CN106167504A - 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学抗病毒领域，涉及一种非环核苷磷酰胺D‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用。本发明还提供含有本发明的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶及药物组合物，以及本发明的化合物或组合物在治疗和/或预防艾滋病和乙肝病毒感染的应用。本发明的化合物体内活性显著优于非环核苷磷酰胺L‑氨基酸酯的前药，拥有明显的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体以及含有非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体的组合物作为抗病毒药物的用途，特别是治疗和/或预防HIV感染或/和HBV感染的病人的用途。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)有两种类型，HIV-1型和HIV-2型。严重感染HIV-1的病人引起免疫功能缺乏(ARC和AIDS)，极易导致致命的感染。HIV作为世界上传染性最严重的疾病之一，在2012年全球有3500万人感染艾滋病，新增270万病例，有230万人死于艾滋病。最新研究表明青少年中HIV感染人数成急剧上升趋势，所以仍然需要开发新型高效低毒的药物以及新的药物组合用于治疗和预防艾滋病。
目前开发治疗和预防HIV的药物主要是阻断或调节HIV生命周期过程中一些关键步骤和关键蛋白，如HIV逆转录酶、HIV蛋白酶和整合酶以及最新的可以有效阻断HIV进入细胞的药物。这些药物以及联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)可以有效控制HIV的复制，降低体内HIV病毒数量，延长病人的生命长度和提高生活质量。由于现有的抗HIV药物或者复方都不能清除体内的HIV病毒，疫苗开发严重受挫，所以艾滋病患者需要终身用药。对于长期和终身治疗HIV感染患者，产生的耐药性使正在治疗的药物活性降低或失去活性；另外早期开发的药物高毒性和各种副作用对于长期用药的病人也是一个严重的问题。因此需要开发新的化学实体，具有新颖的结构和新的作用方式，并且低毒和高活性，用于新的组合物治疗已经产生耐药性的病人。
HIV逆转录酶(RT)是一种重要的病毒蛋白酶，在病毒的复制过程中起关键作用。HIV的逆转录酶是杂二聚体，包含P66和P51两个亚基。FDA批准的逆转录酶抑制剂分为核苷抑制剂(NRTIs)和非核苷抑制剂(NNRTIs)。其中核苷类药物包括AZT,ddI,ddC,d4T,3TC,abacavir,emtricitabine和tenofovir等。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(替诺福韦，PMPA，TFV)拥有抗艾滋病和抗乙肝活性，毒性远低于阿德福韦。由于TFV的强酸性和极性，很难透过细胞膜，导致生物利用度差。另外TFV是通过肾近曲小管排出体外，这个过程有两个转运酶参与：organic aniontransporter(OAT)和multidrug resistance-associated protein 4(MRP4).高浓度的TFV能加重肾小球的渗透负担，特别是对于肾功能缺陷的病人。严重的肾小管毒性导致Fanconi综合症。TFV的强酸性对骨质也有一定的毒性。
TFV的改进通常利用前药的原理屏蔽磷酸部分的强酸性，改善细胞的吸收和降低TFV在血浆中的浓度。前药的设计有两个不同的方向：(1)针对前药结构的稳定性和前药部分的低毒性；(2)针对前药的不同代谢机理，选择在目标细胞中代谢。
TDF(tenofovir disoproxil fumarate)作为TFV双酯前药的富马酸盐，是吉利德科学公司开发的优于阿德福韦酯的新一代前药，在2001年和2008年被美国食品药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV和HBV的感染。TDF极大的提高了细胞的穿透性和口服吸收利用度。TDF体外筛选显示很高的抗HIV和HBV活性，优秀的抗耐药性和良好的安全性，在抗艾滋病方面广泛用于各种复方剂型。其中复方之一的特鲁瓦达(TRUVADA)就是TDF和恩曲他滨固定复方，广泛用于抗HIV和HBV的治疗，另外也是美国疾控中心推荐的用于预防艾滋病的药物。TDF的缺点是在血浆中容易水解为TFV。另一方面，对于肾功能缺陷的病人，TDF可能引起肾毒性的风险。
为了降低TDF在血浆代谢的TFV浓度，吉利德科学公司开发了代谢更稳定的药物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide fumarate(TAF))，TAF的两个复方(Genvoya和Odefsey)被美国食品药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV。TAF治疗HBV的两个三期临床取得成功，正在等待FDA批准上市。TAF在血浆中比TDF稳定,不易被水解酶水解，大部分TAF吸收进入细胞，依靠Cathepsin A(CatA)和碳酸酯酶1(CES1)在组织和肝细胞中代谢，并磷酸化为活性成分TFVDP。
TAF和TDF相比在两个方面有显著的区别:(1)TAF在血浆中代谢的TFV浓度比TDF低90％。(2)TAF代谢的TFV浓度在免疫细胞中比TDF高4倍。所以TAF在临床上可以使用很低的剂量，显著降低TDF引起的肾毒性和骨毒性。
尽管TAF在临床上使用很低的剂量和很高的抗HIV和HBV活性，但是TAF在转运过程中和在血浆中仍有少量的水解，临床上仍然需要开发新的化合物和专一的代谢方式，进一步改善药物在血浆中的稳定性，提高在组织细胞的药物浓度，从而有效降低药物的临床剂量和进一步降低药物的肾毒性和骨毒性，更好的发挥***和艾滋病的临床效果。
发明内容：
经过本发明人的创造性劳动和对药物代谢的深刻理解，本专利提供了一种全新的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物，这类前药在血浆中极其稳定，和人全血共育2小时，在血浆中没有检测到代谢物TFV。在组织细胞特别是肝细胞中药物浓度与TAF相比有显著的增加，所以本发明的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物可以显著提高对乙肝和艾滋病的治疗效果，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。由此提出了下述发明。
一种非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，
其中：
(1)R1独立选自C1-6烷基或芳基烷基；R4独立选自甲基或氢；
(2)R2独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；
(3)X选自氧、NH或硫；
(4)R3选自芳基、杂芳基、C1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基。芳基选自未取代的芳基或各种取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或各种取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基包括苯基、联苯基和萘基。
通式I中除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
所述通式I的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物的磷原子具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物。
