CN106265732B - 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：（1）丸芯的制备；（2）缓释包衣液的制备；（3）包衣。本发明通的硫酸亚铁缓释滴丸，体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好；可增加人体药物吸收，达到长效和高效的目的，还有提高生物利用度，减少服用次数和剂量，避免了血药浓度峰谷现象的出现，毒副作用降低，提高病人顺应性，可临床广泛应用。本发明的制备工艺操作简便，重现性良好，具有可靠性。

Description

硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法。
背景技术
铁是地壳元素含量居第四位的元素。在17世纪时，铁在人体和各种动植物中的存在就已经被人们发现，成为了最早被发现的人体必需微量元素之一。虽然含量并不高，但人们渐渐认识到它能影响某些健康和疾病，并在临床上积累了大量经验。随着医疗科技的快速发展，人们也逐渐了解到当人体铁含量和血红细胞分布不正常时，生理功能也随之被影响。贫血的原因中，最常见的便是缺铁性贫血亦称营养性贫血，而缺铁性贫血患者中又以学龄前儿童、育龄妇女、孕妇为多，缺铁性贫血已经成为国际上主要的营养缺乏病之一。目前使用铁强化剂是纠正缺铁性贫血最有效的方法之一。当前国内市场上销售的铁制剂主要有硫酸亚铁片、硫酸亚铁口服液、硫酸亚铁颗粒等，而缓释制剂只有硫酸亚铁缓释片、复方硫酸亚铁缓释片。片剂口服吸收迅速，在体液分布均匀，但生产工序繁杂，易产生粉尘，患者需要频繁服用，每日需服3次，不方便且易造成胃肠道刺激容，有些患者较难接受。
滴丸剂系指固体或液体药物与适当基质加热熔化混匀后，滴入不相容的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。滴丸剂可分为速效高效型、缓控释型、肠溶型、外用型和包衣滴丸等，制备成滴丸后还可以压片、制成栓剂等，其应用范围较广泛，可供口服、局部给药、黏膜给药和外用，与片剂、胶囊剂、颗粒剂等传统剂型相比，拥有表面积大、溶出速率快、生物利用度高、胃肠刺激作用小等优势。近年来，滴丸剂有了迅速的发展，《中国药典》从1977年开始收载滴丸剂型，成为世界上第一个收载滴丸剂的药典。目前已批准临床前研究的中药滴丸有血塞通滴丸、黄芪丹参滴丸、藿香正气滴丸、元胡止痛滴丸、茴香油滴丸、穿心莲内酯滴丸、牡荆油滴丸等等。与其他剂型相比，滴丸剂更有其特点，如水溶性差的脂质类作为基质制成的滴丸剂，从基质中缓缓释放药物，维持所需的浓度，可呈延长或长效，可起到缓释作用；滴丸也可使易水解、易氧化的药物和易挥发的药物包埋而增加其稳定性和掩盖药物的不良气味。滴丸剂还具有设备简单、操作简便，工艺周期短，生产率高的特点，已成为一种具有广大发展前景的剂型。
关于硫酸亚铁制剂方面的研究，我们查到如下专利文献：
1、申请号：94108819.7，专利名称：硫酸亚铁复方控释制剂的制备方法，其制剂是在硫酸亚铁中加入维生素C和维生素B1、B2、B3、B5、B6、B12、E经特殊工艺制备而成，产品克服了服用硫酸亚铁时所出现的恶心、呕吐等毒副作用，提高了药物的生物利用度，并能解决双向型贫血疾病的治疗。
2、申请号：201210034233.4，专利名称：硫酸亚铁缓释凝胶及其制备方法和在制备健脾生血颗粒中的应用，其凝胶由硫酸亚铁、海藻酸钠和维生素C按质量比为1∶0.1-2∶0.002-0.1的比例组成，该药物在热水中的释放速度低，减少了口服硫酸亚铁制剂时Fe2+与牙齿发生副反应的机率，同时掩盖了铁锈味，提高了服药顺应性，同时还具有载药量高，生产成本低等优点，可广泛应用于含硫酸亚铁制剂。
3、申请号：201210426284.1，专利名称：一种复方硫酸亚铁叶酸片的生产方法，它包括称取硫酸亚铁50g，叶酸1g，干酵母84g，当归120g，黄芪120g，白术120g，适量的白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，将白术半量粉碎成细粉，备用，剩余白术及当归用6倍量70％乙醇按渗漉法提取，提取液回收乙醇备用；黄芪采用热回流提取方法，与上述提取液合并浓缩得稠膏为粘合剂，与白术细粉、干酵母、硫酸亚铁进行一步沸腾制粒，再将颗粒与叶酸、白砂糖用PVP进行二次制粒，外加白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣、包装即得。该方法与原生产工艺比节约了能源，减少了环境污染，提高了产品的质量，为广大的贫血患者提供补血疗效显著，价格低廉，副作用小的新产品。
目前国内外还没有生产硫酸亚铁包衣缓释滴丸这种剂型，相关报道也几乎没有。
发明内容
本发明的目的是解决上述技术问题，提供一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，本方法制备出的硫酸亚铁缓释滴丸不仅能减少服药次数，还能保障药物的临床安全性和减少硫酸亚铁带来的副作用。
为实现上述的目的，本发明的技术方案为：
一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：
(1)丸芯的制备：按重量配比2:1～4:1称取PEG6000和硫酸亚铁，将PEG6000水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入PEG6000中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在75℃～85℃，然后吸取药液在3～7cm的滴距下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；
(2)缓释包衣液的制备：称取质量浓度为1％～5％的成膜剂、0.4％～0.8％的增塑剂、0.05％～0.25％的致孔剂，再由溶剂补充至100％，将成膜剂加入溶剂中，待其完全溶解后再加入增塑剂和致孔剂，即得缓释包衣液；
(3)包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，然后将配制好的缓释包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，要求包衣增重占丸芯重量的2％～4％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，即可得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸。
