JP5686452B2 - イルベサルタンを含有する錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、イルベサルタンを含有する錠剤、特に錠剤の密度を制御することによって、良好な崩壊性を有する錠剤に関する。
高血圧治療は、薬物治療が主体であり、日本においては利尿薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢとも記載する）などレニン・アンジオテンシン（ＲＡ）系阻害薬、ベータ遮断薬など各種降圧薬が用いられている。
中でも、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、有用であり、その中でもイルベサルタン、すなわちすなわち２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［(２'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル］−２−イミダゾリン−５−オンは、有効な長期作用性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。
イルベサルタンの製剤としては、錠剤が知られている（特許文献１）。しかし、イルベサルタンの水への溶解度が低く、製剤中のイルベサルタンの含量が増すと、錠剤のサイズが大きくなり、錠剤の崩壊時間が延長する場合がある。錠剤の崩壊時間が延長する場合、イルベサルタンの吸収性が低下する可能性があり、また、吸収にばらつきが生じる場合もある。特許文献１には、崩壊性を改善した製剤については、記載されていない。
錠剤の崩壊時間を改善する手段としては、錠剤中の添加物の種類および配合量を変更する場合がある（特許文献２、３）。しかし、使用する添加物によっては、薬物が分解する場合や逆に崩壊時間が延長する場合もある。
従って、イルベサルタンの含量を増し、錠剤のサイズが大きくなり、また錠剤の添加物の種類および配合量にも関わらず、崩壊時間の遅延を防止できる錠剤の開発が求められていた。
本発明者らは、イルベサルタンを含有する錠剤の崩壊時間の遅延を防止するために、鋭意検討した結果、錠剤の密度を１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３とすることにより、その効果は顕著である。
すなわち、本発明は、
（１）イルベサルタンを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３である錠剤、
（２）錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３である上記（１）記載の錠剤、
（３）錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（４）錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（５）さらに崩壊剤を含有する上記（１）から（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上である上記（５）記載の錠剤、
（７）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである上記（６）記載の錠剤、
（１）さらにクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（２）さらに、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）から（８）のいずれかに記載の錠剤、
（３）さらに、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（１１）錠剤の崩壊時間が７分以内である上記（１）から（１０）のいずれかに記載の錠剤、
（１２）日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１４）日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上であり、かつ日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１５）イルベサルタンの含量が１８０〜２２０ｍｇであり、錠剤の総重量が３８０〜４３０ｍｇである上記（１）から（１４）のいずれかに記載の錠剤、
（１６）上記（１）から（１５）のいずれかに記載の錠剤をヒプロメロースで被覆したフィルムコーティング錠剤、
に関する。
（１）イルベサルタンを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３である錠剤、
（２）錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３である上記（１）記載の錠剤、
（３）錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（４）錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（５）さらに崩壊剤を含有する上記（１）から（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上である上記（５）記載の錠剤、
（７）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである上記（６）記載の錠剤、
（１）さらにクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（２）さらに、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）から（８）のいずれかに記載の錠剤、
（３）さらに、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである上記（１）記載の錠剤、
（１１）錠剤の崩壊時間が７分以内である上記（１）から（１０）のいずれかに記載の錠剤、