所述的可药用盐中与非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物嘌呤氨基部分成盐的药学上可接受的酸选自磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸；酸和非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物摩尔比的范围为0.5至1。
一种医药组合物，含有效治疗剂量的所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，所述的组合物为片剂、胶囊、针剂或纳米制剂。
所述的医药组合物，包含另外的治疗剂和增强剂。其中所述的另外的治疗剂独立选自以下组成的群：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物；增强剂包括利托那韦和可比西他(Cobicistat)。
所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶或者药物组合物在制备用于治疗和/或预防病毒性感染的药物中的应用；其中所述病毒性感染性疾病包括HIV和/或HBV病毒引起的感染性疾病。
选自如下的(1)-(2)项中的至少一种用途：
(1)一种治疗和/或预防感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝以及乙肝病毒的方法，包括所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物或乙肝以及乙肝病毒感染的药物中的应用。
(2)一种同时治疗和预防HIV和HBV的方法，包括所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV和HBV感染的药物中的应用。
非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶，所述具有通式Ⅰ所示的化合物或药学上可接受的盐(可药用盐)包括以下结构：
其中：
(1)R1独立选自C1-6烷基或芳基烷基；R4独立选自甲基或氢；
(2)R2独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；
(3)X选自氧、NH或硫；
(4)R3选自芳基、杂芳基、C1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基；芳基选自未取代的芳基或取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基包括苯基、联苯基和萘基。
(5)acid独立选自磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸。
所述的具有通式Ⅰ所示的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐包括以下结构：
本发明还提供一种药物组合物，含有效治疗剂量的本发明所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶。
上述药物中还可以添加一种或多种药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
本专利设计的化合物进一步提高了替诺福韦前药在血浆中的稳定性，合成的D-氨基酸酯只能被CES1水解，而相应的L-氨基酸酯前药(TAF)可以被CatA和CES1两种酶水解。这种基于机理设计的化合物在代谢方式上和TAF相比显著不同。(1)稳定性方面：由于CES1在肠壁细胞的浓度低，而对应的CatA在肠壁细胞和组织细胞都有很高的浓度和活性，所以本专利设计的化合物在穿过肠壁细胞和在血浆中都非常稳定，和人全血共育2小时内血浆中没有检测到任何代谢产物。对应的TAF在穿越肠壁细胞和在血浆中有相当程度的代谢水解。(2)代谢药物(TFV)在血浆和组织细胞的浓度分配：本发明合成的化合物极易被细胞吸收，在组织细胞特别是在肝脏中有很高的浓度，所以在肝脏细胞中的代谢药物浓度(TFV)是相同剂量TAF的4-10倍，显示药物肝靶向的特异性。结合这两个方面的特性，本专利提供了一种强效低毒全新的肝靶向药物。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物的单独立体异构体不含其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选1-20个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR或MS所确定。
本发明实施例中色谱柱层析纯化所用试剂的比例均为体积比。
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：
中间体-1：苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸
将市售的替诺福韦(TFV)(14.6g，50.8mmol)和苯酚(9.6g，102.0mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g),在氮气保护下，升温至85℃，搅拌30分钟后，加入三乙胺(6.3g，62.3mmol)，反应10分钟，升温至100℃，缓慢滴加二环己基碳二亚胺(DCC)(17.1g，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，6小时滴加完毕，继续反应20小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入甲醇(30mL)搅拌，析出的固体过滤干燥得中间体-1(11.3g，收率：61.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.11(d,3H,CH3)，3.71-3.85(m,2H,OCH2)，3.92-4.01(m,1H,OCH)，4.14-4.35(m,2H,NCH2)，6.98-7.36(m,5H,苯酚)，7.58(s,2H,NH2)，8.14(s,2H,嘌呤环上的氢)，8.15(2H,s,嘌呤环上的氢)。ESI-MS:[M+H]+：364.1；[M+Na]+：386.1。
反应图解1
实施例1：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(18)
步骤1：N-Boc-D-丙氨酸异丙酯(16)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸15(5.0g，26.4mmol)和异丙醇(1.92g，31.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下，冰浴至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(7.47g，38.9mmol)，接着分三批加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.32g，2.6mmol)，缓慢升至室温，反应12小时，加入二氯甲烷(25mL)稀释，反应液分别用饱和碳酸氢钠(20mL x2)、饱和食盐水(20mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶色谱柱法以洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝10∶1柱层析纯化(3％的浓硫酸甲醇溶液显色)得N-Boc-D-丙氨酸异丙酯16(4.0g，产率：66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20-1.30(m,6H,CH(CH3)2)，1.30-1.38(d,3H,CH3)，1.44(s,9H,(CH3)3)，4.20-4.30(m,1H,CHCH3)，5.00-5.10(m,2H,CH and NH)。