作为进一步的技术方案，以上所述丸芯的制备，利用响应面法优化其过程变量参数，其优化回归模型方程(1)为：
Y1＝0.99－0.0002125A+0.004288B－0.0033875AB+0.000325AC+0.000075BC－0.00299A2－0.00859B2－0.006315C2；
其优化回归模型方程(2)为：
Y2＝2.16+0.16A－0.89B+0.51C－0.23AB－0.39AC+0.23BC+0.68A2+1.11B2+0.97C2；
式中：响应值Y1为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的圆整度；响应值Y2为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的丸重差异；A为PEG6000与硫酸亚铁的重量配比；B为药液温度，单位℃；C为滴距，单位cm。
作为进一步的技术方案，以上所述PEG6000与硫酸亚铁的重量配比为4:1，所述药液温度为80℃，所述滴距为5cm，所述药液的滴速为20滴/min，所述冷凝液的下半部温度为5℃。
作为进一步的技术方案，以上所述冷凝液为石蜡。
作为进一步的技术方案，以上所述缓释包衣液的制备及其包衣，利用响应面法优化其过程变量参数，其优化回归模型方程(3)为：
K＝5.81+2.80X1－6.55X2+1.84X3－3.16X1X2+4.74X1X3－4.79X2X3+10.79X1 2+12.55X2 2+7.37X3 2；
式中：响应值K为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释放度值；X1为增塑剂质量浓度；X2为致孔剂质量浓度；X3为包衣增重占丸芯重量的重量百分比。
作为进一步的技术方案，以上所述成膜剂质量浓度为3％，所述增塑剂质量浓度为0.6％，所述致孔剂质量浓度为0.15％，所述包衣增重占丸芯重量的3％。
作为进一步的技术方案，以上所述成膜剂为乙基纤维素，所述增塑剂为丙二醇、蓖麻油、PEG类聚合物、甘油或邻苯二甲酸二丁酯，所述致孔剂为PEG类聚合物、PVP或蔗糖，所述溶剂为乙醇。
作为进一步的技术方案，在步骤(3)中，所述温度为35～45℃，所述转速为30～40r/min。
作为进一步的技术方案，以上所述喷枪喷雾于丸粒表面，其步骤为：刚开始喷液时把喷液量调到2～4ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1～3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣。
作为进一步的技术方案，以上所述烘干的温度为30～40℃，烘干时间为1～3h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的硫酸亚铁缓释滴丸，体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好；可增加人体药物吸收，达到长效和高效的目的，还有提高生物利用度，减少服用次数和剂量，避免了血药浓度峰谷现象的出现，毒副作用降低，提高病人顺应性，可临床广泛应用。
(2)本发明的制备工艺操作简便，重现性良好，具有可靠性。本发明在进行含量测定实验中测得硫酸亚铁原料药含量为99.04％，在95.0％～105.0％范围内，符合《中国药典》2015版规定。硫酸亚铁空白包衣滴丸未检出含量。包衣缓释滴丸中测得硫酸亚铁含量为8.04mg/丸。
(3)本发明采用响应面法优化各个工艺步骤，其响应面法适宜于解决非线性数据处理的相关问题，它囊括了试验设计、建模、检验模型的合适性、寻求最佳组合条件等；通过对过程的回归拟合和响应面、等高线的绘制，可方便地求出相应于各因素水平的响应值；并以此为基础找出预测的响应最优值以及响应的实验条件。与正交试验相比，其优势是：在试验条件寻优过程中，可以连续地对试验的各个水平进行分析，所得的预测模型是连续地，而正交试验只能对一个个孤立的试验点进行分析；响应面法考虑了试验随机误差，同时响应面法将复杂的未知函数关系在小区域内用简单的一次或二次多项式模型来拟合，计算比较简便，是解决实际问题的有效手段。
(2)本发明建立了圆整度、丸重差异和K值与因变量的二次多项回归方程模型，采用的Design-Expert 8.0软件，与正交法相比，用少量的试验组就可以得出结果，并且所得到的最佳条件不是设定的值而是在设定条件的范围之内。通过采用响应面法对PEG6000与硫酸亚铁的重量配比、药液温度、滴距、增塑剂的重量百分比、致孔剂的重量百分比和包衣增重占丸芯重量的重量百分比进行优化，得到优化的条件为：PEG6000与硫酸亚铁的重量配比为4:1，药液温度为80℃，滴距为5cm，增塑剂质量浓度为0.6％，致孔剂质量浓度为0.15％，和包衣增重占丸芯重量的3％，其产品体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好。
附图说明
图1为本发明A(PEG6000与硫酸亚铁的重量配比)与B(药液温度)的交互作用对Y1(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图2为本发明A(PEG6000与硫酸亚铁的重量配比)与C(滴距)的交互作用对Y1(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图3为本发明B(药液温度)与C(滴距)的交互作用对Y1(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图4为本发明A(PEG6000与硫酸亚铁的重量配比)与B(药液温度)的交互作用对Y2(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图5为本发明A(PEG6000与硫酸亚铁的重量配比)与C(滴距)的交互作用对Y2(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图6为本发明B(药液温度)与C(滴距)的交互作用对Y2(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图7为本发明不同质量浓度的成膜剂对滴丸K值的影响图；
图8为本发明不同质量浓度的增塑剂对滴丸K值的影响图；
图9为本发明不同质量浓度的致孔剂对滴丸K值的影响图；
图10为本发明包衣增重占丸芯重量的重量百分比对滴丸K值的影响图；
