WO2016029495A1

WO2016029495A1 - 美索舒利薄膜衣片

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Publication number: WO2016029495A1
Application number: PCT/CN2014/085784
Authority: WO
Inventors: 许勇; 王学海; 李莉娥; 廖娟娟; 黄怡; 黄璐; 涂荣华; 杨仲文; 乐洋; 江曦; 张绪文; 何震宇; 朱垒; 余艳平; 刘荃; 王伟; 田华; 肖强; 范昭泽; 杨菁
Original assignee: 武汉光谷人福生物医药有限公司; 湖北生物医药产业技术研究院有限公司; 人福医药集团股份公司
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2014-09-02
Publication date: 2016-03-03
Also published as: CN105434388B; CN105434388A

Abstract

提供了美索舒利薄膜衣片，所述美索舒利薄膜衣片包括：美索舒利以及药学上可接受的辅料。

Description

美索舒利薄膜衣片技术领域

本发明涉及制药领域，涉及美索舒利薄膜衣片，具体地，涉及美索舒利薄膜衣片、以及美索舒利薄膜衣片的制备方法。背景技术

美索舒利是由军事医学科学院与人福医药集团合作开发的 1.1类化学新药。美索舒利是一种非体抗炎药（简称 NSAID), 主要作用机制为抑制环氧合酶 (COX-2)活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素 (PG 11 )、 ***素 (PGE1， PGE2)和血栓素 A2(TXA2)，即减少***素、血栓素等炎性介质的合成，因而具有很好的解热、镇痛、抗炎、消肿等作用。美索舒利原料不溶于水，目前仍没有适合的美索舒利制剂见于报道。因而，开发疗效好、生物利用度高、副作用小的美索舒利制剂，具有非常重要的意义。

然而，目前对美索舒利制剂的研究，仍有待加强。发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种疗效好、溶出度高、生物利用度高、质量稳定、副作用小的美索舒利制剂。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种美索舒利薄膜衣片。根据本发明的实施例，该美索舒利薄膜衣片包括：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。发明人发现，本发明的美索舒利薄膜衣片溶出度高、崩解时间短、副作用小、质量稳定，能够有效发挥抗炎、镇痛、解热的功效，且制备工艺简单、成本低，适合工业化生产。

根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的至少一种。

根据本发明的实施例，所述填充剂为选自玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇的至少一种。由此，能够改善药物的可压性，减少主要成分的剂量偏差，促进崩解和溶出。特别的，发明人发现，当选择微晶纤维素为填充剂时，不仅药物可压性好，崩解速度快，溶出度高，且可提高薄膜衣片的硬度和片面的光洁度。

根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自聚维酮 K30、羟丙甲纤维素、甲基纤维素的至少一种，优选聚维酮 Κ30。由此，不仅具有较好的粘合作用，且能够促进美索舒利薄膜衣片的崩解和溶出。特别的，发明人发现，当采用聚维酮 Κ30作为粘合剂时，美索舒利薄膜衣片的崩解速度较快，溶出度较高。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠的至少一种，优选交联聚维酮。由此，美索舒利薄膜衣片能够快速崩解，有利于美索舒利的溶出。特别的，发明人发现，当采用交联聚维酮为崩解剂时，美索舒利薄膜衣片的崩解速度较快，溶出度较高。

根据本发明的实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁。由此，美索舒利薄膜衣片的片面光洁度好，外观符合要求。

根据本发明的实施例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成可以包括：所述美索舒利 25-150重量份，所述填充剂 50-200重量份，所述粘合剂 6-12重量份，所述崩解剂 5-20重量份，所述润滑剂 0.8-4重量份。由此，美索舒利的崩解速度快、溶出度高，生物利用度高，且质量稳定，毒副作用小。

根据本发明的具体实施例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成可以包括：美索舒利 25-150重量份，微晶纤维素 50-200重量份，聚维酮 K30 6-12重量份，交联聚维酮 5-20重量份，硬脂酸镁 0.8-4重量份。由此，美索舒利的崩解速度快、溶出度高，生物利用度高，且质量稳定，毒副作用小。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 50重量份，微晶纤维素 170重量份，聚维酮 K30 8重量份，交联聚维酮 12重量份，硬脂酸镁 2.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 50重量份，微晶纤维素 150重量份，聚维酮 K30 8重量份，交联聚维酮 12重量份，硬脂酸镁 2.4重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 50重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 K30 10重量份，交联聚维酮 5重量份，硬脂酸镁 1重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 25重量份，微晶纤维素 200重量份，聚维酮 K30 6重量份，交联聚维酮 16重量份，硬脂酸镁 0.8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 75重量份，微晶纤维素 150重量份，聚维酮 K30 12重量份，交联聚维酮 20重量份，硬脂酸镁 4重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 100重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 K30 7重量份，交联聚维酮 12重量份，硬脂酸镁 2.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 100重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 K30 10重量份，交联聚维酮 14重量份，硬脂酸镁 3重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：美索舒利 125重量份，微晶纤维素 90重量份，聚维酮 K30 7重量份，交联聚维酮 10重量份，硬脂酸镁 2重量份。

发明人经过大量的实验发现，单独以乳糖为填充剂时，工业大生产会出现裂片现象，所以本发明在稀释剂的辅料选择上不单独选用乳糖。而微晶纤维素不仅能作为填充剂，而且具备崩解剂的性能，选取微晶纤维素可达到良好的溶出效果。而且发明人发现，当选择微晶纤维素为填充剂时，不仅药物可压性好，崩解速度快，溶出度高，且可提高薄膜衣片的硬度和片面的光洁度。另外，根据本发明的实施例，当采用聚维酮 K30作为粘合剂、以及采用交联聚维酮为崩解剂时，美索舒利薄膜衣片的崩解速度较快，溶出度较高。

