CN106243045A - 一种2,5‑二甲氧基‑4‑氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2,5‑二甲氧基‑4‑氨基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于精细化工领域，采用低毒的三乙胺或二异丙基乙胺为傅酸剂代替剧毒的N，N‑二甲基苯胺进行氯化反应，减少了有害物质的排放，采用氨水进行氨化，甲醇钠进行甲氧基化，可大量制备2,5‑二甲氧基‑4‑氨基嘧啶。具体制备方法为以甲酸甲酯、尿素以及甲氧基乙酸甲酯来进行缩合、环合等反应制备得到2,4‑二羟基‑5‑甲氧基嘧啶，在三乙胺或二异丙基乙胺等环保型有机碱作傅酸剂，与三氯氧磷进行氯化，再进行氨化和甲氧基化得到2,5‑二甲氧基‑4‑氨基嘧啶，其工艺简单、操作简便，污染少，成本低。

Description

一种2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
五氟磺草胺(penoxsulam)，又名稻杰，是美国陶氏益农公司开发的***并嘧啶磺酰胺除草剂，可有效防除稗草、莎草科杂草及阔叶杂草等，为乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂，其结构如下。其合成方法见陶氏益农公司的专利报道，N-[1,2,4]triazoloazinylbenzenesulfonamide and pyridine sulfonamide compounds and their use asherbicides,US5858924，)；2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶是制备五氟磺草胺的关键中间体，其结构如下。
发明内容
本发明采用低毒的三乙胺或二异丙基乙胺为傅酸剂代替剧毒的N，N-二甲基苯胺缚酸剂进行氯化反应，可减少有害物质的排放，采用氨水进行氨化，甲醇钠进行甲氧基化，可大量制备2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶。
本发明所采用的技术方案为：以甲酸甲酯和尿素为原料制备2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)以甲酸甲酯为原料，以烷基醇钠做催化剂，在醚类有机溶剂条件下加入2-甲氧基乙酸甲酯，在室温下反应3-8小时，再加入尿素和甲醇溶液，加热至60-65℃，回流反应6-8小时，反应结束后蒸出溶剂，加水溶解，用浓盐酸调pH＝2左右，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶；
(2)向步骤(1)制得的2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶中加入三氯氧磷及环保型有机碱，加热至100-110℃，回流反应4-6小时，反应结束后准减压除去过量的三氯氧磷，将残余物倾入冰水中，然后用二氯甲烷提取，有机层用NaOH水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷重结晶，得2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，水层进行有机碱的回收。
(3)向步骤(2)制得的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶中加入乙腈和氨水，回流反应4-6小时，反应结束后减压蒸除乙腈，残余物倾入冰水，用90-120℃石油醚重结晶，得白色固体2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶。
(4)向步骤(3)制得的2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶中加入甲醇和甲醇钠，加热至60-65℃，回流反应8-12小时，反应结束后加水，减压蒸馏除甲醇，过滤，干燥，得2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶。
本发明方法以甲酸甲酯、甲氧基乙酸甲酯为原料，通过环合、氯化、氨化及甲氧基化制备了2,5二甲氧基-4-氨基嘧啶，其中：
所述烷氧基钠为：甲醇钠、乙醇钠；
所述环保型有机碱为：三乙胺或二异丙基乙胺；
所述醚类有机溶剂为：1,2-二甲氧基甲烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二***等。
其合成工艺如下：
本发明的有益效果是：
1、本发明以甲酸甲酯、尿素以及甲氧基乙酸甲酯来进行缩合、环合等反应制备得到2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，在三乙胺或二异丙基等环保型有机碱作傅酸剂的条件下，与三氯氧磷进行氯化，再进行氨化和甲氧基化得到2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶，该工艺操作简便，污染少，成本低，且工艺流程简短，可操作性强，适于批量生产。
2、采用清洁工艺制备技术，以无毒或低毒原料代替剧毒或高毒原料，从生产源头控制污染源，符合当今清洁工艺生产要求，为绿色清洁生产工艺技术，适于大量制备2,5二甲氧基-4-氨基嘧啶。
3、制备过程产生的废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；产品收率高，以甲氧基乙酸甲酯计四步总收率高达到42.1％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体说明：
实施例1：
1、2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入甲醇钠(54克,1.00mol)、1,2-二甲氧基甲烷(450ml)、甲酸甲酯(74.1g,1.00mol)，在室温下滴加2-甲氧基乙酸甲酯(52.0g，0.50mol)，滴加时间2小时，在室温下继续反应3小时，备用(A液)。