图11为本发明X1(增塑剂质量浓度)与X2(致孔剂质量浓度)的交互作用对K(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释放度值)的影响三维图；
图12为本发明X2(致孔剂质量浓度)与X3(包衣增重占丸芯重量的重量百分比)的交互作用对K(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释放度值)的影响三维图；
图13为本发明X1(增塑剂质量浓度)与X3(包衣增重占丸芯重量的重量百分比)的交互作用对K(硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释放度值)的影响三维图；
图14为本发明实施例中五批样品缓释滴丸和对照品缓释滴丸的累积释放度曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不局限于实施例表示的范围。
实施例1：
一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：
(1)丸芯的制备：按重量配比2:1称取PEG6000和硫酸亚铁，将PEG6000水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入PEG6000中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在75℃，然后吸取药液在3cm的滴距下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液为石蜡。药液的滴速为20滴/min，冷凝液的下半部温度为5℃。
(2)缓释包衣液的制备：称取质量浓度为1％的成膜剂、0.4％的增塑剂、0.05％的致孔剂，再由溶剂补充至100％，将成膜剂加入溶剂中，待其完全溶解后再加入增塑剂和致孔剂，即得缓释包衣液；成膜剂为乙基纤维素，增塑剂为丙二醇，致孔剂为PVP，溶剂为乙醇。
(3)包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为35℃，所述转速为30r/min，然后将配制好的缓释包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到2ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的2％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为30℃，烘干时间为1h，即可得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸。
实施例2：
一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：
(1)丸芯的制备：按重量配比4:1称取PEG6000和硫酸亚铁，将PEG6000水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入PEG6000中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在80℃，然后吸取药液在5cm的滴距下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液为石蜡。药液的滴速为20滴/min，冷凝液的下半部温度为5℃。
(2)缓释包衣液的制备：称取质量浓度为3％的成膜剂、0.6％的增塑剂、0.15％的致孔剂，再由溶剂补充至100％，将成膜剂加入溶剂中，待其完全溶解后再加入增塑剂和致孔剂，即得缓释包衣液；成膜剂为乙基纤维素，增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯，致孔剂为PEG4000，溶剂为乙醇。
(3)包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为40℃，所述转速为35r/min，然后将配制好的缓释包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到3ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至2ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的3％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为35℃，烘干时间为2h，即可得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸。
实施例3：
一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：
(1)丸芯的制备：按重量配比3:1称取PEG6000和硫酸亚铁，将PEG6000水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入PEG6000中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在85℃，然后吸取药液在7cm的滴距下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液为石蜡。药液的滴速为20滴/min，冷凝液的下半部温度为5℃。
(2)缓释包衣液的制备：称取质量浓度为5％的成膜剂、0.8％的增塑剂、0.25％的致孔剂，再由溶剂补充至100％，将成膜剂加入溶剂中，待其完全溶解后再加入增塑剂和致孔剂，即得缓释包衣液；成膜剂为乙基纤维素，增塑剂为蓖麻油，致孔剂为蔗糖，溶剂为乙醇。
(3)包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为45℃，所述转速为40r/min，然后将配制好的缓释包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到4ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的2％～4％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为40℃，烘干时间为3h，即可得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸。
实施例1-3的产品指标检测结果如表1和2所示。
