CN102210734B - 苍术油滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苍术油滴丸，药物活性成分为苍术挥发油，基质为聚乙二醇，苍术挥发油和基质的质量比为1:3-5，所述基质为聚乙二醇6000或聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的混合物。本发明还公开了其制备方法。通过优化工艺，使工艺条件稳定，能够持续化生产，所制滴丸外形圆整、丸粒大小均匀、色泽均一、硬度适中，符合要求，避免了软胶囊剂的不足。

Description

苍术油滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种苍术油滴丸及其制备方法，具体涉及一种治疗骨质疏松、溶出速度好的苍术油滴丸及其制备方法，属于中药滴丸技术领域。

背景技术

骨质疏松症（osteoporosis  简称 OPS）是一种以低骨量和骨组织的纤维结构退化为特点的常见老年病，是一严重的致残性疾病，为近年来国内外极为关注的研究课题，据世界卫生组织统计，骨质疏松症已是世界性流行病之一，在常见病中列第七位，世界总患病人数已超过二亿人，我国骨质疏松症患者也很多，并随人口老龄化，发病率将进一步增加。因此，对本病症的防治工作亟待开拓和推进，努力寻找高效、简易、理想的防治骨质疏松症的措施和药物，以提高老年人的生活质量和健康水平。

菊科植物南苍术Atractylodes Lances(Thunb)为传统用药,在临床应用具有悠久的历史，其功能主要为：健脾、燥湿、解郁、辟秽。主治：痞腹胀、食欲不振、时气感冒、足痿、夜盲以及回筋骨痿软等。近代中医药学研究表明，苍术为强壮药，又为健胃药，主治食欲不振、消化不良、佝偻病等。03年申请人发现了苍术油的一种新用途，即应用苍术油制剂治疗骨质疏松症，并申请了专利。经临床初步研究，苍术油治疗骨质疏松具有较好的临床效果，表明苍术油含有治疗骨质疏松症的有效成分，具有疗效好无毒副作用，具有较高的应用和开发价值。但是，现有苍术油仅有软胶囊剂型,软胶囊剂型在临床应用存在一些缺点,主要是长期存放胶囊壳易老化,不能够在规定时间内崩解,影响药效的发挥。

滴丸是指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中,收缩冷凝而成的制剂。滴丸剂具有服用量少、崩解和溶出迅速等特点,对于提取量较小、脂溶性较强的中药是很好的剂型。 由于载体对药物具有湿润、阻碍聚集、增溶和抑晶的作用,药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在,药物总表面积增大,不仅能增加一些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率,而且也提高了有效成分的生物利用度。因此,中药滴丸与传统的中药制剂相比有着本质的区别,有着其他传统中药剂型所不具备的一些优点。如果苍术油制备成滴丸，则可以克服现有软胶藏存在的问题，使其应用更加简便、广泛。

发明内容

本发明为了克服现有苍术油软胶囊在应用上存在的缺点，提供了一种苍术油的新剂型——苍术油滴丸剂型，该滴丸可以克服软胶囊存在的不足，其外观质量、丸形圆整度、硬度符合要求。

本发明还提供了本苍术油滴丸的制备方法，本方法操作简单，易于实施。

专利03112076.8公开了苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，提出了苍术油具有治疗骨质增生的作用并可制成胶囊剂等剂型，但苍术油的滴丸剂却未见报道。现有苍术油软胶囊在应用中存在很大的不足，滴丸剂是一种很好的剂型，其服用量少、崩解和溶出迅速,因此发明人进一步的对苍术油滴丸剂型进行了研究，通过研究合适的滴丸基质及制备工艺，得出了满足要求的苍术油滴丸，其具体技术方案如下：

一种苍术油滴丸，其特征是：药物活性成分为苍术挥发油，基质为聚乙二醇，苍术挥发油和基质的质量比为1:3-5。

上述滴丸中，优选的苍术挥发油和基质的质量比为1:3。

上述滴丸中，所述基质为聚乙二醇6000或聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的混合物，优选聚乙二醇6000。

本发明苍术油滴丸的制备方法，其特征是：将苍术挥发油与基质按比例混合均匀，加热融化，然后将融化的挥发油和基质在75-90℃下滴入冷凝剂中制备滴丸，冷凝剂温度为10-25℃，成型后的小丸除去表面冷凝剂、干燥，得苍术油滴丸。

上述制备方法中，制备滴丸时的滴距为10-15cm，优选10cm。

上述制备方法中，所述冷凝剂为液体石蜡、二甲基硅油。

上述制备方法中，优选的，挥发油和基质在80～85℃下滴入冷凝剂，冷凝剂的温度为15℃。

本发明对苍术油滴丸剂型所需的基质及制备工艺进行了大量的选择性实验，最终得出了适合作为滴丸基质的成分及制备工艺：所用基质的种类、基质与有效成分的配比关系，滴丸制备工艺参数。下面通过对比实验说明本发明条件的优选性。

