JPWO2011065541A1 - 抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、R2は水素原子又はハロゲン原子を示し、R3はC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルキル基、又は飽和複素環基を示す。)
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式(I)で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤とを組み合せてなる抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、抗腫瘍効果増強に使用するための、上記式(I)で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また、本発明は、腫瘍を治療するための、上記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせを提供するものである。
また、本発明は、上記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする抗腫瘍効果増強方法を提供するものである。
また本発明は、上記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とを組み合わせて投与することを特徴とする腫瘍治療方法を提供するものである。
また本発明は、抗腫瘍効果増強剤製造のための、上記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
さらに本発明は、抗腫瘍剤製造のための、上記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせの使用を提供するものである。
Xとして好ましくは、エチレン基、又は−O−CH2CH2CH2−である。
式(I)において、R2で表される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
式(I)において、R3で表される「C1−6アルキル基」としては、上記R1と同じものが挙げられ、好ましくはイソブチル基、2−メチルブチル基である。
式(I)において、R3で表される「C3−6シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基である。
式(I)において、R3で表される「(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル基」は、上記のシクロアルキル基を有する炭素数1〜6のアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピルメチル基である。
式(I)において、R3で表される「飽和複素環基」は、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1個又は2個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基である。
R3として好ましくは、イソブチル基、2−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基である。
[工程A]
(a)本工程では、容易に入手可能な3−シアノフェノール(1)と一般式(2)で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式(4)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下THF)、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(以下DMA)、ジメチルスルホキシド(以下DMSO)等が例示され、好ましくはDMFである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。
一般式(2)の当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜130℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜12時間である。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン(以下DCE)、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DMF等が例示され、好ましくはTHFである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート(以下DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(以下DIAD)のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ−n−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくはDEAD、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式(3)、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリアリールホスフィンの当量数は、それぞれ0.8〜5.0当量であり、好ましくはそれぞれ1.0〜2.0当量である。反応温度は−20℃〜120℃であり、好ましくは0〜60℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、一般式(4)で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(5)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム(以下LAH)、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムのような金属水素化物、又はパラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはLAHである。その当量数は、0.5〜5.0当量であり、好ましくは0.8〜2.0当量である。反応温度は0℃〜100℃であり、好ましくは20〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
[工程B]
本工程では、容易に入手可能な化合物(6)のカルボキシル基を、アルコール化合物(7)で通常公知の方法によりエステル化した後、[A−1]の工程と同様の方法で、一般式(8)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(8)で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(9)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、LAH、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(以下DIBAL)、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は0℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(9)で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式(10)で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Dess−Martin試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、DMSOと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下DCC)、又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・HCl)とを組み合わせて用いるDMSO系酸化剤、酸化マンガン(IV)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン(IV)である。その当量数は、0.8〜30当量であり、好ましくは1.0〜20当量である。反応温度は−20〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
またR2が水素原子の場合には、容易に入手可能な3−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、[A−1]と同様の方法により一般式(10)で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式(4)で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばDIBAL還元法により、一般式(10)で表される化合物を製造することもできる。
本工程では、前記一般式(10)で表される化合物又は容易に入手可能なアルデヒドを、容易に入手可能な2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式(11)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜120℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜6.0時間である。
本工程では一般式(11)で表される化合物を、R1MgHalで表されるGrignard試薬(12)又はR1Liで表される有機リチウム試薬(13)と反応させることで、一般式(14)で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Grignard試薬又は有機リチウム試薬の当量は0.8〜20当量であり、好ましくは1.0〜10当量である。反応温度は、−100℃〜100℃であり 、好ましくは−78℃〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
本工程では、一般式(14)で表される化合物を酸で処理することで、一般式(15)で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましくはメタノールである。
