CN103130628B - 一种萘丁美酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种萘丁美酮的制备方法，采用原料6-甲氧基-2-萘甲醛、溶剂丙酮、10％的NaOH溶液作催化剂，在10～40℃下反应4～6h以获得中间体；将中间体溶解于乙酸乙酯中，用兰尼镍作催化剂，通氢气，并于20～30℃、0.1MPa-4MPa下反应5h，再经过滤、重结晶等步骤处理，得到产品。本发明解决了现有技术中存在的工序复杂的问题，氢化过程需高温高压问题，以及钯催化中的苛刻的实验操作要求等技术问题，使得整个工艺操作简单、原料易得、反应步骤少、收率高、成本低，可进行大规模工业化生产。
Description
【技术领域】
本发明具体涉及一种非甾体抗炎药萘丁美酮的制备方法。
【背景技术】
萘丁美酮是一种新型非酸性非甾体抗炎药，属前体药物，主要用于风湿病的治疗，其体内主要活性代谢产物能抑制***素的生物合成，具有较强的解热镇痛和抗炎作用，该药对胃的刺激远小于吲哚美辛和阿司匹林，用于类风湿性关节炎、骨关节炎，近年来国内外市场需求量连年大幅增长，发展前景非常乐观。近几年关于萘丁美酮的工业制备方法比较多，主要有以下几种方法：
方法一(US5750793A；EP0792860A1)：
此方法的缺点是：由于溴的存在，催化加氢温度高，时间长，压力大，同时催化剂回收难度大；三废难处理；总收率低。
方法二(CN1982274A)：
此方法的缺点是：用原料6-甲氧基-2-奈甲醛与乙酰乙酸乙酯合成制得，制备工序复杂、总收率低、成本高。
方法三(US4221741A；US4247709A)：
此方法的缺点是：总收率为80％左右，但原料贵，且不易得，因而成本高。
方法四(Journal of Catalysis，2007，223-230)：
此方法的缺点是：采用多相溶剂，废水多；第一步Heck反应需要严格的氮气保护，工序复杂；反应中还要用到价格昂贵的钯催化剂，成本高。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于提供一种萘丁美酮的制备方法，工艺简单、原料易得、反应步骤少、收率高、成本低，可进行大规模工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种萘丁美酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在丙酮中，用10％的氢氧化钠水溶液作催化剂，在反应温度为10～40℃下反应4～6h；然后常压蒸馏浓缩，再往浓缩物中加蒸馏水稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，最后过滤，得到中间体；其中，所述6-甲氧基-2-萘甲醛、丙酮和氢氧化钠的体积比为6-甲氧基-2-萘甲醛∶丙酮∶氢氧化钠＝6∶50∶1；
(2)将(1)中获得的中间体溶解于乙酸乙酯中，用所述中间体质量的5％的兰尼镍作催化剂，通氢气，并于20～30℃、0.1MPa-4MPa下搅拌5h，然后过滤，将滤液浓缩至一半体积，最后将剩下的滤液在0℃下重结晶即得萘丁美酮。
本发明的有益效果在于：解决了现有工艺中存在的工序复杂的问题，特别是原料中含有溴元素时，氢化过程需高温高压问题，以及钯催化中的苛刻的实验操作要求等技术问题，使得整个工艺操作简单、原料易得、反应步骤少、收率高、成本低，可进行大规模工业化生产。
【附图说明】
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。
图1为本发明中萘丁美酮的核磁共振波谱图。
【具体实施方式】
一种萘丁美酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在丙酮中，用10％的氢氧化钠水溶液作催化剂，在反应温度为10～40℃下反应4～6h；然后常压蒸馏浓缩，再往浓缩物中加蒸馏水稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，最后过滤，得到中间体；其中，所述6-甲氧基-2-萘甲醛、丙酮和氢氧化钠的体积比为6-甲氧基-2-萘甲醛∶丙酮∶氢氧化钠＝6∶50∶1；
(2)将(1)中获得的中间体溶解于乙酸乙酯中，用所述中间体质量的5％的兰尼镍作催化剂，通氢气，并于20～30℃、0.1MPa-4MPa下搅拌5h，然后过滤，将滤液浓缩至一半体积，最后将剩下的滤液在0℃下重结晶即得萘丁美酮。
所述萘丁美酮的合成工艺如下式：
以下内容提供了本发明的代表性实施例，这些实施例仅是示例性的，且不用于限制本文所述的本发明的范围，这些实施例仅用于说明本发明的实施方法：
实施例1
