2-(3-叠氮基丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，13.8mmol)溶于四氢呋喃(24mL，0.57M)中，然后向其中加入三苯基膦(4.3g，16.5mmol)并在室温下搅拌30分钟。然后，向其中加入水(24mL，0.57M)并在室温下搅拌1小时。当反应完成时，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，随后进行减压浓缩，并且用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1+2％三乙胺)进行纯化，得到标题化合物(4.0g，产率：78％)。
步骤1-8：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1-7得到的(2R,3S)-2-(3-氨丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL，0.67M)中。然后向其中加入4-氯-2-氟-1-硝基苯(518mg，3.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.93mL，5.4mmol)，加热混合物，并在60℃下搅拌2小时。当反应完成时，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后进行减压浓缩，并且用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(1.2g，产率：87％)。
步骤1-9：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯
将步骤1-8中得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6mg，4.9mmol)溶于甲醇(25mL，0.2M)中，然后向其中加入合适量的阮内镍。连接氢气球后，在室温下搅拌混合物1小时。当反应完成时，通过硅藻土过滤反应溶液并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。将浓缩的化合物溶于甲苯(30mL，0.16M)中，然后向其中加入原甲酸三甲酯(1.6mL，14.6mmol)和对甲苯磺酸(168mg，0.98mmol)，然后加热并在50℃下搅拌6小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩，并且用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(1.8g，产率：74％)。
步骤1-10：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
将步骤1-9得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.8g，3.6mmol)溶于少量的四氢呋喃中。然后，向其中加入4N氯化氢二噁烷溶液(30mL，0.12M)，并在室温下搅拌混合物12小时。当反应完成时，减压浓缩反应溶液以除去溶剂，加入少量甲醇溶解所得物，然后用***结晶，得到标题化合物(1.1g，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),8.18(d,1H),7.86(d,1H),7.70(dd,1H),4.58(t,2H),3.58(m,2H),2.99(m,2H),2.21(m,2H),2.07(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,2H),1.58(m,1H)。
实施例2：制备(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-3-氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：93％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):9.63(s,1H),8.02(d,1H),7.86(d,1H),7.59(t,1H),4.61(t,2H),3.56(m,2H),3.46(m,1H),3.27(m,1H),2.95(m,2H),2.20(m,2H),2.03(m,2H),1.98(m,1H),1.78(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例3：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-溴-1-氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.08(d,1H),7.98(d,1H),7.83(dd,1H),4.63(t,2H),3.74(t,1H),3.67(m,1H),3.58(m,2H),2.97(m,2H),2.30(m,2H),2.14(m,2H),2.02(m,1H),1.78(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例4：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):9.51(s,1H),8.32(s,1H),7.81(m,2H),4.59(t,2H),3.58(m,1H),2.97(m,2H),2.20(m,2H),2.12(m,2H),2.02(m,1H),1.79(m,2H),1.59(m,1H)。
实施例5：制备(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：93％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):9.59(s,1H),7.89(dd,2H),7.56(t,1H),3.59(m,1H),2.98(m,2H),2.30(m,2H),2.13(m,2H),2.04(m,1H),1.79(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例6：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,3-二氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：92％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.52(s,1H),7.82(d,1H),7.65(m,1H),7.44(m,1H),4.61(t,2H),3.66(m,1H),3.58(m,1H),3.27(m,1H),2.97(m,2H),2.24(m,2H),2.08(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例7：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,4-二氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),8.07(m,1H),7.65(d,1H),7.50(t,1H),4.63(m,2H),3.58(m,1H),3.00(m,2H),2.24(m,2H),2.12(m,2H),2.02(m,1H),1.74(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例8：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2,4-二氟-1-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),7.89(m,2H),7.48(t,1H),4.59(m,2H),3.57(m,1H),3.03(m,2H),2.29(m,2H),2.11(m,2H),2.03(m,1H),1.76(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例9：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,2-二氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.57(s,1H),7.68(m,1H),7.63(m,1H),7.46(m,1H),4.69(t,2H),3.58(m,1H),3.25(m,1H),2.97(m,2H),2.30(m,2H),2.15(m,2H),2.03(m,1H),1.75(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例10：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-3-氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),7.96(d,1H),7.67(d,1H),7.63(m,1H),4.61(t,2H),3.60(m,1H),3.34(m,1H),3.00(m,2H),2.28(m,2H),2.14(m,2H),2.03(m,1H),1.75(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例11：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(8mg，产率：87％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.69(d,1H),4.61(m,2H),3.58(m,1H),3.01(m,2H),2.29(m,2H),2.09(m,2H),2.00(m,1H),1.74(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例12：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-2-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.59(s,1H),7.83(d,1H),7.66(d,1H),7.61(d,1H),3.59(m,1H),3.00(m,2H),2.30(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,1H),1.83(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例13：制备(2R,3S)-2-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：85％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.42(s,1H),7.83(s,1H),7.73(d,1H),7.52(d,1H),4.59(m,2H),3.57(m,1H),2.95(m,2H),2.59(s,3H),2.24(m,2H),2.11(m,2H),2.01(m,1H),1.74(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例14：制备(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氟-4-甲基-2-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：82％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.41(s,1H),7.89(d,1H),7.65(d,1H),7.52(m,1H),4.56(m,2H),3.36(m,2H),2.95(m,2H),2.66(s,3H),2.24(m,2H),2.07(m 3H),1.95(m,2H),1.72(m,1H)。
实施例15：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：92％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.62(s,1H),8.45(s,1H),8.06(d,1H),7.95(d,1H),4.67(m,2H),3.62(m,1H),2.98(m,2H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),2.01(m,1H),1.71(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例16：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.32(m,1H),8.35(m,2H),7.97(m,1H),5.02(m,1H),4.89(m,1H),3.77(m,1H),3.59(m,2H),3.01(m,2H),2.39(m,4H),1.78(m,3H)。
实施例17：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲氧基)苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：87％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.68(s,1H),7.87-7.64(m,3H),4.81(m,3H),3.59(m,1H),2.99(m,2H),2.24(m,2H),2.08(m,3H),1.77(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例18：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤18-1：制备(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例1的步骤1-1至步骤1-9相同的方式得到标题化合物(1.7g，产率：73％)。
步骤18-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤18-1中得到的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.09M)中。向其中加入吡咯烷(14mg，0.2mmol)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(25mg，0.04mmol)、乙酸钯(II)(5mg，0.02mmol)和碳酸铯(130mg，0.4mmol)，然后在微波中于100℃下搅拌30分钟。当反应完成时，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(60mg，产率：45％)。
步骤18-3：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
以与实施例1的步骤1-9相同的方式得到标题化合物(10mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.32(s,1H),7.45(t,1H),7.17(d,1H),6.76(d,1H),4.52(t,2H),3.64(m,3H),3.57(m,1H),3.48(m,1H),2.92(m,2H),2.27(m,1H),2.18(m,4H),2.11(m,2H),2.02(m,1H),1.72(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例19：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用哌啶代替实施例18的步骤18-2中的吡咯烷之外，以与实施例18相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：96％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.05(s,1H),7.69(d,1H),7.53(t,1H),7.35(d,1H),4.52(t,2H),3.50(m,5H),3.34(m,1H),3.26(m,1H),2.95(m,2H),2.25(m,2H),2.09(m,2H),2.02(m,4H),1.75(m,4H),1.53(m,1H)。
实施例20：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤20-1：(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例1的步骤1-1至步骤1-9相同的方式来得到标题化合物(1.7g，产率：73％)。
步骤20-2：(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤20-1中得到的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.09M)中。向其中加入(3-氟苯基)硼酸(22mg，0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.04mmol)和2N碳酸钠(0.3mL，0.76mmol)，并在微波中于130℃下搅拌45分钟。当反应完成时，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(60mg，产率：45％)。
步骤20-3：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
以与实施例1的步骤1-9相同的方式得到标题化合物(19mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.57(d,1H),8.03(d,1H),7.77(t,1H),7.72(d,1H),7.62(m,1H),7.49(d,1H),7.45(m,1H),7.29(t,1H),4.66(t,2H),3.57(m,1H),2.97(m,2H),2.25(m,2H),2.14(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例21：制备(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(3-氯苯基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.63(s,1H),8.07(d,1H),7.79(t,1H),7.71(m,2H),7.58(m,3H),4.67(t,2H),3.60(m,1H),2.97(m,2H),2.28(m,2H)2.10(m,2H),2.02(m,1H),1.85(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例22：制备(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(7mg，产率：26％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),8.11(m,2H),7.98(m,1H),7.54(m,2H),7.20(m,1H),7.16(m,1H),4.67(m,2H),3.61(m,2H),3.03(m,2H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),1.98(m,1H),1.78(m,2H),1.59(m,1H)。
实施例23：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-氟苯基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：34％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.98(s,1H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.59(m,1H),7.44(m,1H),7.32(m,1H),7.25(m,1H),4.58(m,2H),3.55(m,1H),2.94(m,2H),2.19(m,2H),2.06(m,2H),2.00(m,1H),1.70(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例24：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：30％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.27(s,1H),8.18(m,1H),7.91(m,2H),7.58(m,1H),7.52(m,2H),7.17(t,1H),4.65(m,2H),3.57(m,1H),2.96(m,2H),2.23(m,2H),2.08(m,2H),2.00(m,1H),1.73(m,2H),1.57(m,1H)。
实施例25：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(4-氟苯基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(8mg，产率：28％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.97(s,1H),7.83-7.74(m,4H),7.23(m,2H),4.55(m,2H),3.54(m,1H),2.94(m,2H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),2.00(m,1H),1.69(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例26：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-氟苯基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：30％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),7.94(d,1H),7.75(t,1H),7.62(m,1H),7.57(m,1H),7.53(d,1H),7.43(m,1H),7.38(t,1H),4.27(m,1H),4.09(m,1H),3.42(m,1H),3.16(m,1H),2.90(m,1H),2.73(m,1H),1.97(m,2H),1.77-1.62(m,3H),1.47(m,2H),1.27(m,1H)。
实施例27：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(7mg，产率：28％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.49(s,1H),7.91(d,1H),7.72(t,1H),7.59(m,1H),7.50(d,1H),7.36(m,3H),4.17(m,2H),3.37(m,1H),3.16(m,1H),2.90(m,1H),2.73(m,1H),1.96(m,2H),1.67(m,3H),1.50(m,2H),1.32(m,1H)。
实施例28：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(4-氟苯基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：32％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),7.89(d,1H),7.68(t,1H),7.54(m,2H),7.50(d,1H),7.33(t,2H),4.14(m,2H),3.42(m,1H),3.16(m,1H),2.90(m,1H),2.72(m,1H),1.97(m,2H),1.72(m,3H),1.50(m,2H),1.31(m,1H)。
实施例29：制备(2R,3S)-2-(3-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(7mg，产率：19％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.32(s,1H),8.07(m,1H),7.70(m,2H),7.58(m,1H),4.63(m,2H),3.60(m,1H),3.00(m,2H),2.30(m,2H),2.14(m,2H),2.05(m,1H),1.78(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例30：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(6mg，产率：15％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.52(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,1H),7.87(d,1H),7.68(m,1H),7.58(m,1H),4.66(m,2H),3.60(m,1H),2.97(m,2H),2.31(m,2H),2.14(m,2H),2.00(m,1H),1.77(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例31：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(5mg，产率：12％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),7.99(s,1H),7.87(d,1H),7.69(t,1H),7.51(d,1H),4.35(m,2H),3.50(m,2H),3.21(m,1H),2.97(m,1H),2.77(m,1H),2.01(m,2H),1.76(m,2H),1.70(m,2H),1.55(m,1H),1.45(m,1H)。
实施例32：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.33(d,1H),7.82(d,1H),4.58(td,2H),3.59(m,2H),2.98(m,2H),2.23(m,2H),2.08(m,2H),1.98(m,1H),1.77(m,2H),1.76(m,1H)。