步骤2：D-丙氨酸异丙酯盐酸盐(17)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸异丙酯16(5.0g，21.6mmol)加入到2.0M的氯化氢的***溶液(21mL)，室温搅拌1小时后，浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:乙醇＝10:1)得D-丙氨酸异丙酯盐酸盐17(2.5g，收率：71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(s,6H,CH(CH3)2)，1.71(s,3H,CH3)，4.21(s,1H,CH)，5.09(s,1H,CH)，8.64(s,3H,-NH2+HCl)。
步骤3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯(1)的合成
将苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(中间体-1)(1g，2.7mmol)，D-丙氨酸异丙酯盐酸盐17(0.93g，5.5mmol)，二硫二吡啶(1.21g，5.5mmol)，三苯基膦(PPh3)(1.44g，5.5mmol)的混合物真空干燥30分钟，加入吡啶(12ml)，氮气保护，升温至72℃，30分钟后加入三乙胺(3.84mL，27.5mmol)，继续反应12小时。浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：乙醇＝10:1)得到替诺福韦磷酰胺衍生物1(0.64g，收率：49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.11-1.33(m,12H,4×CH3)，3.55-3.79(m,2H,OCH2P)，3.80-4.24(m,4H,NCH2,NCH and OCH)，4.25-4.45(m,1H,NH)，4.90-5.10(m,1H,COOCH)，6.40(s,1H,NH2)，6.80-7.38(m,5H,Ar-H),8.02(s,1H,嘌呤环上的H)，8.16-8.41(d,1H,嘌呤环上的H)。ESI-MS:[M+H]+：477.2。
步骤4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(18)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物1(1.0g，2.1mmol)加入到乙腈(20mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(0.21g，1.8mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐18(1.0g，收率：81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.91-1.32(m,12H,4×CH3)，3.73-4.05(m,4H,OCH2P，NCH and OCH)，4.10-4.35(m,4H,NCH2)，4.71-4.94(m,1H,COOCH)，5.47-5.74(m,1H,NH)，6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.96-7.45(m,7H,NH2andAr-H)，8.06-8.13(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13-8.20(d,1H,嘌呤环上的H)，13.1(s,2H,2×COOH).
反应图解2
实施例2：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丁酯富马酸盐(21)
步骤1：N-Boc-D-丙氨酸异丁酯(19)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸15(4.0g，21.1mmol)和异丁醇(1.89g，25.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，氮气保护下，冰浴至0℃，加入EDC(5.9g，30.7mmol)，接着分三批加入DMAP(0.25g，2.0mmol)，缓慢升至室温，反应12小时，加入二氯甲烷(18mL)稀释，反应液分别用饱和碳酸氢钠(16mL x2)、饱和食盐水(15mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10∶1)纯化(3％的浓硫酸甲醇溶液显色)得N-Boc-D-丙氨酸异丁酯19(3.68g，产率：71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.85-1.02(d,6H,CH(CH3)2)，1.36-1.41(d,3H,CH3)，1.44(s,9H,(CH3)3)，1.85-2.08(m,1H,CH)，3.81-4.05(m,2H,OCH2)，4.16-4.48(m,1H,CHCH3)，5.06(s,1H,NH)。
步骤2：D-丙氨酸异丁酯盐酸盐(20)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸异丁酯19(3.0g，12.2mmol)加入到2.0M氯化氢的***溶液(18mL)，室温搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用硅胶色谱柱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:乙醇＝10:1)得D-丙氨酸异丁酯盐酸盐20(1.73g，收率：78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.82-1.05(d,6H,CH(CH3)2)，1.63-1.84(d,3H,CH3)，1.86-2.08(m,1H,CH)，3.85-4.09(m,2H,CH2)，4.17-4.40(m,1H,CH)，8.39(s,3H,NH2+HCl)。
步骤3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丁酯(3)的合成
将苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(中间体-1)(1.5g，4.1mmol),D-丙氨酸异丁酯盐酸盐20(1.5g，8.2mmol)，二硫二吡啶(1.81g，8.2mmol)，三苯基膦(PPh3)(2.16g，8.2mmol)的混合物真空干燥30分钟，加入吡啶(20ml)，氮气保护，升温至72℃，30分钟后加入三乙胺(5.74mL，41.2mmol)，继续反应12小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：乙醇＝10:1)得到替诺福韦磷酰胺衍生物3(0.91g，收率：45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75-1.20(m,12H,4xCH3)，1.73-1.88(m,1H,CH)，3.65-4.07(m,6H,NCH2,OCH2P and 2×CH)，4.10-4.35(m,2H,COOCH2)，5.54-5.74(m,1H,NH)，6.96-7.41(m,7H,Ar-H and NH2),8.05-8.12(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13(s,1H,嘌呤环上的H)。ESI-MS:[M+H]+:491.2；[M+Na]+:513.2.