、基质的选择  

将苍术油与PEG4000、PEG4000+PEG6000、PEG6000、PEG8000按1∶5分别混合均匀，以滴制温度80℃，滴距10 cm，冷凝剂温度15℃，二甲基硅油为冷凝剂。结果用PEG 4 000制成的滴丸成型可以，但硬度不够，较软；用PEG4000+PEG6000和PEG 6 000制成的滴丸成型好，硬度好，PEG 6 000最好，PEG8000制成的滴丸硬度好，但成形不好。

、苍术油与基质配比的影响   

将苍术油与PEG6000以不同比例混合制备苍术油滴丸，制备条件固定如下：滴制温度80℃，滴距10 cm，冷凝剂温度15℃，二甲基硅油为冷凝剂。设定外观为主要考察指标，包括圆整度(10分)、质量差异(10分)、硬度(10分)，评价总分为30分。结果见下表1。

从上表可以看出，苍术挥发油与基质比例对滴丸成型有一定影响，基质比例高，稠度相对小，圆整度较好，但载药量小，不利于临床应用；基质比例小，不宜固化成型，硬度差。

、滴制温度的影响  

将苍术油与PEG6000按1∶5混合,改变滴制温度,其他条件同表1，结果见表2。

上表表明，滴制温度较低，稠度较大，滴制困难，易拖尾；温度高于90℃，药液稠度小，易滴制，但在相同温度的冷却液中，冷凝相对迅速，圆整度稍差。

、冷凝剂温度的影响    

将苍术油与PEG6000按1∶5混合，改变冷凝剂的温度，其他条件同表1，结果见表3。

从表中可以看出，冷凝剂在10-15℃范围内，滴丸易于成型。高于25℃，滴丸硬度稍差，而低于10℃，由于滴丸迅速冷凝，来不及恢复由于与冷凝剂接触及拖尾产生的变形，圆整度不好。 

、滴距的影响    

将苍术油与PEG6000按1∶5混合，改变滴距,其他条件同表1，结果见表4。

从表中可以看出，滴距短，滴丸不能充分冷却，出现粘连现象，圆整度差，滴距长成型良好，但生产效率低。

从上面的数据可以看出，只有采用本发明的配方和制备工艺参数才能制出质量优良、满足要求的滴丸。

为了得到更加好的滴丸，通过下列正交实验得出优选的工艺条件。

正交试验优选成型工艺　

根据单因素考察的实验结果，设定因素水平见表5，其中，A为苍术油与基质配比，B为滴丸温度，C为冷凝剂温度，D为滴距，试验结果见表6。从结果可知，4种因素对工艺影响大小为RB>Rc>RA>RD，即滴制温度为影响滴丸成形的主要因素，冷凝剂温度次之，主药与基质配比再次，滴距最次。由直观分析可见较好的组合为A2B3C3D2，即主药与基质配比为1∶3，滴制温度为80～85℃，滴距为10 cm，冷凝剂的温度为15℃，二甲基硅油为冷凝剂。按上述最佳工艺条件制成的滴丸呈淡棕黄色，表面光滑，质量差异限度，溶散时间均符合《中华人民共和国药典》2010版二部附录规定。制备的滴丸外观质量好，丸形圆整，色泽均一，硬度较好。实验结果证明该工艺条件稳定可行。

本发明所述的苍术油或苍术挥发油所指的是从苍术中水提所得的挥发油，苍术是菊科植物茅苍术Atractylode lancea（Thunb.）DC．或北苍术Atracctylodes chinensis（DC.）Koidz.的干燥根茎，其挥发油提取过程为：采用水蒸气蒸馏法提取，工艺条件为：加4质量倍水，浸泡2h，提取7h。所得的苍术油或苍术挥发油中含有苍术素、苍术酮、桉叶醇等，挥发油可增加钙的吸收，调节钙的代谢，对治疗骨质疏松具有较好的临床效果。

本发明以固体分散体的原理制备滴丸，将药物高度分散于药物基质中，药物以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，同时能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，有利于药物的溶出，加快了有效成分的溶出速度，提高其吸收效果，避免了软胶囊剂的不足。且本发明优化了制备过程的工艺条件，使制备工艺条件稳定，能够持续化生产，所制滴丸外形圆整、丸粒大小均匀、色泽均一、硬度适中，符合要求。　　

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其具体内容进行限定。

实施例1

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:3的苍术挥发油和PEG6000，制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到80-85℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入二甲基硅油冷凝剂中，滴距为10cm，冷凝剂温度为15℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的二甲基硅油，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。

采用上述方法连续制备三批滴丸，其外观品质如下：

(1)外观：淡棕黄色小丸，外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

(2)质量差异及溶散时间：按《中华人民共和国药典》2010版二部附录规定操作，3批滴丸的质量差异分别为±1.56%，±1.96%和±2.06%；溶散时间分别为18，22和25 min，结果符合规定。