（１２）日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１４）日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上であり、かつ日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１５）イルベサルタンの含量が１８０〜２２０ｍｇであり、錠剤の総重量が３８０〜４３０ｍｇである上記（１）から（１４）のいずれかに記載の錠剤、
（１６）上記（１）から（１５）のいずれかに記載の錠剤をヒプロメロースで被覆したフィルムコーティング錠剤、
に関する。
本発明のイルベサルタン含有製剤（以下、「本製剤」という。）の崩壊時間は速い。また、錠剤の硬度も実用性に耐えられるすぐれた製剤である。
本明細書中、イルベサルタンは、イルベサルタン、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。イルベサルタンの製法は、バーンハート（Ｂａｕｎｈａｒｔ）らの米国特許第５２７０３１７号に記載されている。
以下に、イルベサルタンの化学構造式を示す。
以下に、イルベサルタンの化学構造式を示す。
本製剤中のイルベサルタンの含量は、薬効を生じるような量であればよい。具体的には、製剤全量に対して、３０〜７０重量％、好ましくは４０〜６０重量％、より好ましくは４５〜５５重量％である。また、製剤中のイルベサルタンの重量としては、１８０〜２２０ｍｇ、好ましくは、１８５〜２１５ｍｇ、より好ましくは、１９０〜２１０ｍｇである。これらの製剤重量より多ければ、錠剤の服用性自体が困難になり、少なければ、有効成分を一錠中に配合して製剤設計することが困難となる恐れがある。
本製剤の薬物として、イルベサルタンとともに、利尿薬を併用することができる。利尿薬としては、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キシパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジドなどが知られている。なかでも、トリクロルメチアジドは、代表的なチアジド系降圧利尿剤であり、フルイトラン（R）として販売されている。
本製剤の薬物として、イルベサルタンとともに、カルシウム拮抗薬を併用することができる。カルシウム拮抗薬としては、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピンなどが知られている。なかでも、アムロジピンは、代表的なカルシウム拮抗薬である。
薬物併用の形態としては、該利尿薬やカルシウム拮抗薬を併用する場合、キットとして使用する場合、配合剤として含有されている場合のいずれの形態も含む。服薬の単純化によるコンプライアンスの向上の観点からは、配合剤として製剤化した医薬が好ましい。
本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。本製剤の投与量は、患者の重篤度、年令にもよるが、通常、成人１日当り、イルベサルタンとして約５０〜２００ｍｇである。
本製剤は、錠剤の密度によって規定することができる。錠剤の密度は、錠剤の質量を錠剤の体積で除した値で算出することができ、錠剤体積・表面積シュミレーションソフト(Ｔａｂｌｅｔ ＣＡＤ)によって測定することができる。本製剤における錠剤の密度は、１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、好ましくは１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、より好ましくは１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３である。この錠剤の密度の範囲と異なれば、錠剤の崩壊時間が延長する恐れがある。
本製剤は、錠剤のバンド厚みによって規定することができる。「バンド厚み」とは、錠剤側面の平らな部分の高さを表し、ノギスによって測定することができる。本製剤における錠剤のバンド厚みは、２．５〜２．９ｍｍ、好ましくは２．５〜２．８５ｍｍ、より好ましくは２．５〜２．８ｍｍである。この錠剤の厚みの範囲と異なれば、錠剤の崩壊時間が延長する恐れがある。
本製剤は、錠剤の厚みによって規定することができる。錠剤厚みは、錠剤の丸み部分（ｃｕｐ ｄｅｐｔｈ）の最上部から、反対面の丸み部分の最下部までの長さを表し、シックネスゲージによって測定することができる。本製剤における錠剤厚みは、４．７〜５．１ｍｍ、好ましくは４．７〜５．０５ｍｍ、より好ましくは４．７〜５．０ｍｍである。この錠剤の厚みの範囲と異なれば、錠剤の崩壊時間が延長する恐れがある。
本製剤は、錠剤の体積によって規定することができる。錠剤の体積は、錠剤体積・表面積シュミレーションソフト（Ｔａｂｌｅｔ ＣＡＤ）によって測定することができる。本製剤における錠剤の体積は、３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくは３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくは３２５〜３４５ｍｍ３である。この錠剤の体積の範囲と異なれば、錠剤の崩壊時間が延長する恐れがある。
本製剤は、錠剤の表面積によって規定することができる。錠剤の表面積は、錠剤体積・表面積シュミレーションソフト（Ｔａｂｌｅｔ ＣＡＤ）によって測定することができる。本製剤における錠剤の表面積は、２７５〜２９０ｍｍ2、好ましくは２７５〜２８７ｍｍ２、より好ましくは２７５〜２８５ｍｍ２である。この錠剤の表面積の範囲と異なれば、錠剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
本製剤は、崩壊剤を含有する。崩壊剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されているものを使用することができる。具体的には、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、クロスポビドン、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
本製剤中の崩壊剤の含量は、製剤全量に対し、０．５〜１０重量％、好ましくは０．７５〜９重量％、より好ましくは１〜８重量％である。これらの含量より多ければ、錠剤の硬度低下の可能性や錠剤サイズが大きくなることで服用性に支障が生じる可能性があり、少なければ、錠剤の崩壊時間が延長する恐れがある。
