CN106397544A - 环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的环肽类化合物，其结构如式(I)所示。本发明通过试验发现，化合物1、化合物2或化合物3对肿瘤细胞具有很强的生长抑制作用，抑制效果与阿霉素相当，对肿瘤细胞的LC50值3.2～16.7μM，且对人正常细胞系LO2和HumV‑12的抑制作用较弱，可以用于制备抗肿瘤药物，为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对于肿瘤治疗药物领域有很大的开发价值。

Description

环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域：
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
随着人口增长、生态环境的恶化和生活方式的改变、癌症已经成为危害人类健康的第一杀手。2008年全球有1270万癌症患者，到2030年，全球癌症病例可能增加75％，预计癌症患者达2220万人。《全球癌症报告2014》显示：全球癌症病例呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万增长至2025年的1900万，而中国新增癌症病例高居第一位；2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的1/5；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4。《2012年中国肿瘤登记年报》报告：中国肿瘤发病率为285.91/10万，全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，传统癌症发病率，如肺癌、肝癌、胃癌等居高不下，而结肠癌、鼻癌、***等癌症的发病率逐渐提高，发病年龄逐渐年轻化，抗癌健康保卫战已经成为保障人类健康，提高生命质量的第一要务。而在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占据重要地位。
海洋及其微生物已经成为了新型抗生素的重要来源。海洋生物来源的化合物及其衍生物有7个被FDA批准为药物，还有13个在I-III期临床试验阶段，这20个已经批准或正在临床试验阶段的海洋药物主要用于抗癌和抗感染等领域，有17个在生源上可能与其共附生的微生物有关。因此，海洋微生物是结构新颖和作用独特的抗肿瘤药物的重要来源。
发明内容：
本发明的目的是提供环肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的环肽类化合物为化合物1、化合物2或化合物3。
式(Ⅰ)所示的化合物中的化合物1、化合物2或化合物3、或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用；
所述的抗肿瘤药物是抗***、人肝癌、人小细胞肺癌、人鼻咽癌或人乳腺癌的药物。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的式(Ⅰ)所示的化合物中的化合物1、化合物2或化合物3、或其药用盐，和药学上可接受的载体
所述的抗肿瘤药物是抗***、人肝癌、人小细胞肺癌、人鼻咽癌或人乳腺癌的药物。
本发明通过试验发现，化合物1、化合物2或化合物3对肿瘤细胞具有很强的生长抑制作用，抑制效果与阿霉素相当，对肿瘤细胞的LC50值3.2～14.9μM，且对人正常细胞系LO2和HumV-12的抑制作用较弱，可以用于制备抗肿瘤药物，为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对于肿瘤治疗药物领域有很大的开发价值。
暗黑链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16，该菌株已于2016年3月10日保存到中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所邮编100101，菌株保藏编号为：CGMCC No.12198。
附图说明：
图1是Streptomyces atratus SCSIO Zh16在ISP2培养基上的生长形态图；
图2是化合物3的质谱图；
图3是化合物2的质谱图；
图4是化合物1的质谱图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
海洋链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16培养、16s rRNA基因鉴定、发酵检测及代谢产物的HPLC分析。
一、S.atratus SCSIO Zh16菌株的发酵检测、HPLC分析及16s rRNA基因序列分析
1.S.atratus SCSIO Zh16的固体培养：
1.1海洋链霉菌S.atratus SCSIO Zh16是从南海深海沉积物种分离得到，该菌种保存于ISP-2培养基斜面，ISP-2培养基组成为：酵母提取粉4g，葡萄糖4g，麦芽提取粉10g，粗海盐30g，琼脂粉20g，水1000mL，pH 7.2-7.4。
1.2S.atratus SCSIO Zh16菌株基因组DNA的提取及16s rRNA基因的PCR扩增、测序及NCBI BLAST比对分析。利用微波法提取S.atratus SCSIO Zh16的基因组DNA并取部分作为模板，利用16S通用引物，用Trans基因公司的rTaqase，在58℃为退火温度等条件下进行PCR扩增，扩增的PCR产物进行TA克隆和化学转化，送阳性克隆子进行测序(其16S rDNA的序列如SEQ ID NO.1所示)。然后对获得的序列进行拼接和BLAST比对分析。
