CN106432202A - 喹唑啉类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含有1‑甲基‑2‑硝基‑5‑亚甲基咪唑的4‑苯胺基喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：；其中，R1为或‑(CH2)nR6，n=2、3、4、5或6，R6为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或二甲胺基；R2为或氢；R3、R4和R5各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基。药理实验表明，此类化合物及其药学上可接受的盐具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。

Description

喹唑啉类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含有1-甲基-2-硝基-5-亚甲基咪唑的4-苯胺基喹唑啉类衍生物及其在肿瘤治疗领域的用途。
背景技术
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一类在细胞信息传递中发挥重要作用的激酶。EGFR的过表达与包括非小细胞型肺癌、结肠癌在内的多种实体瘤的发生发展密切相关。近年来，以EGFR作为治疗靶点，两类药物得到迅速发展，即单克隆抗体和小分子抑制剂。小分子抑制剂中，代表性的药物为4-苯胺基喹唑啉衍生物，它们在肿瘤的治疗中发挥了巨大的作用（W. Cheng, et al., Curr. Med. Chem., 2014, 21,4374-4404；R. Roskoski, Pharmacol. Res., 2014, 79, 34-74）。
另外，实体瘤的发生发展使其不可避免的产生了低氧环境，针对肿瘤低氧环境，大量的生物还原性药物得到开发，2-硝基咪唑类衍生物便是其中的一种。在正常组织中，由于氧分充足，2-硝基咪唑可以稳定的存在，而在肿瘤组织中，在低氧环境及还原酶的双重作用下，2-硝基咪唑被还原活化，对肿瘤细胞产生杀伤作用（L. J. O’Connor, Org. Chem.Front., 2015, 2,1026-1029）。将2-硝基咪唑类似物引入到4-苯胺基喹唑啉类化合物中，得到的新分子在正常组织中以原药形式存在，不具有生理活性。在肿瘤组织中，低氧环境使分子中的2-硝基咪唑基团被还原活化，对肿瘤细胞产生杀伤作用，同时，还原活化后的分子释放出4-苯胺基喹唑啉类原药，再次对肿瘤产生靶向抑制作用。因此，含有2-硝基咪唑的4-苯胺基喹唑啉类衍生物具有双重抗肿瘤的作用（J.X. Duan, et al.，J. Med. Chem.，2008, 51, 2412–2420）。
发明内容
本发明目的在于提供一种对肿瘤细胞具有增殖抑制作用的喹唑啉类衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述喹唑啉类衍生物在医药学中的用途。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构通式：
，
其中，R1为或-(CH2)nR6，n=2、3、4、5或6，R6为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或二甲胺基；
R2为或氢；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基。
本发明所述的喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐，可以选自下述化合物之一：
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺。
上述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
上述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物或结肠癌药物中的应用。
本发明与现有的EGFR类小分子抑制剂相比，具有更强的靶向性以及双重抗肿瘤作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）
参照文献方法（W. Cheng，et al.，Eur. J. Med. Chem.，2015，89，826-834）制得。具体如下：将1.0 g 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉加入10 mL甲醇中，再加入浓氨水（25%）0.5 mL，室温反应3 h。处理：抽滤，滤饼用冷的甲醇淋洗，收集，干燥，得白色固体。收率：> 95%。熔点：> 250℃。ESI-MS m/z: 320 [M+H]+。
实施例2：4-(3-溴苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（2）
制备方法参照实施例1，其中，用4-(3-溴苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉替代4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉，得白色固体。收率：> 95%。熔点：111 -113℃。ESI-MS m/z: 346 [M+H]+。
实施例3：4-(3-乙炔苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3）
制备方法参照实施例1，其中，用4-(3-乙炔苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉替代4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉，得白色固体，收率：93%。熔点：238 -240℃。ESI-MS m/z: 292 [M+H]+。
实施例4：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（4）
参照文献方法（W. Cheng，et al.，Eur. J. Med. Chem.，2015，89，826-834）制得。具体为：将64mg（0.20mmol）4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）与50mg（0.24mmol）4-(3-溴丙基)吗啉加入3mL二甲基甲酰胺（DMF）中，再加入14mg（0.10 mmol）K2CO3，反应体系于70℃反应12h。处理：减压浓缩，浓缩物用饱和食盐水和二氯甲烷（体积比1:1）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离（V二氯甲烷：V甲醇= 100：3），得白色固体。收率：78%。熔点：193-195℃。ESI-MS m/z: 447 [M+H]+。
实施例5：4-(3-溴苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（5）
制备方法参照实施例4，其中，用4-(3-溴苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（2）替代4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1），得白色固体，收率：81%。熔点：203 - 205℃。ESI-MS m/z: 475 [M+H]+。
实施例6：4-(3-乙炔基苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（6）
制备方法参照实施例4，其中，用4-(3-乙炔苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3）替代4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1），得白色固体，收率：84%。熔点：167 -169℃。ESI-MS m/z: 419 [M+H]+。
实施例7：1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑（7）
参照文献（L.J. O’Connor, Org. Chem. Front., 2015, 2, 1026-1029）制得。熔点：136-138℃。ESI-MS m/z: 158 [M+H]+。
实施例8：1-甲基-2-硝基-5-氯甲基咪唑（8）
参照文献（L.J. O’Connor, Org. Chem. Front., 2015, 2, 1026-1029）制得。熔点：121-123℃。ESI-MS m/z: 176 [M+H]+。
实施例9：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺（Ia）
将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）（64mg，0.2mmol）、1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑（7）（32mg，0.2mmol）和三苯基磷（105mg，0.4mmol）溶于DMF（3mL）中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，52mg，0.4mmol），待加入完毕，常温反应5h。处理：减压去除DMF，残余物用水和二氯甲烷（体积比1:1）萃取，收集有机相，柱色谱分离，得白色固体，收率59%，熔点：178-180℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.69 (dd, J =6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (s,1H), 6.61 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),3.82 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 459 [M+H]+。
实施例10：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺（Ib）