表1
表2
实施例1的硫酸亚铁缓释滴丸累积释放度为：1小时后释放18.65％，2小时后释放20.36％，3小时后释放29.87％，4小时后释放36.58％，5小时后释放45.66％，6小时后释放51.41％，7小时后释放56.25％，8小时后释放62.41％，9小时后释放68.75％，10小时后释放73.04％，11小时后释放79.63％，12小时后释放85.37％。释药过程缓和平稳，无突释。
实施例2的硫酸亚铁缓释滴丸累积释放度为：1小时后释放15.43％，2小时后释放31.67％，3小时后释放40.70％，4小时后释放48.28％，5小时后释放54.90％，6小时后释放62.37％，7小时后释放67.64％，8小时后释放70.54％，9小时后释放75.95％，10小时后释放81.48％，11小时后释放90.06％，12小时后释放95.48％。释药过程缓和平稳，无突释。
实施例3的硫酸亚铁缓释滴丸累积释放度为：1小时后释放18.01％，2小时后释放36.38％，3小时后释放45.5％，4小时后释放54.69％，5小时后释放63.06％，6小时后释放69.87％，7小时后释放73.45％，8小时后释放78.6％，9小时后释放82.38％，10小时后释放86.43％，11小时后释放93.76％，12小时后释放98.88％。释药过程缓和平稳，无突释。
下面为本发明的制备研究过程。
一、含量测定方法的建立
1、硫酸亚铁原料药含量测定
取硫酸亚铁原料药0.5g，精密称定，加稀H2SO4与新沸过的冷水各15mL溶解后，立即用0.02mol/L的高锰酸钾溶液滴定至溶液显持续的粉红色。每1mL高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO4.7H20。将测定得数据带入计算公式求出硫酸亚铁原料药含量。
硫酸亚铁含量＝T×F×V÷M
T-滴定度，mg；
F-滴定液浓度校正因子0.9664；
V-滴定液消耗的体积，mL；
M-供试品取样量，g。
2、空白滴丸中硫酸亚铁含量测定
取空白滴丸20丸(不加主药，在同等条件下滴制出来的滴丸称为空白滴丸)，置250mL容量瓶中，加稀H2SO4 30mL和新沸过的冷水适量，振摇使滴丸溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀并迅速滤过，精密量取续滤液50mL，加邻二氮菲指示液数滴，马上用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O，平行测定5次，将测得数据带入计算公式，求出空白滴丸中硫酸亚铁的含量。
3、硫酸亚铁包衣型缓释滴丸含量测定
取滴丸20丸，除去包衣并精密称定，置200mL容量瓶中，加稀H2SO4 30mL和新沸过的冷水适量，振摇使滴丸溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀并迅速滤过，精密量取续滤液50mL，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O，平行测定5次，将测得数据带入计算公式，求出滴丸中硫酸亚铁的含量。
二、硫酸亚铁包衣型缓释滴丸质量要求及测定方法的建立
1、滴丸外观要求
根据2015年版《中国药典》一部附录10规定滴丸应色泽一致，表面无冷凝液黏附，不符合外观要求的实验条件不予考察。
2、圆整度
每批硫酸亚铁包衣型缓释滴丸样品随机抽取20粒，用游标卡尺测量直径，每粒滴丸分别从不同方向测定4次，得出该滴丸的最长直径为(L)、最短直径为(S)，计算出圆整度，圆整度＝S/L，再计算20粒滴丸圆整度的平均值，即得该批滴丸的圆整度。圆整度越接近于1，说明滴丸的圆整度越好。
3、丸重差异(％)
随机抽取每批硫酸亚铁包衣型缓释滴丸20粒，精密称定总重量，求得丸重平均值后，再分别精密称定各丸的重量，将每丸的重量与平均丸重相比较，求出该批滴丸丸重差异(％)，丸重差异(％)越小，说明滴丸的丸重差异越小。
4、包衣外观
取滴丸20丸，采用人为观察判断滴丸的外观，并赋予分值，并按表3的评分标准进行客观评价，计算平均值，分值越高，质量越好。
表3 包衣外观评分标准
5、体外释放度测定方法的建立及K值计算方法
采用《中国药典》2015年版二部附录XC溶出度测定法中的桨法测定硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的体外累积释放度。配制稀盐酸(24mL加水至1000mL)的溶液，量取900mL该溶液作为溶出介质，置溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃时，取硫酸亚铁包衣型缓释滴丸样品10粒，分别投入6个溶出杯中，调节转速为100r/min，计时，至2h，6h，10h时，分别精密量取5mL溶出液，并迅速补充5mL同温度的溶出介质，用0.8μm微孔滤膜滤过，取样至滤过应在30秒内完成，精密量取续滤液3mL，置25mL容量瓶中，加稀硫酸1.5mL和新沸过的冷水稀释至刻度，置250mL锥形瓶中，加邻二氮菲指示液数滴，马上用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。计算出2，6，10h三个时间点的累积释放度，分别为Q2，Q6，Q10。将2h、6h、10h三点的释放度分别为标示量的30％、60％、80％作为理想释放度)。K＝|Q2－30％|+|Q6－60％|+|Q10－80％|。K值越小处方缓释效果越合理。
三、丸芯的制备
按比例称取处方量的基质和硫酸亚铁原料药并将基质置水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解。待溶解完全，用胶头滴管吸取药液，滴入冷凝液中，冷却，成丸，静置半小时后取出，用吸油纸将滴丸表面的冷凝液擦干净，晾干即得。
四、响应面法优选丸芯处方和制备工艺
在预试验的基础上，选择PEG6000为基质，液体石蜡为冷凝液，冷凝液下半部温度为5℃，滴速为20滴/min。选定PEG6000与硫酸亚铁的重量配比在范围2:1～4:1之间，药液温度定为75℃～85℃，滴距在3～7cm之间。以Box-behnken响应面法优选硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的处方和制备工艺，选取三个影响较明显的因素，即PEG6000与硫酸亚铁的重量配比、药液温度和滴距，分别记为A、B、C，在三个水平上进行优化研究，以圆整度和丸重差异(％)为响应值，采用Design expert8.08b软件建立数学模型。试验中每个因素的3个水平分别记为-1、0、+1，见表4，试验设计及结果见表6。
