CN106220625B - 一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法。该方法以1,3‑二氢‑3‑苯基‑2H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶‑2‑酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，发生重排反应得到5,11‑二氢‑6H‑吡啶并[2,3‑B][1,4]苯并二氮杂‑6‑酮。本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成5,11‑二氢‑6H‑吡啶并[2,3‑B][1,4]苯并二氮杂‑6‑酮的方法，该方法克服了现有技术中反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重等诸多不足，步骤简单，只需一步重排反应，收率高达99％以上；加入的酸既是反应溶剂，也是催化剂，后处理后可以回收它用；乙酸乙酯溶剂可回收重复使用，大大节约了成本和保护了环境，具有良好的工业化前景。

Description

一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗消化性溃疡药盐酸哌仑西平关键中间体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，尤其涉及一种以1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸哌伦西平为一种具有选择性的抗胆碱药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低。主要适用于治疗胃和十二指肠溃疡，亦可用于应激性溃疡。近期实验发现，哌仑西平能抑制近视的发生和发展，因此，一旦研制成功，哌仑西平原料药的需求将大大增加。通过大量的文献调研和仔细分析研究发现，合成哌仑西平的关键就是要先得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮。因此，如果能研制出一条高收率、高质量、低成本的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法将有着较好的社会和经济效益。但是，目前，5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成工艺存在反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重，收率低等缺陷。反应如下式：
反应式1 5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的传统合成方法
发明内容
为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重，收率低等问题，本发明提供了一种操作简单的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。
本方法提供一种安全、高效、高收率的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。见反应式2。
本发明合成的反应式如下：
反应式2 5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成
本发明5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，按照下述步骤进行：
氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至90-100℃维持10分钟；然后分批加入1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，升高温度反应。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品。
所述的酸为95％的硫酸(质量浓度)、多聚磷酸。
所述的1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/12-15mL。1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮可由尿素和2-氯-3-氨基吡啶反应制得。
所述的反应温度为160-180℃，反应时间为9-11小时。
所述的无水乙醇与石油醚加入量体积比为5:1。
所述的试剂及原料市场上均有售。
本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法，克服了现有技术中反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重等诸多不足，步骤简单，只需一步重排反应，收率高达99％以上；加入的酸既是反应溶剂，也是催化剂，后处理后可以回收它用；乙酸乙酯溶剂可回收重复使用，大大节约了成本和保护了环境，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
对比实例1：一种合成盐酸哌仑西平的方法:中国,CN201210388731.9[P].2013-4-17.
(1)在反应容器中加入300毫升甲苯，将257克的2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，用机械搅拌器搅拌均匀。慢慢的将292克的叔丁醇钾加入其中，加入速度为5％用量/分钟，搅拌均匀。然后将393克的邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为3％用量/分钟。在50℃的条件下反应1小时，反应结束后，再加入400毫升甲苯，4.49克醋酸钯和12.5克联萘二苯磷，升高反应温度到110℃反应24小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤得到白色固体，再用50％的丙酮和水的混合溶剂600毫升进行重结晶，抽滤并用石油醚洗涤，干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮401克，产品收率为95％，纯度为99％。
对比实例2：一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法:中国,CN201510075537.9[P].2015-9-9.
(1)在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60℃真空干燥得淡黄色固体产物98克，收率98％，纯度99％。
实例1
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸253.2mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至160℃，搅拌反应9小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品20.8g，收率98.6％，纯度99.5％(GC)。
实例2
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为95％的硫酸274.3mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至170℃，搅拌反应10小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品20.89g，收率99.00％，纯度99.4％(GC)。
实例3
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸295.4mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应11小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品20.99g，收率99.48％，纯度99.7％(GC)。
实例4
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为95％的硫酸316.5mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应11小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品21.04g，收率99.72％，纯度99.9％(GC)。
实例5
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸316.5mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应10小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品21.00g，收率99.52％，纯度99.7％(GC)。
实例6
氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为95％的硫酸316.5mL，搅拌，加热至90-100℃，保持10分钟。然后分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升温至170℃，搅拌反应9小时，TLC跟踪反应。反应毕，稍冷，边搅拌边倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂240mL(体积比5:1)重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品20.97g，收率99.38％，纯度99.8％(GC)。
实施例4与对比实例1-2对比可以发现，对比实例1是以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮，反应中使用了价格昂贵且不易获得的醋酸钯和联萘二苯磷，增加了合成成本；总反应时间大于24小时，能耗高，收率仅有95％，收率低。对比实例2是对传统合成路线进行了改进，是以2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺为起始原料，虽然改进后的工艺克服了原有工艺中高温、后处理复杂、收率低等缺陷，但是起始原料2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺不是大宗工业化产品，合成是以3-氨基吡啶为起始原料，经氯化、酰化、还原三步反应得到(张云.一种哌仑西平的生产方法:江苏,CN104744457A[P].2015-07-01)，反应中原辅料种类多，操作复杂，成本高，收率低，这就增加了5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的工业化生产成本。实施例4以1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮起始原料，一步反应得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮，收率高达99.72％，明显高于现有合成方法；反应中酸既是反应溶剂，也是催化剂，既可以使原料1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮反应完全，提高反应收率，也避免了使用其它溶剂带来的成本增加和环境污染，后处理后酸盐可以回收使用，大大节约了成本和保护了环境。因此，通过和现有技术的对比，就可以明显的发现，本发明克服了现有技术的诸多不足，一步反应得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮，收率高，反应的原辅料价廉易得，反应易于操作，溶剂可回收利用，是一条操作性强的生产工艺。

Claims (6)

1.一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于具体合成方法按照下述步骤进行：
氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至90-100℃维持10分钟；然后分批加入1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，升高温度反应。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于所述的酸为95％硫酸(质量浓度)和多聚磷酸。
3.根据权利要求1所述的盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于所述的1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/12-15mL。
4.根据权利要求1所述的盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于所述的反应温度为160-180℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于所述的反应时间为9-11小时。
6.根据权利要求1所述的盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法，其特征在于所述的无水乙醇与石油醚加入量体积比为5:1。
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