用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、0.1〜10当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.01〜24時間であり、好ましくは0.1〜1.0時間である。
また、R1が水素原子で、且つR2がフッ素原子の場合には、一般式(9)で表される化合物を通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の還元剤(例えばLAH)で処理することで、一般式(15)で表される化合物を製造することもできる。さらに、一般式(15)で表される化合物をラセミ体で得る場合には、一般式(10)で表される化合物を工程B−5と同様の方法によりアルコール化合物へと変換し、通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の方法で還元することで、一般式(15)で表される化合物を製造することもできる。
[工程C]
本工程では、容易に入手可能な3−クロロプロパンスルホニルクロリド(16)を一般式(5)又は(15)で表されるいずれかのアミンと、塩基存在下反応させることで、一般式(17)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DMF、DMA、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ0.5〜10当量であり、好ましくは0.7〜5.0当量である。反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
本工程では、一般式(17)で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応してアセトキシ化した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式(18)で表されるアルコール化合物を製造できる。
本工程では、一般式(18)で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化(MOM化)し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献(Nucleosides & Nucleotides,4,565−585(1985))記載の方法で得られる2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させることで、一般式(19)で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素(以下、BCl3)、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはBCl3である。その当量数は0.01〜10当量であり、好ましくは0.2〜0.5当量である。反応温度は−20〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜5.0時間である。
2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。2,4−ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは0.9〜5.0当量である。ヨウ素の当量数は0.001〜1.0当量であり、好ましくは0.05〜0.5当量である。反応温度は20〜150℃であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は0.1〜120時間であり、好ましくは0.5〜100時間である。
本工程では、一般式(17)で表される化合物のスルホンアミド基上窒素原子を、通常公知の方法により、例えばメトキシメチル基、tert−ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、[C−2]と同様の方法により、一般式(20)で表される化合物を製造できる。
本工程では、文献(J.Med.Chem.,50,6032−6038(2007))記載の方法に準じて得られる3−ベンゾイルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(21)と、一般式(20)で表されるアルコール化合物を、[工程 A−1](b)と同様に光延反応することにより、一般式(22)で表される化合物を製造できる。
本工程では、一般式(22)で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Pg化することにより、一般式(23)で表される化合物を製造できる。
本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Aは特に限定されないが、例えばシクロフォスファミド、ニムスチン等のアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤;代謝拮抗剤;パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン等の植物アルカロイド系抗腫瘍剤等が挙げられる。本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Aとしては代謝拮抗剤が好ましい。
本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Aとしては、チミジル酸合成酵素阻害剤がより好ましく、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS−1)、テガフール・ウラシル(UFT)、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdUrd)、ペメトレキセドが特に好ましい。
抗腫瘍剤Aと本発明ウラシル化合物はキットとすることもできる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納され、ヒトを含むホ乳動物における癌治療用キットとすることができる。
結合剤としては、水、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、D−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
また、前記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg程度であり、0.1〜1000mgが好ましく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミンの合成
(R)−1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
(R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミンの合成
(R)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エタンアミンの合成
以下の表に示すアミンは参考例1〜3、5のいずれかの方法に準じて合成した。
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
以下の表に示す化合物は参考例20の方法に準じて合成した。
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−ヒドロキシ−N−(メトキシメチル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(3−(メトキシメトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
以下の化合物は各々参考例21〜37で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例3
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例4
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例5
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例7
N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例8
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例9
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例11
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例12
3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例14
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例16
(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例17
(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
実施例18
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミドの合成
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロピル)シクロプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
本発明化合物のヒトdUTPaseに対する阻害活性を、下記方法により[5−3H]デオキシウリジントリホスフェート(以下、[5−3H]dUTP)からの[5−3H]デオキシウリジンモノホスフェート(以下、[5−3H]dUMP)の生成を測定することにより求めた。