表4.响应面法优选硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺的设计因素和水平
五、硫酸亚铁滴丸缓释包衣液的处方初筛
缓释包衣液的制备：取成膜剂使加入质量浓度为95％的乙醇溶剂，放置过夜。待其完全溶解后再加入增塑剂和为致孔剂，即得包衣液。
1、成膜剂的选择
为达到缓释目的，采用水不溶性包衣材料乙基纤维素进行包衣，乙基纤维素有热稳定性好、无致敏性、成膜性好、价格低廉等优点，故本实施例选其作为成膜剂，以质量浓度为95％的乙醇溶液为溶剂，固定增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯，致孔剂为PEG4000。成膜剂浓度不同，包衣效果也不同。浓度过高，包衣液太稠，造成包衣困难；浓度过低，包衣液太稀，难以成膜，包衣耗时过长。故根据预试验，固定增塑剂在溶剂中的浓度为0.6％，致孔剂的浓度为0.05％，包衣增重为3％。使成膜剂在溶剂中的浓度分别为：1％、2％、3％、4％、5％，制成包衣液进行包衣考察包衣滴丸外观、K值。
2、增塑剂的选择
在包衣液中加入增塑剂可辅助成膜剂成膜、增加包衣层的机械性能，利于形成完整致密的衣膜。可选用的丙二醇、蓖麻油、PEG类、甘油或邻苯二甲酸二丁酯等。由于邻苯二甲酸二丁酯性能好、成本低廉，本实施例选择其作为增塑剂。增塑剂浓度不同，薄膜衣的缓释效果也不同。固定成膜剂在溶剂中的浓度为3％，致孔剂的浓度为0.05％，包衣增重为3％。使增塑剂在溶剂中的浓度分别为：0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％，考察包衣滴丸外观和K值。
3、致孔剂的选择
因为乙基纤维素是水不溶性材料，因此需要加入水溶性材料作为致孔剂使药物释放，且可以通过调剂致孔剂的用量以达到缓控释的目的。可选用的致孔剂有PEG类聚合物、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖等。本实施例选择PEG4000为致孔剂，PEG4000水溶性好、性能稳定、价格低廉，容易控制用量。致孔剂浓度越大，薄膜衣缓释作用越差。固定成膜剂在溶剂中的浓度为3％，增塑剂在溶剂中的浓度为0.6％，包衣增重为3％。使致孔剂浓度分别为0.05％、0.15％、0.25％、0.35％、0.45％，以包衣滴丸外观和K值为指标评价。
4、包衣增重考察
包衣增重过小时，包衣外观和缓释效果都差；包衣增重过大时，药物释放难。本实施例以包衣外观和K值为评价指标，固定成膜剂在溶剂中的浓度为3％，增塑剂在溶剂中的浓度为0.6％，致孔剂的浓度为0.15％，分别考察滴丸增重1％、2％、3％、4％、5％对滴丸释放度的影响。
六、包衣工艺
将包衣锅开机预热，将硫酸亚铁缓释滴丸素丸置于包衣锅内，温度控制在35～45℃，转速为30～40r/min。将配制好的包衣液用喷枪喷雾于丸粒表面，控制好流量，刚开始喷液时尽量把喷液量调到最大，但丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调小，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润[28,29]。在喷包衣液过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待包衣条件恢复后再继续包衣。待包衣完毕，丸面没有连体现象时，取出包衣丸，将包好的滴丸，放在烘箱(30～40℃)干燥1h。
七、响应面法优选硫酸亚铁滴丸缓释包衣液处方
在单因素考察的基础上，选取对缓释滴丸***释药影响较明显的三个因素，即增塑剂在包衣液中的质量分数、致孔剂在包衣液中的质量分数及包衣增重，分别记为X1、X2、X3，在3个水平上进行优化研究，以2、6、10h时的释放度为响应值，采用Design expert8.08b软件建立数学模型，用Box-behnken响应面法优化硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的包衣处方和工艺。试验中每个因素的3个水平分别记为-1、0、+1，见表5，试验设计及结果见表15。
表5.响应面法优选硫酸亚铁滴丸缓释液处方的设计因素和水平
八、硫酸亚铁包衣缓释滴丸包衣工艺验证试验
1、验证试验
按研究的最佳包衣条件重复制备三批硫酸亚铁包衣缓释滴丸，然后以滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值为考察指标。同时制备三批未包衣的硫酸亚铁滴丸作为对照品进行12h的体外释放度试验，在12h内每间隔1h测定一次累积释放度，求出五批样品和五批对照品各小时的累积释放度的平均值和标准偏差(SD)，并绘制曲线图。
2、释药模型拟合
按《中国药典》2015版二部缓释、控释和迟释制剂指导原则(附录XIX D)，将制得的三批硫酸亚铁包衣缓释滴丸在12h内的体外累积释放数据，分别按照一级方程、Higuchi方程、零级方程进行处理。得出硫酸亚铁包衣缓释滴丸12h内的释放度符合的方程。
九、结果与讨论
1、响应面法优选硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺的结果与分析
响应面试验设计和结果见表6。
表6.硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺的响应面设计及响应值
(1)硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸圆整度影响结果分析
对表6的数据进行多元回归分析，得到圆整度对自变量基质药物比、药液温度和滴距的优化回归模型方程(1)。
Y1＝0.99－0.0002125A+0.004288B－0.0033875AB+0.000325AC+0.000075BC－0.00299A2－0.00859B2－0.006315C2；(1)
表7 硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸圆整度影响回归模型方差分析
注：**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05。
