CN106310034B - 一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于保健品领域，具体涉及一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物包括以下重量份的制备原料：牡蛎2～6份、麦芽0.5～2份、山药1～4份、茯苓1～3份、大枣1～4份、甘草0.5～2份、鸡内金0.5～2份、维生素D2 0.000001～0.000005份、葡萄糖酸钙5～15份、维生素C磷酸酯钠2～5份、谷胱甘肽1～4份、桑黄发酵菌粉1～4份和辅料2～75份。该药物组合物补钙效果好，营养成分丰富，且安全有效，服用方便，适宜儿童长期服用，可促进骨密度持续增长。

Description

一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于保健品领域，具体涉及一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法。
背景技术
骨质疏松是一种全身性骨量及骨组织结构改变，伴有骨脆性增加且容易导致骨折的疾病，其以单位体积内骨量减少、骨的微结构退化、骨密质变薄、骨小梁数目减少、骨髓腔增宽、骨强度减低、易于骨折为特征，已逐渐成为当今世界各国日益关注的公共卫生问题。
骨密度是诊断骨质疏松的重要指标，被世界卫生组织用来定义骨质疏松的诊断标准。骨密度指骨单位面积所含的骨矿物质含量。骨矿物质在骨骼沉积越多，骨密度越大，骨骼就越坚实。从幼儿期、儿童期到青少年时期，成骨细胞的骨生成大于破骨细胞的骨吸收，在儿童和青少年期有两个快速的骨增长期：男性为7～8岁和15～16岁，女性为7～8岁和13～14岁，男性增长速度快于女性。从20～40岁，骨的长度虽然停止生长，但还有一个骨量加强阶段，直到30～40岁，骨的致密与坚硬程度才达到最高值，称为峰值骨密度。骨骼达到峰值密度以后，随着年龄增加，成骨细胞功能逐渐下降，破骨细胞对骨过度吸收，造成骨矿物质不断丢失，骨量逐渐减少。
由于骨质疏松症引起骨量的减少是不可逆的，因此预防远较治疗更为重要。有资料显示在骨的生长发育期使骨密度达到高峰值，对预防骨质疏松症是最有效的方法。预防骨质疏松根本性的措施是提高成年早期的骨峰值，在儿童阶段，骨密度能否得到持续增长是影响成年骨峰值的关键因素。防治儿童期，尤其是生长发育速率较快的学龄前期低骨密度是减少成年后骨质疏松发生的重要环节。
目前对于骨质疏松的防治，主要体现在两个方面：一是在青少年时期增加摄取相关的营养物质，使骨成熟期能达到最佳骨峰值；二是在更年期前后，采用适当的措施以尽量减缓骨质的丢失。市场上具有“增加骨密度功能”的保健食品多含有矿物元素如钙、锌、锌，维生素类如维生素D，蛋白质或氨基酸类如酪蛋白磷酸肽，中药活性成分如葛根素，及其他功能成分。这些成分通过补钙方式或通过调整内分泌而促进钙吸收的方式达到增加骨密度的目的，但仍存在一定的缺陷，如安全性问题。研究表明，维生素D长期摄入，血药浓度大于500nmol/L时易出现中毒，表现为恶心、厌食、倦怠等，严重时甚至引起肾功能衰竭。另外，大量补钙易引起高血钙水平，可引起心血管疾病危险的增加。酪蛋白磷酸肽在胃内易被胃肠道酶破坏，往往需要加大酪蛋白磷酸肽的用量，从而容易造成过敏等副作用。如，公开号为CN 101559218 A的专利公开了一种具有增加骨密度功能的组合物，该组合物由以下组分组成：碳酸钙、氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、酪蛋白磷酸肽和大豆异黄酮。该组合物含有植物***大豆异黄酮，不适宜少年儿童、孕妇和哺乳期妇女、妇科肿瘤患者及有妇科肿瘤家族病史者补钙使用。
桑黄为药用性食用真菌，是一种名贵的中药，含有丰富的氨基酸、多糖和膳食纤维，具有抗癌、护肝、降血糖、降血脂、抗过敏的作用，并对治疗痛风具有良好的效果。
维生素C磷酸酯钠为维生素C的衍生物，为新型的食品添加剂，在体内经磷酸酯酶酶解可游离出维生素C，发挥维生素C特有的生理功能，可用于防治坏血病、缓解白白癜风等疾病，目前未有相关研究表明维生素C磷酸酯钠具有增加骨密度的作用。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法，该药物组合物补钙效果好，营养成分丰富，且安全有效，服用方便，适宜儿童长期服用，可促进骨密度持续增长。
本发明提供一种增加骨密度的药物组合物，其包括以下重量份的制备原料：牡蛎2～6份、麦芽0.5～2份、山药1～4份、茯苓1～3份、大枣1～4份、甘草0.5～2份、鸡内金0.5～2份、维生素D2 0.000001～0.000005份、葡萄糖酸钙5～15份和辅料2～75份。
优选地，所述的药物组合物包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份和辅料70份。
进一步地，所述的辅料为甜味剂、矫味剂和填充剂中的至少一种，
其中，所述的甜味剂为白砂糖、葡萄糖、低聚异麦芽糖、冰糖、乳糖中的至少一种；
所述矫味剂为柠檬酸；
所述填充剂为环糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。
进一步地，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8～10倍量的水浸泡1～2h，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