在本发明的另一方面，本发明提供了制备前面所述的美索舒利薄膜衣片的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：将美索舒利进行微粉化处理，并将所获得的美索舒利微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物；将所述药物混合物进行压片，以便获得美索舒利片芯；对所述美索舒利素片进行包衣处理，以便获得美索舒利薄膜衣片。发明人发现，利用本发明的该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的美索舒利薄膜衣片，制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化大生产，同时制备获得的美索舒利薄膜衣片崩解速度快，溶出度高，且质量稳定，副作用小，能够有效用于治疗炎症、镇痛或止痛。在原辅料的前处理上，先将美索舒利和填充剂混合进行微粉化后，再制得的美索舒利薄膜衣片，相对于未经微粉化的美索舒利制得的美索舒利薄膜衣片，其溶出度可以显著得到改善。

根据本发明的实施例，制备美索舒利薄膜衣片的方法可以进一步包括：采用聚氯乙烯泡罩 +双面复合铝膜袋对所述美索舒利薄膜衣片进行包装。由此，密封性较好，能够有效防止美索舒利薄膜衣片吸潮，有利于美索舒利薄膜衣片的长期储存。

根据本发明的实施例，制备美索舒利薄膜衣片的方法可以包括以下步骤：

( 1 )将美索舒利和填充剂混合，并将所得到的混合物进行微粉化处理，以便获得粒径为 5微米至 100微米的混合物微粉颗粒，将崩解剂、粘合剂和润滑剂分别粉碎后过 80目筛，备用；

(2)将所述粘合剂与纯化水混合，配制得质量分数为 6%~12%的粘合剂水溶液 I，备用； (3) 将所述混合物微粉颗粒与內加的崩解剂混合，得混合物 Π ;

(4)将所述粘合剂水溶液 I加入所述混合物 II中，并将所得到的混合物制成软材，将所得软材过 18目不锈钢筛制粒，以便获得湿颗粒；

(5) 于 55°C~65°C下，将所述湿颗粒干燥 l~4h，然后过 18 目不锈钢筛整粒，以便获得干颗粒；

(6)将所述干颗粒与外加的崩解剂混合，再将所得到的混合物与硬脂酸镁混合，以便获得所述药物混合物；

(7)测定所述药物混合物的含药量，并计算理论片重，然后将所述药物混合物进行压片，以便获得所述美索舒利片芯；

(8) 将包衣粉末加入纯化水中，配制成固含量为 20%的包衣溶液，然后利用所述包衣溶液对所述美索舒利片芯进行包衣处理，以便获得所述美索舒利薄膜衣片，

根据本发明的实施例，可以进一步包括：

(9) 采用聚氯乙烯泡罩 +双面复合铝膜袋对所述美索舒利薄膜衣片进行包装。

由此，能够快速有效的制备获得前面所述的美索舒利薄膜衣片。其中，通过将美索舒利进行微粉化处理，能够使得美索舒利均匀分散与辅料中，有效提高美索舒利的溶出度，将崩解剂分两次添加，也可以大大提高美索舒利薄膜衣片的溶出度。

本发明创造性的将崩解剂分内加崩解剂和外加崩解剂这两种形式，分两次添加，外加崩解剂可以促进颗粒的崩解，内加崩解剂则能加快颗粒的分散，可以大大提高美索舒利薄膜衣片的溶出度。从本发明实施例中所述的结果可以看出，采用崩解剂内外加法的工艺，相对于崩解剂只采用内加法的工艺，其溶出度明显提高。故确定崩解剂的用量及添加方式为：崩解剂的内加量为崩解剂处方量的 1/2，外加量为崩解剂处方量的另 1/2。根据本发明的实施例，压片时将片重控制在理论片重 ±5%范围内，硬度控制在 5~7kg。由此，获得的美索舒利薄膜衣片外观、片重等符合要求，且崩解速度快，溶出度高。

根据本发明的实施例，压片时将片重控制在理论片重 ±5%范围内，硬度控制在 5~7kg。由此，获得的美索舒利薄膜衣片外观、片重等符合要求，且崩解速度快，溶出度高。

根据本发明的实施例，包衣处理的参数可以为：平均进风温度为 85°C，平均片床温度为 41°C，雾化压力为 2.5bar，平均包衣锅转速为 15~23rpm，平均物料流速 3~4g/min。由此，美索舒利薄膜衣片的片面光洁，外观符合要求。

由本发明所制备得到的美索舒利薄膜衣片，其性状、硬度、脆碎度、片重差异均符合要求，且溶出度较高，且均能达到 90%，符合要求。

美索舒利薄膜衣片的 10天影响因素试验结果表明：薄膜衣片在高温、高湿、光照下放置 10天，含量、有关物质无显著性变化，质量基本稳定，表明，处方科学可行，工艺合理、重现性好。但高湿 10天薄膜衣片表面有轻微吸潮，溶出度有所下降，提示选择包装时要注意防潮。因此，产品需要密封干燥处贮存。

进一步的，根据本发明的实施例，对本发明所述美索舒利薄膜衣片的内包材进行选择，采用聚氯乙烯泡罩 +双面复合铝膜袋对所述美索舒利薄膜衣片进行包装。由此，密封性较好，能够有效防止美索舒利薄膜衣片吸潮，能有效保证本品的长期稳定性，有利于美索舒利薄膜衣片的长期储存。