对表7数据进行分析，模型F＝36.79>F0.01(9,4)＝14.66，P<0.0001，说明回归模型差异非常显著；失拟项F＝4.18<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.1005>0.05，说明模型失拟项不显著，证明该模型合理；模型的校正决定系数R2 adj＝0.9527，说明此模型能解释95.27％的响应值变化；复相关系数R2＝0.9793，说明模型拟合度较好，能很好的描述因素与响应值之间的关系，也说明该实验方法可靠。
表8 硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸圆整度影响回归模型系数显著性检验
注：P<0.01，差异非常显著，用**表示；P<0.05，差异显著，用*表示。
对模型系数进行显著性检验，结果如表8。硫酸亚铁处方和制备工艺中一次项B、C，二次项A2、B2、C2对滴丸圆整度均有非常显著影响，影响因素顺序为B>C>A，即：药液温度>滴距>基质药物比；其余项P值均小于0.05，影响不显著。
各因素对响应值存在相互影响，而不是简单的线性关系。通过响应面三维图可以很容易的看出各因素之间的相互作用。三维图曲面坡度越陡，说明响应值对于因素改变越灵敏；反之，因素对响应值是影响就越小。从图1-3可直观地看出，AB图曲面坡度最陡，其次是AC曲面，最后是BC曲面。因此，AB交互作用最显著，AC次之，BC最小。
(2)硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸丸重差异(％)影响结果分析
对表6的数据进行多元回归分析，得到丸重差异(％)对自变量基质药物比、药液温度和滴距的优化回归模型方程(2)。
Y2＝2.16+0.16A－0.89B+0.51C－0.23AB－0.39AC+0.23BC+0.68A2+1.11B2+0.97C2；(2)
表9 硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸丸重差异(％)影响回归模型方差分析
注：**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05。
对表9数据进行分析，F模型＝57.35>F0.01(9,4)＝14.66，P<0.0001，说明回归模型差异非常显著；F失拟＝1.44<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.3568>0.05，说明模型失拟项不显著，证明该模型合理；模型的校正决定系数R2 adj＝0.9694，说明此模型能解释96.94％的响应值变化；复相关系数R2＝0.9866，说明该回归模型预测值和实测值之间的相关性良好，实验误差较小。
表10 硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺对滴丸丸重差异(％)影响回归模型系数显著性检验
注：**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05。
对模型系数进行显著性检验，结果如表10。硫酸亚铁处方和制备工艺中一次项B、C，二次项A2、B2、C2以及交互项AC对滴丸丸重差异(％)均有非常显著影响；一次项A，交互项AB、BC对滴丸丸重差异(％)有显著影响，影响因素顺序为B>C>A，即：药液温度>滴距>基质药物比。
图4-6直观的反映了各因素相互作用对丸重差异(％)的影响，图中水平面投影是相应的等高线图。等高线图为椭圆形则表明两因素交互作用影响显著，圆形反之。由此可知，AC交互作用影响最为显著，其次是BC，AB交互作用影响最小。
(3)硫酸亚铁滴丸成型工艺结论
通过对响应面数据分析和上述表及图1-6，利用Design-Expert计算机软件计算，得到硫酸亚铁滴丸成型工艺的最优条件应为：A(基质：药物)为3.82：1，B(药液温度)为81.65℃，C(滴距)为4.37cm，影响强度顺序为：药液温度>滴距>药物基质比。在此条件下模型预测值分别为：圆整度0.9940，丸重差异(％)1.88。考虑到实际操作条件的局限性，对最优工艺条件进行如下修正：基质：药物＝4：1，药液温度为80℃，滴距为5cm。
2、包衣工艺单因素研究结果
(1)成膜剂的选择结果与分析
在不同的成膜剂浓度配制出来的包衣液对滴丸包衣外观和累积释放度、K值的结果见表11和图7。
表11 不同浓度的成膜剂对滴丸包衣外观、累积释放度和K值测定结果的影响
从表11和图7可知，在选择的5个不同浓度下，K值几乎不变，故可认为成膜剂浓度对药物释放无影响。而实验过程中发现，当成膜剂浓度低于2％时，包衣液太稀，欲得到完整的包衣耗时1个小时以上，且所需包衣液也多，而当浓度高于4％时，包衣液又太粘稠，喷枪的喷头易堵塞，造成包衣困难。故当固定增塑剂浓度为0.6％，致孔剂浓度为0.05％，包衣增重为3％时，成膜剂在包衣液中浓度为3％时较好。
(2)增塑剂的选择
在不同的增塑剂浓度配制出来的包衣液对滴丸包衣外观和累积释放度、K值的结果见表12和图8。
表12 不同浓度的增塑剂对滴丸包衣外观、累积释放度和K值测定结果的影响
从表12和图8可知，在选择的5个不同浓度下，当固定成膜剂浓度为3％，致孔剂浓度为0.05％，包衣增重为3％时，增塑剂浓度为0.6％时包衣外观最好，K值最小，缓释作用较好，故确定其用量为0.6％。
(3)致孔剂的选择
在不同的致孔剂浓度配制出来的包衣液对滴丸包衣外观和累积释放度、K值的结果见表13和图9。
表13 不同浓度的致孔剂对滴丸包衣外观、累积释放度和K值测定结果的影响
从试验结果可知，在选择5个不同浓度下，当固定成膜剂浓度为3％，增塑剂浓度为0.6％，包衣增重为3％时，致孔剂浓度为0.15％K值最小，缓释效果最好，故确定其用量为0.15％。
(4)包衣增重考察
表14 包衣增重对滴丸包衣外观、累积释放度和K值测定结果的影响
从表14和图10可知，在选择5个不同包衣增重系数下，当固定成膜剂浓度为3％，增塑剂浓度为0.6％，致孔剂浓度为0.15％时，包衣增重3％包衣外观最好且K值最小，缓释效果较好，故选择包衣增重为3％。
3、响应面法优选硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方结果分析
表15 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方的响应面设计及响应值
由表15可知，包衣处方各因素对滴丸包衣外观几乎无影响，因此，本实验只对K值进行结果分析。
(1)硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方对滴丸K值影响结果分析
