CN103230594A - α-葡萄糖苷酶抑制剂和B族维生素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物,属于药学领域。本发明还涉及该组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。由本发明提供的药物组合物制成的药物,在有效降低血糖的基础上,具有明显的防治糖尿病血管病变并发症的有益效果,因此是更适宜的抗糖尿病药物。
Description
技术领域
本发明涉及含有药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降血糖药物及其活性代谢产物或盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物以及该组合物在用于制备治疗糖尿病及其并发症药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病,其特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。据流行病学调查,我国糖尿病患病率高达9.7%(Yang W,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl JMed.2010;362:1090-1101),推算全国糖尿病患者总数近1亿人。因此,糖尿病已是一个严重的公共卫生问题。糖尿病随病程进展常发生血管并发症,包括大血管病变和微血管病变,导致心、脑、肾、眼等器官的慢性进行性损害,糖尿病的危害主要来自这些并发症。据中华医学会糖尿病分会的报道,糖尿病血管并发症的患病率为:高血压31.9%、脑血管病12.2%、心血管病15.9%、下肢血管病5.096、肾脏病(肾微血管病变)33.6%、视网膜病变24.3%,总患病率73.2%(中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志,2003;11:232-237)。
糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平,纠正代谢紊乱,消除糖尿病症状,防止或延缓并发症,降低病死率。α-葡萄糖苷酶抑制剂(glueosidase inhibitor)是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物,已广泛应用于临床,其作用机制为竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶,使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢,从而减缓肠道内葡萄糖的吸收,降低餐后高血糖。控制餐后血糖升高的理论意义在于阻止糖耐量受损者发展为2型糖尿病、或降低糖尿病患者发生大血管病变的危险,因为餐后高血糖可引起血管收缩和通透性增加、血管内皮细胞粘附增加,造成血管损害。目前已上市并临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有3种,即:阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)以及米格列醇(miglitol)。
与传统的磺脲类、双胍类降糖药物相比,α-葡萄糖苷酶抑制剂的最大优势是抑制餐后血糖升高、减少血糖波动,但在其它方面仍存在一些不足。其一,与常用的其它类降血糖药物相比,α-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用历史不长,在防治糖尿病血管病变并发症方面尚缺乏足够的循证医学数据,因而无明显优势;其二,α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物品种少,以进口或外资生产为主,用药成本较高,在市场竞争中处于价格劣势;其三,单独应用较大剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂也会产生一些副作用,如腹胀、腹泻、胃肠痉挛性疼痛、便秘等胃肠道反应,合用其它降糖药(如胰岛素、磺脲类或双胍类药物)时有可能发生低血糖。
市场上针对糖尿病的治疗药物主要是各种作用机制不同的降血糖药,重视纠正糖尿病的血糖异常状态和代谢紊乱,而在一定程度上忽略了对糖尿病并发症、尤其是血管病变并发症的早期预防和治疗。研究表明,血液中同型半胱氨酸水平升高、或叶酸水平降低与冠心病、脑卒中等血管疾病的危险性升高有关【Sun Y,et al.Use of serumhomocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in Ethnic Chinese:a 12-yearprospective cohort study.Circ J.2009;73:1423-1430】,补充叶酸或复合B族维生素可以降低同型半胱氨酸水平,降低心血管事件危险性。糖尿病治疗的重要目标之一即是防止或延缓各种并发症,尤其是血管并发症,从而降低病死率,因此需要治疗其它并存的血管损伤因素或临床疾病。