(2)往步骤(1)的滤渣中加入药材总重量8～10倍量体积分数为60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
(3)合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
(4)将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤(3)所得的粉末混匀，加入维生素D2、葡萄糖酸钙和辅料搅拌均匀即得。
进一步地，所述的药物组合物还包括以下重量份的制备原料：维生素C磷酸酯钠2～5份和谷胱甘肽1～4份。
进一步地，所述的药物组合物还包括以下重量份的制备原料：桑黄发酵菌粉1～4份。
优选地，所述的药物组合物还包括以下重量份的制备原料：维生素C磷酸酯钠2～5份、谷胱甘肽1～4份和桑黄发酵菌粉1～4份。
更优选地，所述的药物组合物包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、维生素C磷酸酯钠4份、谷胱甘肽3份和辅料70份。
最优选的，牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、维生素C磷酸酯钠4份、谷胱甘肽3份、桑黄发酵菌粉4份和辅料70份。
进一步地，所述桑黄发酵菌粉的制备方法包括以下步骤：
(1)桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在28～32℃，135～150r/min的摇床上培养6～7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
(2)发酵：取步骤(1)桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在28～32℃，135～150r/min、通气量为1:0.6～0.8条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
(3)菌粉制备：将步骤(2)得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉。
此外，本发明还提供一种所述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)桑黄发酵菌粉的制备：
①桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在28～32℃，135～150r/min的摇床上培养6～7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
②发酵：取步骤①桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在28～32℃，135～150r/min、通气量为1:0.6～0.8条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
③菌粉制备：将步骤②得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉；
(2)药物组合物的制备：
①取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8～10倍量的水浸泡1～2h，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
②往步骤①的滤渣中加入药材总重量8～10倍量体积分数为60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
③合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
④将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤③所得的粉末混匀，加入桑黄发酵菌粉、维生素D2、葡萄糖酸钙、维生素C磷酸酯钠、谷胱甘肽和辅料搅拌均匀即得。
进一步地，所述的药物组合物可进一步制成颗粒剂、胶囊剂、口服液或固体饮料。
进一步地，由于维生素D2属脂溶性维生素，当药物组合物制成口服液或固体饮料时，维生素D2经超微粉碎后加入。
本发明提供的药物组合物可提供丰富的钙元素、磷元素、氨基酸等可促进骨胶原合成和骨基质形成的营养成分，并且易于消化和吸收，可有效提高钙在骨骼中的沉积，增加骨密度。动物实验表明，添加维生素C磷酸酯钠可提高大鼠的股骨骨密度和骨钙含量，并与谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黄发酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨钙含量。此外，本发明人发现，维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽对原发性骨质疏松症的志愿患者血清中的碱性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶的水平影响不大，但将桑黄发酵菌粉与所述的药物组合物合用，可显著提高碱性磷酸酶活性，并降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，进而抑制骨吸收，可更有效地增加原发性骨质疏松志愿患者骨密度。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明通过大量的试验证明，维生素C磷酸酯钠可增加骨密度和骨钙含量，当其与谷胱甘肽合用，效果更佳；此外，本发明人意外发现，当桑黄发酵菌粉与所述的药物组合物合用，可提高碱性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，进而抑制骨吸收；本发明提供的药物组合物各组分相互协同，相互增益，补钙效果好，营养成分丰富，易于消化和吸收，口感较好，适宜儿童长期服用，可促进骨密度持续增长，且安全有效，服用方便。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明实施例1增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份。