(3)微生物指标：细菌总数≤1000个/g；霉菌和酵母菌数≤100个/g；大肠杆菌数不得检出。

采用气相色谱法测定所得滴丸中药物有效成分的含量

（1）实验设备及试剂

PHILIPS  pu4400气相色谱仪及其配套设备数据处理***。β-桉叶醇对照品，由中国中医研究院中药所提供，含量>99％，正十五醇（1-Pentadecanol  Fluka AG, Chem. Fabrik CH-9470 Buchs）含量>98%（GC），所用试剂均为分析醇。

（2）气相色谱条件

选用Chromosorb  W(AW---DACS)作为担体，10％SE-30作为固定液，柱22m×0.25mm,柱温174℃，汽化室温度为210℃。检测器为FID，氮气流速为40ml/min,空气49Kpa,氢气58.8 Kpa。灵敏度10²AuFS,衰减64，分流比为20：1。按此条件测定β—桉叶醇理论塔板数约为11000，表明柱效良好。根据多次测定理论塔板数结果，规定本测定方法塔数应不低于10000。

（3）试验方法

采用内标法进行定量分析，选用正十五醇作为内标物，浓度约6mg/ml。通过测定计算得β—桉叶醇与正十五醇两者之间的分离度为5.1，证明在上述条件下，二者具有良好的分离度，选用正十五醇作内标物可行，且样品中β—桉叶醇峰分离较好,阴性没有干扰。测试前，取滴丸约0.1g，置5ml量瓶中，精密加入正十五醇内标物甲醇溶液（30.5mg/ml）1ml，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液，然后采用内标法对滴丸中β-桉叶醇的含量进行检测。

（4）结论

按照上述方法分别测定了三批样品中β-桉叶醇的含量，结果见下表7。

根据测定结果，每粒滴丸含β-桉叶醇不少于6mg。

实施例2

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:4的苍术挥发油和PEG6000，制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到75℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入二甲基硅油冷凝剂中，滴距为15cm，冷凝剂温度为15℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的二甲基硅油，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中，采用气相色谱法测得滴丸中β-桉叶醇含量为6.44 mg／粒。

实施例3

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:3的苍术挥发油和PEG6000，制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到85℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入二甲基硅油冷凝剂中，滴距为10cm，冷凝剂温度为10℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的二甲基硅油，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中，采用气相色谱法测得滴丸中β-桉叶醇含量为6.97 mg／粒。

实施例4

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:5的苍术挥发油和PEG6000，制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到90℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入二甲基硅油冷凝剂中，滴距为10cm，冷凝剂温度为25℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的二甲基硅油，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中，采用气相色谱法测得滴丸中β-桉叶醇含量为6.03 mg／粒。

实施例5

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:3的苍术挥发油和PEG6000，制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到85℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入液体石蜡冷凝剂中，滴距为10cm，冷凝剂温度为15℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的液体石蜡，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中，采用气相色谱法测得滴丸中β-桉叶醇含量为6.87 mg／粒。

实施例6

采用滴丸法制备苍术油滴丸，滴丸组成为：质量比为1:3的苍术挥发油和PEG6000、PEG4000混合物（基质中PEG4000质量小于50%），制备方法为：将苍术油（苍术挥发油）与聚乙二醇(PEG6000)混合研匀，加热融化，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到85℃，10 min后，开启滴丸装置使之滴丸，熔融物料通过滴丸装置的滴头均匀滴入液体石蜡冷凝剂中，滴距为10cm，冷凝剂温度为25℃，成型后滤出小丸，用滤纸吸去表面的液体石蜡，室温下自然凉干，即制得苍术油滴丸剂。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

实施例7

采用滴丸法制备苍术油滴丸，制备方法同实施例6，不同的是，基质中PEG4000质量为45%。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

实施例8

采用滴丸法制备苍术油滴丸，制备方法同实施例6，不同的是，基质中PEG4000质量为35%。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

实施例9

采用滴丸法制备苍术油滴丸，制备方法同实施例6，不同的是，基质中PEG4000质量为15%。所得滴丸外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

Claims (3)

1.一种苍术油滴丸，其特征是：药物活性成分为苍术挥发油，基质为聚乙二醇6000，苍术挥发油和基质的质量比为1:3，滴丸的制备方法为：将苍术挥发油与基质按比例混合均匀，加热融化，然后将融化的挥发油和基质在80～85℃下滴入冷凝剂中制备滴丸，滴距为10cm，冷凝剂温度为15℃，成型后的小丸除去表面冷凝剂、干燥，得苍术油滴丸。

2.一种权利要求1所述的苍术油滴丸的制备方法，其特征是：将苍术挥发油与基质按比例混合均匀，加热融化，然后将融化的挥发油和基质在80～85℃下滴入冷凝剂中制备滴丸，滴距为10cm，冷凝剂温度为15℃，成型后的小丸除去表面冷凝剂、干燥，得苍术油滴丸。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述冷凝剂为液体石蜡或二甲基硅油。