另一方面,临床试验已证明合并用药或复方制剂有其需要和价值,每种药物的剂量可以减少,药物的治疗作用有协同性或至少相加,而不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。
发明内容
本发明的目的是克服α-葡萄糖苷酶抑制剂存在的上述不足,提供一种在纠正糖尿病的血糖异常状态和防治糖尿病血管并发症方面优于α-葡萄糖苷酶抑制剂、而毒副作用不增加的药物组合物(复方药物及制剂)。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种药物组合物,包括
(1)药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种;
(2)药用剂量的B族维生素的一种或多种;
(3)药剂学上可接受的载体。
上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗效应的药理作用的量。
上述的α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇,B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类物质。本发明中的维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质,本发明中维生素B6的剂量选自1mg~50mg;本发明中的维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质,本发明中维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg;本发明中的叶酸类物质包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质,本发明中叶酸类物质的剂量选自0.1mg~5mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明提供的药物组合物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明人在研究中发现,由α-葡萄糖苷酶抑制剂与B族维生素组成的复方药物除对糖尿病模型动物有更佳的降糖作用外,具有显著降低血同型半胱氨酸水平、改善血管内皮功能、降低尿蛋白等功效,提示对糖尿病动物血管的额外保护,且强于仅应用α-葡萄糖苷酶抑制剂或单用B族维生素,即显示了协同作用。进一步地,在实验中发现,当将α-葡萄糖苷酶抑制剂与B族维生素合用时,能协同降低血管事件的危险性。
根据本发明,药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分,其中一个活性成分来自于α-葡萄糖苷酶抑制剂中的一种,另一个活性成分为B族维生素的一种或多种,该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。应该特别指出的是,将含有α-葡萄糖苷酶抑制剂和B族维生素的一种或多种药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成普通口服制剂,包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等,制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药,如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物,属于本领域常识。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体,也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体,则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体,组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中,也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在,则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器,内置一种或多种剂量形式的药物组合及其使用说明书,在本发明中优选所述的α-葡萄糖苷酶抑制剂中的一种和B族维生素的一种或多种组成的复方片剂。