すなわち、1μMdUTP(588Bq/mLの[5−3H]dUTPを含む)0.02mL、0.2Mトリス緩衝液(pH7.4)0.05mL、16mM塩化マグネシウム0.05mL、20mM2−メルカプトエタノール0.02mL、1%ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液0.02mL、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水0.02mL及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトdUTPase溶液0.02mLの計0.2mLを37℃で15分間反応させた。反応後直ちに100℃で1分間加熱して反応を停止させ、15000rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部(150μL)をAtlantisdC18カラム(Waters社製、4.6×250mm)を用いて高速液体クロマトグラフ(島津製作所製、Prominence)にて分析した。流速0.8mL/minで移動相A(10mMリン酸二水素カリウム(pH6.7)、10mMテトラブチルアンモニウム、0.25%メタノール)と移動相B(50mMリン酸二水素カリウム(pH6.7)、5.6mMテトラブチルアンモニウム、30%メタノール)の4:6混液から移動相Bへの30分間濃度勾配により溶離した。溶離液に1:2の比率でシンチレーター(パーキンエルマー社製、Ultima−FloAP)を混和し、Radiomatic Flow Scintillation Analyzer(パーキンエルマー社製、525TR)にて生成した[5−3H]dUMP(RT10.2min)の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトdUTPaseによって生成する[5−3H]dUMPの量を50%阻害する被検液の濃度をIC50(μM)として表10に示した。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、MiSTATの群分けプログラムを用いて,各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=5)を実施した日をday 0とした。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS−1、大鵬薬品工業(株)製)単独群の被検液は、TS−1の投与量をテガフール(FT)量として8.3mg/kg/dayとし、終濃度がそれぞれ0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、2.5%ジメチルアセトアミド、2.5%Tween80、及び10%クレモフォールとなるよう調製した。
TS−1と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物6、4、7、8については被検薬200mg/kg/day+TS−1(8.3mg/kg/day)、本発明化合物19、9、2及び1については被検薬100mg/kg/day+TS−1(8.3mg/kg/day)、比較化合物1については被検薬200mg/kg/day+TS−1(8.3mg/kg/day)となるよう、TS−1単独群の被検液と同様に調製した。
投与はday 1から14日間、被検動物に対し10mL/kgの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与した。
day 15におけるTVを測定し,day 0に対する相対腫瘍体積(relative tumor volume:RTV)を算出し,下記式によりT/C(%)を算出して抗腫瘍効果を評価した。結果を図1に示す。図中、*印はTS−1単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
T/C(%)=(被検液投与群の平均RTV値)/(対照群の平均RTV値)×100
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
TS−1単独群の被検液はTS−1の投与量をFT量として10mg/kg/dayとなるよう調製した。TS−1と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物(5、14、3、15、16及び17)300mg/kg/day+TS−1(10mg/kg/day)となるよう、それぞれ調製し、試験例2と同様に評価した。結果を図2に示す。図中、*印はTS−1単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ヒト卵巣癌株OVCAR−3を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
5−FU単独群の被検液は、5−FUの投与量が15mg/kg/dayとなるようpH9.0に調整した7%メイロンに溶解して調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物300mg/kg/dayとなるよう0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
5−FU単独群は、day 1から14日間、alzet osmotic mini−pump model 2002(flow late 0.5μl/h)を用いて皮下から持続投与した。5−FUと本発明化合物との併用群は、day 1から14日間、alzet osmotic mini−pump model 2002(flow late 0.5μl/h)を用いて皮下から5−FUを持続投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し10mL/kg連日経口投与し、試験例2と同様に評価した。結果を図3に示す。図中、*印は5−FU単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
カペシタビン単独群の被検液はカペシタビンの投与量が270mg/kg/dayとなるよう、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。カペシタビンと本発明化合物の混合被検液は、本発明化合物300mg/kg/day+カペシタビン(270mg/kg/day)となるよう、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製し、試験例2と同様に評価した。結果を図4に示す。図中、*印はカペシタビン単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdUrd)単独群の被検液は、FdUrdの投与量が250mg/kg/dayとなるように生理食塩液を用いて溶解し調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物300mg/kg/dayとなるよう0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
FdUrd単独群は、day 1から3日間、尾静脈から投与した。FdUrdと本発明化合物との併用群は、day 1から3日間、FdUrdを尾静脈から投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し10mL/kgをday 1から3日間、連日経口投与し、試験例2と同様にday 15に評価した。結果を図4に示す。図中、*印はFdUrd単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
ペメトレキセド単独群の被検液は、ペメトレキセドの投与量が25mg/kg/dayとなるように生理食塩液を用いて溶解し調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物300mg/kg/dayとなるよう0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
ペメトレキセド単独群は、day 1とday 8に尾静脈から投与した。ペメトレキセドと本発明化合物との併用群は、day 1とday 8にペメトレキセドを尾静脈から投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し10mL/kgをday 1から14日間、連日経口投与し、試験例2と同様に評価した。結果を図4に示す。図中、*印はペメトレキセド単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性F344N Jcl−rnuラット右側胸部に移植し、試験例2と同様に用いた。
テガフール・ウラシル(UFT、大鵬薬品工業(株)製)単独群の被検液は、UFTの投与量をFT量として30mg/kg/dayとなるように0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製し、UFTと本発明化合物の混合被検液は、本発明化合物300mg/kg/day+UFT(30mg/kg/day)となるよう、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
UFT単独群は、day 1から21日間連日経口投与した。UFTと本発明化合物との併用群もday 1から21日間連日経口投与し、試験例2と同様にday22に評価した。結果を図4に示す。図中、*印はUFT単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
本発明化合物を併用したときの安全性を評価する目的で,本発明化合物を高用量併用したときの毒性と抗腫瘍効果を評価した。
ヒト胃癌株SC−6、ヒト大腸癌株LS174Tおよびヒト膵臓癌株CFPAC−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、MiSTATの群分けプログラムを用いて、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=5)を実施した日をday 0とした。
TS−1単独群の被検液はTS−1の投与量をFT量として10mg/kg/dayとし、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
TS−1と本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物(600mg/kg/day)+TS−1(10mg/kg/day)となるよう、TS−1単独群の被検液と同様に調製した。
投与はday 1から14日間、被検動物に対し10mL/kgの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与した。
毒性の指標として経時的な体重変化を測定した。day 0に対するday 15の平均体重変化率[body weight change,BWC(%)]を下記式により算出した。
T/C(%)=(被検液投与群の平均RTV値)/(対照群の平均RTV値)×100
