CN101792477B - 具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法 - Google Patents

具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明以熊果酸为母体化合物，通过与三乙醇胺接合，合成具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯。体外药理试验表明，乙酰熊果酰三乙醇胺单酯对人肝癌HepG2、人结肠癌PC-3、人胃癌AGS、BGC-823、MKN45具有明显的体外抑制能力。

Description

具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物的化学修饰物及其制备方法，具体说是一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法，更具体的说是具有抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法。
背景技术
熊果酸(Ursolic acid,UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名(3β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，分子式C30H48O3。其在自然界分布较广，在多种植物中以游离形式存在或与糖结合成甙存在。药理研究发现，熊果酸具有广泛的生物学效应，除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、调节中枢神经***等作用外，还具有显著的抗癌功效，且副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力。
熊果酸的化学结构式为：
Figure 201010115913X100002DEST_PATH_IMAGE002
III
目前，国内对熊果酸的研究报告多集中在熊果酸的提取分离工艺和药理学研究，对熊果酸的合成改造设计较少。其中对熊果酸的抗癌作用研究较深入。如王涛等的“熊果酸抗肿瘤作用及其机制研究进展”（《药物生物技术》,2008,15[2]）；熊斌等的“熊果酸药理学的研究进展”（《国外医学药学分册》,2004,31[[3]）；夏国豪等的“熊果酸抗肿瘤作用研究进展”（《国外医学肿瘤学分册》，2002,29[6]）;等等。研究表明，熊果酸抗始发突变、抗促癌作用、抗氧化作用、细胞毒作用、诱导癌细胞分化、抗血管生成作用、诱导细胞凋亡。国内的白育军等报道了6种熊果酸母核修饰物（《华西药学杂志》，2003,18[2]）；杨定菊等报道了具有生物活性的聚乙二醇支载熊果酸（《中国药科大学大学学报》，2008,39[1]），并发表了专利《亲水性聚乙二醇支载熊果酸系列新药及其制备方法》；孟艳秋等开发了熊果酸修饰氨基酸、氨基醇、胺、杂环等系列衍生物等多项专利。本发明的立足点在于研发新型的具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法，国内外未见其报道。
发明内容
本发明的目的是以熊果酸为先导化合物，合成具有抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯。其结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
（Ⅰ）
如上所示的具有抗肿瘤活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯，具有抗肿瘤活性，可用于***疾病。
本发明的反应流程，是通过下列步骤完成的：
（1） 熊果酸与乙酸酐反应，生成乙酰熊果酸；乙酰熊果酸的结构式如式II所示。
（2） 乙酰熊果酸与草酰氯反应，再与三乙醇胺反应得乙酰熊果酰三乙醇胺单酯；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
 II
反应流程可见附图1。
本发明的优点在于，本发明对天然产物熊果酸进行化学改造，得到乙酰熊果酰三乙醇胺单酯，经过药理学试验表明，其对所有测试细胞株均具有良好的抑制能力，其中对HepG2、PC-3、MKN45的抑制作用优于母核熊果酸。
附图说明
图1 为本发明中乙酰熊果酰三乙醇胺单酯的合成路线。
具体实施例
通过下面给出的本发明的具体实施例以及对比实施例可以进一步清楚地了解本发明，但是它们不是对本发明的限定：
实施例1
乙酰熊果酸的制备：
10g熊果酸用45 mL吡啶溶解，在冰浴条件下缓慢滴加25 mL乙酸酐，滴毕室温下反应8 h。停止反应，减压蒸除吡啶，残余物用二氯甲烷溶解，并依次用盐酸(5%)、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液于45℃下减压浓缩后烘干至恒重，所得粗产品为10.50 g。粗产物用无水乙醇重结晶，得白色针状晶体8.59 g。结晶产率为83.3%，总产率为80.5%。mp：282~283℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.32（t,1H,J=3.6Hz,H-12）, 4.42 (t,1H,J=5.6,H-3),
2.22(d,1H,J=11.2Hz,H-18),2.04(s,3H,CH3CO),0.92(d,3H,J=6.4Hz,CH3),0.85(d,3H,J=3.6Hz,CH3),1.09,1.00,0.91,0.78,0.74(s,15H,each,CH3)。
IR(KBr)：3366,2972,2928,1736,1700,1455,1370,1246cm-1。
实施例2
乙酰熊果酰三乙醇胺单酯的制备：
2.00 g乙酰熊果酸用二氯甲烷溶解，冰浴条件下缓慢滴入2 ml草酰氯，滴加完毕后继续维持冰浴搅拌1 h，后于室温下继续反应24 h。反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得黄色泡沫状固体。分2次各加入少量二氯甲烷并减压蒸干溶剂，所得产物为浅黄色固体，用100mL二氯甲烷溶解，备用。
在冰浴及充分搅拌条件下，将上述备用溶液缓慢滴入含1g三乙醇胺（80%）的50mL二氯甲烷中。滴毕，继续冰浴30min，后撤除冰浴，室温反应12h。分别用5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层，直至有机层澄清且呈中性，分出有机层，加入足量的无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到粗品浅黄色固体。黄色固体用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:2（V/V），得1.03g淡黄色粉末乙酰熊果酰三乙醇胺单酯，产率为40.7%。mp：184~186℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：6.38（br,1H, N[H]+）,5.33（t,1H,J=3.6Hz,H-12）, 4.43~4.41 (t,1H,J=5.6,H-3),3.70~3.67(m,2H,COOCH 2 CH2N),3.48~3.45(m,1H,OHa), 3.25~3.22(m,1H,OHb),2.04(s,3H,CH3CO),0.88(d,3H,J=6.4Hz,CH3),1.09,0.95,0.94,0.87,0.85,0.81(s,3H,each,CH3)。
IR(KBr)：3406,2972,2925,1735,1633,1527,1455,1370,1245,1145,1027cm-1。
实施例3
乙酰熊果酰三乙醇胺单酯的抗癌活性
37℃、5%CO2条件下常规培养HepG2、PC-3、AGS、BGC及MKN45。癌细胞接种于96孔板中，细胞浓度为2500个/孔，待测药物用DMSO助溶，DMSO终浓度不超过0.5%，采用MTT法测试熊果酸修饰物酸性氨基酸的抗癌活性。结果见表1。
Figure 57369DEST_PATH_IMAGE002