本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物因显著防治糖尿病血管并发症,因而成为更适宜的抗糖尿病药物。其中,α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇中的一种,组合物中另一个活性成分选自维生素B6、维生素B12和叶酸类物质中的一种或多种。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为叶酸类物质。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,叶酸类物质的剂量选自0.2mg~2mg。其中,叶酸类物质优选5-甲基四氢叶酸或叶酸,叶酸类物质的剂量优选0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为维生素B6。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,维生素B6的剂量选自3mg~30mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,阿卡波糖的剂量选自50mg~200mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,伏格列波糖的剂量选自0.1mg~0.5mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明提供的药物组合物用途中,α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,B族维生素为维生素B12。在该组合物中,米格列醇的剂量选自25mg~100mg,维生素B12的剂量选自0.01mg~0.1mg。
本发明所述的糖尿病血管并发症,主要包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、下肢坏疽、肾病、视网膜微血管病变。
本发明的优点:本发明提供了含有药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物。α-葡萄糖苷酶抑制剂和B族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单相加,而是导致2型糖尿病患者的在显著改善高血糖的基础上减少糖尿病血管并发症的发生。也就是说,α-葡萄糖苷酶抑制剂和B族维生素联合用药取得了协同治疗效果,因此是更适宜的抗糖尿病药物。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明,并非对本发明的限定,凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述,凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法,均属于本发明的保护范围,具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书,如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1制备复方阿卡波糖/叶酸片(1000片量)
制备方法:将原辅料过80目筛,干燥备用。取处方量叶酸、阿卡波糖按照等量递增法混合均匀,称取处方量的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠,与原料药混合粉按等量递增法充分混匀,加入适量5%聚维酮95%乙醇溶液制成软材,20目筛制粒,50℃干燥约6h,20目筛整粒,控制颗粒的含水量为2-3%,将干燥后的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀,中间体进行检测,压制成1000片。制备过程中注意避光,制成的片剂需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含阿卡波糖50mg、叶酸0.8mg。
实施例2制备复方伏格列波糖/叶酸片(1000片量)
制备方法:将原辅料过80目筛,干燥备用。取处方量叶酸、伏格列波糖按照等量递增法混合均匀,称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠,与原料药混合粉按等量递增法充分混匀,加入适量10%淀粉浆溶液制成软材,20目筛制粒,50℃干燥约6h,20目筛整粒,控制颗粒的含水量为2-3%,将干燥后的颗粒与处方量的山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁混合均匀,中间体进行检测,压制成1000片。制备过程中注意避光,制成的片剂需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含伏格列波糖0.2mg、叶酸0.8mg,其质量比为1∶4。