在1000ml反应瓶中加入尿素(60.1g,1.00mol)，冷却至5℃以下，滴加上述备用A液，滴加完毕后，加热至64℃，回流反应6小时，蒸出回收有机溶剂，加入水150ml，用盐酸酸化，冷水冷却，调pH值＝3-4，沉淀，过滤，干燥后得灰白色固体2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶(67.5g)，收率77.1％(以2-甲氧基乙酸甲酯计)，熔点：330～334℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.03(s,1H),10.58(s,1H)，11.22(s,1H)，3.58(s,3H)。
2、2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2，4-二羟基-5甲氧基嘧啶(67.5g，0.47mol)、二异丙基乙胺(95.8g，0.95mol)，在常温下滴加三氯氧磷(216.2g，1.41mol)约2小时，在110℃左右反应6小时，反应结束后减压蒸出过量的三氯氧磷，反应残留冷却至室温，倒入碎冰(1200g)中，在冰浴下搅拌过夜，用氢氧化钠溶液调节pH至3-4，有棕色固体析出，过滤，干燥，用二氯甲烷重结晶，得淡黄色固体2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(61.5g)，收率72.6％(以2，4-二羟基-5甲氧基嘧啶计)。熔点：72～74℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.65(s,1H),4.03(s,3H)。
3、2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(61.5g，0.34mol)、乙腈(480ml)，20％氨水(80ml，0.42mol)，回流反应6小时，反应结果后减压蒸除过量的乙腈，残余物倾入冰水(600g)，减压过滤，干燥，用石油醚90℃重结晶，得黄色固体2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶(44.8g)，收率82.1％(以2,4-二氯-5甲氧基嘧啶计)。熔点：180～183℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.65(s,1H),5.69(s,2H),3.80(s,3H)。
4、2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶(44.8g,0.28mol)，甲醇钠(16.8g，0.31mol)，甲醇300ml，加热至64℃，回流反应10小时，反应结束后，加水100ml，蒸除甲醇，过滤，干燥，得2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶(34.6g)，(以2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶计)，收率79.7％。熔点：180～182℃。(1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.69(s,1H),6.82(s,2H),3.71(s,3H),3.74(s,3H)。
实施例2：
1、2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入甲醇钠(60g,1.11mol)、乙二醇二甲醚(650ml)、甲酸甲酯(82.3g,1.11mol)，在室温下滴加2-甲氧基乙酸甲酯(52.0g,0.50mol)，滴加时间3小时，在室温下继续反应5小时，备用(A液)。
在1000ml反应瓶中加入尿素(60.1g,1.00mol),冷却至5℃以下，滴加上述备用A液，滴加完毕后，加热至64℃，回流反应6小时，蒸出回收有机溶剂，加入水200ml，用20％稀硫酸酸化，冷水冷却,调pH值＝3-4，沉淀，过滤，干燥后得灰白色固体2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶(68.8g)，收率78.5％。
2、2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2，4-二羟基-5甲氧基嘧啶(68.8g,0.48mol)、三乙胺(129.3g，1.00mol)，在常温下滴加三氯氧磷(367.9g，2.40mol)约4小时，在110℃左右反应6小时，反应结束后减压蒸出过量的三氯氧磷，反应残留冷却至室温，倒入碎冰(2000g)中，在冰浴下搅拌过夜，用氢氧化钠溶液调节pH至3-4，有棕色固体析出，过滤，干燥，用二氯甲烷重结晶，得淡黄色固体2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(63.6g)，收率75.1％。
3、2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(63.6g,0.36mol)、乙腈(500ml)，20％氨水(88ml，0.46mol)，回流反应6小时，反应结果后减压蒸除过量的乙腈，残余物倾入冰水(400g)，减压过滤，干燥，用石油醚90℃重结晶，得黄色固体2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶(45.6g)，收率83.5％。
4、2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶(45.6g,0.29mol)，甲醇钠(18.0g，0.33mol)，甲醇350ml，加热至64℃，回流反应12小时，反应结束后，加水100ml，蒸除甲醇，过滤，干燥，得2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶(35.2g)，收率81.1％。