步骤4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丁酯富马酸盐(21)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物3(0.5g，1.0mmol)加入到乙腈(10mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(0.107g，0.92mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐21(0.48g，收率：78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.71-1.23(m,12H,4xCH3)，1.72-1.90(m,1H,CH)，3.67-4.04(m,6H,NCH2,OCH2P,2xCH)，4.10-4.36(m,2H,COOCH2)，5.52-5.764(m,1H,NH),6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.97-7.41(m,7H,NH2and Ar-H),8.00-8.11(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13(s,1H,嘌呤环上的H)，13.1(s,2H,2xCOOH)。
反应图解3
实施例3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸环己酯富马酸盐(24)
步骤1：N-Boc-D-丙氨酸环己酯(22)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸15(5g，26.4mmol)和环己醇(3.2g，32mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下，冰浴至0℃，加入EDC(7.47g，38.9mmol)，接着分三批加入DMAP(0.32g，2.6mmol)，缓慢升至室温，反应12小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，反应液分别用饱和碳酸氢钠(25mL x2)、饱和食盐水(20mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化(3％的浓硫酸甲醇溶液显色)得N-Boc-D-丙氨酸环己酯22(5.6g，产率：79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.03-1.99(m,22H,4xCH3+5xCH2),4.17-4.39(m,1H,OCH),4.70-4.92(m,1H,CHCH3)，5.08(s,1H,NH)。
步骤2：D-丙氨酸环己酯盐酸盐(23)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸环己酯22(4.0g，14.7mmol)加入到2.0M氯化氢的***溶液(20mL)，室温搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:乙醇＝10:1)得D-丙氨酸环己酯盐酸盐23(2.44g，收率：80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.19-1.95(m,13H,CH3+5xCH2)，4.07-4.27(m,1H,OCH)，4.70-5.00(m,1H,NCH)，8.71(s,3H,NH2+HCl)。
步骤3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸环己酯(5)的合成
将苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(中间体-1)(2.0g，5.5mmol),D-丙氨酸环己酯盐酸盐23(2.28g，11.0mmol)，二硫二吡啶(2.42g，11.0mmol)，三苯基膦(PPh3)(2.88g，11.0mmol)的混合物真空干燥30分钟，加入吡啶(12ml)，氮气保护，升温至72℃，反应30分钟，滴加三乙胺(7.68mL，55.0mmol)，继续反应12小时。浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：乙醇＝10:1)得到替诺福韦磷酰胺衍生物5(1.65g，收率：58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.09-1.90(m，16H，2xCH3and环己基上的5xCH2),3.56-3.82(m，2H，OCH2P),3.85-4.24(m，4H，NCH2,NCH and CH),4.28-4.44(m，1H，环己基上的CH),4.66-4.84(m,1H,NH),5.90-6.41(d,2H,NH2),6.91-7.39(m,5H,Ar-H),7.93-8.09(d,1H,嘌呤环上的H),8.23-8.42(d,1H,嘌呤环上的H)。ESI-MS:[M+H]+：517.2；[M+Na]+：539.3。
步骤4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸环己酯富马酸盐(24)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物5(1.0g，1.9mmol)加入到乙腈(20mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(0.2g，1.7mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐24(1.0g，收率：82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.79(m,16H,2xCH3and环己基上的5xCH2)，3.69-4.39(m,6H,OCH2P,NCH2,2×CH)，4.49-4.71(m,1H,环己基上的CH)，5.46-5.76(m,1H,NH)，6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.97-7.43(m,7H,NH2and Ar-H)，8.06-8.12(d,1H,嘌呤环上的H)，8.12-8.24(d,1H,嘌呤环上的H)，13.1(s,2H,2xCOOH)。
反应图解4
实施例4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸正丁酯富马酸盐(27)
步骤1：N-Boc-D-丙氨酸异正丁酯(25)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸15(4.5g，23.7mmol)和正丁醇(3.52g，47.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下，冰浴至0℃，加入EDC(10.92g，57.0mmol)，接着分三批加入DMAP(0.75g，6.2mmol)，缓慢升至室温，反应12小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，反应液分别用饱和碳酸氢钠(25mL x2)、饱和食盐水(25mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得N-Boc-D-丙氨酸正丁酯25(4.72g，产率：81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94(t,3H,CH2CH3)，1.39(d,3H,CHCH3)，1.40(m,2H,(CH2)2CH2CH3)，1.45(s,9H,-(CH3)3)，1.64(m,2H,OCH2CH2CH2CH3)，4.16(m,2H,OCH2CH2)，4.3(m,1H,CHCH3)，5.06(s,1H,NH)。