实施例3制备复方米格列醇/5-甲基四氢叶酸片(1000片量)
制备方法:辅料为直压辅料,干燥备用。取处方量的5-甲基四氢叶酸及10g微晶纤维素按照等量递增法混合均匀,得到混粉中间体1;称取处方量的剩余微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠,与米格列醇按等量递增法充分混匀,得到混粉中间体2;将混粉中间体1和混粉中间体2与处方量的硬脂酸镁按照等量递增法混合均匀,得最终混粉中间体,检测混粉中间体,压制成1000片。制备过程中注意避光,制成的片剂需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含米格列醇50mg、5-甲基四氢叶酸0.8mg,其质量比为50∶0.8。
实施例4制备复方阿卡波糖/维生素B6片(1000片量)
制备方法:辅料为直压辅料,干燥备用。取处方量的维生素B6及10g微晶纤维素混合均匀,得到混粉中间体1;称取处方量的剩余微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC),与阿卡波糖按等量递增法充分混匀,得到混粉中间体2;将混粉中间体1和混粉中间体2与处方量的硬脂酸镁混合均匀,得最终混粉中间体,进行检测混粉中间体,压制成1000片。制备过程中注意避光,制成的片剂需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含阿卡波糖50mg、维生素B610mg,其质量比为5∶1。
实施例5制备复方伏格列波糖/5-甲基四氢叶酸/维生素B12胶囊(1000粒量)
制备方法:将原辅料过80目筛,干燥备用。取5-甲基四氢叶酸0.8g、维生素B120.05g、伏格列波糖0.2g按照等量递增法混合均匀,再与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等量递增混合均匀后,加入5%聚维酮无水乙醇溶液适量,制软材,50℃干燥约6h过24目筛制颗粒,控制颗粒的含水量为2-3%,将干燥后的颗粒与处方量微粉硅胶混合均匀,得到的颗粒中间体进行检测,检测合格后,装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光,制成的胶囊需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的胶囊中每粒含伏格列波糖0.2mg、5-甲基四氢叶酸0.8mg、维生素B1250μg。
实施例6制备复方阿卡波糖叶酸双层片
配方:阿卡波糖层:
阿卡波糖层颗粒的制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,干燥备用。取阿卡波糖50g,60g维晶纤维素和10g羧甲基淀粉钠,按照等量递增法均匀混合,用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成软材,20目筛制粒,50℃干燥约6h,20目筛整粒,控制颗粒的含水量为2-3%,得到阿卡波糖层颗粒A;
叶酸层颗粒的制备方法:取叶酸0.8g,60g微晶纤维素和10g低取代羟丙基纤维素,按照等量递增法均匀混合,用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成软材,20目筛制粒,50℃干燥约6h,20目筛整粒,控制颗粒的含水量为2-3%,得到叶酸层颗粒B;
双层片的制备方法:将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀,半成品分别进行检测,测定含量后,分别装入饲料斗中,用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光,制成的片剂需铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含阿卡波糖50mg、叶酸0.8mg,其质量比为50∶0.8。
实施例7阿卡波糖叶酸组合物对糖尿病大鼠的降糖、血管保护作用
方法:a)链脲佐菌素溶液:称取600mg链脲佐菌素(STZ)临用前溶于200ml柠檬酸溶液中,配成3mg/ml的溶液。b)健康大鼠80只,随机选取10只大鼠作为正常对照,其余大鼠腹腔注射STZ溶液(30mg/kg),正常饮食,2周后眶后采血测定空腹血糖(FPG)值,筛选血糖值超过11.1mmol/L的大鼠制成高血糖大鼠用于后续的实验。c)将高血糖大鼠随机分为模型组、阿卡波糖组、叶酸组、阿卡波糖+叶酸组(见表1),每组13只,每日分别灌胃给予生理盐水、阿卡波糖5mg/kg、叶酸0.0gmg/kg、阿卡波糖5mg/kg+叶酸0.08mg/kg,另以正常大鼠作空白对照,给予等量生理盐水,灌胃容量为lml/100g,每日1次。正常饮食、连续给药6周后,各组大鼠眼眶采血测FPG和血浆内皮素-1(ET-1)。除去中途死亡大鼠,每组测得结果以均值±标准差表示(表1),统计学检验方法采用配对t检验。