药物组合物的制备：
(1)取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
(2)往步骤(1)的滤渣中加入药材总重量8倍量体积分数为60％的乙醇，回流提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
(3)合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
(4)将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤(3)所得的粉末混匀，加入维生素D2、葡萄糖酸钙、低聚异麦芽糖、柠檬酸和环糊精搅拌均匀，即得药物组合物。
颗粒剂的制备：
取药物组合物，粉碎，过150目筛，得粗粉，加入适量的质量分数为20％的聚维酮K30溶液，制软材，将软材过16目筛制粒，置于60℃的恒温干燥箱进行干燥，将干燥后的颗粒过16目筛进行整粒，即得颗粒剂。
实施例2增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明实施例2增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎6份、麦芽0.5份、山药4份、茯苓1份、大枣1份、甘草0.5份、鸡内金2份、维生素D2 0.000001份、葡萄糖酸钙15份、葡萄糖15份、柠檬酸5份、淀粉40份。
药物组合物的制备参考实施例1。
颗粒剂的制备参考实施例1。
实施例3增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明实施例3增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎2份、麦芽2份、山药1份、茯苓3份、大枣4份、甘草2份、鸡内金0.5份、维生素D2 0.000005份、葡萄糖酸钙5份、白砂糖10份、柠檬酸5份、甘露醇50份。
药物组合物的制备参考实施例1。
颗粒剂的制备参考实施例1。
实施例4增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明实施例4增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、维生素C磷酸酯钠4份和谷胱甘肽3份。
药物组合物的制备：
(1)取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
(2)往步骤(1)的滤渣中加入药材总重量8倍量体积分数为60％的乙醇，回流提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
(3)合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
(4)将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤(3)所得的粉末混匀，加入维生素D2、葡萄糖酸钙、低聚异麦芽糖、柠檬酸、环糊精、维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽搅拌均匀，即得药物组合物。
颗粒剂的制备参考实施例1。
实施例5增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明实施例5增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、维生素C磷酸酯钠4份、谷胱甘肽3份和桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备：
(1)桑黄发酵菌粉制备：
①桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在30℃，140r/min的摇床上培养7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为6.0；
②发酵：取步骤①桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在30℃，140r/min、通气量为1:0.6条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为6.0；
③菌粉制备：将步骤②得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉；
(2)组合物制备
①取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