步骤2：D-丙氨酸正丁酯盐酸盐(26)的合成
将N-Boc-D-丙氨酸正丁酯25(4.0g，16.3mmol)加入到2.0M氯化氢的***溶液(21mL)，室温搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用***的乙醇溶液洗涤，干燥，得到D-丙氨酸正丁酯盐酸盐26(2.13g，收率：72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.85(t,3H,CH2CH3)，0.89-0.91(m,3H,CHCH3)，1.25-1.35(m,2H,CH2CH3)，1.53-1.63(m,2H,CH2CH2CH3)，4.00-4.05(m,lH，CHCH3)，4.06-4.15(m,2H,OCH2)，8.68(d,3H,NH2+HCl)。
步骤3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸正丁酯(6)的合成
将苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(中间体-1)(1.0g，2.7mmol),D-丙氨酸正丁酯盐酸盐26(1.0g，5.5mmol)，二硫二吡啶(1.21g，5.5mmol)，三苯基膦(PPh3)(1.44g，5.5mmol)的混合物真空干燥30分钟，加入吡啶(12ml)，氮气保护，升温至72℃，反应30分钟，滴加三乙胺(3.84mL，27.5mmol)，继续反应12小时。浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：乙醇＝10:1)得到替诺福韦磷酰胺衍生物6(0.55g，收率：41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.84-0.97(m,3H,CH3)，1.14-1.41(m,8H,2xCH3and CH2),1.51-1.65(m,2H,CH2)，3.59-4.24(m,8H,NCH2,OCH2P,COOCH2and 2xCH)，4.29-4.42(m,1H,NH)，5.87-6.38(d,2H,NH2)，6.93-7.37(m,5H,Ar-H)，7.95-8.05(d,1H,嘌呤环上的H)，8.27-8.37(d,1H,嘌呤环上的H)。ESI-MS:[M+H]+：491.2；[M+Na]+：513.2。
步骤4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸正丁酯富马酸盐(27)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物6(0.3g，0.6mmol)加入到乙腈(7mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(64.6mg，0.5mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐27(0.29g，收率：79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.80-0.89(m,3H,CH3)，1.00-1.20(m,6H,2xCH3)，1.21-1.34(m,2H,CH2)，1.41-1.55(m,2H,CH2)，3.75-4.04(m,6H,NCH2,OCH2P,2xCH)，4.11-4.34(m,2H,COOCH2)，5.49-5.75(m,1H,NH)，6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.99-7.37(m,7H,NH2and Ar-H)，8.00-8.12(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13(s,1H,嘌呤环上的H)，13.02(s,2H,2×COOH)。
反应图解5
实施例5(([1,1'-联苯]-4-基氧基)((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(28)
步骤1：(([1,1'-联苯]-4-基氧基)((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯(7)的合成
TFV(0.82g,2.8mmol)溶于吡啶(12mL),接着顺次加入联苯酚(2.43g，14.2mmol)，D-丙氨酸异丙酯盐酸盐17(0.86g，5.1mmol)，三乙胺(4.8mL，34.4mmol),混合液在60℃反应6分钟，加入二硫二吡啶(4.41g，20.0mmol)、PPh3(5.25g，20.0mmol)溶解于吡啶(18mL)的溶液，氮气保护下，在80℃反应过夜。反应液浓缩，得到的残留物溶于二氯甲烷。硅胶柱层析，先用石油醚：乙酸乙酯(100：20)洗脱然后二氯甲烷:甲醇＝100:5-7洗脱得到化合物7(0.78g，产率：50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.10-1.33(m,12H,4×CH3)，3.55-3.79(m,2H,OCH2P)，3.81-4.24(m,4H,NCH2,NCH and OCH)，4.25-4.43(m,1H,NH)，4.90-5.10(m,1H,COOCH)，6.40(s,1H,NH2)，6.80-7.38(m,9H,Ar-H)，8.02(s,1H,嘌呤环上的H)，8.16-8.41(d,1H,嘌呤环上的H)。MS-ESI:(M+H)+：553.2。
步骤2：(([1,1'-联苯]-4-基氧基)((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(28)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物7(0.6g，1.0mmol)加入到乙腈(10mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(0.107g，0.92mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐28(0.54g，收率：74.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.92-1.32(m,12H,4×CH3)，3.73-4.05(m,4H,OCH2P,NCH and OCH)，4.12-4.35(m,4H,NCH2)，4.71-4.94(m,1H,COOCH)，5.47-5.74(m,1H,NH)，6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.96-7.45(m,11H,NH2and Ar-H)，8.06-8.13(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13-8.20(d,1H,嘌呤环上的H)，13.1(s,2H,2×COOH)。
反应图解6
实施例6：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-环丙基苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(29)
步骤1：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-环丙基苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯(8)的合成