15公斤6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在250升的丙酮中，在反应温度为20℃下搅拌，缓慢滴入10％的氢氧化钠溶液5升，继续搅拌4小时；常压蒸馏收集反应液中三分之二体积的丙酮，再往浓缩物中加蒸馏水约100升稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，即有大量的黄色固体析出，过滤得17.1公斤的中间体即4-(2-methoxynaphthalen-6-yl)but-3-en-2-one(4-(2-甲氧基萘-6-基)-3-丁烯-2-酮)，收率为94％；
将中间体17.1公斤溶解于120升的乙酸乙酯中，用0.9公斤的兰尼镍做催化剂，30℃搅拌下通入压力为2MPa的氢气，反应5小时，过滤回收催化剂，并将滤液浓缩至一半体积后，冷却至零度，慢慢析出淡黄色固体，过滤并收集淡黄色固体即萘丁美酮16公斤，其收率为94％。
实施例2
60公斤6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在1000升的丙酮中，在反应温度为10℃下搅拌，缓慢滴入10％的氢氧化钠溶液20升，继续搅拌5小时；常压蒸馏收集反应液中三分之二体积的丙酮，再往浓缩物中加蒸馏水约400升稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，即有大量的黄色固体析出，过滤得67.7公斤的中间体即4-(2-methoxynaphthalen-6-yl)but-3-en-2-one(4-(2-甲氧基萘-6-基)-3-丁烯-2-酮)，收率为93％；
将中间体67.7公斤溶解于480升的乙酸乙酯中，用3.49公斤的兰尼镍做催化剂，20℃搅拌下通入压力为4MPa的氢气，反应5小时，过滤回收催化剂，并将滤液浓缩至一半体积后，冷却至零度，慢慢析出淡黄色固体，过滤并收集淡黄色固体即萘丁美酮64.2公斤，其收率为94％。
实施例3
60公斤6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在1000升的丙酮中，在反应温度为40℃下搅拌，缓慢滴入10％的氢氧化钠溶液20升，继续搅拌6小时；常压蒸馏收集反应液中三分之二体积的丙酮，再往浓缩物中加蒸馏水约400升稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，即有大量的黄色固体析出，过滤得65.7公斤的中间体即4-(2-methoxynaphthalen-6-yl)but-3-en-2-one(4-(2-甲氧基萘-6-基)-3-丁烯-2-酮)，收率为90％；
将中间体65.7公斤溶解于480升的乙酸乙酯中，用3.3公斤的兰尼镍做催化剂，25℃搅拌下通入压力为0.1MPa的氢气，反应5小时，过滤回收催化剂，并将滤液浓缩至一半体积后，冷却至零度，慢慢析出淡黄色固体，过滤并收集淡黄色固体即萘丁美酮63公斤，其收率为95％。
将上述实施例制得的产品采用核磁共振波谱进行表征，具体结果见图1，由核磁共振波谱数据表明，制得的产品确为萘丁美酮，且本发明的收率达94％以上。
本发明操作简易，生产成本低：
(1)所有操作基本都是在室温常压下操作，无需避氧避水；
(2)所有原料如6-甲氧基-2-萘甲醛，丙酮和兰尼镍，都便宜易得；
(3)反应所用丙酮可回收利用，反应所用试剂乙酸乙酯，既能作为反应液，又能在后处理中用于重结晶的溶剂，不仅节约了成本，而且减少了很多操作工序。
本发明解决了现有工艺中存在的工序复杂的问题，特别是原料中含有溴元素时，氢化过程需高温高压问题，以及钯催化中的苛刻的实验操作要求等技术问题，使得整个工艺操作简单、原料易得、反应步骤少、收率高、成本低，可进行大规模工业化生产。
Claims (1)
1.一种萘丁美酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将6-甲氧基-2-萘甲醛溶解在丙酮中，用10%的氢氧化钠水溶液作催化剂，在反应温度为10～40℃下反应4～6 h；然后常压蒸馏浓缩，再往浓缩物中加蒸馏水稀释，并用浓盐酸调节pH值至中性，最后过滤，得到中间体；其中，所述6-甲氧基-2-萘甲醛、丙酮和氢氧化钠的体积比为6-甲氧基-2-萘甲醛：丙酮：氢氧化钠=6：50：1；
（2）将（1）中获得的中间体溶解于乙酸乙酯中，用所述中间体质量的5%的兰尼镍作催化剂，通氢气，并于20～30℃、0.1MPa – 4MPa下搅拌5 h，然后过滤，将滤液浓缩至一半体积，最后将剩下的滤液在0℃下结晶即得萘丁美酮。
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