实施例33：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.46(d,1H),7.79(d,1H),4.59(t,2H),3.59(m,1H),2.97(m,2H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,1H),1.76(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例34：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-2,4-二氟-5-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.09(d,1H),8.06(d,1H),4.58(t,2H),3.60(m,2H),2.98(m,2H),2.21(m,2H),2.09(m,2H),1.97(m,1H),1.76(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例35：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),8.19(d,1H),8.07(d,1H),4.58(t,2H),3.59(m,2H),2.98(m,2H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.96(m,1H),1.76(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例36：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),4.58(t,2H),3.66(m,2H),2.98(m,2H),2.23(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,1H),1.76(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例37：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.44(s,1H),8.17(s,1H),7.45(s,1H),4.56(t,2H),4.02(s,3H),3.58(t,1H),2.98(m,2H),2.21(m,2H),2.05(m,2H),1.97(m,1H),1.76(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例38：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.45(s,1H),7.92(d,1H),7.48(d,1H),4.55(t,2H),4.00(s,3H),3.58(m,2H),2.99(m,2H),2.22(m,2H),2.06(m,2H),1.97(m,1H),1.77(m,2H)。
实施例39：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氟-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.49(s,1H),7.96(d,2H),7.58(d,1H),4.59(t,2H),3.59(m,1H),3.00(m,2H),2.50(s,3H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,1H),1.77(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例40：制备(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,2-二氯-4-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(26mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.67(s,1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),4.62(m,2H),3.60(m,1H),3.28(m,1H),2.99(m,2H),2.25(m,2H),2.08(m,2H),1.99(m,1H),1.78(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例41：制备(2S,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2S,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例1的步骤1-5中的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：85％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(d,1H),7.97(d,1H),7.81(d,1H),4.59(m,2H),4.02(s,1H),3.27(s,1H),3.20(m,1H),3.00(t,1H),2.18-2.05(m,3H),1.94(m,1H),1.87(m,1H),1.72-1.67(m,3H)。
实施例42：制备(2S,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例1的步骤1-5中的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(33mg，产率：84％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.64(d,1H),8.00(dd,1H),7.82(d,1H),4.61(m,2H),3.59(m,1H),3.27(s,1H),3.02-2.93(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.07(m,2H),1.99(m,1H),1.58(m,2H),1.51(m,1H)。
实施例43：制备(2R,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例1的步骤1-5中的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：85％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.66(d,1H),7.97(d,1H),7.83(d,1H),4.60(t,2H),4.01(s,1H),3.27(s,1H),3.20(t,1H),3.00(t,1H),2.20-2.05(m,3H),1.94(m,1H),1.88(m,1H),1.73-1.66(m,3H)。
实施例44：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氯-4-氟-1-甲基-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.61(s,1H),7.88(d,1H),7.62(d,1H),4.60(t,2H),3.58(m,2H),2.97(m,2H),2.58(s,3H),2.23(m,2H),2.06(m,2H),1.96(m,1H),1.76(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例45：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤45-1：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将实施例1的步骤1-5得到的(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.05M)中。然后，向其中加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑(18mg，0.09mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后进行减压浓缩，并随后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(43mg，产率：85％)。
步骤45-2：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
将步骤45-1得到的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.08mmol)溶于少量的四氢呋喃中。随后，加入4N氯化氢二噁烷溶液(2.0mL，0.04M)，并在室温下搅拌混合物12小时。当反应完成时，减压浓缩反应溶液以除去溶剂，加入少量甲醇溶解所得物，并随后用***结晶，得到标题化合物(27mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),7.82(d,1H),7.76(s,1H),4.47(m,2H),3.38(m,1H),3.09(d,1H),2.81(m,2H),2.65(s,3H),2.19(m,1H),2.10(m,1H),1.88(m,2H),1.75(m,1H),1.72(m,1H),1.58(m,1H),1.37(m,1H)。
实施例46：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),7.83(d,1H),7.69(d,1H),4.58(t,2H),3.58(m,1H),3.28(m,1H),2.96(m,2H),2.70(s,3H),2.22(m,2H),2.05(m,2H),2.00(m,1H),1.75(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例47：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.47(s,1H),7.84(dd,1H),7.79(d,1H),4.60(m,2H),3.59(m,1H),3.27(m,1H),2.99(m,2H),2.20(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,1H),1.75(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例48：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：43％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(S,1H),7.85(dd,1H),7.64(d,1H),4.67(m,2H),3.59(m,1H),3.27(m,1H),2.98(m,2H),2.23(m,2H),2.09(m,2H),1.98(m,1H),1.77(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例49：制备(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：39％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),7.58(dd,1H),7.40(dd,1H),4.33(m,2H),3.38(m,1H),3.09(d,1H),2.98(m,2H),2.10(m,1H),1.96(m,1H),1.87(m,2H),1.77(m,1H),1.65(m,1H),1.54(m,1H),1.36(m,1H)。
实施例50：制备(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：41％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),7.59(dd,1H),7.44(dd,1H),4.44(m,2H),3.41(m,1H),3.09(d,1H),2.78(m,2H),2.13(m,1H),2.03(m,1H),1.89(m,2H),1.76(d,1H),1.66(m,1H),1.57(m,1H),1.35(m,1H)。
实施例51：制备(2R,3S)-2-(3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：86％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),7.71(d,1H),7.51(d,1H),4.57(t,2H),3.58(m,1H),3.27(m,1H),2.98(m,2H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),2.23(m,2H),2.06(m,2H),1.98(m,1H),1.76(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例52：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(32mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),8.17(dd,1H),7.88(dd,1H),4.59(t,2H),3.59(m,1H),3.28(m,1H),2.99(m,2H),2.23(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,1H),1.77(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例53：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(37mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.08(s,1H),4.39(m,2H),3.41(m,1H),3.10(m,1H),2.80(m,2H),2.11(m,1H),2.01(m,1H),1.90(m,2H),1.77(m,1H),1.67(m,1H),1.57(m,1H),1.35(m,1H)。
实施例54：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,1H),8.38(s,1H),8.17(2,1H),4.37(m,2H),3.40(m,1H),3.10(d,1H),2.79(m,2H),2.07(m,1H),1.99(m,1H),1.89(m,2H),1.77(d,1H),1.65(m,1H),1.53(m,1H),1.35(m,1H)。
实施例55：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(36mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.38(s,1H),7.80(s,1H),7.62(s,1H),4.59(m,2H),3.59(m,1H),3.27(m,1H),2.99(m,2H),2.51(s,3H),2.49(s,3H),2.24(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,1H),1.77(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例56：制备(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：30％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),7.80(s,2H),4.83(m,2H),3.58(t,1H),3.28(m,1H),2.99(m,2H),2.21(m,2H),2.10(m,2H),2.09(m,1H),1.77(m,2H),1.76(m,1H)。
实施例57：制备(2R,3S)-2-(3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(26mg，产率：92％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),7.76(d,1H),7.39(t,1H),4.57(m,2H),3.62(m,1H),2.99(m,2H),2.68(m,1H),2.28(m,2H),2.12(m,2H),2.05(m,1H),1.80(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例58：制备(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.60(d,1H),7.51(d,1H),7.42(t,1H),4.66(m,2H),3.58(m,1H),2.98(m,2H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),2.02(m,1H),1.74(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例59：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),7.97(d,1H),7.52(d,1H),4.59(t,2H),4.04(s,3H),3.57(m,1H),2.99(m,2H),2.31(m,2H),2.10(m,2H),2.02(m,1H),1.79(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例60：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),7.79(d,1H),7.52(d,1H),4.82(m,2H),4.03(s,3H),3.62(m,1H),2.99(m,2H),2.30(m,2H),2.14(m,2H),2.02(m,1H),1.80(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例61：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.59(s,1H),7.97(s,1H),7.52(s,1H),4.58(m,2H),3.59(m,1H),2.97(m,2H),2.67(s,3H),2.20(m,2H),2.10(m,2H),2.01(m,1H),1.76(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例62：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),7.95(d,1H),7.50(d,1H),4.58(t,2H),3.56(m,1H),3.42(m,1H),2.98(m,2H),2.30(m,2H),2.08(m,2H),2.00(m,1H),1.72(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例63：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(26mg，产率：93％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),8.12(s,1H),7.66(s,1H),4.57(m,2H),3.60(m,1H),2.99(m,2H),2.65(s,3H),2.24(m,2H),2.10(m,2H),2.02(m,1H),1.79(m,2H),1.59(m,1H)。
实施例64：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.62(s,1H),7.88(dd,1H),7.46(t,1H),4.61(m,2H),3.58(m,1H),2.99(m,2H),2.59(s,3H),2.25(m,2H),2.12(m 2H),2.01(m,1H),1.79(m,2H),1.59(m,1H)。
实施例65：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：88％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),7.69(dd,1H),7.46(t,1H),4.76(m,2H),3.61(m,1H),3.00(m,2H),2.77(s,3H),2.25(m,2H),2.13(m,2H),2.02(m,1H),1.79(m,2H),1.57(m,1H)。
实施例66：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：95％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.65(s,1H),8.13(d,1H),8.01(d,1H),4.64(m,2H),3.61(m,2H),2.98(m,2H),2.26(m,2H),2.10(m,2H),1.98(m,1H),1.76(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例67：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.59(s,1H),8.01(d,1H),7.96(d,1H),4.91(m,2H),3.61(m,1H),2.98(m,2H),2.27(m,2H),2.10(m,2H),2.01(m,1H),1.80(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例68：7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),4.75(m,2H),3.96(s,3H),3.57(m,1H),2.98(m,2H),2.25-1.98(m,5H),1.72(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例69：制备(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-5-氯-2-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.28(s,1H),7.87(m,2H),4.77(m,2H),3.59(m,1H),2.93(m,2H),2.18(m,2H),2.08(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例70：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.35(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),4.78(m,2H),3.58(m,1H),2.97(m,2H),2.21(m,2H),2.08(m,2H),1.99(m,1H),1.74(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例71：制备(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-溴-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.26(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),3.55(m,1H),2.90(m,2H),2.18(m,2H),2.05(m,2H),1.94(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例72：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.44(s,1H),8.12(s,1H),7.65(d,1H),4.55(m,2H),3.65(m,1H),3.57(m,1H),2.98(m,2H),2.26(m,2H),2.10(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例73：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：92％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,1H),4.65(m,2H),3.61(m,1H),2.96(m,2H),2.15(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,1H),1.75(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例74：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：45％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),7.60(dd,1H),7.38(t,1H),4.82(m,2H),3.54(m,1H),2.98(m,2H),2.24(m,2H),2.16(m,2H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例75：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：90％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.81(s,1H),7.95(d,1H),7.82(d,1H),4.51(m,2H),3.53(m,1H),2.92(m,2H),2.10(m,2H),2.04(m,3H),1.68(m,2H),1.57(m,1H)。
实施例76：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式得到标题化合物(18mg，产率：87％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.51(s,1H),7.84(d,1H),7.68(d,1H),4.24(t,1H),3.52(m,1H),2.97(m,2H),2.00(m,5H),1.73(m,1H),1.63(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例77：制备(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：92％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.76(s,1H),8.06(d,1H),7.86(d,1H),4.51(m,2H),3.66(m,1H),2.98(m,2H),2.08(m,2H),1.99(m 3H),1.74(m,3H),1.56(m,1H)。