TFV(1.09g,3.8mmol)溶于吡啶(16mL),顺次加入4-环丙基苯酚(2.56g,19.08mmol)，D-丙氨酸异丙酯盐酸盐17(1.15g,6.8mmol)和三乙胺(6.4mL,45.76mmol)，反应液在60℃反应6分钟，加入二硫二吡啶(5.88g,26.6mmol)、三苯基膦(7.01g,26.7mmol)溶解于吡啶(24mL)的溶液，N2保护下，在80℃反应过夜。浓缩，得到的残留物溶于二氯甲烷。硅胶柱层析，先用石油醚：乙酸乙酯(100：20)洗脱然后二氯甲烷:乙醇＝100:5-7洗脱得到化合物8(1.08g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.49-0.60(m,2H,CH2CH2)，0.83-0.92(m,2H,CH2CH2)，1.10-1.33(m,12H,4×CH3)，1.12-1.86(m,1H,CH)，3.55-3.79(m,2H,OCH2P)，3.81-4.24(m,4H,NCH2,NCH and OCH)，4.25-4.43(m,1H,NH)，4.90-5.10(m,1H,COOCH)，6.40(s,1H,NH2)，6.80-7.38(m,4H,Ar-H)，8.02(s,1H,嘌呤环上的H)，8.16-8.41(d,1H,嘌呤环上的H)。MS-ESI:(M+H)+：517.2。
步骤2：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-环丙基苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸异丙酯富马酸盐(29)的合成
替诺福韦磷酰胺衍生物8(0.8g，1.5mmol)加入到乙腈(18mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(163mg，1.4mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗1遍，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐29(0.73g，收率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.51-0.63(m,2H,CH2CH2)，0.85-0.94(m,2H,CH2CH2)，0.92-1.32(m,12H,4×CH3),1.15-1.88(m,1H,CH)，3.73-4.05(m,4H,OCH2P,NCH and OCH)，4.12-4.35(m,4H,NCH2)，4.71-4.94(m,1H,COOCH)，5.47-5.74(m,1H,NH)，6.63(s,2H,富马酸双键氢)，6.96-7.45(m,6H,NH2and Ar-H)，8.06-8.13(d,1H,嘌呤环上的H)，8.13-8.20(d,1H,嘌呤环上的H)，13.0(s,2H,2×COOH)。
实施例7：(R)-9-[2-[[十六烷氧丙基[(R)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(31)
化合物31的制备参照专利CN102786549中化合物12的制备方法。TFV(3.6g,12.5mmol)在烘箱中干燥过夜，冷却，加入乙腈(100mL),在氮气保护下，升温至50℃，滴加二氯亚砜(0.9mL,12.5mmol),滴加完毕后升温至80℃，反应液搅拌2小时，减压下蒸除乙腈和二氯亚砜，加入二氯甲烷(100mL),在-30℃下加入固体D-丙氨酸异丙酯盐酸盐17(2.08g,12.5mmol),缓慢滴加三乙胺(8.3mL,60mmol)的二氯甲烷溶液(50mL),升温至-10℃，反应1小时，加入10％的磷酸二氢钠洗涤有机相，有机相干燥，浓缩，柱层析，得到化合物30(2g,39.8％)。化合物30(2g,5.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，接着加入1-(3-溴丙氧基)十六烷(1.8g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)，反应液在80℃搅拌6小时，减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯和乙醇为体积比1:1的混合物(100mL),充分搅拌，滤除固体，滤液浓缩，柱层析得到化合物31(2.1g，产率：61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(t,3H,CH3)，1.21-1.39(m,38H,13xCH2and 4xCH3)，1.48-1.61(m,2H,CH2)，1.91-1.96(m,2H,CH2),3.26-3.57(m,6H,3xOCH2)，3.81-4.11(m,6H,OCH2P,NCH2and 2xOCH)，4.05-4.24(m,1H,NCH)，4.94-5.03(m,1H,NH)，6.04(s,2H,NH2)，8.00(s,1H,嘌呤环上的H)，8.34(s,1H,嘌呤环上的H)。MS-ESI:(M+H)+：683.4；(M+Na)+：705.4。
实施例8：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(((异丙基)氧基)甲氧基)磷酰基)-D-丙氨酸正丁酯(33)
将市售的替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)(3g，5.7mmol)加入到乙腈(15mL)和水(25mL)中，升温至40-45℃之间，搅拌下滴加氨水，维持溶液弱碱性，搅拌过夜，低温下(25-30℃)减压浓缩，加入二氯甲烷(15mL)，室温搅拌，过滤固体得到((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯32(1.5g，产率：64％)。1H NMR(400HZ，CDCl3)：δ0.96(d，3H，CH3)，1.17-1.19(m，6H,2xCH3)，3.35-3.49(m，2H，-CH2P)，3.81-3.88(m，1H，-CHO)，4.11-4.25(m，2H，-CH2-N)，4.70-4.76(m，1H,CHO)，5.31-5.4(m，2H,-CH2P)，8.12(s，1H，嘌呤环上的H-8)，8.22(s，1H，嘌呤环上的H-2)。MS-ESI:(M-H)+：402.1。
将((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯32(1.44g,3.5mmol)、D-丙氨酸正丁酯盐酸盐26(1.29g,7.1mmol)、二硫二吡啶(1.57g,7.1mmol)、三苯基膦(1.87g,7.1mmol)溶解于32ml吡啶中，N2保护下，在60℃搅拌6分钟后，加入三乙胺(2.86ml,20.8mmol)，在80℃反应过夜。反应液浓缩，得到的残留物溶于二氯甲烷，硅胶柱层析，先用石油醚：乙酸乙酯(100：20)洗脱然后二氯甲烷:甲醇＝100:5-8洗脱得到化合物33(0.67g，产率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.97(t,3H,CH3)，1.15-1.41(m,14H,4xCH3and CH2)，1.53-1.67(m,2H,CH2)，3.58-3.94(m,3H,OCH,COOCH,and NCH)，3.96-4.07(m,2H,COOCH2)，4.08-4.41(m,4H,OCH2P and NCH2)，4.83-4.95(m,1H,NH)，5.52-5.72(m,2H,-OCH2O-)，6.24(s,2H,NH2)，7.94-8.02(d,1H,嘌呤环上的H)，8.31(s,1H,嘌呤环上的H)。ESI-MS:[M+H]+：531.2；[M+Na]+：553.2.