1.2.1微波法基因组DNA的提取
1)用无菌的竹签从固体培养基上挑取少许菌体于无菌离心管中；
2)加入洗涤液1mL，振荡5sec，12000rpm离心10min，弃上清；
3)加入裂解液100μL，振荡悬浮后，在沸水中煮8-10min；
4)加入600μL 65℃预热的抽提液，涡旋振荡5sec；
5)加入等体积的Tris饱和酚/氯仿溶液抽提，10000rpm，离心5min，转移上清至新的Ep管中，加入等体积预冷的异丙醇溶液进行DNA的沉淀、高速离心；
6)用70％的乙醇洗涤沉淀两次，弃上清；
7)放于37℃培养箱中进行风干处理，然后用20μL的TE溶液进行溶解，每次取1μL作为模板，进行PCR扩增。
1.2.2 16s rRNA基因PCR扩增体系及扩增程序：
扩增体系：
去离子水：13.4μL；水模板DNA：1μL；上下游引物各0.5μL；DMSO：1μL；10*buffer：2.0μL；dNTP：1.5μL；rTaq：0.1μL；共20μL体系。
PCR扩增程序：
95℃*2min+(95℃*20sec+58℃*20sec+72℃*90sec)*30cycle+72℃*10min
1.2.3PCR产物的纯化及TA克隆载体连接，转化及测序
按照omega公司的PCR纯化试剂盒进行纯化回收，纯化后的产物按照片段与T载体的摩尔量比为5:1的比例进行连接，按照说明书连接12h后转化至商品化的DH5a的感受态中。挑取阳性克隆子送公司测序分析，序列结果用DNAstar软件进行序列拼接和BLAST比对分析，16S rRNA的序列如SEQ ID NO.1所示。
经16s rRNA基因(其核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示)测序及形态学(其在ISP2培养基上的生长形态如图1所示)分析鉴定其为streptomyces atratus链霉菌，命名为：Streptomyces atratus SCSIO Zh16，该菌株已于2016年3月10日保存到中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所邮编100101，菌株保藏编号为：CGMCC No.12198。
实施例2：
利用S.atratus SCSIO Zh16生产环肽类化合物。
一、S.atratus SCSIO Zh16的规模化发酵
(1)种子培养基及发酵培养基的配置
种子培养基的配置(Am2ab)：黄豆粉10g，可溶性淀粉10g，葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母提取粉4g，MgSO4.7H2O 1g，KH2PO4 1g，NaCl 8g，CaCO3 4g，海盐60g，加水2L，pH 7.2–7.4，平均分装于40个250mL的锥形瓶中，121℃灭菌25分钟，获得灭菌的种子培养基。
发酵培养基的配制(Am3)：黄豆粉5g，细菌学蛋白胨15g，可溶性淀粉15g，甘油15g，CaCO3 2g，海盐30g，水1L，pH 7.2–7.4。总共配置16.2升，分装于72个1000mL的锥形瓶中，121℃灭菌30分钟，获得灭菌的发酵培养基。
(2)发酵培养：
将海洋链霉菌S.atratus SCSIO Zh16的菌株接入到种子培养基中，在28℃的温度下，置摇床上以200rpm的转速，培养72小时得种子培养液。
在超净工作台中，将25mL的种子培养液接入装有225mL发酵培养基的1000mL锥形瓶中，置于28℃摇床上，以200rpm的转速，培养8天，获得海洋链霉菌S.atratus SCSIO Zh16的发酵培养物。
二、环肽类化合物的提取分离：
将上述发酵培养物离心得菌体和发酵液，发酵液按体积比为1:1，用丁酮萃取三次，浓缩丁酮萃取液得发酵液萃取物；菌体用其2倍量的丙酮浸提三次，每次24h，浓缩丙酮得菌体萃取物。将发酵液萃取物和菌体萃取物合并，经硅胶(100-200目)柱层析分离，采用氯仿–甲醇(体积比100:0，98:2，96:4，94:6，92:8，90:10,80:20和50:50)梯度淋洗，经减压浓缩后，依次得到相应的馏分AFr.1～AFr.8。经HPLC分析，将馏分AFr.1(体积比为100:0的氯仿–甲醇洗脱的馏分)和AFr3(体积比为96:4的氯仿–甲醇洗脱的馏分)合并，经硅胶(100-200目)柱层析分离，采用石油醚-乙酸乙酯-甲醇***过B柱(体积比100:0:0，8:2:0，6:4:0，4:6:0，2:8:0，0:100:0,0:95:5和C:M(乙酸乙酯-甲醇)＝9:1)梯度洗淋，经减压浓缩后，依次得到馏分BFr.1-BFr.8。对BFr.5-BFr.8馏分(BFr.5、BFr.6、BFr.7、BFr.8是石油醚-乙酸乙酯-甲醇体积比2:8:0，0:100:0,0:95:5和C:M＝9:1分别洗脱的馏分)合并后用半制备HPLC进行分离(制备的***是水(A)：乙腈(B)***，检测波长是270nm和354nm，制备的程序是0min 30％A；0.1-18min 30％-0％A；18.1-23min 100％B；23.1-25min 0％-30％A；25.1-30min30％A，制备柱的规格为5μM×21.2mm×250mm，innoval C18，流速10mL/min)得到化合物3(18mg)。化合物3的保留时间为Rt＝23.5min，HRESIMS确定其分子式为C54H75N9O11，m/z1026.5691[M+H]+；m/z 1048.5509[M+Na]+，质谱结果见附图2。