根据本发明的一个具体示例，制备美索舒利薄膜衣片的方法包括以下步骤：

( 1 )将美索舒利与微晶纤维素混合，并将所得到的混合物进行微粉化处理，以便获得粒径为 5微米至 100微米的所述混合物微粉颗粒，将交联聚维酮、聚维酮 K30和硬脂酸镁分别粉碎后过 80目筛，备用；

(2) 将聚维酮 K30与纯化水混合，配制得质量分数为 6%~12%的聚维酮 K30水溶液 I，备用；

(3 ) 将所述混合物微粉颗粒与內加的交联聚维酮混合，得所述混合物 Π ;

(4) 将所述聚维酮 K30水溶液 I加入所述混合物 II中，并将所得到的混合物制成软材，将所得软材过 18目不锈钢筛制粒，得所述湿颗粒；

(5) 于 55°C~65°C下，将所述湿颗粒干燥 l~4h，然后过 18目不锈钢筛整粒，以便获得所述干颗粒；

(6) 将所述干颗粒与外加的交联聚维酮混合，并将所得到的混合物与硬脂酸镁混合，以便获得所述药物混合物；

(7)测定所述药物混合物的含药量，并计算理论片重，基于所述理论片重，将所述药物混合物进行压片，以便获得所述美索舒利片芯；

( 8)将包衣粉末白色胃溶型欧巴代 81W68907加入到纯化水中，配制成固含量为 20% 的包衣溶液，用螺旋式的搅拌桨搅拌 45分钟即可，然后采用普通改造糖衣锅对美索舒利片芯进行所述包衣处理，以便获得所述美索舒利薄膜衣片，

其中，所述包衣处理的参数如下：平均进风温度为 85°C，平均片床温度为 41 °C，雾化压力为 2.5bar，平均包衣锅转速为 15〜23rpm，平均物料流速 3〜4g/min，

包衣增重 3%〜3.5%，

在本发明的再一方面，本发明提供了一种治疗炎症、疼痛或类风湿性关节炎的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：对患者给药前面所述的美索舒利薄膜衣片。由此，能够有效发挥抗炎、镇痛或止痛的功效。

根据本发明的实施例，本发明具有以下有益效果： 1、根据本发明的实施例，通过采用微晶纤维素作为填充剂，不仅药物可压性好，崩解速度快，溶出度高，且可提高薄膜衣片的硬度和片面的光洁度，加快美索舒利薄膜衣片的崩解，从而提高美索舒利的溶出度。当采用聚维酮 K30作为粘合剂、以及采用交联聚维酮为崩解剂时，美索舒利薄膜衣片的崩解速度较快，溶出度较高。

2、根据本发明的实施例，在原辅料的前处理上，先将美索舒利和填充剂混合进行微粉化后，能够使得难溶性的美索舒利充分的分散在填充剂中，然后再与其他辅料混合，采用这种方法制成的美索舒利薄膜衣片，其溶出度可以显著得到改善。

3、根据本发明的实施例，本发明将交联聚维酮通过两次添加（即内加法和外加法）到药物混合物中，外加崩解剂可以促进颗粒的崩解，内加崩解剂则能加快颗粒的分散，此方法可以达到使用较少的崩解剂保持较好的溶出的效果，不仅可以节约成本，同时能够加快颗粒的崩解和分散，有利于提高溶出度。

4、根据本发明的实施例，压片时将片重控制在理论片重 ±5%范围内，硬度控制在 5~7kg。由此，获得的美索舒利薄膜衣片外观、片重等符合要求，且崩解速度快，溶出度高。

5、根据本发明的实施例，控制包衣增重为美索舒利片芯质量的 3.0~3.5%，既能满足美索舒利薄膜衣片的外观要求，又不影响美索舒利薄膜衣片的崩解时间和溶出度，还能起到较好的遮光效果。

6、利用本发明的该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的美索舒利薄膜衣片，制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化大生产，同时制备获得的美索舒利薄膜衣片崩解速度快，溶出度高，且质量稳定，副作用小，能够有效用于治疗炎症、镇痛或止痛。具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，除美索舒利原料为自制外，其它辅料均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例 1: 处方研究

由于主药美索舒利几乎不溶于水，且主药量也较大，因此，处方工艺的难点在于提高本品的溶出度。在本实施例中，对规格为 lOOmg/片的美索舒利薄膜衣片的处方进行了研究，具体而言，由于美索舒利原料药水溶性及流动性均差，考虑加入水溶性辅料及崩解剂促进溶出，设计了 9个处方，见表 1。

表 1 不同的处方设计

用途原辅料处方编号处方处方处方处方处方处方处方处方处方

1 2 3 4 5 6 7 8 9 主药美索舒利 100g 100g 100g 100g 100g 100g 100g 100g 100g 乳糖 60g 120g 120g 微晶纤维素 60g 100g lOOg 120g 150g 稀释剂

玉米淀粉 120g

甘露醇 120g

羟丙甲纤维

4g 4g 粘合剂

聚维酮 K30

交联聚维酮

崩解剂羧甲基淀粉 12g 12g

12g

钠

润滑剂硬脂酸镁 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 2-5g 制成 1000片

注：在粘合剂的配制上，羟丙甲纤维素需加纯化水配制成 4%的羟丙甲纤维素水溶液（g/g)，聚维酮 K30需加纯化水配制成 8%的聚维酮 K30水溶液（g/g)， "-"表示不含相应组分。

按表 1中的处方，采用湿法制粒工艺，先制备得到美索舒利片芯，测定溶出度，制备方法具体如下：

( 1 ) 原辅料前处理：将主药（美索舒利）、各辅料分别粉碎后，主药过 60目筛，辅料过 80目筛，备用；

(2) 配粘合剂：

当处方中的粘合剂选择聚维酮 K30 (PVPK30) 时，称取 8克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 92克，搅拌至澄清，得 8%聚维酮 K30水溶液 I，备用；