结果:见表1。模型组大鼠空腹血糖(FPG)水平显著高于正常对照组大鼠,表明模型组大鼠血糖呈现高血糖状态。给与高血糖大鼠药物治疗后,阿卡波糖、阿卡波糖叶酸组合物组大鼠FPG显著降低(P<0.01),叶酸组大鼠FPG轻度降低,但差异无显著性;阿卡波糖叶酸组合物对高血糖大鼠的降血糖作用优于阿卡波糖单用(P<0.05),表明阿卡波糖叶酸组合物是一种更适用于应用的抗糖尿病药物。血浆内皮素水平是反映糖尿病血管病变的指标之一,本实验发现,与模型组比较,叶酸、阿卡波糖叶酸组合物组大鼠血浆ET-1均有显著降低(P<0.05),提示叶酸对血管内皮的保护作用。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与阿卡波糖组比较,ΔP<0.05。
实施例8米格列醇叶酸组合物对糖尿病大鼠的降糖和血管保护作用
方法:(1)材料:SD大鼠80只,体重200~230g,雌雄各半;链脲佐菌素(STZ,美国sigma公司产品);血糖仪(美国MediSense公司产品);血清超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)试剂盒、血清内皮素(ET)放免试剂盒购于南京建成生物公司。(2)动物造模及给药:大鼠适应性饲养1周后随机抽取10只作为空白对照组,其余70只分别给予STZ30mg/kg单次腹腔注射,14d后大鼠尾静脉采血测定血糖水平,大于11.1mmoL/L确定为糖尿病造模成功,取52只,随机分为4组,即模型对照组、米格列醇组、叶酸组、米格列醇+叶酸组,每组13只,后3组每日灌喂给予米格列醇5mg/kg、叶酸0.04mg/kg、米格列醇5mg/kg+叶酸0.04mg/kg,空白组、模型组给予等量的生理盐水灌喂,各组用药或处理时间为8周。(3)标本采集、指标检测:8周后10%水合氯醛腹腔注射麻醉动物,腹主动脉取血测血糖,并按试剂盒说明书分别测定血清SOD、CAT、ET水平。除去中途死亡大鼠,每组测得结果及统计见表2。
结果及讨论:见表2。给与糖尿病大鼠药物治疗8周后,米格列醇、米格列醇叶酸组合物组大鼠FPG显著降低,与模型组比较,叶酸组大鼠FPG无显著性差异,米格列醇叶酸组合物对大鼠的降糖作用强于米格列醇单用,表明米格列醇与叶酸合用有协同降血糖作用。与正常对照组大鼠比较,模型组大鼠血清ET水平升高、SOD、CAT水平降低,提示糖尿病模型合并血管内皮损伤,米格列醇、叶酸和米格列醇叶酸组合物均显示有降低血清ET、升高SOD、CAT的效应,提示米格列醇与叶酸合用有协同改善大鼠抗氧化及抗内皮损伤的作用。
糖尿病血管病变以动脉硬化为主要表现,血管内皮损伤是糖尿病血管并发症的始动环节,同时糖尿病血管病变的发生又进一步促进内皮损伤,但血管病变的机制尚未完全阐明。血液中ET是血管内皮细胞分泌的活性物质,是强烈的血管收缩剂,与糖尿病血管并发症密切相关。据文献报道,随糖尿病进展,ET水平逐渐升高,是反映糖尿病血管病变的良好指标。氧自由基是导致内皮损伤的重要因素,而血液中SOD、CAT是清除氧自由基的重要蛋白酶。根据上述研究结果,我们初步得出结论:叶酸与米格列醇联合应用不仅具有很好的降血糖作用,还具有显著改善糖尿病大鼠血管内皮损伤的作用。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与米格列醇组比较,ΔP<0.05。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与米格列醇组比较,ΔP<0.05。
实施例9伏格列波糖/叶酸/维生素B12组合物对糖尿病大鼠血管舒张功能的作用
方法:SD大鼠用高脂饮食饲养4周后腹腔注射链佐霉素(30mg/kg),4周后测FPG确认大鼠2型糖尿病诱导成功,继续饲以高脂饮食。将56只糖尿病大鼠随机分为4组:模型组、伏格列波糖组、叶酸+维生素B12组、伏格列波糖+叶酸+维生素B12组,每日治疗或处理相应为喂等体积蒸馏水、0.04mg/kg伏格列波糖、0.04mg/kg叶酸+0.05mg/kg维生素B12、0.04mg/kg伏格列波糖+0.04mg/kg叶酸+0.05mg/kg维生素B12;另设正常对照大鼠10只(始终进食普通饲料)。给药10周后复测FPG,腹腔注射30mg/kg戊巴比妥钠麻醉大鼠,打开腹腔,分离腹主动脉和肠系膜上动脉,在腹主动脉分出肠系膜上动脉的上方和下方分别结扎,将一“Y”形管***肠系膜上动脉,结扎动脉并固定在“Y”形管上,然后沿肠管将肠系膜完整剪下。“Y”形管一端连接于恒温水浴的蠕动泵灌流***,可交替恒速灌流Krebs液(平衡和冲洗肠系膜血管床)或含药物的Krebs液(给药)。