实施例78：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1-氯-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：87％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.32(m,1H),8.07(d,1H),7.83(d,1H),4.78(s,1H),3.58(m,1H),3.44(m,1H),3.00(m,1H),2.93(m,2H),2.20-2.05(m,4H),2.02(m,1H),1.97(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例79：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-1,2-二氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：88％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.39(m,1H),7.71(m,1H),7.49(m,1H),4.59(m,2H),3.57(m,1H),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.97(m,2H),2.18(m,2H),2.07(m,1H),1.72(m,2H),1.51(m,1H)。
实施例80：制备(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1,5-二氯-2-氟-3-硝基苯代替实施例1的步骤1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯之外，以与实施例1相同的方式来得到标题化合物(7mg，产率：31％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.30(s,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),4.78(m,2H),3.69(m,1H),3.30(m,1H),2.99(m,2H),2.25(m,2H),2.16(m,2H),2.06(m,1H),1.78(m,2H),1.51(m,1H)。
实施例81：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(8mg，产率：14％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.37(s,1H),7.97(s,2H),7.88(s,1H),7.49(s,1H),4.28(m,2H),3.44(m,1H),2.91(m,1H),2.75(m,1H),1.96(m,2H),1.74-1.62(m,3H),1.50(m,1H),1.36(m,1H)。
实施例82：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：15％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.06(m,1H),8.10(s,1H),7.97(s,2H),7.61(s,1H),4.26(m,2H),3.44(m,1H),3.17(m,1H),2.93(m,1H),2.76(m,1H),1.99(m,2H),1.67(m,3H),1.53(m,1H),1.49(m,1H)。
实施例83：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：22％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.39(s,1H),7.95(d,1H),7.64(m,1H),7.62(m,1H),7.39(m,2H),7.34(m,1H),4.15(m,1H),4.05(m,2H),3.44(m,1H),3.18(m,1H),2.91(t,1H),2.87(s,1H),2.01(m,2H),1.96(m,2H),1.50(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例84：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.62(s,1H),8.24(m,2H),7.74(m,1H),7.64(m,1H),7.42(m,3H),4.15(m,2H),3.43(m,1H),3.21(m,1H),2.91(m,1H),2.74(m,1H),1.97(m,2H),1.73(m,3H),1.52(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例85：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-甲基噻唑-5-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(6mg，产率：12％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.68(s,1H),8.06(m,2H),7.71(s,1H),4.30(t,2H),3.52(m,1H),3.27(m,1H),2.95(m,1H),2.84(s,3H),2.83(s,1H),2.05-1.89(m,4H),1.88(m,2H),1.74(m,2H)。
实施例86：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用吡啶-3-基硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(8mg，产率：15％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),9.16(s,1H),9.03(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.10(m,2H),3.46(m,1H),3.24(m,1H),2.92(m,1H),2.78(m,1H),2.03(m,1H),1.98(m,1H),1.95-1.93(m,3H),1.52(m,1H),1.44(m 2H)。
实施例87：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：16％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.70(s,1H),8.86-8.75(m,2H),8.19(m,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),4.11(m,2H),3.47(m,1H),3.24(m,1H),2.93(td,1H),2.77(s,1H),2.01-2.00(m,2H),1.93-1.82(m,3H),1.73(s,1H),1.65(m,1H)。
实施例88：5-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：16％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(m,1H),7.98(d,2H),7.74(d,1H),7.57(s,1H),6.71(d,1H),4.32(m,2H),3.67(s,3H),3.44(s,1H),3.24(m,1H),2.88(t,1H),2.80(s,1H),2.03-1.89(m,4H),1.71(m,2H),1.49(m,2H)。
实施例89：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：14％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.46(s,1H),8.50(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,H),7.56(s,1H),4.28(m,2H),3.49(m,1H),3.24(m,1H),2.94(t,1H),2.89(m,1H),2.01(m,2H),1.80(m,2H),1.72(m,2H),1.64(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例90：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(异噁唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用异噁唑-3-基硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(7mg，产率：12％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.04(m,2H),7.92(s,1H),7.69(m,1H),4.61(m,2H),3.61(m,1H),3.02(m,2H),2.28(m,2H),2.04(m,2H),1.99(m,H),1.78(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例91：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用噻吩-3-基硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：31％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.52(s 1H),7.93(s,1H),7.73(d,2H),7.52(s,1H),7.36(d,1H),4.22(m,2H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),2.93(t,1H),2.76(m,1H),2.02(m,2H),1.78-1.63(m,3H),1.62(m,1H),1.57(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例92：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-甲基噻吩-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：25％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,2H),7.15(d,1H),4.22(m,1H),4.15(m,1H),3.50(m,1H),3.25(m,1H),2.91(t,1H),2.81(m,1H),2.34(d,3H),2.01(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.79(m,1H),1.65(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例93：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：24％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),8.04(s,1H),7.71(s,1H),4.23(m,2H),3.61(m,1H),3.01(m,1H),2.97(m,1H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),2.17-2.11(m,3H),2.04(m,2H),1.86(m,2H),1.71(m,2H)。
实施例94：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：27％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.60(s,1H),7.85(s,1H),7.51(s,1H),6.08(s,1H),4.60(t,2H),4.39(s,2H),4.03(t,2H),3.61(m,1H),2.99(m,2H),2.58(s,2H),2.12-1.96(m,5H),1.72(m,2H),1.51(m,1H)。
实施例95：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：22％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.62(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),4.43(m,2H),4.41(m,2H),3.97(m,2H),3.56(m,1H),3.25(m,1H),2.96(t,1H),2.96(s,1H),2.01(m,1H),1.82-1.65(m,5H),1.56(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例96：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：29％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.20(s,1H),9.12(d,1H),8.01(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),4.20(s,1H),3.94(s,1H),3.78(s,3H),3.47(m,1H),2.94(t,1H),2.89(m,1H),2.06(m,1H),1.97(m,1H),1.85(m,2H),1.83-1.74(m,3H),1.53(m,2H)。
实施例97：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：25％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.30(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.45(s,1H),4.32(m,2H),4.02(s,3H),3.24(m,1H),2.92(m,1H),2.77(m,1H),2.00(m,2H),1.71(m,4H),1.51(m,1H),1.40(m,1H)。
实施例98：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例18的步骤18-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例18相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.44(s,1H),7.55(m,3H),4.76(t,2H),3.56(m,1H),3.20(m,4H),2.94(m,2H),2.20(m,2H),2.07(m,5H),2.00(m,3H),1.74(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例99：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例18的步骤18-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例18相同的方式来得到标题化合物(13mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.46(s,1H),7.58(d,1H),7.47(d,1H),4.72(m,2H),3.53(m,1H),3.21(m,4H),2.94(m,2H),2.20(m,2H),2.11(m,5H),1.96(m,2H),1.77(m,1H),1.63(m,1H),1.52(m,1H)。
实施例100：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-环丙基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-环丙基噻唑-5-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：25％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.51(s,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),4.63(m,2H),3.42(m,1H),3.22(m,1H),2.93(m,1H),2.77(m,1H),2.50(m,1H),1.95(m,2H),1.68(m,4H),1.50(m,2H),1.23(m,2H),1.11(m,2H)。
实施例101：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：30％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.41(s,1H),8.83(s,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),4.37(m,2H),3.44(m,1H),3.18(m,1H),2.87(m,1H),2.78(m,1H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.43(m,2H)。
实施例102：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：23％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),4.68(m,1H),4.34(m,2H),4.03(m,2H),3.50(m,1H),3.22(m,1H),2.92(m,1H),2.85(m,1H),1.95(m,2H),1.78(m,4H),1.64(m,1H),1.42(m,1H)。
实施例103：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：18％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.63(s,1H),7.98(s,1H),7.73(S,1H),7.21(s,1H),4.65(m,2H),3.84(m,4H),3.62(m,4H),3.48(m,1H),3.25(m,1H),2.94(m,1H),2.81(m,1H),1.99(m,3H),1.82(m,4H),1.54(m,2H)。
实施例104：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用呋喃-3-基硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：15％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.69(d,1H),7.50(m,1H),7.32(m,1H),4.63(m,2H),3.61(m,1H),3.02(m,1H),2.94(m,1H),2.26(m,2H),2.09(m,2H),2.01(m,1H),1.78(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例105：4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻唑-2-甲腈二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-氰基噻唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),4.57(m,2H),3.42(m,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),2.76(m,1H),1.95(m,2H),1.60(m,4H),1.52(m,1H),1.41(m,1H)。
实施例106：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：18％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.52(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),4.36(m,2H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,1H),2.82(m,1H),2.01(m,2H),1.81(m,2H),1.73(m,11H),1.53(m,1H),1.43(m,1H)。
实施例107：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：25％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.47(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.50(s,1H),4.32(m,4H),3.45(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,1H),2.78(m,1H),2.00(m,2H),1.87(m,2H),1.76(m,2H),1.64(m,4H),1.54(m,1H),1.42(m,1H),1.02(s,6H)。
实施例108：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),4.70(m,1H),4.30(m,2H),3.45(m,1H),3.24(m,1H),2.93(m,1H),2.80(m,1H),1.99(m,2H),1.71(m,2H),1.67(m,2H),1.59(s,6H),1.53(m,1H),1.40(m,1H)。
实施例109：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(4-甲基噻吩-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：31％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),4.23(m,1H),3.96(m,1H),3.51(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,1H),2.81(m,1H),2.06(d,3H),1.99(m,2H),1.76(m,3H),1.57(m,2H),1.42(m,1H)。
实施例110：3-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)呋喃-2-羧酸乙酯二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2-(乙氧羰基)呋喃-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.55(s,1H),6.96(s,1H),4.29(m,1H),4.15(m,3H),3.47(m,1H),3.24(m,2H),2.94(m,1H),2.79(m,1H),1.97(m,3H),1.84(m,2H),1.72(m,2H),1.53(m,2H),1.08(t,3H)。
实施例111：4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩-2-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：19％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.05(d,2H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),4.80(m,1H),4.22(m,2H),3.93(s,3H),3.43(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,1H),2.78(m,1H),2.01(m,2H),1.78(m,3H),1.63(m,1H),1.53(m,1H),1.41(m,1H)。
实施例112：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：29％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.53(s,1H),4.92(m,1H),4.64(m,1H),4.56(m,1H),4.32(m,2H),3.49(m,1H),3.23(m,1H),2.94(m,1H),2.80(m,1H),1.96(m,3H),1.74(m,4H),1.54(m,1H),1.47(m,1H)。
实施例113：制备(2R,3S)-2-(3-(7-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-丁基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：34％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),8.02(S,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.50(s,1H),4.30(m,3H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.22(m,1H),2.95(m,1H),2.78(m,1H),2.01(m,4H),1.75(m,4H),1.54(m,1H),1.42(m,3H),1.01(m,3H)。
实施例114：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(2,5-二甲基噻吩-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(m,1H),7.92(s,1H),7.44(s,1H),6.80(s,1H),4.25(m,1H),4.09(m,1H),3.48(m,1H),3.25(m,2H),2.95(m,1H),2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.24(d,3H),1.99(m,3H),1.80(m,2H),1.66(m,3H),1.56(m,1H),1.47(m,1H)。