Claims (3)

1.具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯，其特征在于结构式如式I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
  I。
2.制备权利要求1所述的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
（1） 熊果酸与乙酸酐反应，生成乙酰熊果酸；乙酰熊果酸的结构式如式II所示；
（2） 乙酰熊果酸与草酰氯反应，再与三乙醇胺反应得乙酰熊果酰三乙醇胺单酯。
  
Figure 201010115913X100001DEST_PATH_IMAGE002
 II。
3.制备权利要求1所述的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a. 10g~20g熊果酸用40~80ml吡啶溶解，溶液在-5~5℃下加入25~45ml醋酸酐后，在10~30℃下反应8~12h，之后减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷完全溶解后，并依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机溶液用无水硫酸钠除水2~6h，滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重，所得粗产品用无水乙醇重结晶，得到乙酰熊果酸；
b. 2~4g乙酰熊果酸用二氯甲烷完全溶解，-5~5℃条件下滴入2~4 ml草酰氯，控制速度使其在25~35min内滴完，滴加完毕后继续维持此温度搅拌0.5~1 h，后于室温下继续反应12 h以上，反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得黄色泡沫状固体，加入20~40ml二氯甲烷溶解，为备用溶液，将1~2g三乙醇胺完全溶于50~100ml二氯甲烷，然后于-5~5℃下将前述备用溶液滴入其中，同时控制滴加速度，使其在25~35min内滴完，滴毕继续维持-5~5℃下反应0.5~1h，后撤除冰浴，于10~30℃下反应6~12h，依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，有机层加入无水硫酸钠除水2~3h后过滤，滤液于40~50℃下减压蒸馏后烘干至恒重，得到粗品浅黄色固体，黄色固体用硅胶柱层析纯化，得淡黄色粉末状乙酰熊果酰三乙醇胺单酯；
所述的三乙醇胺的纯度为80%。
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