“Y”形管的另一端连接于四道生理记录仪,记录肠系膜血管床内压力(反映血管张力变化)。肠系膜血管舒张反应测定:在Krebs液中加入终浓度为1μmol/L的去甲肾上腺素(NE),肠系膜血管收缩达最高并稳定后(血管床内压升高),再加入终浓度为1μmol/L的乙酰胆碱(ACh)或1μmol/L的硝普钠(SNP),血管舒张,肠系膜血管床内压下降。以肠系膜血管对ACh或SNP的松弛率百分比[(NE肠系膜血管内压力-ACh或SNP肠系膜血管内压力)/NE肠系膜血管内压力×100%]表示肠系膜血管床对ACh或SNP的舒张反应性。去内皮细胞血管舒张反应测定:在Krebs液中加入终浓度为1μmol/L的皂素去内皮(约灌流20mL,皂素破坏血管内皮而对血管平滑肌无影响),用Krebs液灌流冲洗30min,再重复上述步骤,观察去内皮细胞后肠系膜血管对ACh或SNP的舒张反应性。
结果及讨论:数据见表3-1和表3-2。与正常对照组相比,模型组大鼠血糖显著升高,表明造模成功。给予糖尿病大鼠药物治疗后,伏格列波糖组、伏格列波糖+叶酸+维生素B12组合物组大鼠FPG均显著降低,叶酸+维生素B12组大鼠血糖亦有降低(P<0.05),伏格列波糖+叶酸+维生素B12组合物对糖尿病大鼠的降血糖作用优于伏格列波糖组(P<0.05),提示伏格列波糖与叶酸、维生素B12合用有协同降糖作用。
糖尿病血管病变的初始原因是血管内皮细胞损害。本研究利用离体血管灌流技术观察本组合物对糖尿病大鼠肠系膜血管内皮细胞是否有保护作用。ACh的舒张率可反映内皮细胞功能。结果发现,糖尿病模型大鼠肠系膜血管ACh舒张率为(31.9±6.8)%,较正常对照组(79.4±8.9)%明显降低,伏格列波糖组、叶酸+维生素B12组、伏格列波糖+叶酸+维生素B12组血管ACh舒张率均较模型组有显著改善,并且伏格列波糖+叶酸+维生素B12组的改善程度优于伏格列波糖组(P<0.05),强烈提示叶酸、维生素B12有内皮保护作用。用皂素去内皮后,3个治疗组肠系膜血管对ACh舒血管的反应性均明显降低,组间无显著性差异。但去内皮处理前后,各组肠系膜血管对SNP(释放一氧化氮,直接松弛平滑肌,属于非内皮依赖性)舒张血管的反应性无显著变化,间接说明糖尿病大鼠早期血管病变主要是损害血管内皮。
根据以上实验结果,我们认为伏格列波糖/叶酸/维生素B12组合物对2型糖尿病大鼠血管内皮细胞具有显著保护作用。
表3-1伏格列波糖/叶酸/维生素B12组合物对大鼠血糖的作用
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与伏格列波糖组比较,ΔP<0.05。
表3-2伏格列波糖/叶酸/维生素B12组合物对大鼠血管内皮功能的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与伏格列波糖组比较,ΔP<0.05。
实施例10阿卡波糖5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)组合物对糖尿病大鼠肾、血管内皮功能的影响
方法:Wistar大鼠(雄性,体重200-250g)腹腔注射链脲佐菌素STZ(30mg/kg),辅以基础饲料喂养,自由饮水,2周后眶后采血测血糖筛选出糖尿病大鼠48只,随机分为4组,分别为模型对照组、阿卡波糖组(10mg/kg)、5-MTHF组(0.1mg/kg)、阿卡波糖+5-MTHF组(10mg/kg+0.1mg/kg),每组12只,灌胃给药,每天1次,连续8周;另设立正常对照组12只。除正常对照组喂普通饲料外,其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制,实验结束时采血测血糖和一氧化氮(NO)含量,代谢笼法接取24h尿液,测定24h尿蛋白量。统计方法:数据用均数±标准差表示,组间比较行配对t检验。
结果及讨论:见表4。①阿卡波糖5-MTHF组合物对血糖的影响:模型组血糖显著升高,阿卡波糖单用可显著降低血糖,5-MTHF单用对血糖有轻微作用,阿卡波糖5-MTHF组合物有显著降糖作用,优于任一单药。②阿卡波糖5-MTHF组合物对24h尿蛋白的影响:模型组尿蛋白显著升高,阿卡波糖组大鼠尿蛋白显著下降,而5-MTHF组大鼠尿蛋白有下降的趋势,阿卡波糖5-MTHF组合物尿蛋白下降作用明显,且作用强于阿卡波糖,可见阿卡波糖与5-MTHF合用对肾功能的保护有显著的协同作用。③阿卡波糖5-MTHF组合物对血管内皮功能的影响:长期高血糖状态易引起血管病变,早期常表现有血管内皮功能改变,而血浆NO水平可间接反映血管内皮功能。本实验中,模型组血浆NO显著降低,5-MTHF组NO有轻度升高,提示5-MTHF自身对内皮细胞具有一定保护作用,阿卡波糖5-MTHF组NO显著升高,提示两个药物间具有协同或相加的血管内皮保护作用。
表4阿卡波糖5-MTHF组合物对血糖、24h尿蛋白和血浆NO的影响