实施例115：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：27％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),4.33(m,2H),4.10(m,2H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),2.92(m,1H),2.81(m,1H),2.30(m,1H),1.99(m,2H),1.81(m,2H),1.74(m,2H),1.54(m,1H),1.44(m,1H),0.99(d,6H)。
实施例116：4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯二盐酸盐
除了使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例20的步骤20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并使用(5-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)硼酸代替实施例20的步骤20-2中的(3-氟苯基)硼酸之外，以与实施例20相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：31％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),7.87(s,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),4.41(m,2H),4.32(m,2H),4.04(s,3H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),2.92(m,1H),2.76(m,1H),1.96(m,2H),1.88-1.62(m,5H),1.52(m,2H),1.40(m,3H)。
实施例117：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：35％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),8.29(d,1H),7.68(d,1H),4.58(t,2H),3.66(m,2H),3.00(m,2H),2.20(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例118：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),8.46(d,1H),7.69(d,1H),4.59(t,2H),3.65(m,1H),3.58(m,1H),2.99(m,2H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.97(m,1H),1.73(m,H),1.54(m,1H)。
实施例119：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.20(d,1H),7.84(d,1H),4.59(t,2H),3.58(m,2H),2.99(m,2H),2.24(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例120：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式得到标题化合物(33mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),8.78(d,1H),8.53(d,1H),4.60(t,2H),3.56(t,1H),2.98(m,2H),2.26(m,2H),2.21(m,2H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例121：制备(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：49％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.55(s,1H),8.18(d,1H),7.58(d,1H),4.63(t,2H),3.58(m,2H),3.00(m,2H),2.74(s,3H),2.24(m,2H),2.06(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.56(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例122：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.30(s,1H),9.09(s,1H),7.91(s,1H),4.62(t,2H),3.60(m,2H),2.99(m,2H),2.22(m,2H),2.06(m,2H),1.98(m,1H),1.73(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例123：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：37％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.18(s,1H),4.52(t,2H),3.58(m,1H),2.98(m,2H),2.19(m,2H),2.05(m,2H),1.97(m,1H),1.73(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例124：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：35％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),9.16(s,1H),8.12(s,1H),4.64(t,2H),3.65(m,2H),3.01(m,2H),2.26(m,2H),2.07(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例125：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.18(s,1H),9.01(s,1H),8.38(s,1H),4.53(t,2H),3.58(m,2H),2.97(m,2H),2.19(m,2H),2.05(m,2H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.56(m,1H)。
实施例126：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式得到标题化合物(25mg，产率：32％)。
实施例127：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(35mg，产率：48％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.10(s,1H),8.45(s,1H),4.50(t,2H),3.56(m,1H),2.98(m,2H),2.21(m,2H),2.03(m,3H),1.69(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例128：制备(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：35％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.66(s,1H),9.07(s,1H),8.89(s,1H),4.62(t,2H),3.58(m,2H),2.99(m,2H),2.21(m,2H),2.00(m,3H),1.74(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例129：制备(2R,3S)-2-(3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：45％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.71(s,1H),8.53(d,1H),8.08(d,1H),4.67(t,2H),3.59(m,1H),2.95(m,2H),2.28(m,2H),2.07(m,2H),1.98(m,1H),1.75(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例130：制备(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.62(s,1H),8.51(s,1H),4.43(m,2H),3.51(m,1H),3.22(m,1H),2.91(m,2H),2.08(m,2H),1.96(m,3H),1.55(m,3H)。
实施例131：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.68(s,1H),8.67(s,1H),4.62(t,2H),3.57(m,2H),2.97(m,2H),2.74(s,3H),2.25(m,2H),2.06(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例132：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(35mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.74(s,1H),8.80(d,1H),4.63(t,2H),3.57(m,1H),2.96(m,2H),2.76(s,3H),2.28(m,2H),2.06(m,2H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例133：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：78％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.24(s,1H),8.77(s,1H),4.55(t,2H),3.55(m,1H),3.26(m,1H),2.97(m,2H),2.23(m,2H),2.03(m,3H),1.70(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例134：制备(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：70％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.69(s,1H),8.67(s,1H),7.55(m,4H),4.66(t,2H),3.59(m,1H),3.02(m,2H),2.33(m,2H),2.07(m,2H),1.97(m,1H),1.56(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例135：制备(2R,3S)-2-(3-(2-氯-7H-嘌呤-7-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用2-氯-7H-嘌呤代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：35％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.05(s,1H),8.81(s,1H),4.44(t,2H),3.55(m,1H),3.28(m,1H),2.98(m,2H),2.19(m,2H),2.03(m,3H),1.70(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例136：制备(2R,3S)-2-(3-(2-氯-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用2-氯-9H-嘌呤代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(12mg，产率：30％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.19(s,1H),8.87(s,1H),4.52(m,2H),3.55(m,1H),3.25(m,1H),2.97(m,2H),2.16(m,2H),2.00(m,3H),1.65(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例137：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用N,N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：75％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.38(s,1H),8.37(s,1H),4.41(t,2H),3.98(br,2H),3.56(t,1H),3.42(br,3H),3.26(m,1H),2.97(m,2H),2.19(m,5H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例138：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(二乙氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用N,N-二乙氨基-9H-嘌呤-6-胺代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：77％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.34(s,1H),8.32(d,1H),4.38(m,2H),3.66(br,4H),3.55(m,1H),3.27(m,1H),2.96(m,2H),2.14-2.00(m,6H),1.68(m,1H),1.53(m,1H),1.38(br,6H)。
实施例139：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(乙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用N-乙基-N-甲基-9H-嘌呤-6-胺代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：78％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.39(s,1H),8.38(s,1H),4.51(br,2H),4.41(t,2H),3.56(m,1H),3.41(m,1H),3.27(m,3H),2.96(m,2H),2.19-1.99(m,5H),1.75(m,1H),1.68(m,1H),1.53(t,3H)。
实施例140：制备(2R,3S)-2-(3-(6-吗啉基-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.35(s,1H),8.33(d,1H),4.39(m,2H),3.66(s,6H),3.54(m,1H),3.25(m,1H),2.96(m,2H),2.14-1.98(m,5H),1.84(s,6H),1.72(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例141：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.43(s,1H),8.36(s,1H),4.40(m,4H),3.91(m,4H),3.66(s,6H),3.27(m,1H),2.96(m,2H),2.03(m,5H),1.69(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例142：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇三盐酸盐
除了使用6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(29mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.33(br,2H),4.37(m,4H),3.75(br,2H),3.66(m,1H),2.96(m,2H),2.17(br,6H),2.00(m,4H),1.73(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例143：制备1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇二盐酸盐
除了使用1H-苯并[d]咪唑-2-醇代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.16(d,1H),7.10(m,3H),3.96(m,2H),3.53(m,1H),3.20(m,1H),2.91(m,2H),2.00(m,5H),1.62(m,2H),1.51(m,1H)。
实施例144：制备5,6-二氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-醇代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.38(s,1H),7.21(s,1H),3.92(m,2H),3.48(m,2H),3.20(m,3H),2.89(m,3H),2.04-1.92(m,7H),1.67(m,5H)。
实施例145：制备(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.99(d,1H),7.81(d,1H),7.64(m,2H),5.20(s,2H),4.51(m,2H),3.59(m,1H),3.27(m,1H),2.97(m,2H),2.20(m,1H),2.08(m,3H),1.96(m,1H),1.87(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例146：制备(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.67(d,1H),7.47(d,1H),5.14(s,2H),4.53(m,2H),3.59(m,1H),3.28(m,1H),2.97(m,2H),2.57(s,3H),2.47(s,3H),2.20(m,1H),2.10(m,3H),1.97(m,1H),1.76(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例147：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.99(s,1H),4.99(s,2H),4.40(m,2H),3.41(m,1H),3.09(d,1H),2.78(m,2H),2.08(m,1H),1.98(m,2H),1.89(m,1H),1.77(m,1H),1.64(m,2H),1.35(m,1H)。
实施例148：制备(2R,3S)-2-(3-(2-氨基-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.84(s,1H),7.57(s,1H),4.20(t,2H),3.58(m,1H),2.97(m,1H),2.98(m,2H),2.07-1.95(m,5H),1.77(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例149：制备7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式得到标题化合物(30mg，产率：75％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.13(d,1H),8.05(s,1H),7.45(d,1H),7.09(t,1H),4.69(m,2H),3.88(s,3H),3.48(m,1H),3.16(m,1H),2.88(m,2H),2.00(m,5H),1.64(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例150：制备5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(29mg，产率：73％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),4.33(m,2H),3.88(s,3H),3.50(m,1H),3.20(d,1H),2.90(m,2H),1.99(m,5H),1.65(m,1H),1.52(m,2H)。
实施例151：制备6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：77％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.03(s,1H),7.97(d,1H),7.78(s,1H),7.34(d,1H),4.30(m,2H),3.87(s,3H),3.50(m,1H),3.20(d,1H),2.91(m,2H),1.97(m,5H),1.67(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例152：制备4-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：70％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.07(s,1H),7.51(d,1H),7.24(s,1H),7.23(s,1H),4.33(m,2H),3.84(s,3H),3.20(m,1H),2.91(m,2H),2.00(m,5H),1.67(m,1H),1.52(m,2H)。
实施例153：制备6-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(21mg，产率：73％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.62(s,1H),7.21(d,1H),4.31(m,2H),3.87(s,3H),3.50(m,1H),3.19(d,1H),2.91(m,2H),1.97(m,5H),1.65(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例154：制备7-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：77％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.07(d,1H),8.04(s,1H),7.25(d,1H),7.17(t,1H),4.66(m,2H),3.88(s,3H),3.51(m,1H),3.20(d,1H),2.91(m,2H),3.11(m,1H),2.08(m,4H),1.69(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例155：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-3-环丙基-1H-吲唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：65％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.93(s,1H),7.47(s,2H),4.35(m,2H),3.51(m,1H),3.20(m,1H),2.92(m,2H),2.22(m,1H),2.10-1.91(m,4H),1.68(m,1H),1.51(m,2H),1.04)m,2H),0.97(m,2H)。
实施例156：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：31％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.96(s,1H),7.72(d,1H),7.65(d,1H),4.57(m,2H),3.52(m,1H),3.22(m,1H),2.92(m,2H),2.20(m,1H),2.12(m,1H),2.00(m,3H),1.68(m,1H),1.62(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例157：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(16mg，产率：29％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.69(s,1H),8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.65(d,1H),7.44(d,1H),4.52(m,2H),3.50(m,1H),3.16(m,1H),2.90(m,2H),2.21(m,1H),2.12(m,1H),2.07(m,3H),1.66(m,2H),1.50(m,1H)。
实施例158：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(17mg，产率：30％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.66(s,1H),8.27(s,1H),7.99(d,1H),7.70(s,1H),7.23(d,1H),4.51(m,2H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),2.92(m,2H),2.18(m,1H),2.10(m,1H),2.07(m,3H),1.66(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例159：制备1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮二盐酸盐