对表15的数据进行多元回归分析，得到K值对自变量增塑剂浓度、致孔剂浓度和包衣增重的优化回归模型方程(3)：
K＝5.81+2.80X1－6.55X2+1.84X3－3.16X1X2+4.74X1X3－4.79X2X3+10.79X1 2+12.55X2 2+7.37X3 2； (3)
表16 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方对K值影响回归模型方差分析
注：**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05。
对表16数据进行分析，F模型＝190.19>F0.01(9,4)＝14.66，P<0.0001，说明回归模型差异非常显著；F失拟＝4.17<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.1006>0.05，说明模型失拟项不显著，证明该模型合理；模型的校正决定系数R2 adj＝0.9907，说明此模型能解释99.07％的响应值变化；复相关系数R2＝0.9959，说明该回归模型预测值和实测值之间的相关性良好，实验误差较小。
表17 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方对K值影响回归模型系数显著性检验
注：**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05。
对模型系数进行显著性检验，结果如表17。硫酸亚铁处方和制备工艺中一次项X1、X2、X3，二次项X1 2、X2 2、X3 2和交互项X1X2、X1X3、X2X3均对滴丸圆整度有非常显著影响，影响因素顺序为X2>X1>X3，即：致孔剂浓度>增塑剂浓度>包衣增重。
图11-13直观的反映了包衣处方组成中各因素相互作用对K值的影响，由图中水平面投影的等高线图形状可知，AC交互作用影响最为显著，其次是BC，AB交互作用影响较小，但均表现出非常显著。
(2)硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方组成结论
通过对包衣处方响应面数据分析和上述图表，利用Design-Expert计算机软件计算，得到包衣处方的最优方案应为：A(增塑剂浓度)为0.58％，B(致孔剂浓度)为0.17％，C(包衣增重)为2.99％，影响因素顺序：致孔剂浓度>增塑剂浓度>包衣增重。在此条件下模型预测值分别为：包衣外观4，K值为4.86％。考虑到实际操作条件的局限性，对最优工艺条件进行如下修正：成膜剂浓度3％，增塑剂浓度0.6％，致孔剂浓度0.15％，包衣增重3％。
4、验证实验结果
(1)硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺的验证结果分析(未包衣)
根据响应面试验结果得到的最优方案(基质：药物为4：1，药液温度为80℃，滴距为5cm)，重复滴制五批硫酸亚铁滴丸，圆整度、丸重差异(％)见表18。
表18 硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺验证实验结果(n＝5)
由表18可知，在最优条件下制备的五批硫酸亚铁滴丸样品圆整度较接近1，丸重差异(％)较小，说明滴丸外观良好。各指标的SD也小，无明显差异，说明所得的硫酸亚铁滴丸处方和制备工艺最优条件合理。
(2)硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方验证结果(包衣)
根据响应面试验结果得到的最优方案(成膜剂浓度3％，增塑剂浓度0.6％，致孔剂浓度0.15％，包衣增重3％)，重复滴制五批硫酸亚铁包衣型缓释滴丸，包衣外观和2、6、10h内的累积释放度的K值见表19。同时，以五批同等条件下制备的未包衣的五批滴丸为进行试验，作为对照。五批样品和对照品12小时的累积释放度见表20和21，平均值和标准偏差见表22。样品和对照品的体外释放度曲线见图14。
表19 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸包衣处方验证实验结果(n＝5)
表20 五批硫酸亚铁对照滴丸12h内累积释放度结果
表21 五批硫酸亚铁包衣型缓释滴丸12h内累积释放度结果
表22 五批包衣滴丸样品和对照滴丸样品在12h内的累积释放度结果(n＝13)
由表20和图14可知，滴丸样品缓释作用明显，效果良好，标准偏差较小。说明优化的工艺条件可靠，所制备的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的重现性良好。
(3)硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释药模型拟合结果与分析
依据上述所得最优工艺条件，再根据八、2的方法，得到的释药模型拟合结果见表23。
表23 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释药模型拟合结果
由表23可知，Higuchi方程的相关系数r最大，所制备的五批硫酸亚铁包衣型缓释滴丸在体外12小时的释放度均比较符合Higuchi方程。
5、硫酸亚铁包衣型缓释滴丸含量测定结果
(1)硫酸亚铁原料药含量测定
精密称取硫酸亚铁原料药0.5050g，用实际浓度为0.01945mol/L的高锰酸钾溶液滴定，消耗了18.5ml，测得含量为99.04％，在95.0％～105.0％范围内，符合2015版《中国药典》规定。
(2)空白滴丸中硫酸亚铁含量测定
未检出，表明基质和包衣辅料不干扰该方法测定滴丸的含量。
(3)包衣滴丸中硫酸亚铁含量测定
按一、3的方法测定，每次取滴丸20丸，去包衣精密称定，平行测定5次，结果如下表24。
表24 硫酸亚铁包衣型缓释滴丸含量测定结果
本发明主要研究硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备工艺，主要以滴丸的圆整度、丸重差异(％)为指标，通过响应面试验最优条件验证性试验得出制备硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的最佳成型工艺条件为硫酸亚铁与基质的比例为1:4，滴距为5cm，药液温度为80℃，冷凝液下半部温度为5℃，滴速为20滴/min，滴距为5cm，影响强度顺序为：药液温度>滴距>药物基质比>冷凝液下半部温度>滴速。最佳工艺条件下滴制得的硫酸亚铁滴丸的外观符合《中国药典》2015年版一部附录的要求。