注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;与阿卡波糖组比较,ΔP<0.05。
实施例11伏格列波糖/5-MTHF/Vit B6组合物对糖尿病大鼠视网膜的保护作用
方法:大鼠适应性饲养后测空腹血糖低于7mmol/L者随机选取10只作为正常对照组,其余大鼠用链脲佐菌素(STZ,美国Sigma公司产品,0.1mmol/L柠檬酸缓冲液配成1%浓度,经微孔滤膜过滤灭菌)按30mg/kg腹腔注射诱发糖尿病,72小时后取尾血测血糖,血糖值≥11.1mmoL/L即为糖尿病大鼠。将糖尿病大鼠随机分为四组,每组14只:糖尿病对照组、伏格列波糖治疗组(0.03mg/kg)、5-MTHF+Vit B6治疗组(0.08+2mg/kg)、伏格列波糖+5-MTHF+Vit B6治疗组(0.03+0.08+2mg/kg)。每天灌胃给药。血糖升高后第12周,取尾血测血糖和糖基化血红蛋白(HbAlc)。每组取10只大鼠,取双侧眼球,置于冰生理盐水中,取出视网膜组织,精密天平称重,冰浴下制成10%组织匀浆,3000r/min离心10分钟,取上清液进行一氧化氮合酶(NOS)和醛糖还原酶(AR)活性测定(NOS用每毫克组织蛋白每分钟生成1mmol NO为一个酶活力单位表示;AR活性的测定用紫外测定法),蛋白测定用考马斯亮兰比色法。AR单位酶活性为每mg匀浆蛋白每分钟消耗1umolNADPH。每组10只大鼠测得的上述结果以均值±标准差表示,统计学检验方法采用t检验。
结果及讨论:见表5。
注:与模型组比较,*P<0.01,**P<0.001;与伏格列波糖组比较,ΔP<0.05
糖尿病视网膜病变的发病机制中,AR活性增强,NOS表达增强。在本实验中,糖尿病大鼠血糖升高后第12周,模型组NOS和AR值均显著高于正常对照组,表明该糖尿病大鼠已经患有早期视网膜病变。伏格列波糖组糖尿病大鼠与5-MTHF/Vit B6组糖尿病大鼠的NOS和AR值与模型组糖尿病大鼠没有显著的差异,而伏格列波糖/5-MTHF/Vit B6组糖尿病大鼠的NOS和AR值无论是与模型组相比、还是与伏格列波糖组大鼠相比,都有显著的统计学差异,表明伏格列波糖/5-MTHF/Vit B6组合物具有明显的协同防治糖尿病视网膜病变的作用。
实施例12米格列醇/5-MTHF组合物对糖尿病大鼠的血管及内皮保护作用
方法:Wistar大鼠(雄性,体重200-250g)高脂饲料喂养12周。大鼠造模前禁食12小时,腹腔注射链脲佐菌素STZ(30mg/kg),2周后眶后采空腹血,测血糖≥11.1mmoL/L为糖尿病造模成功,将52只糖尿病大鼠按血糖值随机分为4组,分别为模型对照组、米格列醇组(5mg/kg)、5-MTHF组(0.06mg/kg)、米格列醇+5-MTHF组(5mg/kg+0.06mg/kg),每组13只,灌胃给药,每天1次,连续12周;另设立正常对照组大鼠10只,以普通饲料喂养(模型对照及正常对照大鼠每日灌胃蒸馏水)。糖尿病大鼠各组均继续喂以高热量饲料,实验期间动物饮水及饲料不限制,实验12周结束时采血,测血糖以及按试剂盒说明书测定NO(硝酸还原酶法)、总一氧化氮合成酶(T-NOS)和总SOD活力;放免法测定血清中血栓素(TXB2)、***素(6-keto-PGFlα,简称PGFlα)和血浆ET。数据用均数±标准差表示,组间比较行配对t检验。
结果及讨论:结果见表6-1和6-2。
①米格列醇5-MTHF组合物对血糖的影响:模型组血糖显著升高,米格列醇单用可显著降低血糖,5-MTHF单用对血糖有轻微作用,米格列醇5-MTHF组合物有显著降糖作用,优于任一单药。
②米格列醇5-MTHF组合物对NO、T-NOS、ET和NO/ET的影响:与正常组比较,模型组血浆NO略有降低,血清T-NOS活力有下降趋势,ET含量升高,NO/ET比值显著降低,给药各组NO均有升高,T-NOS活力值上升,ET含量下降,NO/ET比值显著增高,与模型组比较有不同程度的显著差异。其中,与米格列醇组或5-MTHF组比较,米格列醇5-MTHF组NO、T-NOS升高更明显,NO/ET比值增高亦更显著,提示两个药物间具有协同或相加的血管内皮保护作用。
③米格列醇5-MTHF组合物对TXB2、PGF1α及两者比值的影响:与正常组比较,模型组血浆TXB2显著升高,PGFlα变化不明显,TXB2/PGFlα比值升高;与模型组比较,给药各组TXB2均有较明显下降,PGFlα变化幅度不大,TXB2/PGFlα比值多数有所下降。与米格列醇组或5-MTHF组比较,米格列醇5-MTHF组TXB2下降更为显著,提示两个药物合用具有协同防治血管栓塞作用。
④米格列醇5-MTHF组合物对血清中总SOD活力的影响:与正常组比较,模型组血清总SOD活力显著降低,给药各组SOD活力均有不同程度上升。其中,与米格列醇组或5-MTHF组比较,米格列醇5-MTHF组SOD活力升高更明显,提示两个药物间具有协同的血管保护作用。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与米格列醇组比较,ΔP<0.05。