除了使用1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：69％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.16(m,4H),3.99(m,2H),3.66(s,2H),3.53(m,2H),3.43(s,3H),2.94(m,2H),2.00(m,4H),1.88(m,1H),1.62(m,2H),1.52(m,1H)。
实施例160：制备5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮二盐酸盐
除了使用5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：42％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.37(s,1H),7.21(d,1H),6.99(d,1H),3.94(m,2H),3.54(m,1H),3.23(m,1H),2.94(m,2H),2.05-1.87(m,5H),1.65(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例161：制备6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮二盐酸盐
除了使用5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.23(d,1H),7.22(s,1H),7.09(d,1H),3.95(m,2H),3.53(m,1H),3.23(m,1H),2.94(m,2H),2.02-1.87(m,5H),1.66(m,2H),1.53(m,1H)。
实施例162：制备7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮二盐酸盐
除了使用1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(21mg，产率：75％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.15(s,1H),4.40(br,2H),3.57(m,1H),3.34(s,6H),3.26(m,1H),2.98(m,2H),2.00(m,5H),1.72(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例163：制备7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮二盐酸盐
除了使用3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(21mg，产率：72％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.95(s,1H),4.34(m,2H),3.48(m,3H),3.22(m,1H),2.89(m,2H),1.95(m,5H),1.68(m,1H),1.52(m,2H)。
实施例164：制备9-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮二盐酸盐
除了使用1-甲基-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：70％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.89(s,1H),4.36(m,2H),3.66(m,1H),3.23(m,1H),2.98(m,2H),1.99(m,5H),1.69(m,1H),1.56(m,2H)。
实施例165：制备7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-异丁基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮二盐酸盐
除了使用3-异丁基-1-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮代替实施例45的步骤45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例45相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：70％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.95(s,1H),4.38(m,2H),3.90(m,3H),3.54(m,1H),3.36(m,4H),3.28(m,1H),2.99(m,2H),2.26(m,1H),2.04(m,5H),1.69(m,1H),1.63(m,1H),1.54(m,1H),0.94(m,8H)。
实施例166：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤166-1：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯
将二氯甲烷(47mL，0.12M)和草酰氯(1.0mL，11.6mmol)加入到充满氮气的烧瓶中，并将反应溶液冷却至-78℃。然后在相同温度下加入二甲亚砜(1.7mL，23.2mmol)并搅拌30分钟。随后，将(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)溶解在少量二氯甲烷中并缓慢加入。在相同温度下搅拌1小时后，加入三乙胺(3.3mL，23.2mmol)，并使反应溶液的温度从-78℃升高至室温。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，然后将其溶于二氯甲烷(47mL，0.12M)中。然后向其中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(4.0g，11.6mmol)并搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩，用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(2.1g，产率：89％)。
步骤166-2：制备(E)-3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
将步骤166-1中得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(3.0g，7.2mmol)溶于甲醇(20mL，0.36mmol)中。然后，向其中加入2N氢氧化钠水性溶液(10mL)并在室温下搅拌3小时。当反应完成时，用1N盐酸水性溶液中和并酸化反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并随后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤166-3：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-羟基丙-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤166-2得到的(E)-3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸(1.6g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL，0.08M)中，并将反应溶液冷却至0℃。然后，向其中缓慢加入氢化铝锂溶液(1.6mL，4.0mmol)，在相同温度下反应30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入少量水以完成反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(1.3g，产率：85％)。
步骤166-4：制备(2R,3S)-2-((E)-3-溴代丙-1-烯-1-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤166-3得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-羟基丙-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)加入到二氯甲烷(10mL，0.03M)中。将反应溶液冷却至0℃，然后在相同温度下依次加入三苯基膦(106g，0.40mmol)和四溴甲烷(134mg，0.40mmol)，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(89mg，产率：76％)。
步骤166-5：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤166-4得到的(2R,3S)-2-((E)-3-溴代丙-1-烯-1-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(83mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.06M)中。向其中加入碳酸钾(53mg，0.38mmol)和5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑(35mg，0.19mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物(88g，产率：85％)。
步骤166-6：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
将步骤166-5得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.16mmol)溶于少量的四氢呋喃中。然后，向其中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5mL，0.03M)，并在室温下搅拌12小时。当反应完成时，减压浓缩反应溶液以除去溶剂，加入少量甲醇溶解所得物，并随后用***结晶，得到标题化合物(51mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),6.11(dt,1H),5.85(d,1H),5.03(d,2H),3.54(m,1H),3.40(m,1H),3.13(d,1H),2.79(m,1H),1.94(m,1H),1.79(d,1H),1.68(m,1H),1.41(m,1H)。
实施例167：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.45(d,1H),7.73(m,1H),7.42(m,1H),6.25(m,1H),5.98(m,1H),5.23(s,2H),3.55(m,2H),2.96(m,1H),2.56(s,3H),2.00(m,3H),1.74(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例168：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式得到标题化合物(30mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.38(d,1H),7.68(m,1H),7.37(m,1H),6.15(m,1H),5.88(m,1H),5.00(s,2H),3.34(m,2H),2.78(m,1H),2.54(s,3H),1.97(m,3H),1.68(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例169：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.64(m,1H),7.61(s,1H),6.25(m,1H),5.91(m,1H),5.20(s,2H),3.56(m,2H),2.95(m,1H),2.46(m,1H),2.45(s,6H),2.09(m,1H),2.00(m,2H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例170：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(24mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.21(m,1H),8.30(m,1H),8.21(m,1H),6.22(m,1H),5.92(m,1H),5.16(m,2H),3.56(m,2H),2.95(m,1H),1.99(m,3H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例171：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：86％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.76(m,1H),6.22(m,1H),5.88(m,1H),5.12(m,2H),3.57(m,3H),2.92(m,1H),2.20(m,4H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例172：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.42(m,1H),7.62(m,1H),7.47(m,1H),6.25(m,1H),5.94(m,1H),5.21(m,2H),3.55(m,2H),3.34(m,1H),2.95(m,1H),1.99(m,2H),1.74(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例173：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇盐酸盐
除了使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.50(s,1H),7.76(d,1H),7.67(d,1H),5.98(m,1H),5.23(m,2H),3.63(m,1H),3.55(m,1H),2.96(m,1H),2.66(s,3H),2.09(m,1H),2.00(m,1H),1.74(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例174：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：89％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.58(s,1H),7.91(d,1H),7.79(d,1H),6.30(m,1H),6.03(m,1H),5.25(d,2H),3.69(m,1H),3.58(m,1H),3.01(m,1H),2.11(m,1H),2.03(m,1H),1.80(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例175：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(23mg，产率：91％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.52(s,1H),7.88(d,1H),7.70(d,1H),6.25(m,1H),6.01(m,1H),5.20(d,2H),3.62(m,1H),3.49(m,1H),3.00(m,1H),2.65(s,3H),2.05(m,1H),2.00(m,1H),1.74(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例176：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(9mg，产率：45％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.94(s,1H),7.93(d,1H),7.83(d,1H),6.27(m,1H),5.84(m,1H),5.20(m,2H),3.62(m,2H),3.58(m 1H),2.99(m,1H),2.11(m,1H),2.08(m,1H),1.98(m,1H),1.59(m,1H)。
实施例177：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(10mg，产率：51％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.45(s,1H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),6.11(m,1H),5.59(m,1H),4.28(m,2H),3.62(m,2H),2.96(m 1H),2.24(m,1H),1.72(m,2H),1.58(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例178：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(11mg，产率：52％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.06(s,1H),8.04(m,1H),7.92(m,1H),7.87(m,1H),6.26(m,1H),5.86(m,H),5.26(m,2H),3.60(m,2H),2.96(m,2H),2.07(m,1H),1.99(m 2H),1.77(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例179：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：62％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.22(m,1H),7.58(m,1H),7.32(m,1H),6.38(m,1H),5.99(m,1H),5.27(d,1H),3.65(m,2H),2.99(t,1H),2.19(m,1H),2.08(m,2H),1.87(m,2H),1.65(m,1H)。
实施例180：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(14mg，产率：58％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(m,1H),7.85(m,1H),7.50(m,1H),6.31(m,1H),6.01(m,1H),5.41(m,1H),3.66(m,1H),3.00(m,2H),2.64(s,3H),2.08(m,3H),1.73(m,1H)。
实施例181：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(19mg，产率：75％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.51(m,1H),8.20(m,1H),7.99(m,1H),6.37(m,1H),5.89(m,1H),5.47(m,2H),3.59(m,2H),2.93(m,1H),2.08(m,2H),2.06(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例182：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(22mg，产率：85％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.04(s,1H),7.81(s,1H),7.61(s,1H),6.36(m,1H),5.74(m,1H),5.42(m,1H).3.63-3.53(m,2H),2.99(m,1H),2.09(m,1H),2.01(m,1H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例183：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：72％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.56(s,1H),7.75(m,1H),7.47(m,1H),6.33(m,1H),6.02(m,1H),5.28(m,2H),3.66(m,2H),2.99(m,1H),2.11(m,2H).1.78(m,2H),1.55(m,1H)。
实施例184：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.37(s,1H),7.94(m,1H),7.46(m,1H),6.24(m,1H),5.70(m,1H),5.08(m,2H),3.49(m,2H),3.24(m,1H),2.91(m,1H),1.97(m,2H),1.68(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例185：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：41％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.52(s,1H),8.38(s,1H),7.42(m,4H),6.26(m,1H),5.68(m,1H),5.12(m,2H),3.51(m,2H),3.34(m 1H),2.92(m,1H),1.99(m,2H),1.53(m,2H)。
实施例186：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.39(s,1H),8.34(s,1H),6.24(m,1H),5.70(m,1H),5.08(m,2H),3.49(m,2H),3.24(m,1H),2.91(m,1H),2.23(s,3H),1.97(m,2H),1.68(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例187：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：45％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.58(m,2H),6.24(m,1H),5.70(m,1H),5.08(m,2H),3.49(m,2H),3.24(m,1H),2.91(m,1H),1.97(m,2H),1.68(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例188：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(32mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.37(s,1H),8.31(s,1H),6.22(m,1H),5.68(m,1H),5.06(m,2H),3.38(m,2H),3.20(m,1H),2.84(m,1H),2.20(s,3H),1.87(m,2H),1.54(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例189：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：60％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.57(s,1H),6.15(dd,1H),5.76(dd,1H),4.98(d,2H),3.52(m,1H),3.40(m,1H),3.09(d,1H),2.78(dd,1H),1.92(m,1H),1.77(m,1H),1.68(m,1H),1.37(m,1H)。
实施例190：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.53(s,1H),8.18(s,1H),7.96(s,2H),7.80(s,1H),6.69(d,1H),7.50(t,1H),7.45(d,1H)6.34(dd,1H),6.00(dd,1H),5.32(d,2H),3.64(m,2H),2.97(m,1H),2.10(m,1H),1.98(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,1H),1.30(m,1H)。
实施例191：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：42％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.35(s,1H),8.23(d,1H),7.93(s,2H),7.57(d,1H),7.52(d,2H),7.17(t,1H),6.32(d,1H),5.94(m,1H),5.31(m,2H),3.56(m,3H),2.97(m,1H),2.10(m,1H),2.01(m,1H),1.72(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例192：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(15mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.48(s,1H),8.21(s,1H),8.03(m,2H),8.01(s,2H),7.73(m,2H),6.34(td,1H),5.99(dd,1H),5.34(m,2H),3.60(td,2H),2.95(m,1H),2.10(d,1H),2.01(d,1H),1.74(m,1H),1.55(m,1H),1.31(m,1H)。