实施例3：
1、2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入乙醇钠(60g,1.11mol)、乙二醇二***(650ml)、甲酸甲酯(82.3g,1.11mol)，在室温下滴加2-甲氧基乙酸甲酯(52.0g,0.50mol)，滴加时间3小时，在室温下继续反应8小时，备用(A液)。
在1000ml反应瓶中加入尿素(60.1g,1.00mol),冷却至5℃以下，滴加上述备用A液，滴加完毕后，加热至60℃，回流反应8小时，蒸出回收有机溶剂，加入水200ml，用20％稀硫酸酸化，冷水冷却,调pH值＝3-4，沉淀，过滤，干燥后得灰白色固体2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶(68.8g)，收率78.5％。
2、2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2，4-二羟基-5甲氧基嘧啶(68.8g,0.48mol)、三乙胺(129.3g，1.00mol)，在常温下滴加三氯氧磷(367.9g，2.40mol)约4小时，在100℃左右反应6小时，反应结束后减压蒸出过量的三氯氧磷，反应残留冷却至室温，倒入碎冰(2000g)中，在冰浴下搅拌过夜，用氢氧化钠溶液调节pH至3-4，有棕色固体析出，过滤，干燥，用二氯甲烷重结晶，得淡黄色固体2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(63.6g)，收率75.1％。
3、2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶的制备
在1000ml反应瓶中加入2,4-二氯-5甲氧基嘧啶(63.6g,0.36mol)、乙腈(500ml)，20％氨水(88ml，0.46mol)，回流反应5小时，反应结果后减压蒸除过量的乙腈，残余物倾入冰水(400g)，减压过滤，干燥，用石油醚120℃重结晶，得黄色固体2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶(45.6g)，收率83.5％。
4、2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备
在500ml反应瓶中加入2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶(45.6g,0.29mol)，甲醇钠(18.0g，0.33mol)，甲醇350ml，加热至60℃，回流反应12小时，反应结束后，加水100ml，蒸除甲醇，过滤，干燥，得2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶(35.2g)，收率81.1％。

Claims (7)

1.一种2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述制备方法合成工艺如下：
合成的具体工艺步骤为：
(1)以甲酸甲酯为原料，以烷基醇钠做催化剂，在醚类有机溶剂下加入2-甲氧基乙酸甲酯，室温下反应，再加入尿素和甲醇溶液，加热回流反应，反应结束后蒸出溶剂，加水溶解，用浓盐酸调pH＝2左右，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶；
(2)向步骤(1)制得的2,4-二羟基-5-甲氧基嘧啶中加入三氯氧磷及环保型有机碱，加热回流反应，反应结束后减压除去过量的三氯氧磷，将残余物倾入冰水中，然后用二氯甲烷提取，有机层用NaOH水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷重结晶，得2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，水层进行有机碱的回收；
(3)向步骤(2)制得的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶中加入乙腈和氨水，回流反应，反应结束后减压蒸除乙腈，残余物倾入冰水，用石油醚重结晶，得白色固体2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶；
(4)向步骤(3)制得的2-氯-4-氨基-5甲氧基嘧啶中加入甲醇和甲醇钠，加热回流反应，反应结束后加水，减压蒸馏除甲醇，过滤，干燥，得2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述烷基醇钠为甲醇钠、乙醇钠；醚类有机溶剂为：1,2-二甲氧基甲烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二***。
3.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述室温下反应时间为：3-8小时，加热温度为：60-65℃，回流反应时间：6-8小时。
4.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述加热温度为100-110℃，回流反应时间4-6小时。
5.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述环保型有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
6.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述回流反应时间：4-6小时，重结晶温度：90-120℃。
7.如权利要求1所述的2,5-二甲氧基-4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述加热温度为60-65℃，回流反应时间：8-12小时。
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