表6-2米格列醇5-MTHF组合物对大鼠血管内皮的保护作用
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,ΔP<0.05,ΔΔP<0.01。
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,ΔP<0.05,ΔΔP<0.01。
糖尿病血管病变、尤其是微血管病变是糖尿病多种并发症的病理基础,其中血管内皮细胞损伤可能是重要原因之一,而一氧化氮/内皮素(NO/ET)和血栓素/***素是两组血管活性物质,均由血管内皮细胞分泌,两组动态平衡对维持内皮细胞的正常功能及对血流动力学等起着重要作用。本研究结果提示,与单方相比,米格列醇与5-MTHF联合应用更有利于维持NO/ET和血栓素/***素的稳态平衡,有利于协助调节微血管的舒缩、抑制血小板聚集及血栓形成,因此具有防治糖尿病血管病变的药理作用。
Claims (12)
1.一种药物组合物,含有:
1)药用剂量的α-葡萄糖苷酶抑制剂、其活性代谢产物或其盐类中的一种,
2)药用剂量的B族维生素中的一种或多种,及
3)可药用载体;
其中α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类物质。
2.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于:所述的阿卡波糖的含量为50mg~200mg,伏格列波糖的含量为0.1mg~0.5mg,米格列醇的含量为25mg~100mg。
3.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于:所述的维生素B6选自吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质,维生素B6的含量为1mg~50mg。
4.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于:所述的维生素B12选自钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质,维生素B12的含量为0.01mg~0.1mg。
5.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于:所述的叶酸类物质选自5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质,叶酸类物质的含量为0.1mg~5mg。
6.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于:所述的α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖,所述的叶酸类物质是5-甲基四氢叶酸或叶酸,其优选剂量为0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
7.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于:所述的α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖,所述的叶酸类物质是5-甲基四氢叶酸或叶酸,其优选剂量为0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
8.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于:所述的α-葡萄糖苷酶抑制剂为米格列醇,所述的叶酸类物质是5-甲基四氢叶酸或叶酸,其优选剂量为0.2mg~1mg,更加优选0.4或0.8mg。
9.权利要求1至8任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液等。
10.权利要求1至8中任何一项所述的组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途,尤其适用于伴有高同型半胱氨酸血症的糖尿病。
11.权利要求1至8中任何一项所述的组合物在制备防治糖尿病血管病变的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途,其特征在于:所述的糖尿病血管病变包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、下肢坏疽、肾病及视网膜微血管病变。
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