实施例193：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式得到标题化合物(12mg，产率：40％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.37(s,1H),8.31(s,1H),6.22(m,1H),5.68(m,1H),5.06(m,2H),3.38(m,2H),3.20(m,1H),2.84(m,1H),2.20(s,3H),1.87(m,2H),1.54(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例194：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(吲哚啉-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用吲哚啉代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.29(m,4H),6.89(s,2H),4.14(m,2H),3.82(m,2H),3.56(m,2H),3.25(m,5H),2.95(m,1H),1.99(m,2H),1.74(m 1H),1.56(m,1H)。
实施例195：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯吲哚啉代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.10(s,1H),6.89(m,2H),6.04(s,2H),4.12(m,2H),3.74(m,2H),3.42(m,2H),3.20(m,5H),2.84(m,1H),1.97(m,2H),1.68(m,1H),1.52(m,1H)。
实施例196：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用1H-吡咯[2,3-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.21(d,1H),7.98(m,1H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),6.51(m,1H),6.20(m,1H),5.90(m,1H),4.87(m,2H),3.61(m,1H),3.52(m,1H),3.27(m,1H),2.95(m,1H),2.00(m,2H),1.71(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例197：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-吲哚代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(37mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.36(m,3H),7.08(d,1H),6.90(m,1H),6.13(m,1H),5.38(m,1H),4.87(m,2H),3.44(m,2H),3.15(m,1H),2.88(m,1H),1.94(m,2H),1.65(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例198：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-吲唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.02(s,1H),7.71(m,1H),7.63(s,1H),7.12(m,1H),6.20(m,1H),5.62(m,1H),5.21(m 2H),3.54(m,1H),3.46(m,1H),3.22(m,1H),2.90(m,1H),2.05(m,1H),1.96(m,1H),1.65(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例199：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐,
除了使用4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.53(s,1H),7.60(s,1H),6.69(m,1H),6.18(m,1H),5.53(m,1H),5.04(m,2H),3.46(m,2H),3.21(m,1H),2.90(m,1H),1.96(m,2H),1.56(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例200：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.52(m,1H),8.26(m,1H),8.13(s,1H),6.20(m,1H),5.62(m,1H),5.21(m 2H),3.54(m,1H),3.46(m,1H),3.22(m,1H),2.90(m,1H),2.05(m,1H),1.96(m,1H),1.65(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例201：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用3,5-二甲基-1H-吲唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.74(s,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),6.13(m,1H),5.49(m,1H),5.02(m,2H),3.50(m,1H),3.44(m,1H),3.32(s,3H),3.21(m,1H),2.90(m,1H),2.51(s,3H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.56(m,1H),1.49(m,1H)。
实施例202：制备7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.14(m,1H),8.04(s,1H),7.44(m,1H),7.09(m,1H),6.26(m,1H),5.43(m,1H),5.31(m,1H),3.50(m,2H),3.15(m,1H),2.88(m,1H),1.94(m,2H),1.62(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例203：制备7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.02(m,2H),7.39(d,1H),7.09(m,1H),6.21(m,1H),5.91(m,1H),4.83(m,2H),3.62(m,1H),3.51(m,1H),3.26(m,1H),2.94(m,1H),1.98(m,2H),1.71(m,1H),1.52(m,1H)。
实施例204：制备5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(35mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.18(s,1H),8.01(m,1H),7.31(m,2H),6.21(m,1H),5.90(m,1H),4.89(m,2H),3.61(m,1H),3.53(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,1H),1.99(m,2H),1.68(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例205：制备4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.06(s,1H),7.41(d,1H),7.15(m,2H),6.20(m,1H),5.90(m,1H),4.87(m,2H),3.61(m,1H),3.52(m,1H),3.27(m,1H),2.95(m,1H),2.00(m,2H),1.71(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例206：制备6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.01(d,1H),7.46(m,1H),7.17(d,1H),6.22(m,1H),5.91(m,1H),4.88(m,2H),4.36(m,1H),3.61(m,1H),3.27(m,1H),2.94(m,1H),2.05(m,2H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例207：制备7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式得到标题化合物(25mg，产率：77％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.00(m,2H),7.16(m,2H),6.22(m,1H),5.91(m,1H),4.90(m,2H),3.53(m,2H),2.96(m,1H),1.99(m,2H),1.71(m 1H),1.55(m,1H)。
实施例208：制备6-氟-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用6-氟-1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式得到标题化合物(24mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.99(m,2H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),6.21(m,1H),5.90(m,1H),4.87(m,2H),3.60(m,1H),3.51(m,1H),3.26(m,1H),2.94(m,1H),2.01(m,2H),1.71(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例209：制备1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸二盐酸盐
除了使用1H-吲哚-3-羧酸代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(20mg，产率：78％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.05(d,1H),7.99(d,1H),7.45(d,1H),7.16(m,2H),6.22(m,1H),5.91(m,1H),4.83(m,2H),4.37(m,1H),3.61(m,1H),3.52(m,1H),2.94(m,1H),2.00(m,2H),1.69(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例210：制备4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(18mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.05(s,1H),7.44(d,1H),7.20(m,2H),6.17(m,1H),5.42(m,1H),4.98(m,2H),3.84(s,3H),3.45(m,2H),3.18(m,1H),2.89(m,1H),1.94(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例211：制备6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.02(m,2H),7.56(s,1H),7.22(t,1H),6.17(m,1H),5.45(m,1H),4.96(m,2H),3.87(s,3H),3.46(m,2H),3.20(m,1H),2.89(m,1H),1.95(m,2H),1.65(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例212：制备7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.08(d,1H),8.03(s,1H),7.25(d,1H),7.16(m,1H),6.26(m,1H),5.28(m,2H),3.89(s,3H),3.65(s,1H),3.46(m,2H),3.16(m,1H),2.90(m,1H),1.95(m,2H),1.60(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例213：制备5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.19(d,1H),8.04(d,1H),7.36(m,2H),6.17(m,1H),5.46(m,1H),4.97(m,2H),3.90(s,3H),3.43(m,2H),3.20(m,1H),2.88(m,1H),1.97(m,2H),1.66(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例214：制备6-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯二盐酸盐
除了使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：83％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.96(m,2H),7.71(s,1H),7.33(m,1H),6.17(m,1H),5.44(m,1H),4.96(m,2H),3.87(s,3H),3.47(m,2H),3.19(m,1H),2.89(m,1H),1.97(m,2H),1.65(m,1H),1.51(m,1H)。
实施例215：制备5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺二盐酸盐
除了使用5-溴-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(21mg，产率：86％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.25(m,1H),7.84(s,1H),7.34(m,2H),6.16(m,1H),5.38(m,1H),4.89(m,2H),3.44(m,2H),3.16(m,1H),2.86(m,4H),1.94(m,2H),1.63(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例216：制备5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺二盐酸盐
除了使用5-溴-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(21mg，产率：86％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.95(s,1H),7.71(s,1H),7.41(d,1H),7.34(m,1H),6.14(m,1H),5.39(m,1H),4.96(m,2H),3.45(m,2H),3.16(m,7H),2.89(m,1H),1.97(m,2H),1.65(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例217：制备(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(25mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.30(s,1H),7.52(d,1H),7.32(d,1H),5.36(m,1H),5.25(m,1H),5.19(m,1H),3.36(t,1H),3.31(m,1H),3.10(d,1H),2.79(m,1H),2.61(s,3H),2.15(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例218：制备(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.29(s,1H),7.46(s,2H),5.35(m,1H),5.25(m,1H),5.21(m,1H),3.54(t,1H),3.41(m,1H),3.12(d,1H),2.77(m,1H),2.63(s,3H),2.15(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例219：制备(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(35mg，产率：84％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),5.26(m,3H),3.59(t,1H),3.42(m,1H),3.14(d,1H),2.83(t,1H),2.14(m,1H),1.89(d,1H),1.69(m,1H),1.58(m,1H)。
实施例220：制备(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.01(s,1H),7.71(s,1H),5.41(m,3H),4.85(m,2H),3.80(m,1H),3.57(m,2H),3.26(s,1H),2.96(t,1H),2.18(m,1H),1.98(m,1H),1.73(m,1H),1.63(m,1H)。
实施例221：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(1-乙氧羰基亚乙基二烯)三苯基膦代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(27mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.21(s,1H),7.39(d,1H),7.31(d,1H),5.13(d,1H),4.93(m,2H),3.62(t,1H),3.39(m,1H),3.15(m,1H),2.87(m,1H),2.62(s,3H),2.06(m,1H)1.93(m,1H),1.78(s,3H),1.62(m,1H),1.57(m,1H)。
实施例222：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(1-乙氧羰基亚乙基二烯)三苯基膦代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(34mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.20(s,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),5.12(d,1H),4.93(m,2H),3.62(t,1H),3.40(m,1H),3.15(m,1H),2.86(m,1H),2.64(s,3H),2.06(m,1H),1.92(m,1H),1.78(s,3H),1.66(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例223：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(1-乙氧羰基亚乙基)三苯基膦代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：78％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.28(s,1H),7.83(s,2H),5.18(d,1H),4.91(m,2H),3.48(t,1H),3.07(d,1H),2.76(t,1H),2.07(m,1H),1.86(m,1H),1.76(s,3H),1.62(m,1H),1.46(m,1H)。
实施例224：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用(1-乙氧羰基亚乙基)三苯基膦代替实施例166的步骤166-1中的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦，并使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替实施例166的步骤166-5中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例166相同的方式来得到标题化合物(31mg，产率：78％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.79(s,2H),5.03(m,2H),4.89(m,3H),3.70(t,1H),3.40(m,1H),3.14(m,1H),2.92(m,1H),2.03(m,1H),1.94(m,1H),1.84(s,3H),1.65(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例225：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
步骤225-1：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将二氯甲烷(47mL，0.12M)和草酰氯(1.0mL，11.6mmol)加入到充满氮气的烧瓶中，并将反应溶液冷却至-78℃。然后在相同温度下加入二甲亚砜(1.7mL，23.2mmol)并搅拌30分钟。随后，将(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)溶解在少量二氯甲烷中并缓慢加入。在相同温度下搅拌1小时后，加入三乙胺(3.3mL，23.2mmol)，并使反应溶液的温度从-78℃升高至室温。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层并用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，然后将其溶于二氯甲烷(47mL，0.12M)中，在室温下向其中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(4.0g，11.6mmol)并搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(2.1g，2步产率共计89％)。
步骤225-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤225-1中得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，7.7mmol)溶于甲醇(50mL，0.15M)中，然后向其中加入林德拉(lindlar)催化剂(82mg，0.77mmol)。连接氢气球后，在室温下搅拌混合物5小时。当反应完成时，通过硅藻土过滤反应溶液并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤225-3：制备3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
将步骤225-2得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，7.2mmol)溶于甲醇(20mL，0.36M)中，然后向其中加入2N氢氧化钠水性溶液(10mL)并在室温下搅拌3小时。当反应完成时，用1N盐酸水性溶液中和并酸化反应溶液，随后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤225-4：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤225-3得到的3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸(1.6g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL，0.08M)中，并将反应溶液冷却至0℃。然后，向其中缓慢加入氢化铝锂溶液(1.6mL，4.0mmol)，在相同温度下反应30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入少量水以使反应完成，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(1.3g，产率：85％)。
步骤225-5：制备(2R,3S)-2-(3-溴代丙-1-炔-1-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤225-4得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)加入到二氯甲烷(100mL，0.03M)中。将反应溶液冷却至0℃，然后在相同温度下依次加入三苯基膦(107g，0.41mmol)和四溴甲烷(135g，0.41mmol)，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(89g，产率：76％)。
步骤225-6：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤225-5得到的(2R,3S)-2-(3-溴代丙-1-炔-1-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL，0.69M)中。然后，向其中加入碳酸钾(127mg，0.92mmol)和5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑(86mg，0.46mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物(293mg，产率：85％)。
步骤225-7：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
将步骤225-6得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(293mg，0.54mmol)溶于少量四氢呋喃中，并向其中加入4N氯化氢二噁烷溶液(5mL，0.10M)，且加热混合物并在室温下搅拌12小时。当反应完成时，减压浓缩反应溶液以除去溶剂，加入少量甲醇以溶解所得物，然后用***结晶，得到标题化合物(176mg，产率：82％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.44(br,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),5.34(s,2H),4.11(m,1H),3.90(m,1H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),1.99(m,2H),1.65(m,2H)。