当处方中的粘合剂选择羟丙甲纤维素时，称取 4克羟丙甲纤维素于烧杯中，加纯化水 96克，搅拌至澄清，得 4%羟丙甲纤维素水溶液 I，备用；

(3 )混合：称取处方量的主药、填充剂混合均匀后，再加入崩解剂交联聚维酮（PVPP) 混合均匀，得混合物 Π；

(4)制软材及制粒：将处方量的粘合剂水溶液 I加入混合物 II中，制成软材，将所得软材过 18目不锈钢筛制粒，得湿颗粒；

(5) 干燥：将步骤（4) 中所得到的药物湿颗粒于 60°C±5°C下干燥约 2h; (6) 整粒：将经过干燥的药物颗粒过 18目不锈钢筛整粒，得干颗粒；

(7) 总混：干颗粒中加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，得总混颗粒；

( 8)压片：根据总混颗粒所测得含药量，计算理论片重，将压片机调整到适宜的填充量，控制压力使薄膜衣片的片芯硬度在 5〜7kg以内，压片即得。

溶出度测定：

按中国药典 2010版溶出度项下的测定方法，测定上述 9个处方在溶出介质中 45分钟的溶出度，其中溶出介质为磷酸盐缓冲液（氢氧化钠 2.30g，磷酸二氢钾 7.65g，加水使溶解为 1000ml, 用磷酸调 pH至 8.8)，溶出度测定结果见表 2。

表 2各薄膜衣片片芯处方的溶出度对比

从溶出结果看，所设计的 9个处方在溶出介质中 45分钟的溶出度显示，较优的处方为处方 1、处方 4、处方 5、处方 7，其溶出度均达到了 80%以上。由于美索舒利水溶性差，而羟丙甲纤维素有阻溶作用，可能会在样品留样期间影响溶出度，加之其在水中完全溶胀所需时间较长，不利于工业化生产，因此不优选其作为粘合剂。但由于前期实验研究表明：单独以乳糖为填充剂时，工业大生产会出现裂片现象，所以本发明在稀释剂的辅料选择上不选用乳糖。而微晶纤维素不仅能作为填充剂，而且具备崩解剂的性能，选取微晶纤维素可达到良好的溶出效果。

故本研究确定以处方 4和处方 7为基础，进一步考察筛选填充剂的最佳用量、粘合剂的浓度，以及改进崩解剂的添加方式，对处方和制剂工艺进行进一步优化。

实施例 2: 100 mg规格的美索舒利薄膜衣片处方及工艺优化

本研究根据中国药典 2010版对薄膜衣片的剂型要求，参照 CDE颁布的《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，结合薄膜衣片的特点，以性状、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度等为考察指标，对本品处方所使用辅料的种类和用量进行了进一步的筛选。

( 1 ) 填充剂的筛选

调整微晶纤维素的比例和用量，考察稀释剂（在本文中， "填充剂"和 "稀释剂"可以互换使用）不同用量对压片成形性和溶出度的影响，具体处方和结果如下：

本研究采用微晶纤维素作为稀释剂，微晶纤维素不同用量的处方见表 3，表 3所示为制备 1000片美索舒利薄膜衣片的处方量。按照表 3所示处方及实施例 1中所述的制备方法，以 1000片 /批的批量进行制粒压片，理论片重为 240 mg，然后测定制备获得的美索舒利薄膜衣片的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度，筛选填充剂。结果见表 3。

表 3 填充剂的筛选处方及测定结果

由表 3的结果可以看出，微晶纤维素按上述 4个处方的用量，溶出度均能达到 80%以上，其中以处方 12的崩解和溶出度最好。

(2) 粘合剂的筛选

选取 PVP-K30作为粘合剂，并配制不同浓度的水溶液对其粘合效果进行了比较研究，具体如下：

按照表 4所示的处方以及实施例 1中的制备方法，制备获得美索舒利薄膜衣片的片芯，制备过程中观察美索舒利干颗粒情况，并测定制备获得的美索舒利薄膜衣片的片芯的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度，处方和测定结果见表 4，其中，表 4所示处方为制备 1000片美索舒利薄膜衣片的片芯的处方量。

其中，在处方 14中，粘合剂的配制方法为：称取 4克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 96克，搅拌至澄清，得 4%聚维酮 K30水溶液；其中处方 15中，粘合剂的配制方法为：称取 8克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 92克，搅拌至澄清，得 8%聚维酮 K30水溶液；其中处方 16中，粘合剂的配制方法为：称取 12克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 88克，搅拌至澄清，得 12%聚维酮 K30水溶液；其中处方 17中，粘合剂的配制方法为：称取 6 克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 94克，搅拌至澄清，得 6%聚维酮 K30水溶液；其中处方 18中，粘合剂的配制方法为：称取 15克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 85克，搅拌至澄清，得 15%聚维酮 K30水溶液。

粘合剂的筛选

粘合剂聚维酮 K30(g) 4 8 12 6 15 交联聚维酮 12 12 崩解剂 12 12 12

(g)