本製剤は、賦形剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている剤を使用することができる。賦形剤として、具体的には、乳糖、結晶セルロース、果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、アミノエチルスルホン酸、アメ粉、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン４０、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは乳糖および結晶セルロースである。
本製剤中の賦形剤の含量は、製剤全量に対し、２０〜７０重量％、好ましくは２５〜６０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。
本製剤は、結合剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている結合剤を使用することができる。具体的には、ヒプロメロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくはヒプロメロースである。
本製剤中の結合剤の含量は、製剤全量に対し、０．５〜１０重量％、好ましくは０．７５〜５重量％、より好ましくは１〜４重量％である。
本製剤は、流動化剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている結合剤を使用することができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられ、好ましくは軽質無水ケイ酸である。
本製剤中の流動化剤の含量は、製剤全量に対し、０．２〜５重量％、好ましくは０．３〜４．５重量％、より好ましくは０．５〜４重量％である。
本製剤は、滑沢剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている滑沢剤を使用することができる。具体的には、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩である。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業、日本油脂、堺化学工業）、ステアリン酸カルシウム（関東化学、日本油脂、堺化学工業）等が挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
本製剤中の滑沢剤の含量は、製剤全量に対し、０．２〜５重量％、好ましくは０．３〜４．５重量％、より好ましくは０．５〜４重量％である。
本製剤において、１錠剤あたりの総重量としては、３５０〜４５０ｍｇ、好ましくは３８０〜４３０ｍｇ、より好ましくは３９０〜４２０ｍｇである。これらの重量より多ければ、錠剤が大きくなり、服用が困難になる可能性がある。
本製剤の形態の一つとして、イルベサルタン、崩壊剤を含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくはイルベサルタン、崩壊剤を含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくはイルベサルタン、崩壊剤を含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、イルベサルタン、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上を含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくはイルベサルタン、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上を含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくはイルベサルタン、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上を含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、イルベサルタン、クロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくはイルベサルタン、クロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくはイルベサルタン、クロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、製剤全量に対し、３０〜７０重量％のイルベサルタン、０．５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくは４０〜６０重量％のイルベサルタン、０．７５〜９重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくは４５〜５５重量％のイルベサルタン、１〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、１錠剤あたりの総重量が３８０〜４３０ｍｇの錠剤に対し、１８０〜２２０ｍｇのイルベサルタン、０．５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくは１錠剤あたりの総重量が３８５〜４２５ｍｇの錠剤に対し、１８５〜２１５ｍｇのイルベサルタン、０．７５〜９重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくは１錠剤あたりの総重量が３９０〜４２０ｍｇの錠剤に対し、１９０〜２１０ｍｇのイルベサルタン、１〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、イルベサルタン、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくはイルベサルタン、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくはイルベサルタン、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、製剤全量に対し、３０〜７０重量％のイルベサルタン、０．