本発明化合物をTS−1と併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をマウスで評価した。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、MiSTATの群分けプログラムを用いて、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=7)を実施した日をday 0とした。
TS−1単独群の被検液はTS−1の投与量をFT量として8.3mg/kg/dayとし、化合物2単独群の被検液は1200mg/kg/dayとし、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
TS−1と本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物(1200、600、300、150mg/kg/day)+TS−1(8.3mg/kg/day)となるよう、TS−1単独群の被検液と同様に調製した。
投与はday 1から14日間、被検動物に対し10mL/kgの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与し、試験例2と同様に評価した。結果を図8に示す。図中、*印はTS−1単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
本発明化合物をTS−1と併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をラットで評価した。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性F344N Jcl−rnuラット右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、MiSTATの群分けプログラムを用いて、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=5、あるいは6)を実施した日をday 0とした。
TS−1単独群の被検液はTS−1の投与量をFT量として18mg/kg/dayとし、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
TS−1と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物(100、50、25、12.5、6.25mg/kg/day)+TS−1(18mg/kg/day)となるよう、TS−1単独群の被検液と同様に調製した。
投与はday 1から28日間、被検動物に対し10mL/kgの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与、day 29におけるTVを測定し,試験例2と同様に評価した。結果を図9に示す。
図中、*印はTS−1単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
本発明化合物をカペシタビンと併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をマウスで評価した。
ヒト乳癌株MX−1を、生後5〜6週齢の雄性BALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、MiSTATの群分けプログラムを用いて、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=5)を実施した日をday 0とした。
カペシタビン単独群の被検液は160、359、809mg/kg/dayとし、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
カペシタビンと本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物(75、300、600,1200,1600mg/kg/day)+カペシタビン(160、359、809mg/kg/day)を図の組み合わせとなるよう、カペシタビン単独群の被検液と同様に調製した。
投与はday 1から14日間、被検動物に対し10mL/kgの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与し、試験例2と同様に評価した。結果を図10に示す。図中、*印は対応するカペシタビン単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
Claims (21)
- 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−C1−4アルキレン基を示し、
R1は水素原子又はC1−3アルキル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項1に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。 - 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−CH2CH2CH2−基を示し、
R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示し、
R3はイソブチル基、2−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項1又は2に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。 - 下記の群から選択される、請求項1に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤:
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド - 請求項1〜4のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤を組み合せてなる抗腫瘍薬。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項5記載の抗腫瘍薬。
- 抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS−1)、テガフール・ウラシル(UFT)、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdUrd)、ペメトレキセドのいずれかである請求項5記載の抗腫瘍薬。
- 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−C1−4アルキレン基を示し、
R1は水素原子又はC1−3アルキル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項8に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−CH2CH2CH2−基を示し、
R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示し、
R3はイソブチル基、2−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項8又は9に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記の群から選択される、請求項8に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド - 腫瘍を治療するための、請求項8〜11のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせ。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項12記載の組み合わせ。
- 抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS−1)、テガフール・ウラシル(UFT)、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdUrd)、ペメトレキセドのいずれかである請求項12記載の組み合わせ。
- 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−C1−4アルキレン基を示し、
R1は水素原子又はC1−3アルキル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項15に記載の方法。 - 一般式(I)中、Xはエチレン基、又は−O−CH2CH2CH2−基を示し、
R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、R2は水素原子又はフッ素原子を示し、
R3はイソブチル基、2−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項15又は16に記載の方法。 - 式(I)の化合物が、下記の群から選択されるものである請求項15記載の方法。
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)プロピル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−イソブトキシフェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−((R)−1−(3−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロフェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(アリルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)−3−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)プロパン−1−スルホンアミド - 請求項15〜18のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤を組み合せて投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項19記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS−1)、テガフール・ウラシル(UFT)、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdUrd)、ペメトレキセドのいずれかである請求項19記載の方法。
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