润滑剂硬脂酸镁 (g) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

软材较软材干，较软材干湿软材干湿适软材干湿

软材情况湿，较难松散适中中适中

过筛颗粒情况小且松散，圆整，均圆整，均

圆整，均匀，有条状，考察指细粉多，流匀，流动性匀，流动

流动性好

标动性差好性好

硬度（kg) 5.0 6.2 6.0 5.9 5.8 脆碎度（％) 0.84 0.38 0.28 0.20 0.26 崩解时间（s) 55 75 87 66 45 溶出度（％) 78.2 86.7 83.7 83.5 81.3 从表 4的结果可以看出，当粘合剂浓度为 4%时，软材干，较松散，不易起粘，由于得到的干颗粒小且松散，细粉较多，流动性差，容易造成片重差异不合格，可压性差，造成硬度偏低，脆碎度高，无法满足包衣需求；当粘合剂用量达到 15%时，所制得软材较硬，不易过筛，粘筛网较严重，且多为条状，而且延长了崩解时间；而当粘合剂的浓度为 6%~12% 时，所制得的软材干湿程度适中，易过筛且得到的颗粒圆整，均匀，流动性好，易于进行压片，得到薄膜衣片的片芯硬度、脆碎度、崩解时间等考察指标合格，因此，选择粘合剂为 PVPK_3Q,，其浓度为 6%~12%，在处方中粘合剂 PVPK₃。的用量为： 6g~12g/1000片。 (3 ) 崩解剂的筛选

在本实施例中，考察了崩解剂的用量以及崩解剂的添加方式对美索舒利薄膜衣片片芯的影响，具体如下：

按照表 5所示的配方以及实施例 1中的制备方法，制备获得美索舒利薄膜衣片片芯。需要说明的是，在本实施例中，崩解剂的添加方式为两种：内加法和外加法，内加法为在步骤（3 ) 中加入崩解剂，外加法是指在步骤（7 ) 中加入崩解剂。然后测定制备获得的美索舒利薄膜衣片片芯的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度，测定结果见表 6。其中，表 5 所示的配方为制备 100片美索舒利薄膜衣片片芯的处方量。

崩解剂的处方筛选

PVP-K30(g) 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 粘合剂

： g/g，水溶液 (g)) (10%, 7) (10%, 7) (10%, 7) (10%, 7) (10%, 7) 崩解剂 PVPP内加（g) 1.0 1.6 1.2 0.5 0.7

PVPP外加（g) 0.7g 0.5g 润滑剂硬脂酸镁 (g) 1% 1% 1% 1% 1%

制成 100片崩解剂的处方筛选实验结果

从表 6的结果可以看出，处方 20和处方 21溶出度结果差异不大，说明减少一定量的崩解剂仍可以保持较好的溶出，同时还可以节约成本。采用内外加法，外加崩解剂可以促进颗粒的崩解，内加崩解剂则能加快颗粒的分散，有利于提高溶出度。从上述结果可以看出，处方 23的崩解时间和溶出度都能达到最优，故确定 PVPP的用量及添加方式为：内加 0.7g, 外加 0.5g。因此，暂定最佳处方为处方 23。

按照表 7所示的配方以及实施例 1中的制备方法，制备获得美索舒利片。

需要说明的是，在本实施例中，崩解剂的添加方式为两种：内加法和外加法。

内加法是指在混合步骤中加入崩解剂，外加法是指总混步骤中，在加入润滑剂之前，先将干颗粒和崩解剂混合均匀。

具体的，当崩解剂进行内加法时，与实施例 1中的添加方式相同；

当崩解剂进行内外加法时，按表 7中的处方，采用湿法制粒工艺，分别制备样品，制备方法如下：

(2)配粘合剂：称取 8克聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 92克，搅拌至澄清，得 8% 聚维酮 K30水溶液 I，备用；

(3 )混合：称取处方量的主药、处方量的填充剂混合均匀后，再加入需內加的崩解剂交联聚维酮混合均匀，得混合物 II；

( 5 ) 干燥：将步骤（4) 中所得到的药物湿颗粒于 60°C±5°C下干燥约 2h;

( 6) 整粒：将经过干燥的药物颗粒过 18目不锈钢筛整粒，得干颗粒；

(7 ) 总混：干颗粒中加入处方量的需外加的崩解剂交联聚维酮，再加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，得总混颗粒；

( 8 )压片：根据总混颗粒所测得含药量，计算理论片重，将压片机调整到适宜的填充量，控制压力使薄膜衣片片芯硬度在 5〜7kg以内，压片即得。

然后测定制备获得的美索舒利薄膜衣片片芯的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度，测定结果见表 7。其中，表 7所示处方 24-处方 28的配方为制备 1000片美索舒利片的处方量。

崩解剂的处方筛选

从表 7的结果可以看出，处方 24、处方 25和处方 26溶出度结果差异不大，说明减少一定量的崩解剂仍可以保持较好的溶出，同时还可以节约成本。处方 27和处方 28的崩解剂均采用内外加法，溶出度明显提高。外加崩解剂可以促进颗粒的崩解，内加崩解剂则能加快颗粒的分散，有利于提高溶出度。从上述结果可以看出，采用崩解剂内外加法的工艺，相对于崩解剂只采用内加法的工艺，其溶出度明显提高。故确定崩解剂的用量及添加方式为：崩解剂的内加量为崩解剂处方量的 1/2，外加量为崩解剂处方量的另 1/2。因此，暂定处方为处方 28。实施例 3: 制备工艺进一步优化实验

1、对美索舒利原料药粒径考察

按照如下步骤考察美索舒利原料药的粒径对美索舒利片的影响，具体如下：以实施例 2中的处方 28为基础，对本发明的制备工艺进一步优化，以便进一步提高本发明所述美索舒利薄膜衣片片芯的溶出度。

具体地，按照处方 28，分别制备两组（A组和 B组）美索舒利薄膜衣片片芯，制备 A 组美索舒利薄膜衣片片芯的方法如下所述， B组美索舒利片剂的制备方法与 A组美索舒利薄膜衣片片芯的制备方法区别在于，主药美索舒利和辅料填充剂的混合物未进行微粉化处理。具体如下：