５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム、２０〜７０重量％の乳糖および結晶セルロース、０．５〜１０重量％のヒプロメロース、０．２〜５重量％の軽質無水ケイ酸および０．２〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくは４０〜６０重量％のイルベサルタン、０．７５〜９重量％のクロスカルメロースナトリウム、２５〜６０重量％の乳糖および結晶セルロース、０．７５〜５重量％のヒプロメロース、０．３〜４．５重量％の軽質無水ケイ酸および０．３〜４．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくは４５〜５５重量％のイルベサルタン、１〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム、３０〜５０重量％の乳糖および結晶セルロース、１〜４重量％のヒプロメロース、０．５〜４重量％の軽質無水ケイ酸および０．５〜４重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤の形態の一つとして、１錠剤あたりの総重量が３８０〜４３０ｍｇの錠剤に対し、１８０〜２２０ｍｇのイルベサルタン、０．５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム、２０〜７０重量％の乳糖および結晶セルロース、０．５〜１０重量％のヒプロメロース、０．２〜５重量％の軽質無水ケイ酸および０．２〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３６０ｍｍ３、好ましくは１錠剤あたりの総重量が３８５〜４２５ｍｇの錠剤に対し、１８５〜２１５ｍｇのイルベサルタン、０．７５〜９重量％のクロスカルメロースナトリウム、２５〜６０重量％の乳糖および結晶セルロース、０．７５〜５重量％のヒプロメロース、０．３〜４．５重量％の軽質無水ケイ酸および０．３〜４．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１３〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８５ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０５ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３５０ｍｍ３、より好ましくは１錠剤あたりの総重量が３９０〜４２０ｍｇの錠剤に対し、１９０〜２１０ｍｇのイルベサルタン、１〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム、３０〜５０重量％の乳糖および結晶セルロース、１〜４重量％のヒプロメロース、０．５〜４重量％の軽質無水ケイ酸および０．５〜４重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の密度が１．１５〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．８ｍｍ、錠剤の厚みが４．７〜５．０ｍｍ、錠剤の体積を３２５〜３４５ｍｍ３である。
本製剤は、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。具体的には、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
本製剤中のコーティング剤の含量は、製剤全量に対し、０．０５〜１０重量％、好ましくは０．０７５〜５重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％である。
本製剤は、錠剤を上記コーティング剤によって、コーティングする際、コーティング剤とともに、着色剤や可塑剤を含有してもよい。着色剤や可塑剤は、製薬学的に許容されるものであればよい。
着色剤として、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末等が挙げられる。
可塑剤として、クエン酸トリエチルやポリエチレングリコール等が挙げられる。
コーティング剤、着色剤および可塑剤等の各種添加剤を組み合わせて、調製可能なプレミクス品を使用することができる．
本製剤は、従来行われている錠剤の製造方法により、製造することができる。すなわち、本製剤は、イルベサルタンと上述のような添加剤をＶ型混合機などの適当な混合機で混合して錠剤用混合末を製造した後、当該混合末を１）直接圧縮打錠する方法、または、２）顆粒とし、その顆粒を圧縮打錠する方法等により製造することができる。
顆粒を圧縮打錠する方法で使用する顆粒は、押し出し造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等で製造すればよいが、好ましくは撹拌造粒法である。
錠剤用混合末または当該混合末の顆粒を圧縮打錠する機械としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いることができる。
本製剤の剤形は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤であればよい。また、錠剤に割線や識別性向上のためのマークを設けることができる。さらに、本製剤の錠剤は、丸錠であってもよいし、異型錠であってもよい。
本製剤が異型錠の場合、短径、長径等で定義する場合もある。本明細書において（図１参照）、「短径」とは、短軸方向の直径のことである。「長径」とは、長軸方向の直径のことである。「短径Ｒ１」とは、短径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、錠剤側面から立ち上がる部分のことである。「短径Ｒ２」とは、短径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、両側の短径Ｒ１を結ぶ部分のことである。「長径Ｒ１」とは、長径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、錠剤側面から立ち上がる部分のことである。「長径Ｒ２」とは、長径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、両側の短径Ｒ１を結ぶ部分のことである。「Ｃｕｐ ｄｅｐｔｈ」とは、錠剤の丸み部分のみの高さを表し、錠剤側面の平らな部分の上端もしくは下端から錠剤天面までの距離のことである。