对Afr4(体积比为94:6的氯仿–甲醇洗脱的馏分)拌样过硅胶柱，经硅胶(100-200目)柱层析分离，采用石油醚-乙酸乙酯-甲醇***进行梯度过C柱(体积比100:0:0，8:2:0，6:4:0，4:6:0，2:8:0，0:100:0,0:95:5和C:M＝9:1)梯度洗淋，经减压浓缩后，依次得到馏分CFr.1-CFr.8。对Cfr7(石油醚-乙酸乙酯-甲醇体积比为0:95:5洗脱的馏分)和Cfr8(体积比C:M＝9:1洗脱的馏分)用半制备HPLC分别进行制备分离(制备的***是水(A)：乙腈(B)***，检测波长是270nm和354nm，制备的程序是0min 30％A；0.1-18min 30％-0％A；18.1-23min 100％B；23.1-25min 0％-30％A；25.1-30min 30％A，制备柱的规格为5μM×21.2mm×250mm，innoval C18，流速10mL/min)，制得化合物2(34mg)和化合物1(9mg)，馏分Cfr7和Cfr8中都含有化合物1、2，用上述HPCL分离，其保留时间都是一致的。其中化合物2的保留时间为Rt＝21.8min，HRESIMS确定其分子式为C54H75N9O12，m/z 1042.5643[M+H]+和m/z 1064.5465[M+Na]+，质谱结果见附图3；化合物1的保留时间为Rt＝21.0min，HRESIMS确定其分子式为C54H75N9O12，m/z 1042.5645[M+H]+andm/z 1064.5437[M+Na]+，质谱结果见图4。
三、化合物1-3的结构鉴定
经HRESIMS m/z及核磁共振分析，其中化合物3为新化合物，其理化性质数据如下：
化合物3:黄色粉末；紫外(PDA)λmax 230,285,352nm；核磁共振1H及13C谱见表1；(+)-HRESIMS m/z 1026.5673([M+H]+,calcd for C54H75N9O11,1026.5620).
表1：化合物3的NMR数据(500/125MHz,TMS为内标,ppm)
由此确定化合物3的结构如式II所示：
化合物1-3都属于环肽类化合物，其结构如式(Ⅰ)所示，其中1代表化合物1，2代表化合物2，3代表化合物3：
实施例2：
化合物1、2和3对肿瘤细胞生长抑制作用的测试。
实验使用的正常细胞系为LO2和HumV12；肿瘤细胞株为HeLa(人***细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、A549(人小细胞肺癌细胞)、CNE-2(人鼻咽癌细胞)和MCF-7(人乳腺癌细胞)。
实验方法采用常规的四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)。实验设计空白对照组、阳性对照组、处理组1、处理组2和处理组3。将化合物1、化合物2、化合物3和阿霉素分别用DMSO配制成不同浓度。将LO2、HumV12、HeLa、HepG2、A549、CNE-2和MCF-7这7种细胞用1640培养基(含10％小牛血清)在含5％CO2的培养箱中培养，然后稀释成浓度为2×103个/100μL的细胞悬浮液，将细胞接种于96孔板中，每孔接种100μL，置37℃培养箱孵育12h。空白对照加入50μLDMSO，阳性对照组加入不同浓度的阿霉素，处理组1加入不同浓度的的化合物1，处理组2加入不同浓度的化合物2，处理组3加入不同浓度的化合物3，每个药物浓度3孔。暴露于ophiobolin O中48h，再加入50μL MTT溶液(1mg/mL in PBS)，在37℃下孵育4h后，加入200μL DMSO，用酶标仪测定550nm处吸光值。按公式计算化合物1、2和3对肿瘤细胞处理后的细胞生存率及半数抑制浓度(IC50)，结果见表2。
表2：体外细胞毒活性结果(IC50，μM)
Hela HepG-2 A549 CNE-2 Mcf-7 LO2a HumV-12a
化合物1 3.9 4.9 6.2 14.9 3.9 14.9 18.6
化合物2 4.6 7.5 10.7 12.4 13.5 16.7 33.8
化合物3 3.3 3.2 3.5 6.8 4.5 7.4 33.8
Doxorubicina 0.98 1.2 3.4 3.6 3.4 13 34.3
注：a5-Doxorubicin为阳性对照。
测试结果表明：化合物1、化合物2和化合物3对HeLa，HepG2，A549，CNE-2及MCF-7均有很强的生长抑制作用，对这5种肿瘤细胞的IC50值在3.2～16.7μM之间，且其对人正常细胞系LO2和HumV-12的抑制作用较弱，与阿霉素的抑制效果相当，因此，本发明的化合物1、化合物2和化合物3可以用于制备抗肿瘤药物，为开发新的抗肿瘤药物提供备选化合物，对于肿瘤治疗药物领域有很大的开发价值。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.式(Ⅰ)所示的化合物中的化合物1、化合物2或化合物3、或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是抗***、人肝癌、人小细胞肺癌、人鼻咽癌或人乳腺癌的药物。
3.一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的式(Ⅰ)所示的化合物中的化合物1、化合物2或化合物3、或其药用盐，和药学上可接受的载体
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是抗***、人肝癌、人小细胞肺癌、人鼻咽癌或人乳腺癌的药物。
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