②往步骤①的滤渣中加入药材总重量8倍量体积分数为60％的乙醇，回流提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
③合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
④将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤③所得的粉末混匀，加入维生素D2、葡萄糖酸钙、低聚异麦芽糖、柠檬酸、环糊精、维生素C磷酸酯钠、谷胱甘肽和桑黄发酵菌粉搅拌均匀，即得药物组合物。
颗粒剂的制备参考实施例1。
实施例6增加骨密度的药物组合物及其胶囊剂的制备
本发明实施例6增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、葡萄糖15份、柠檬酸5份、淀粉40份、维生素C磷酸酯钠2份、谷胱甘肽5份和桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备参考实施例5。
胶囊剂的制备：取药物组合物，粉碎，过150目筛，得粗粉，将粗粉填充于1号胶囊壳中，即得胶囊剂。
实施例7增加骨密度的药物组合物口服液的制备
本发明实施例7增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、白砂糖20份、柠檬酸5份、维生素C磷酸酯钠4份、谷胱甘肽3份和桑黄发酵菌粉2份。
制备方法：
(1)桑黄发酵菌粉制备：
①桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在30℃，140r/min的摇床上培养7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为6.0；
②发酵：取步骤①桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在30℃，140r/min、通气量为1:0.6条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为6.0；
③菌粉制备：将步骤②得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉；
(2)口服液的制备：
①取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
②往步骤①的滤渣中加入药材总重量8倍量体积分数为60％的乙醇，回流提取2次，每次4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
③合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
④取维生素D2，进行超微粉碎，得超微粉；
⑤将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤③所得的粉末混匀，加入纯化水，加热至70℃，搅拌溶解后，加入葡萄糖酸钙、白砂糖、柠檬酸、维生素C磷酸酯钠、谷胱甘肽和桑黄发酵菌粉搅拌均匀，然后加入维生素D2超微粉，继续搅拌至室温，加入适量的防腐剂，灭菌，灌装，即得口服液。
对比例1增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明对比例1增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、谷胱甘肽3份和桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备方法参考实施例5，本对比例与实施例5的区别在于不添加维生素C磷酸酯钠。
颗粒剂的制备参考实施例5。
对比例2增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明对比例2增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、维生素C磷酸酯钠4份和桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备方法参考实施例5，本对比例与实施例5的区别在于不添加谷胱甘肽。
颗粒剂的制备参考实施例5。
对比例3增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明对比例3增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、维生素C 4份、谷胱甘肽3份和桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备方法参考实施例5，本对比例与实施例5的区别在于以维生素C代替维生素C磷酸酯钠。
颗粒剂的制备参考实施例5。
对比例4增加骨密度的药物组合物及其颗粒剂的制备
本发明对比例4增加骨密度的药物组合物，包括以下重量份的制备原料：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、低聚异麦芽糖20份、柠檬酸5份、环糊精45份、桑黄发酵菌粉4份。
药物组合物的制备方法参考实施例5，本对比例与实施例5的区别在于不添加维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽。
颗粒剂的制备参考实施例5。
试验例一、安全性试验