本製剤が異型錠の場合、短径は、２．５〜１０ｍｍ、好ましくは３．７５〜１０ｍｍ、より好ましくは５〜１０ｍｍである。長径は、５〜２０ｍｍ、好ましくは７．５〜２０ｍｍ、より好ましくは１０〜２０ｍｍである。短径Ｒ１は、０．５〜５ｍｍ、好ましくは０．７５〜５ｍｍ、より好ましくは１〜５ｍｍである。短径Ｒ２は、０．２５〜１０ｍｍ、好ましくは０．５〜１０ｍｍ、より好ましくは１〜１０ｍｍである。長径Ｒ１は、０．２５〜５ｍｍ、好ましくは０．５〜５ｍｍ、より好ましくは１〜５ｍｍである。長径Ｒ２は、１０〜４０ｍｍ、好ましくは２０〜４０ｍｍ、より好ましくは３０〜４０ｍｍである。Ｃｕｐ ｄｅｐｔｈは、０．２５〜２ｍｍ、好ましくは０．５〜２ｍｍ、より好ましくは１〜２ｍｍである。
長径、短径や錠剤のＲあるいはカップデプスを変更することによって、錠剤の密度を調整することができ、ひいては、崩壊時間を調整することができる。
本製剤の錠剤の崩壊時間は、薬物の吸収性が低下し、吸収のばらつきが大きくない範囲であればよいが、崩壊試験開始７分以下、好ましくは６分以下、より好ましくは５分以下である。この崩壊時間よりも長ければ、薬物の吸収性が低下し、吸収のばらつきも大きくなる可能性がある。
本製剤の錠剤の溶出性は、薬物の吸収性が低下しない範囲であればよいが、日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上である。一方、日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である。好ましくは、日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上であり、かつ日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である。この溶出率よりも低ければ、薬物の吸収性が低下する可能性がある。
本製剤の錠剤の硬度は、硬度計で測定した場合、通常１０〜４００Ｎ、好ましくは５０〜３００Ｎ、より好ましくは１００〜２００Ｎ程度である。この硬度より低ければ、保存中やＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に錠剤が破損する恐れがあり、高ければ錠剤の崩壊時間が延長する可能性がある。
以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。製造した錠剤は、下記試験法によって、錠剤の崩壊時間、硬度及び溶出率を測定した。
（１）錠剤の製造方法
表１に錠剤の処方を示す。１錠あたりのイルベサルタン量が２００ｍｇ、錠剤総重量が４００ｍｇとなるように錠剤の製造をおこなった。すなわち、イルベサルタン、乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを添加し、高速撹拌造粒機（深江パウテック アーステクニク社製）を用いて造粒した。得られた造粒物を流動層造粒乾燥機（パウレック社製）に投入し、給気温度８５度で乾燥した後、パワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒した。整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを加えて、混合し、得られた製錠顆粒を打錠用杵臼（長径×短径，１４×７．３ｍｍ）を用いて打錠圧４〜１６ｋＮにて単発打錠機（JTトーシ社製）によって、静的圧縮を行い、錠剤を得た。打錠圧を調整することによって、錠剤のバンド厚みを変え、錠剤密度を調整した。
（２）崩壊試験法
第十五改正日本薬局方崩壊試験法を準用し、試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける崩壊時間を測定した。試験は３錠で行い、その平均値を示す。崩壊時間は、イルベサルタンの吸収性を考慮し、３００秒（５分）以下を目標とした。
（３）硬度試験法
錠剤硬度計（ＥＲＷＥＫＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＧ製）を用いて錠剤の硬度を測定した。試験は６〜１０錠で行い、その平均値を示す。
（４）溶出試験法
本試験法は、錠剤中のイルベサルタンの溶出率を測定する。溶出試験装置を使用し、試験液として日局溶出試験第２液（ｐＨ６.８）９００ｍＬを用い、第十六改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０ｒｐｍで行った。
溶出試験開始１０分、２０分、３０分及び４０分間後の溶出液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、紫外吸光光度計を用いて吸収波長２４４ｎｍにて吸光度を測定した。
別に、イルベサルタン標準物質約４４ｍｇを精密に量り、メタノール２０ｍＬを加えた。更に、日局溶出試験第２液を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。
（５）錠剤の密度、体積、表面積、バンド厚み、厚みの測定
錠剤の密度、体積および表面積は、錠剤体積・表面積シュミレーションソフト（Ｔａｂｌｅｔ ＣＡＤ）によって測定した。また、錠剤のバンド厚みは、ノギスによって、錠剤の厚みは、シックネスゲージによって測定した。
（４）結果
錠剤密度を変更した錠剤のバンド厚み、体積、表面積、崩壊時間および錠剤硬度を表２に、錠剤密度と崩壊時間の関係を図２に示す。その結果、錠剤密度が大きくなれば、崩壊時間が速くなるが、錠剤密度が１．２０ｍｇ／ｍｍ３よりも大きくなれば、崩壊時間が遅くなり、錠剤密度が１．２３ｍｇ／ｍｍ３の場合、崩壊時間が３００秒以上となった。従って、崩壊時間を３００秒以内に調整する場合、錠剤密度は、１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３が最適であった。また、実施例３と比較例１の溶出挙動を比較すると、崩壊時間が速い実施例３で溶出率が速くなった。上記実施例２の錠剤を下記の表４の処方でコーティングすることができる。
（１）錠剤の製造方法