实施例226：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例225的步骤225-6中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例225相同的方式来得到标题化合物(42mg，产率：85％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.61(m,1H),7.86(m,1H),7.78(m,1H),5.57(d,2H),4.86(m,1H),4.16(m,1H),3.97(m,1H),3.06(m,1H),2.72(s,3H),2.02(m,2H),1.65(m,2H)。
实施例227：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例225的步骤225-6中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例225相同的方式来得到标题化合物(35mg，产率：81％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.65(s,1H),7.86(d,1H),7.71(d,1H),5.57(s,2H),4.82(m,1H),4.16(m,1H),3.95(m,1H),3.05(m,1H),2.17(s,3H),2.00(m,2H),1.63(m,2H)。
实施例228：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替实施例225的步骤225-6中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例225相同的方式来得到标题化合物(30mg，产率：80％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ9.18(br,1H),8.39(s,1H),8.20(m,1H),5.47(s,2H),4.88(m,1H),4.16(m,1H),3.94(m,1H),3.06(m,1H),1.99(m,2H),1.68(m,2H)。
实施例229：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二盐酸盐
除了使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替实施例225的步骤225-6中的5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑之外，以与实施例225相同的方式来得到标题化合物(28mg，产率：75％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.44(br,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),5.34(s,2H),4.11(m,1H),3.90(m,1H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),1.99(m,2H),1.65(m,2H)。
实施例230：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
步骤230-1：制备(2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸
将(2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(10.7g，46.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL，0.46M)中。然后，将反应溶液冷却至0℃，并向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.9g，138.6mmol)和三乙胺(32.2mL，231.0mmol)。室温下搅拌反应溶液12小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化，得到标题化合物(14.4g，产率：90％)。
步骤230-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将步骤230-1得到的(2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(2.0g，4.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL，0.09M)中。然后，将反应溶液冷却至0℃，并向其中加入甲硼烷溶液(5.2mL，4.7mmol)。在相同温度下搅拌反应溶液1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入少量甲醇以使反应完全。除去溶剂后，用乙酸乙酯稀释反应溶液，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，所得混合物用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(1.1g，产率：80％)。
步骤230-3：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将二氯甲烷(61mL，0.12M)和草酰氯(0.76mL，8.7mmol)加入到充满氮气的烧瓶中，并将反应溶液冷却至-78℃。然后在相同温度下加入N,N-二甲亚砜(1.2mL，17.4mmol)并搅拌30分钟。随后，将步骤230-2中得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.3mmol)溶解在少量二氯甲烷中并缓慢加入。在相同温度下搅拌1小时后，加入三乙胺(2.4mL，17.4mmol)，并使反应溶液的温度从-78℃升高至室温。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，然后将所得物溶于二氯甲烷(20mL，0.22M)中，室温下向其中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(3.0g，8.7mmol)并搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(1.5g，产率：87％)。
步骤230-4：制备(E)-3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)丙烯酸
将步骤230-3得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.8mmol)溶于乙醇(27mL，0.14M)中，然后向其中加入2N氢氧化钠水性溶液(8mL)并在室温下搅拌3小时。当反应完成时，用1N盐酸水性溶液中和并酸化反应溶液，随后用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩。无需纯化过程即可进行后续反应。
步骤230-5：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将步骤230-4得到的(E)-3-((2R,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)丙烯酸(400mg，1.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL，0.1M)中，并将反应溶液冷却至0℃。然后，向其中缓慢加入氢化铝锂溶液(0.43mL，1.1mmol)，在相同温度下反应30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入少量水以使反应完全，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(328g，产率：85％)。
步骤230-6：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将步骤230-5得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.49mmol)加入到二氯甲烷(5mL，0.1M)中。将反应溶液冷却至0℃，然后在相同温度下依次加入50％氢氧化钾水性溶液(0.05mL,0.49mmol)和对甲苯磺酰氯(104mg，0.55mmol)，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，并用硫酸镁干燥，过滤并进行减压浓缩，然后将所得物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.16M)中。随后，向其中加入碳酸钾(53mg，0.38mmol)和5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑(92mg，0.49mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。当反应完成时，除去溶剂，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并进行减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(155mg，产率：60％)。
步骤230-7：制备(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
将步骤230-6得到的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.08mmol)溶于少量四氢呋喃中，然后向其中加入4N氯化氢二噁烷溶液(2mL,0.04M)，并在室温下搅拌混合物12小时。当反应完成时，减压浓缩反应溶液以除去溶剂，加入少量甲醇溶解所得物，然后用***结晶，得到标题化合物(25mg，产率：79％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),6.12(m,1H),5.78(m,1H),5.02(d,2H),4.05(m,1H),3.81(m,1H),3.22(m,2H),2.10(m,1H),1.79(m,1H)。
实验例：PRS酶活性抑制实验
为了确认实施例中制备的化合物的生物活性，计算PRS酶(磷酸核糖焦磷酸合成酶)活性的抑制％或IC50值。
具体地，对相应于EPRS的cDNA中PRS的部分进行亚克隆，并将获得的高纯度PRS蛋白纯化并用于实验。将实施例中制备的化合物(1μM)加入到反应缓冲液(20mM KPO4(pH7.4)、6mM MgAc、5mM ATP、400mg/mL tRNA、0.5mM DTT、20mCi[3H]脯氨酸(1mCi/mL))中，并使其在37℃下反应5至10分钟。用预先通过加入5％TCA干燥的3M纸来终止反应。使用液体闪烁计数器测量放射性。
使用Microsoft Excel或Sigma Plot 8.0计算并分析各化合物的抑制％和IC50值。结果示于下文表1至表3中。在表1至表3中，根据IC50的范围将结果划分为A、B和C。其中，“A”表示得到的IC50为100nM或更低的情况，“B”表示IC50为100nm～500nM的情况，“C”表示IC50为500nM或更高的情况。
[表1]
[表2]
实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub>
81 C 101 A 121 B 141 C
82 C 102 B 122 B 142 C
83 A 103 C 123 C 143 C
84 C 104 A 124 C 144 C
85 B 105 C 125 C 145 C
86 B 106 B 126 B 146 C
87 B 107 B 127 B 147 C
88 C 108 B 128 C 148 B
89 A 109 A 129 C 149 B
90 B 110 C 130 B 150 C
91 A 111 A 131 B 151 B
92 B 112 B 132 B 152 C
93 C 113 B 133 C 153 B
94 B 114 B 134 C 154 B
95 B 115 B 135 C 155 C
96 C 116 A 136 C 156 C
97 A 117 B 137 C 157 C
98 B 118 C 138 C 158 C
99 A 119 C 139 C 159 C
100 B 120 C 140 C 160 C
[表3]
实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub> 实施例编号 PRS IC<sub>50</sub>
161 C 181 B 201 C 221 C
162 C 182 A 202 B 222 C
163 C 183 B 203 C 223 C
164 C 184 C 204 C 224 C
165 C 185 C 205 C 225 C
166 B 186 B 206 C 226 C
167 B 187 A 207 C 227 C
168 B 188 C 208 C 228 C
169 C 189 B 209 C 229 C
170 B 190 B 210 C 230 C
171 C 191 B 211 C
172 C 192 B 212 C
173 B 193 C 213 C
174 A 194 C 214 B
175 B 195 C 215 C
176 C 196 C 216 C
177 C 197 C 217 C
178 B 198 C 218 C
179 B 199 C 219 C
180 B 200 C 220 C

Claims (15)

1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
n为1或2，
L为-CH2CH2-、-CH＝C(R’)-或-C≡C-，
其中，R’为氢、C1-4烷基或卤素，
X1为CR1R2、NR1或-CO-，
X2为CR3R4或NR3，
其中，R1至R4各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4羟烷基、羟基、氨基、羧基、-COO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或未取代或取代有C1-4卤代烷基的吡唑基；或者，R1和R3彼此一起经由双键连接X1及X2，以及
A为苯、吡啶、嘧啶或嘧啶二酮环，
其中，A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下组成的组：选自由呋喃基、咪唑基、异噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、吡咯基、噻唑基和噻吩基组成的组的环型取代基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，卤素，二(C1-4烷基)氨基，硝基，-COO(C1-4烷基)，二氢吡喃基，吗啉基，哌啶基和吡咯烷基；以及
其中，所述环型取代基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基各自独立地选自由C1-5烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、单价的C2-5亚烷基碳酸酯、-COO(C1-4烷基)、卤素、氰基、噻唑基和(1,3-二氧戊环-2-基)甲基组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下取代基组成的组：C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，卤素，未取代或取代有卤素或C1-4卤代烷基的苯基，未取代或取代有C1-5烷基、噻唑基或C1-4卤代烷基的吡唑基，未取代或取代有C1-5烷基或-COO(C1-4烷基)的噻吩基，未取代或取代有C1-5烷基和/或-COO(C1-4烷基)的吡咯基，二(C1-4烷基)氨基，吗啉基，哌啶基，呋喃基和吡咯烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L是-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH＝C(CH3)-或-C≡C-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-1至化学式1-5表示：
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
[化学式1-4]
[化学式1-5]
在化学式1-1至化学式1-5中，
n、L、R1至R4和A如权利要求1中所限定。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1至R4各自独立地为氢、甲基、羟甲基、羟基、氨基、羧基、-COOCH3、-CONH2、-CONHCH3或-CON(CH3)2；或者，R1和R3彼此一起经由双键连接X1和X2。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为苯、吡啶、嘧啶或嘧啶二酮环，以及
A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由以下组成的组：甲基、异丁基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、苯基、取代有氟的苯基、取代有氯的苯基、取代有三氟甲基的苯基、噻吩基、取代有甲基的噻吩基、取代有-COOCH3的噻吩基、取代有二氟甲基的吡唑基、取代有甲基的吡唑基、取代有噻唑基的吡唑基、取代有甲基和-COOCH2CH3的吡咯基、呋喃基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为苯，以及
A是未取代的或被1至3个取代基取代，所述1至3个取代基各自独立地选自由C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，以及未取代或取代有卤素或C1-4卤代烷基的苯基组成的组。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为吡啶，以及
A是未取代的或被独立选自由C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素和取代有卤素的苯基组成的组中的一个或两个取代基取代。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为嘧啶，以及
A取代有选自由卤素、二(C1-4烷基)氨基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的取代基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为嘧啶二酮，以及
A是未取代的或者取代有一个或两个C1-4烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物选自由以下项组成的组：
1)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
2)(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
3)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
4)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
5)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
6)(2R,3S)-2-(3-(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
7)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
8)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
9)(2R,3S)-2-(3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
10)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
11)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
12)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
13)(2R,3S)-2-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
14)(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
15)(2R,3S)-2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
16)(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
17)(2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
18)(2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
19)(2R,3S)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
20)(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
21)(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
22)(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
23)(2R,3S)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
24)(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
25)(2R,3S)-2-(3-(6-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
26)(2R,3S)-2-(3-(7-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
27)(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
28)(2R,3S)-2-(3-(7-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
29)(2R,3S)-2-(3-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
30)(2R,3S)-2-(3-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
31)(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
32)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
33)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
34)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
35)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
36)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
37)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
38)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
39)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
40)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
41)(2S,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
42)(2S,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
43)(2R,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
44)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
45)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
46)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
47)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
48)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
49)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
50)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
51)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
52)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
53)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
54)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
55)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
56)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