A组美索舒利薄膜衣片片芯的制备方法如下：

( 1 )原辅料前处理：将主药（美索舒利）和填充剂微晶纤维素混合进行微粉化（粒径在 5微米至 100微米）、其余各辅料分别粉碎后过 80目筛，备用；

(3 )混合：将美索舒利和填充剂混合均匀后，加入需內加的崩解剂交联聚维酮混合均匀，得混合物 II；

(5) 干燥：将步骤（4) 中所得到的药物湿颗粒于 60°C±5°C下干燥约 2h;

(6) 整粒：将经过干燥的药物颗粒过 18目不锈钢筛整粒，得干颗粒；

(7) 总混：干颗粒中加入处方量的需外加的崩解剂交联聚维酮，再加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，得总混颗粒；

( 8)压片：根据总混颗粒所测得含药量，计算理论片重，将压片机调整到适宜的填充量，控制压力使薄膜衣片片芯硬度在 5〜7kg以内，压片即得。

然后测定制备获得的美索舒利薄膜衣片片芯的溶出度，测定结果见表 8。

由表 8的结果可知，相对于未经微粉化的美索舒利，先将美索舒利和填充剂微晶纤维素混合进行微粉化，再制得的美索舒利薄膜衣片片芯的溶出度可以显著得到改善。 2、压片工艺考察

根据生产条件，结合片重及适宜片厚，同时要考虑满足脆碎度要求，采用压片机进行压片。将薄膜衣片片芯的硬度大小控制在表 9所示区间，然后测定不同硬度的薄膜衣片片芯的脆碎度、溶出度和崩解时间，测定结果见表 9。

表 9 考察硬度对实验结果的影响

从表 9的结果可知：当薄膜衣片片芯的硬度在 4~7kg之间的范围时，崩解时间和溶出度受其影响不大；而当硬度在 7~8kg时，溶出度降低；而当硬度在 4~5kg时，脆碎度大；考虑到薄膜衣片片芯还需要包衣，对脆碎度的要求较高，因此，将薄膜衣片片芯的硬度控制在 5~7kg为较理想的范围。

其中，处方 30是规格为 50mg的美索舒利片，其处方为：美索舒利 50g，微晶纤维素 170g, 聚维酮 K30 8g, 交联聚维酮 (内加 )6g，交联聚维酮 (外加 )6g，硬脂酸镁 2.5g。

处方 29是规格为 lOOmg的美索舒利片，其处方为：美索舒利 100g，微晶纤维素 120g，聚维酮 K30 8g，交联聚维酮 (内加 )6g，交联聚维酮 (外加 )6g，硬脂酸镁 2.5g。

制备方法如下：

( 1 )原辅料前处理：将主药（美索舒利）和辅料填充剂混合进行微粉化（粒径在 5微米至 100微米）、其余各辅料分别粉碎后过 80目筛，备用；

(5) 干燥：将步骤（4) 中所得到的药物湿颗粒于 60°C±5°C下干燥约 2h; ( 6) 整粒：将经过干燥的药物颗粒过 18目不锈钢筛整粒，得干颗粒；

( 8 )压片：根据总混颗粒所测得含药量，计算理论片重，将压片机调整到适宜的填充量，分别控制压力使薄膜衣片片芯硬度在 4~5kg、 5~6kg、 6~7kg、 7~8kg以内进行压片即得上述不同硬度的美索舒利片。

3、包衣工艺研究

为了保证薄膜衣片质量和方便服用，常在美索舒利片芯（本发明中所述的片芯，即是指上述实施例中未进行包衣的美索舒利片）表层包裹适宜的衣层材料，使薄膜衣片中的药物与外界隔离，得到在美索舒利药物表面覆盖有薄膜衣的薄膜衣片，从而达到防潮、避光、隔绝空气氧化、增强药物保存的稳定性，掩盖薄膜衣片中的不良嗅味和减少药物剌激的目的。

( 1 ) 包衣材料为：白色胃溶型欧巴代 81W68907, 上海卡乐康包衣技术有限公司生产。

(2) 包衣液配制

将包衣粉末加入到纯化水中，配制成固含量 20%的溶液，用螺旋式的搅拌桨搅拌 45分钟即可。制好的包衣液可以通过蠕动泵，直接从配液容器中泵出使用。

( 3 ) 包衣条件

设定进风温度 85°C，平均片床温度为 41 °C，包衣锅转速 15~23r/min，喷浆速度 3~4g/min。每片增重至设定值后，停止喷包衣液，吹冷风干燥，待片温降至室温后出片，用薄膜袋装好，称重，取样检查。

(4) 包衣粉用量的筛选

取上述制备的 130804批美索舒利薄膜衣片片芯样品，按片芯重量的 5 %，称取包衣粉，加纯化水制成固含量为 20%的溶液，考察不同包衣增重的包衣效果，考察结果见表 10。

表 10包衣粉用量的筛选

表 10的结果表明，包衣粉用量为片芯重量的 3.0%以上时，包衣片外观已能满足要求，且随着包衣粉用量增加，崩解时间相应延长，当包衣粉用量为 4.0%时，崩解时间存在加速延长的可能。对上述三种外观满足要求的包衣片进行基本性能评价如下表 11所示：表 11 包衣片基本性能评价

结合表 10和表 11 的结果综合考虑，选择包衣时将包衣增重控制在片芯重量的 3.0% -3.5%, 既能满足包衣片的外观要求，又不影响崩解时间和溶出度，还能起到较好的遮光效果。

实施例 4: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 50g，微晶纤维素 170g，聚维酮 K30 8g，交联聚维酮 (内加 )6g，交联聚维酮 (外加 )6g，硬脂酸镁 2.5g，共制成 1000片。