将实施例1-7制得的增加骨密度的药物组合物分别进行急性毒性试验、30天喂养试验和90天喂养试验，结果显示，本发明提供的增加骨密度的药物组合物安全无毒，经喂养的动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体和组织学检查均未发现异常，且未出现便秘的现象。因此，本发明提供的增加骨密度的药物组合物安全无毒，适宜长期服用。
试验例二、本发明提供的药物组合物对大鼠骨密度的作用
选取100只SPF级SD雌性大鼠，体重250～320g。取90只进行卵巢切除手术，剩余10只进行假手术。大鼠卵巢切除后5天，进行***图片检查，确认大鼠卵巢完全切除。将进行卵巢切除的90只大鼠随机分为9组，每组10只，分别为实施例1组、实施例4组、实施例5组、对比例1-4组、模型组和对照组。进行假手术的10只大鼠设为假手术组。其中，假手术组和模型组均灌胃给蒸馏水，实施例1、4、5组和对比例1-4组分别灌胃给实施例1、4、5和对比例1-4制得的药物组合物，灌胃剂量为2g/kg，每日灌胃2次。对照组灌胃给市售维固康增加骨密度胶囊，灌胃剂量为2g/kg，每日灌胃2次。各组大鼠连续灌胃90天。采用DPX-L双能X线骨密度仪测定股骨骨密度，并采用原子吸收分光光度法测定股骨骨钙含量。结果见下表1。
表1本发明药物组合物对大鼠股骨骨密度和骨钙含量的影响
组别 骨钙含量(g/g)
假手术组 0.287±0.013 0.234±0.011
模型组
对照组 0.252±0.012 0.205±0.012
实施例1组 0.250±0.013 0.203±0.013
实施例4组
实施例5组
对比例1组
对比例2组
对比例3组 0.214±0.012#★
对比例4组
注：与假手术组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05；##P<0.01；与对照组比较，△P<0.05；△△P<0.01，与实施例1组比较，◆P<0.05，◆◆P<0.01；与实施例5组比较，★P<0.05。
结果显示，本发明实施例1制得的药物组合物可提高大鼠的股骨骨密度和骨钙含量，其效果与市售增加骨密度胶囊(维固康)的效果相当。实施例5制得的药物组合物增加大鼠的股骨骨密度和骨钙含量的效果最佳，其次为实施例4制得的药物组合物，实施例4和5制得的药物组合物的效果均显著优于市售维固康增加骨密度胶囊的治疗效果(P<0.05或P<0.01)。对比例1、2制得的药物组合物分别缺乏维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽，其增加大鼠的股骨骨密度和骨钙含量的效果较实施例4和5减弱，但仍较实施例1和对照组的效果佳。对比例4同时缺乏维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽，其效果进一步减弱，但仍较实施例1和对照组的效果佳。对比例3以维生素C代替维生素C磷酸酯钠，其效果较实施例4和5减弱，但仍较实施例1和对照组的效果佳。以上结果表明，维生素C磷酸酯钠可提高大鼠的股骨骨密度和骨钙含量，并与谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黄发酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨钙含量。
试验例三、本发明提供的药物组合物对原发性骨质疏松症的治疗效果
筛选400例经确诊为原发性骨质疏松症的志愿患者，其中男性150例，女性250例，随机分为8组，每组50例，分别为实施例1组、实施例4组、实施例5组、对比例1-4组和对照组。实施例1、4、5和对比例1-4组的志愿患者分别服用实施例1、4、5和对比例1-4制得的颗粒剂，每次冲服1袋(5g/袋)，每日3次。对照组志愿患者服用市售骨疏康颗粒(辽宁康辰药业有限公司)，每次10g，每日2次。各组志愿患者连续服用6个月后，进行疗效评价。其中，骨质疏松症的疗效评价标准为：1)显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨质密度增加；有效：疼痛明显缓解，或骨密度检查未见骨质密度下降；无效：和治疗前比较，各方面均无改善。采用XR-36型双能X线骨密度测定仪(美国NORLAND公司)进行骨密度检测，并对志愿患者的血清中碱性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶水平进行测定。结果见下表2-4。
表2本发明药物组合物对原发性骨质疏松志愿患者的治疗效果
组别 显效 有效 无效 总有效率(％)
对照组 26 16 8 84
实施例1组 28 13 9 82
实施例4组 36 10 4 92
实施例5组 41 8 1 98
对比例1组 31 13 6 88
对比例2组 33 11 6 88
对比例3组 34 11 5 90
对比例4组 30 13 7 86
表3本发明药物组合物对原发性骨质疏松志愿患者骨密度的影响
注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，#P<0.05；与实施例1组比较，△P<0.05；与实施例5组比较，★P<0.05。
表4本发明药物组合物对原发性骨质疏松志愿患者碱性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶水平的影响
注：与治疗前比较，*P<0.05。