制备方法参照实施例9，其中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）更换为4-(3-溴苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（2）。得白色固体，收率：62%，熔点：151-153℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 – 7.22 (m, 3H), 7.10 (s, 1H),5.49 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 487 [M+H]+。
实施例11：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺（Ic）
制备方法参照实施例9，其中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）更换为4-(3-乙炔苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3）。得白色固体，收率：53%，熔点：184-186℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84(s, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 5.27 (s,2H), 4.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 431 [M+H]+。
实施例12：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺（Id）
将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）（64mg，0.2mmol）和1-甲基-2-硝基-5-氯甲基咪唑（8）（74mg，0.42mmol）溶于DMF（3mL）中，再加入碳酸钾（28mg，0.2mmol），室温反应过夜（12h）。处理：减压去除溶剂，残余物用水和二氯甲烷（体积比1:1）萃取，收集有机相，柱色谱分离，得黄色固体，收率41%，熔点：79-81℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (m,1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.63 (s, 2H),4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 598 [M+H]+。
实施例13：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺（Ie）
制备方法参照实施例12，其中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）更换为4-(3-溴苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（2）。得黄色固体，收率：45%，熔点：64-66℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95-7.78 (m, 2H),7.46 (s, 1H), 7.39-7.15 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.77 (s, 2H),3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 626 [M+H]+。
实施例14：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺（If）
制备方法同实施例12，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（1）更换为4-(3-乙炔苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3）。得黄色固体，收率：47%，熔点：73-75℃。1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.34 –7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s,3H)。ESI-MS m/z: 570 [M+H]+。
实施例15：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ig）
将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（4）（90mg，0.2mmol）和1-甲基-2-硝基-5-氯甲基咪唑（8）（74mg，0.42mmol）溶于DMF（3mL）中，再加入碳酸钾（28mg，0.2mmol），室温反应过夜（12h）。处理：减压去除溶剂，残余物用水和二氯甲烷（体积比1:1）萃取，收集有机相，柱色谱分离，得黄色固体，收率31%，熔点：48-50℃。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H),6.90 (s, 1H), 6.89 – 6.84 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04 (s, 3H),3.92 (s, 3H), 3.73 – 3.60 (m, 4H), 3.53 – 3.42 (m, 2H), 2.48 – 2.28 (m, 6H),1.85 – 1.74 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 586 [M+H]+。
实施例16：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ih）
制备方法参照实施例15，其中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（4）更换为4-(3-溴苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（5）。得黄色固体，收率：29%，熔点：55-57℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.46 – 7.40(m, 1H), 7.36 – 7.32 (m, 1H), 7.28 – 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 – 6.95(m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86 – 3.71(m, 4H), 3.58 – 3.45 (m, 2H), 2.62 – 2.42 (m, 6H), 1.94 – 1.81 (m, 2H)。ESI-MSm/z: 614 [M+H]+。
实施例17：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ii）
制备方法参照实施例15，其中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（4）更换为4-(3-乙炔基苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（6）。得黄色固体，收率：27%，熔点：52-54℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s,1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.73 (s,3H), 3.95 (s, 3H), 3.80 -3.68 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.63-2.31 (m, 6H),1.91-1.76 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 558 [M+H]+。
应用试验：所得化合物在常氧（20% O2）和低氧（1% O2）条件下对人结肠癌细胞HT-29和人肺癌细胞株H460的抑制率。
实验方法：
（1）细胞株：选用人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞株H460；
（2）将对数生长期的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；H460细胞、HT-29细胞均5×103细胞/孔。每孔加入含10%血清的RPMI 1640培养基至总体积为200μL，分别放在20% O2、1% O2的培养箱中培养过夜；
（3）待细胞贴壁后，加入50μM的受试化合物在常氧培养箱中再培养72h；
（4）采用SRB法测定药物对细胞增殖能力的百分抑制率；
（5）酶标仪检测各孔OD值（检测波长：490 nm），并记录结果。按下述公式计算抑制率：抑制率（%）=（OD对照－OD给药）/ OD对照× 100%。
实验结果如下表1所示。从化合物在常氧和低氧条件下对HT-29细胞和H460细胞的抑制率可以看出，实施例9至17化合物在低氧条件下的抑制率明显高于常氧，说明化合物在低氧条件下能被还原活化，发挥更强的抗肿瘤活性。
表1. 化合物（50μM）在低氧和常氧状态下对HT-29和H460细胞的抑制率

Claims (4)

1.喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：
，其中，R1为或-(CH2)nR6，n=2、3、4、5或6，R6为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或二甲胺基；R2为或氢；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉类衍生物，其特征在于，所述喹唑啉类衍生物为：
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；或N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-N-[(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺。
3.权利要求1或2所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1或2所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物或结肠癌药物中的应用。
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