制备方法：

(2)配粘合剂：称取 8克粘合剂聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 92克，搅拌至澄清，得 8%聚维酮 K30的粘合剂水溶液 I，备用；

(5) 干燥：将步骤（4) 中所得到的药物湿颗粒于 60°C下干燥 2h;

(9)包衣：将包衣粉末白色胃溶型欧巴代 81W68907加入到纯化水中，配制成固含量为 20%的包衣溶液，用螺旋式的搅拌桨搅拌 45分钟即可。采用普通改造糖衣锅对片芯进行包衣，得美索舒利薄膜衣片。其中，包衣过程的主要参数如下：平均进风温度为 85°C，平均片床温度为 41 °C，雾化压力为 2.5bar，平均包衣锅转速为 15〜23rpm，平均物料流速 3〜4g/min，增重 3%〜3.5%，得所述美索舒利薄膜衣片。

( 10) 包装：采用聚氯乙烯泡罩 +双面复合铝膜袋对所述美索舒利薄膜衣片进行包装。实施例 5: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 50g，微晶纤维素 150g，聚维酮 K30 8g，交联聚维酮 (内加 )6g，交联聚维酮 (外加 )6g，硬脂酸镁 2.4g，共制成 1000片。

制备方法：同实施例 5。

实施例 6: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 50g，微晶纤维素 120g，聚维酮 K30 10g, 交联聚维酮 (内加 )2.5g，交联聚维酮 (外加 )2.5g，硬脂酸镁 lg，共制成 1000片。

制备方法：配粘合剂：称取 10克粘合剂聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 90克，搅拌至澄清，得 10%聚维酮 K30的粘合剂水溶液 I；其余的制备方法同实施例 4。

实施例 7: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 25g，微晶纤维素 200g，聚维酮 K30 6g，交联聚维酮 (内加 )8g，交联聚维酮 (外加 )8g，硬脂酸镁 0.8g，共制成 1000片。

制备方法：配粘合剂：称取 6克粘合剂聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 94克，搅拌至澄清，得 6%聚维酮 K30的粘合剂水溶液 I；其余的制备方法同实施例 4。

实施例 8: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 75g，微晶纤维素 150g，聚维酮 K30 12g, 交联聚维酮 (内加 )10g，交联聚维酮 (外加 )10g，硬脂酸镁 4g，共制成 1000片。

制备方法：配粘合剂：称取 12克粘合剂聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 88克，搅拌至澄清，得 12%聚维酮 K30的粘合剂水溶液 I；其余的制备方法同实施例 4。

实施例 9: 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 100g，微晶纤维素 120g，聚维酮 K30 7g，交联聚维酮 (内加 )6g，交联聚维酮 (外加 )6g，硬脂酸镁 2.5g，共制成 1000片。

制备方法：配粘合剂：称取 7克粘合剂聚维酮 K30于烧杯中，加纯化水 93克，搅拌至澄清，得 7%聚维酮 K30的粘合剂水溶液 I；其余的制备方法同实施例 4。

实施例 10: 美索舒利片的制备处方：

美索舒利 100g，微晶纤维素 120g，聚维酮 K30 10g, 交联聚维酮 (内加 )7g，交联聚维酮 (外加 )7g，硬脂酸镁 3g，共制成 1000片。

实施例 11 : 美索舒利片的制备

处方：

美索舒利 125g，微晶纤维素 90g，聚维酮 K30 7g，交联聚维酮 (内加 )5g，交联聚维酮 (外加 )5g，硬脂酸镁 2g，共制成 1000片。

实施例 12: 质量评价

1、性能评价

对本发明实施例 4-实施例 11所述的共 8个样品，进行性状、硬度、脆碎度、片重差异、溶出度的检查，以便于对本发明所制备得到的美索舒利进行性能评价，结果见表 12。表 12 美索舒利片性能评价

表 12结果显示， 8批样品的性状、硬度、脆碎度、片重差异均符合要求，且溶出度较高，且均能达到 90%，符合要求。

2、 10天影响因素实验：

接下来，对上述实施例 4制备获得美索舒利薄膜衣片进行影响因素实验，具体如下：将 50mg规格的美索舒利薄膜衣片（批号 131205) 袒露于培养皿中，在高温（60°C)、高湿（RH 92.5%， 25°C )、强光（ 45001x±500k ) 条件下放置 10天，于第 5、 10天取样，观察制剂外观、含量、溶出度、有关物质、失重率等项目，并与考察前样品的检查数据进行比较，检测结果见表 13 。

其中，杂质 1为中国发明专利申请 CN103553984A所公开的式 I所示化合物，其结构式如下：

式 I 表 13 美索舒利薄膜衣片（50mg/片）（批号 131205 ) 影响因素试验考察结果

3、内包材的选择:

接下来，对上述 50mg规格的美索舒利薄膜衣片，生产了 3批，批号分别为 131206、 131207、 131208、分别进行了四种包装的对比研究，四种拟选包装依次为：聚氯乙烯（PVC) 泡罩、 PVC 泡罩 +双面复合铝膜袋、双面复合铝膜袋及塑料瓶。然后，将分别采用四种包装的薄膜衣片在温度为 40°C±2°C、相对湿度为 75%±5%条件下放置 6个月，进行了加速 6 个月的对比考察，分别于第 0、 1、 2、 3、 6月取样，进行了稳定性试验各考察指标的检测，个月的实验数据见表 14。