由表2和3可知，本发明实施例1制得的药物组合物对原发性骨质疏松具有一定的治疗效果，可增加志愿患者骨密度。实施例5制得的药物组合物对原发性骨质疏松的治疗效果最佳，总有效率达98％，且增加骨密度效果最为显著，其次为实施例4制得的药物组合物，总有效率达92％，实施例4和5制得的药物组合物的效果均显著优于市售骨疏康颗粒的治疗效果(P<0.05或P<0.01)。对比例1、2制得的药物组合物分别缺乏维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽，其治疗效果较实施例4和5减弱，但仍较实施例1的效果佳。对比例4同时缺乏维生素C磷酸酯钠和谷胱甘肽，其治疗效果进一步减弱，但仍较实施例1的效果佳。对比例3以维生素C代替维生素C磷酸酯钠，其治疗效果较实施例4和5减弱，但仍较实施例1的效果佳。由表4可知，桑黄发酵菌粉与上述药物组合物合用，可显著提高碱性磷酸酶活性，并降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，进而抑制骨吸收。
以上结果表明，维生素C磷酸酯钠可增加原发性骨质疏松志愿患者骨密度，当其与谷胱甘肽合用，效果更佳；桑黄发酵菌粉可更有效地增加原发性骨质疏松志愿患者骨密度。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的制备原料制备而成：牡蛎2～6份、麦芽0.5～2份、山药1～4份、茯苓1～3份、大枣1～4份、甘草0.5～2份、鸡内金0.5～2份、维生素D2 0.000001～0.000005份、葡萄糖酸钙5～15份、维生素C磷酸酯钠2～5份、谷胱甘肽1～4份、桑黄发酵菌粉1～4份和辅料2～75份。
2.根据权利要求1所述的增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的制备原料制备而成：牡蛎3份、麦芽1份、山药2份、茯苓1份、大枣2份、甘草1份、鸡内金1份、维生素D2 0.0000025份、葡萄糖酸钙12份、维生素C磷酸酯钠4份、谷胱甘肽3份、桑黄发酵菌粉4份和辅料70份。
3.根据权利要求1或2所述的增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述的辅料为甜味剂、矫味剂和填充剂中的至少一种；
所述的甜味剂为白砂糖、葡萄糖、低聚异麦芽糖、冰糖、乳糖中的至少一种；
所述矫味剂为柠檬酸；
所述填充剂为环糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述桑黄发酵菌粉的制备方法包括以下步骤：
(1)桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在28～32℃，135～150r/min的摇床上培养6～7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
(2)发酵：取步骤(1)桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在28～32℃，135～150r/min、通气量为1:0.6～0.8条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
(3)菌粉制备：将步骤(2)得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉。
5.一种制备如权利要求1所述的增加骨密度的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)桑黄发酵菌粉的制备：
①桑黄种子液培养：将桑黄母种接种于液体种子培养基中，在28～32℃，135～150r/min的摇床上培养6～7d，所得的菌丝体为液体种子，所述的液体种子培养基由以下质量浓度的组分组成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
②发酵：取步骤①桑黄种子液按10％的接种量接入发酵培养基中，在28～32℃，135～150r/min、通气量为1:0.6～0.8条件下培养4d，待溶液变橙黄透明时终止发酵，用纱布过滤，并将滤液保留备用，所述的发酵培养基由以下质量浓度的组分组成：1.5％酵母膏、3％麦芽糖、0.3％磷酸二氢钾、0.06％硫胺素和0.04％硫酸镁，溶剂为纯化水，pH值为5.5～6.5；
③菌粉制备：将步骤②得到滤液进行冷冻干燥并粉碎，即得桑黄发酵菌粉；
(2)药物组合物的制备：
①取麦芽、山药、茯苓、大枣、鸡内金和甘草，干燥后粉碎，过80目筛，加入药材总重量8～10倍量的水浸泡1～2h，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤并保留滤渣，合并滤液，得水提液；
②往步骤①的滤渣中加入药材总重量8～10倍量体积分数为60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小时，过滤，合并滤液，得醇提液；
③合并水提液和醇提液，减压干燥，粉碎，过100目筛，得粉末；
④将牡蛎粉碎，过100目筛，然后与步骤③所得的粉末混匀，加入桑黄发酵菌粉、维生素D2、葡萄糖酸钙、维生素C磷酸酯钠、谷胱甘肽和辅料搅拌均匀即得。
6.根据权利要求1-5任一所述的增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可进一步制成颗粒剂、胶囊剂、口服液或固体饮料。
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