实施例9：本发明的化合物抗病毒活性检测
1.HIV活性测试
将293T细胞按每孔6×104个的密度加到24孔板上，用DMSO溶解待测化合物，并配制不同的浓度，于感染前15分钟加入细胞培养液中，DMSO溶剂作空白对照，再加入0.5mL病毒液(根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1–0.5ng p24/mL)。感染后48小时，去除上清液，每孔中加入50μL细胞裂解液(Promega)裂解细胞，再将20μL细胞裂解产物加入至30μL荧光素酶底物中(Promega)，用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，以DMSO作对照，计算化合物对野生型HIV-1复制的半数抑制浓度。
将对数生长期的293T细胞按8000-10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中，每孔100μL，37℃，5％CO2培养箱中培养24小时后，加入待测化合物，并以DMSO为空白对照(终浓度为0.1％)，37℃，5％CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μL MTS/PMS现配的混合液，37℃，5％CO2培养箱中继续培养4小时后显色。在酶联检测仪上，波长490nm和650nm处检测各孔的光吸收值(OD)，在Victor3V1420多标记记数器(Perkin Elmer)中检测板上的荧光,应用Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出CC50值。
表1：合成化合物的抗HIV活性评价：
实验结论：合成的化合物有强效的抗HIV活性。和TAF的抗HIV活性对比，合成化合物的活性低于4倍以上。抗HIV活性降低的原因是在所测试细胞系中所表达的CES1水平很低，不足以在细胞中代谢提供相当浓度的TFVDP。如果测定HIV的细胞系能转染CES1基因，合成化合物的活性就能真实的显示出来。在所测的细胞系中，没有显示毒性。
2.合成化合物的抗HBV活性评价：
由于CES1在HepG2 2.2.15细胞表达很低，所以在测试合成化合物前，含有完整HBV基因组的HepG2 2.2.15细胞通过采用基于脂质/组蛋白的转染过程，用人类CES1(GenBank登录号。NM_001025194)瞬时转染HepG2 2.2.15细胞。转染24小时和48小时后，使用抗CESI的标签抗体，通过蛋白质印迹确认CESI的转染是否成功。
确认转染CESI的HepG2 2.2.15细胞有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA，cccDNA和病毒蛋白质。通过qPCR量化病毒粒子DNA的方法可以测量病毒的复制。待测化合物用DMSO溶解为30mM的储存液并保存在-20℃。在96孔细胞培养板中加入每孔10,000个HepG22.2.15细胞，每孔200μL细胞培养基，在37℃,5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长满。弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5％FBS)。加入100％DMSO稀释的化合物1μL：稀释为不同的指定的测试浓度，在CO2培养箱中孵育10天，每隔一天(第2,4,6,8,10天)换一次液(5％FBS)，并加入新鲜配制浓度的化合物。在第11天每孔取150μL上清提取病毒DNA。细胞毒性检测板也进行类似处理：最高浓度是150μM。病毒基因组DNA的提取试剂盒为QIAamp96DNA Blood Kit。经过常规的离心和QPCR过程。用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2*10E6,2*10E5,2*10E4,2*10E3)做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。抑制率的计算公式如下：抗病毒的抑制率＝100-(检测值-HPE平均值)/(ZPE平均值-HPE平均值)*100(ZPE:最低浓度化合物孔平均值,HPE:最高浓度化合物孔平均值)。抑制率数据通过Graphpad Prism 5软件处理并绘制曲线，EC50和EC90通过四参数非线性回归模型计算。细胞毒性％＝100-(检测值/DMSO对照孔平均值*100)。细胞毒性％数据通过Graphpad Prism 5软件处理并绘制曲线，CC50通过四参数非线性回归模型计算。
表2：合成化合物的抗HBV活性评价：
实验结论：几乎所有合成的化合物都有很强的抗HBV活性,优于文献报道TDF的活性。合成的化合物和TAF比较，除了化合物31，其他化合物都显示了更强的抗病毒活性。在所测的细胞系中，没有显示毒性。
由于非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物和TAF相比，具有显著的代谢专一性，只受CES1代谢水解。CES1在小肠上皮细胞的浓度较低，可以大大减轻合成化合物在吸收过程代谢，另外，D-氨基酸酯也比L-氨基酸在血浆中更难水解，并且更容易被细胞吸收，所以合成的化合物可以有效的降低在血浆中TFV浓度，在肝细胞TFV的浓度显著提高，进一步降低临床的肾毒性和提高生物利用度。CES1在肝细胞中浓度很高并且活性也很强，合成的D-氨基酸酯化合物可以在肝中有效和迅速代谢，是专一性的肝靶向前药，因此在转染CES1的HepG22.2.15细胞中，大部分化合物显示了更优秀的抗乙肝活性。由于该HBV的筛选体系不能有效的表达磷酸酯酶C，所以化合物31活性很低。由于该专利设计的化合物在血浆中分解更少，易于被组织细胞和肝细胞吸收并有效迅速的代谢，毒性更小，有极好的临床应用价值。
实施例10：选取化合物18、21和31在人全血中的稳定性研究以及化合物和代谢产物在血浆和外周血单核细胞(PBMCs)的分布
1.将相近浓度的合成化合物和TAF在37℃的新鲜人全血共同温育1小时和2小时后，分离出血浆和PBMCs细胞(Ficolli密度梯度离心法)，弃去红细胞。
2.取100μL血浆分别加入20μL内标液(400ng/mL SN-38溶液)，5μL甲醇/水(v/v:1:1)和200μL乙腈，涡流混合，离心5分钟，抽取20μL上清液和180μL水，涡流混匀，取10μL混合液进行LC/MS/MS分析。