通过单因素初步得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的包衣液处方最优方案为成膜剂浓度3％，增塑剂浓度0.6％，致孔剂浓度0.15％，包衣增重3％。
进一步对单因素试验所得最优包衣液处方进行响应面试验和最优条件验证性试验得出制备硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的最佳包衣处方方案：成膜剂浓度3％，增塑剂浓度0.6％，致孔剂浓度0.15％，包衣增重3％，影响因素顺序：致孔剂浓度>增塑剂浓度>包衣增重。
五批滴丸样品和对照滴丸样品验证实验结果显示，五批滴丸平均圆整度为0.9940接近1，平均丸重差异(％)为1.65，K值为5.58％，各指标的标准偏差也小，符合规定。最佳工艺条件下制备的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物具缓释效果良好。
含量测定实验中测得硫酸亚铁原料药含量为99.04％，在95.0％～105.0％范围内，符合《中国药典》2015版规定。硫酸亚铁空白包衣滴丸未检出含量。包衣缓释滴丸中测得硫酸亚铁含量为8.04mg/丸。实验表明：硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备工艺操作简便，重现性良好，具有可靠性。
上述实施例，仅为对本发明的目的、技术方案和有益效果进一步详细说明的具体个例，本发明并非限定于此。凡在本发明公开的范围之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）丸芯的制备：按重量配比2:1~4:1称取PEG6000和硫酸亚铁，将PEG6000水浴加热熔融，然后分次将硫酸亚铁加入PEG6000中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在75℃~85℃，然后吸取药液在3~7 cm的滴距下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；
（2）缓释包衣液的制备：称取质量浓度为1%~5%的成膜剂、0.4%~0.8%的增塑剂、0.05%~0.25%的致孔剂，再由溶剂补充至100%，将成膜剂加入溶剂中，待其完全溶解后再加入增塑剂和致孔剂，即得缓释包衣液；所述成膜剂为乙基纤维素，所述增塑剂为丙二醇、蓖麻油、PEG类聚合物、甘油或邻苯二甲酸二丁酯，所述致孔剂为PEG类聚合物、PVP或蔗糖，所述溶剂为乙醇；
（3）包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，然后将配制好的缓释包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，要求包衣增重占丸芯重量的2%~4%；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，即可得到硫酸亚铁包衣型缓释滴丸。
2.根据权利要求1所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述丸芯的制备，利用响应面法优化其过程变量参数，其优化回归模型方程（1）为：
Y 1 =0.99－0.0002125A＋0.004288B－0.0033875AB＋0.000325AC+0.000075BC－0.00299A 2 －0.00859B 2 －0.006315C 2 ；
其优化回归模型方程（2）为：
Y 2 =2.16＋0.16A－0.89B＋0.51C－0.23AB－0.39AC＋0.23BC＋0.68A 2 ＋1.11B 2 ＋0.97C 2 ；
式中：响应值Y 1 为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的圆整度；响应值Y 2 为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的丸重差异；A为PEG6000与硫酸亚铁的重量配比；B为药液温度，单位℃；C为滴距，单位cm。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述PEG6000与硫酸亚铁的重量配比为4:1，所述药液温度为80℃，所述滴距为5 cm，所述药液的滴速为20滴/min，所述冷凝液的下半部温度为5℃。
4.根据权利要求3所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液为石蜡。
5.根据权利要求1所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述缓释包衣液的制备及其包衣，利用响应面法优化其过程变量参数，其优化回归模型方程（3）为：
K =5.81＋2.80X 1 －6.55X 2 ＋1.84X 3 －3.16X 1 X 2 ＋4.74X 1 X 3 －4.79X 2 X 3 ＋10.79X 1 2 ＋12.55X 2 2 ＋7.37X 3 2 ；
式中：响应值K为硫酸亚铁包衣型缓释滴丸释放度值；X 1 为增塑剂质量浓度；X 2 为致孔剂质量浓度；X 3 为包衣增重占丸芯重量的重量百分比。
6.根据权利要求1或5所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述成膜剂质量浓度为3%，所述增塑剂质量浓度为0.6%，所述致孔剂质量浓度为0.15%，所述包衣增重占丸芯重量的3%。
7.根据权利要求1所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述温度为35～45℃，所述转速为30～40r/min。
8.根据权利要求1所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述喷枪喷雾于丸粒表面，其步骤为：刚开始喷液时把喷液量调到2～4ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1～3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣。
9.根据权利要求1所述的硫酸亚铁包衣型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述烘干的温度为30～40℃，烘干时间为1～3h。
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