表 14美索舒利薄膜衣片（50 mg/片， PVC泡罩 +双面复合铝膜袋）加速 6个月的实验结果

黄色加速 6个月后，四种包装的含量、有关物质溶出度都无显著变化。 PVC泡罩包装和塑料瓶包装的片子片重有明显增加，提示这两种包装的片子都有不同程度的吸潮，可能是因为塑料瓶和 PVC泡罩包装的气密性差，受湿度影响较大。双面复合铝膜袋包装的虽然各个指标变化不大，但由于开封后不易保存，所以不采用。 PVC 泡罩 +双面复合膜铝袋包装的片子，外观性状、含量、有关物质及溶出度都比较稳定。可见 PVC泡罩 +双面复合铝膜袋包装耐水蒸气渗透性、密封性能良好，能有效保证本品的长期稳定性。因此，选择 PVC泡罩 +双面复合铝膜袋包装为美索舒利薄膜衣片的最优内包材。在本发明的描述中，需要理解的是，术语 "第一"、 "第二"仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有 "第一"、 "第二"的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中， "多个" 的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、 "一些实施例"、 "示例"、 "具体示例"、或 "一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

权利要求书

1、一种美索舒利薄膜衣片，其特征在于，包括：

美索舒利；以及

药学上可接受的辅料。

2、根据权利要求 1所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种，

其中，

所述填充剂为选自玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇的至少一种；

所述粘合剂为选自聚维酮 K30、羟丙甲纤维素、甲基纤维素的至少一种；

所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁。

3、根据权利要求 2所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素。

4、根据权利要求 2所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮 Κ30。

5、根据权利要求 2所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。

6、根据权利要求 1-5中任一项所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：

所述美索舒利 25-150重量份，所述填充剂 50-200重量份，所述粘合剂 6-12重量份，所述崩解剂 5-20重量份，所述润滑剂 0.8-4重量份。

7、根据权利要求 1-6中任一项所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括：

所述美索舒利 25-125重量份，所述微晶纤维素 50-200重量份，所述聚维酮 Κ30 6-12 重量份，所述交联聚维酮 5-20重量份，所述硬脂酸镁 0.8-4重量份。

8、根据权利要求 1-7中任一项所述的美索舒利薄膜衣片，其特征在于，按照重量份数，所述美索舒利薄膜衣片的片芯处方组成包括下列之一：

美索舒利 50重量份，微晶纤维素 170重量份，聚维酮 Κ30 8重量份，交联聚维酮 12 重量份，硬脂酸镁 2.5重量份；

美索舒利 50重量份，微晶纤维素 150重量份，聚维酮 Κ30 8重量份，交联聚维酮 12 重量份，硬脂酸镁 2.4重量份；

美索舒利 50重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 Κ30 10重量份，交联聚维酮 5 重量份，硬脂酸镁 1重量份；

美索舒利 25重量份，微晶纤维素 200重量份，聚维酮 Κ30 6重量份，交联聚维酮 16 重量份，硬脂酸镁 0.8重量份；

美索舒利 75重量份，微晶纤维素 150重量份，聚维酮 Κ30 12重量份，交联聚维酮 20重量份，硬脂酸镁 4重量份；美索舒利 100重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 K30 7重量份，交联聚维酮 12重量份，硬脂酸镁 2.5重量份；

美索舒利 100重量份，微晶纤维素 120重量份，聚维酮 K30 10重量份，交联聚维酮 14重量份，硬脂酸镁 3重量份；

美索舒利 125重量份，微晶纤维素 90重量份，聚维酮 K30 7重量份，交联聚维酮 10 重量份，硬脂酸镁 2重量份。

9、一种制备权利要求 1-8中任意一项所述的美索舒利薄膜衣片的方法，其特征在于，包括：

将美索舒利进行微粉化处理，并将所获得的美索舒利微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物；

将所述药物混合物进行压片，以便获得美索舒利片芯；

对所述美索舒利片芯进行包衣处理，以便获得美索舒利薄膜衣片，

其中，所述美索舒利微分颗粒的粒径为 10-100微米。

10、根据权利要求 9所述的方法，其特征在于，进一步包括：

采用聚氯乙烯泡罩 +双面复合铝膜袋对所述美索舒利薄膜衣片进行包装。

11、根据权利要求 9所述的方法，其特征在于，包括：

(2)将所述粘合剂与纯化水混合，配制得质量分数为 6%~12%的粘合剂水溶液 I，备用；

(3 ) 将所述混合物微粉颗粒与內加的崩解剂混合，得混合物 Π ;

( 8) 将包衣粉末加入纯化水中，配制成固含量为 20%的包衣溶液，然后利用所述包衣溶液对所述美索舒利片芯进行包衣处理，以便获得所述美索舒利薄膜衣片。

12、根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，进一步包括：

13、根据权利要求 9-12中任一项所述的方法，其特征在于，压片时将片重控制在理论片重 ±5%范围内，硬度控制在 5~7kg。

14、根据权利要求 9-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述包衣处理的参数如下：平均进风温度为 85 °C，平均片床温度为 41 °C，雾化压力为 2.5bar，平均包衣锅转速为 15~23rpm, 平均物料流速 3~4g/min。

15、根据权利要求 9-14中任一项所述的方法，其特征在于，包括：

( 8)将包衣粉末白色胃溶型欧巴代 81W68907加入到纯化水中，配制成固含量为 20% 的包衣溶液，用螺旋式的搅拌桨搅拌 45分钟即可，然后采用普通改造糖衣锅对片芯进行所述包衣处理，以便获得所述美索舒利薄膜衣片，

包衣增重 3%〜3.5%，

16、一种治疗炎症、疼痛或类风湿性关节炎的方法，其特征在于，包括：

对患者给药权利要求 1-8中任意一项所述的美索舒利薄膜衣片。