3.以细胞计数仪计数PBMCs细胞，并按每个PBMCs细胞为200fL(飞升)计算，取100μL PBMCs细胞，加入20μL内标液(400ng/mL SN-38溶液)，5μL甲醇/水(v/v:1:1)和200μL乙腈，涡流混合，离心5分钟，抽取20μL上清液和180μL水，涡流混匀，取10μL混合液进行LC/MS/MS分析。
表3：合成化合物在人全血中的稳定性和合成化合物以及代谢产物TFV在血浆和PBMCs细胞中的分布
实验结论：TAF在人全血中有缓慢的代谢，在动物试验和临床试验中，TAF代谢的速度要远远大于TAF在静态血浆中的速度。与之相比较，化合物18、21和31在人全血中相当稳定。化合物18、21和31容易被细胞吸收，并且代谢迅速，所以化合物18,21和31在PBMCs细胞中TFV的浓度都显著优越于TAF。
以上实验结果表明，本发明的化合物在体内具有高效抗HIV和HBV病毒的能力，与阳性对照药TDF和TAF相比，这些化合物将在体内具有更优异的抗病毒活性，肾毒性小，安全性好，具有治疗HIV和HBV病毒感染的良好临床前景。
尽管本发明的具体实施方式已经作了详细描述，但是根据本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变均在本发明的保护范围之内。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于本发明的权利要求书。
Claims (9)
1.一种非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，
其中：
(1)R1独立选自C1-6烷基或芳基烷基；R4独立选自甲基或氢；
(2)R2独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；
(3)X选自氧、NH或硫；
(4)R3选自芳基、杂芳基、C1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基；芳基选自未取代的芳基或取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基选自苯基、联苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：通式Ⅰ的化合物中除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
3.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：通式I中的化合物磷原子具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物。
4.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：所述的可药用盐中与非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物嘌呤氨基部分成盐的药学上可接受的酸选自磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸；酸和非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物摩尔比的范围为0.5至1。
5.一种医药组合物，其特征在于：含有效治疗剂量的权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，所述的组合物为片剂、胶囊、针剂或纳米制剂。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其特征在于：包含另外的治疗剂和增强剂；其中所述的另外的治疗剂独立选自以下组成的群：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物；增强剂包括利托那韦和可比西他(Cobicistat)。
7.选自如下的(1)-(2)项中的至少一种用途：
(1)一种治疗和/或预防感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝以及乙肝病毒的方法，其特征在于：包括权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或权利要求5或6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物或乙肝以及乙肝病毒感染的药物中的应用；
(2)一种同时治疗和预防HIV和HBV的方法，其特征在于：包括权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或权利要求5或6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV和HBV感染的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ所示的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物的可药用盐包括以下结构：
其中：
(1)R1独立选自C1-6烷基或芳基烷基；R4独立选自甲基或氢；
(2)R2独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；
(3)X选自氧、NH或硫；
(4)R3选自芳基、杂芳基、C1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基；芳基选自未取代的芳基或取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基包括苯基、联苯基和萘基；
(5)acid独立选自磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸。
9.根据权利要求1的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：所述的具有通式Ⅰ所示的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物、其立体异构体或可药用盐包括以下结构：
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