57)(2R,3S)-2-(3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
58)(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
59)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
60)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
61)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
62)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
63)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
64)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
65)(2R,3S)-2-(3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
66)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
67)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
68)7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，
69)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
70)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
71)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
72)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
73)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
74)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
75)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
76)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
77)(2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
78)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
79)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
80)(2R,3S)-2-(3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
81)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
82)(2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
83)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
84)(2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
85)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
86)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
87)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
88)5-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
89)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
90)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(异噁唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
91)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
92)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
93)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
94)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
95)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
96)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
97)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
98)(2R,3S)-2-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
99)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
100)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-环丙基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
101)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
102)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
103)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
104)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
105)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻唑-2-甲腈，
106)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
107)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
108)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
109)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
110)3-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)呋喃-2-羧酸乙酯，
111)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩-2-羧酸甲酯，
112)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
113)(2R,3S)-2-(3-(7-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
114)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
115)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
116)4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，
117)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
118)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
119)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
120)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
121)(2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
122)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
123)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
124)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
125)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
126)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
127)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
128)(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
129)(2R,3S)-2-(3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
130)(2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
131)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
132)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
133)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
134)(2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇，
135)(2R,3S)-2-(3-(2-氯-7H-嘌呤-7-基)丙基)哌啶-3-醇，
136)(2R,3S)-2-(3-(2-氯-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
137)(2R,3S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
138)(2R,3S)-2-(3-(6-(二乙氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
139)(2R,3S)-2-(3-(6-(乙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
140)(2R,3S)-2-(3-(6-吗啉基-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
141)(2R,3S)-2-(3-(6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
142)(2R,3S)-2-(3-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇，
143)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇，
144)5,6-二氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇，
145)(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
146)(2R,3S)-2-(3-(2-(羟甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
147)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
148)(2R,3S)-2-(3-(2-氨基-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
149)7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
150)5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
151)6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
152)4-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
153)6-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
154)7-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
155)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
156)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
157)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
158)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇，
159)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
160)5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
161)6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
162)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，
163)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，
164)9-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮，
165)7-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙基)-3-异丁基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，
166)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
167)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
168)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
169)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
170)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
171)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
172)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
173)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
174)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
175)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
176)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
177)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
178)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
179)(2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
180)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
181)(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
182)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
183)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇，
184)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
185)(2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
186)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
187)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
188)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
189)(2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
190)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
191)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
192)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
193)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
194)(2R,3S)-2-((E)-3-(吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
195)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
196)(2R,3S)-2-((E)-3-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
197)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
198)(2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
199)(2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
200)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
201)(2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
202)7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
203)7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
204)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
205)4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
206)6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
207)7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
208)6-氟-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
209)1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸，
210)4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
211)6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
212)7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
213)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
214)6-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，
215)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
216)5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
217)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
218)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
219)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
220)(2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟代丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
221)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
222)(2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
223)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
224)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇，
225)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
226)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
227)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
228)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，
229)(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，和
230)(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)吡咯烷-3-醇。
12.用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种用于制备由以下化学式1表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在碱的存在下，使由以下化学式1-A表示的化合物与由以下化学式1-B表示的化合物反应来制备由以下化学式1-C表示的化合物；和
在酸的存在下，使由化学式1-C表示的化合物反应来制备由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
[化学式1-A]
[化学式1-B]
[化学式1-C]
在化学式1、化学式1-A、化学式1-B和化学式1-C中，
n、L、X1、X2和A如权利要求1中所限定，
X为卤素，且
R’和R”各自独立地为保护基。
14.一种用于制备由以下化学式1-1表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在碱的存在下，使由以下化学式2-A表示的化合物与由以下化学式2-B表示的化合物反应来制备由以下化学式2-C表示的化合物；
使由化学式2-C表示的化合物的胺基和硝基反应形成环，由此制备由以下化学式2-D表示的化合物；和
在酸的存在下，使由化学式2-D表示的化合物反应来制备由以下化学式1-1表示的化合物：
[化学式1-1]
[化学式2-A]
[化学式2-B]
[化学式2-C]
[化学式2-D]
在化学式1-1、化学式2-A、化学式2-B、化学式2-C和化学式2-D中，
n、L、R2和A如权利要求1中所限定，且
R’和R”各自独立地为保护基。
15.一种用于制备由以下化学式3表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使由以下化学式3-A表示的化合物与(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦反应，以制备由以下化学式3-B表示的化合物；
氢化由下述化学式3-B表示的化合物，以制备由以下化学式3-C表示的化合物；
水解化学式3-C表示的化合物，以制备由以下化学式3-D表示的化合物；
使化学式3-D表示之化合物进行羰基还原反应，以制备由以下化学式3-E表示的化合物；
溴化化学式3-E表示的化合物，以制备由以下化学式3-F表示的化合物；
使由化学式3-F表示的化合物进行叠氮化反应，以制备由以下化学式3-G表示的化合物；和
胺化化学式3-G表示的化合物，以制备由以下化学式3表示的化合物；
[化学式3]
[化学式3-A]
[化学式3-B]
[化学式3-C]
[化学式3-D]
[化学式3-E]
[化学式3-F]
[化学式3-G]
在化学式3、化学式3-A、化学式3-B、化学式3-C、化学式3-D、化学式3-E、化学式3-F和化学式3-G中，
n如权利要求1中所限定，且
R’和R”各自独立地为保护基。
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