表１に錠剤の処方を示す。１錠あたりのイルベサルタン量が２００ｍｇ、錠剤総重量が４００ｍｇとなるように錠剤の製造をおこなった。すなわち、イルベサルタン、乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを添加し、高速撹拌造粒機（深江パウテック アーステクニク社製）を用いて造粒した。得られた造粒物を流動層造粒乾燥機（パウレック社製）に投入し、給気温度８５度で乾燥した後、パワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒した。整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを加えて、混合し、得られた製錠顆粒を打錠用杵臼（長径×短径，１４×７．３ｍｍ）を用いて打錠圧４〜１６ｋＮにて単発打錠機（JTトーシ社製）によって、静的圧縮を行い、錠剤を得た。打錠圧を調整することによって、錠剤のバンド厚みを変え、錠剤密度を調整した。
（２）崩壊試験法
第十五改正日本薬局方崩壊試験法を準用し、試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける崩壊時間を測定した。試験は３錠で行い、その平均値を示す。崩壊時間は、イルベサルタンの吸収性を考慮し、３００秒（５分）以下を目標とした。
（３）硬度試験法
錠剤硬度計（ＥＲＷＥＫＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＧ製）を用いて錠剤の硬度を測定した。試験は６〜１０錠で行い、その平均値を示す。
（４）溶出試験法
本試験法は、錠剤中のイルベサルタンの溶出率を測定する。溶出試験装置を使用し、試験液として日局溶出試験第２液（ｐＨ６.８）９００ｍＬを用い、第十六改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０ｒｐｍで行った。
溶出試験開始１０分、２０分、３０分及び４０分間後の溶出液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、紫外吸光光度計を用いて吸収波長２４４ｎｍにて吸光度を測定した。
別に、イルベサルタン標準物質約４４ｍｇを精密に量り、メタノール２０ｍＬを加えた。更に、日局溶出試験第２液を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。
（５）錠剤の密度、体積、表面積、バンド厚み、厚みの測定
錠剤の密度、体積および表面積は、錠剤体積・表面積シュミレーションソフト（Ｔａｂｌｅｔ ＣＡＤ）によって測定した。また、錠剤のバンド厚みは、ノギスによって、錠剤の厚みは、シックネスゲージによって測定した。
（４）結果
錠剤密度を変更した錠剤のバンド厚み、体積、表面積、崩壊時間および錠剤硬度を表２に、錠剤密度と崩壊時間の関係を図２に示す。その結果、錠剤密度が大きくなれば、崩壊時間が速くなるが、錠剤密度が１．２０ｍｇ／ｍｍ３よりも大きくなれば、崩壊時間が遅くなり、錠剤密度が１．２３ｍｇ／ｍｍ３の場合、崩壊時間が３００秒以上となった。従って、崩壊時間を３００秒以内に調整する場合、錠剤密度は、１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３が最適であった。また、実施例３と比較例１の溶出挙動を比較すると、崩壊時間が速い実施例３で溶出率が速くなった。上記実施例２の錠剤を下記の表４の処方でコーティングすることができる。
本発明により、イルベサルタン含有錠剤の密度を制御することによって、錠剤の崩壊が速やかな錠剤を供することができる。また、錠剤の硬度や溶出性について、実用的な製剤を供することが可能となる。
Claims (13)
- イルベサルタンおよび崩壊剤を含有し、錠剤の密度が１．１２〜１．２３ｍｇ／ｍｍ３、イルベサルタンの含量が１８０〜２２０ｍｇ、および錠剤の総重量が３８０〜４３０ｍｇであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１以上である錠剤。
- 錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３である請求項１記載の錠剤。
- 錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍである請求項１記載の錠剤。
- 錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである請求項１記載の錠剤。
- 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項１記載の錠剤。
- 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである請求項１記載の錠剤。
- さらに、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
- さらに、乳糖、結晶セルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有し、錠剤の体積が３２０〜３６０ｍｍ３、錠剤のバンド厚みが２．５〜２．９ｍｍおよび錠剤の厚みが４．７〜５．１ｍｍである請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
- 錠剤の崩壊時間が７分以内である請求項１〜８のいずれかに記載の錠剤。
- 日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上である請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
- 日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
- 日本薬局方溶出試験第１液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が８５％以上であり、かつ日本薬局方溶出試験第２液において、溶出試験開始３０分後のイルベサルタンの溶出率が７０％以上である請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
- 請求項１〜１２のいずれかに記載の錠剤をヒプロメロースで被覆したフィルムコーティング錠剤。
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