CN106146386A

CN106146386A - 一种制备普卡必利中间体的新工艺

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Publication number: CN106146386A
Application number: CN201510190545.8A
Authority: CN
Inventors: 周西朋; 浦益清; 龚彦春; 吕伏生; 袁方; 刘永强
Original assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的1‑(3‑甲氧丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法，其包括如下列步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。

Description

一种制备普卡必利中间体的新工艺

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备普卡必利中间体的新工艺。

背景技术

便秘属于胃肠动力性疾患，是最常见的胃肠道疾病症候群，随着社会人口老龄化的趋势，饮食结构的改变以及精神心理和社会因素的影响，便秘尤其是顽固性便秘已成为一个社会问题，其发病率高，病因复杂，往往给患者带来许多痛苦和烦恼，严重影响着患者的生活质量。特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关，而中国老年人口逐年增加，在人口中比重越来越大，因此对便秘的治疗不可忽视。

药物治疗在便秘中占有重要地位，临床中对便秘的治疗药物有较大需求，特别是促动力药。普卡必利(Prucalopride)化学名为4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时Movetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂，2009年10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药物是新一代选择性、高亲和力5-HT4受体激动剂的第一个化合物，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。

在普卡必利合成路线中，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)是必不可少的中间体之一。

其通常的合成方法分为如下四种：

路线一：该路线是目前1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺生产中常用路线，其以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为原料。羰基转化为氨基是合成的关键，可用盐酸羟胺使羰基成肟，再经还原得氨基。此法需经两步反应，需使用高压催化氢化，使用重金属催化剂钯碳，其成本高，如使用易燃易爆的Raney Ni则操作危险性较高。同时使用钯碳或Raney Ni也给原料药普卡必利带来重金属残留的风险(Ref：CN103508939)，因为1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)只需一步反应就得到普卡必利原料药。

路线二：目前也有以Pd/C为催化剂，氨气作为氮源，氢气作为氢源，直接将羰基还原为氨基。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险(Ref：CN102898356A)。

路线三：该路线条件温和，但关键起始原料市场4-N-Boc-哌啶合成工艺复杂，价格较贵，并不适合用于大规模生产1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(Ref：CN102295594A)。

路线四：该路线以4-甲酰胺哌啶、高价碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯(PhI(O2CCF3)2)为原料，通过重排生成产物。两个原料价格都很高，同时高价碘化合物仍存在的稳定性与安全性问题一直都制约其大规模用于工业化生产(Ref：US6479487)。

综上所述，以上四条路线有一定的不足，所得产品生产成本较高，使得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)售价较高，如何有效降低其生产成本一直是研究热点。发明人在重复该工作时，所得部分产品颜色较深，化学纯度不高，不符合普卡必利原料药生产的质量需要，因此有必要开发新的合成方法以降低成本，同时进一步提高产品质量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成一种制备普卡必利中间体的新方法。

具体来说，本发明提供一种制备普卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的新工艺

该方法如下列反应式所示：

其中R为1～10个碳的非取代的或取代的直链或支链烷基；

具体包括以下步骤：

(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；

(2)将式(III)化合物与1，3-二溴-5，5-二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。

式(II)化合物是4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)或4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)。

如上所述的方法，在步骤(1)中所采用的氨的有机溶液是氨的水溶液、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的异丁醇溶液中的一种或多种混合溶液；所采用的反应温度为20～100℃；所采用的反应时间为1～12h。

如上所述的方法，在步骤(2)中所采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；所采用的溶剂是水、乙腈、丙酮、丁酮、DMF的一种或多种混合溶液；所采用的温度是-10～100℃；所采用的1，3-二溴-5，5-二甲基海因与式(III)化合物摩尔比是0.2～5∶1；所采用的反应时间为1～24h。

本发明的有益效果

特别的，本发明人发现当采用1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯(式II化合物)为原料时，其在氨的溶液中可以充分氨解，以高收率获得4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)，反应液经简单浓缩后即可用于下一步反应。

同时值得注意的是，当采用4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)与1，3-二溴-5，5-二甲基海因(二溴海因)在碱性条件下反应发生霍夫曼降解反应(Hofmann降解)，可以高收率的获得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)，产品纯度大于98％，符合普卡必利原料药生产要求，同时产品经简单精馏即可获得更高纯度产品(纯度大于99.5％)。

二溴海因是关键原料之一。二溴海因是一种释放有效溴的消毒剂，是养殖业常用的杀菌剂，成本极低，同时与通常意义上的降解试剂(如液溴)相比，二溴海因储存使用都很安全。霍夫曼降解反应的反应方式很多，试剂成本也不尽相同，经多次尝试发现，二溴海因是一种有效的降解试剂，所得降解产物1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)纯度很高。

关键原料1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯类化合物(式II化合物)可以由价廉易得的4-哌啶甲酸经两步反应制得，成本低。

本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。该工艺将有利于推动普卡必利原料药的产业化。

附图说明

图1.式III化合物氢谱

图2.式I化合物氢谱

图3.式I化合物精馏前GC谱图

图4.式I化合物精馏后GC谱图

图5.普卡必利的HPLC谱图

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成

将4-哌啶甲酸(500g，3.87mol)和甲醇(2.5L)加入反应瓶，滴加氯化亚砜(460.4g，3.87mol)，滴加的过程中温度明显上升，滴加完毕，外温升至80℃回流反应3h。50℃减压浓缩反应液得白色固体687g，收率98.8％，可直接用于下一步反应。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.63(m，2H)，3.70(s，3H)，3.36(m，2H)，3.05(m，2H)，2.59(m，1H)，2.16(m，4H)。

实施例2

4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐的合成

具体实施方案同实施例1，收率97％。

实施例3

4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)的合成

将4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(681.5g，3.79mol)、甲醇(3.4L)、碳酸钾(1.3Kg，9.48mol)和3-溴丙基甲基醚(638.4g，4.17mol)依次加入反应瓶，外温升至75℃回流过夜。反应液抽滤，滤液60℃减压浓缩，残留物加入1.5L水，用DCM萃取，有机层合并以无水硫酸钠干燥，60℃减压浓缩有机层，得淡黄色固体590g，收率72.2％，可直接用于下一步反应。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.68(s，3H)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.86(m，2H)，2.24～2.42(m，3H)，1.70～2.03(m，8H)。

实施例4

4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)的合成

具体实施方案同实施例3，将溶剂甲醇改为乙醇，避免酯交换，反应时间延长至10小时，收率76％。

实施例5

4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)的合成

将4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)(590g，2.74mol)、氨水溶液(2.07L，27.4mol)加入反应瓶；外温升至60℃后过夜反应。55℃减压浓缩反应液，除去氨水，浓缩得粘稠状半固体576.3g，直接用于下一步反应。取小样油泵继续拉干送核磁。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.55(br s，2H)，3.40(t，J＝6.3Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.95(m，2H)，2.38～2.43(m，2H)，2.11～2.20(m，1H)，1.69～2.01(m，8H)。

实施例6

4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)的合成

具体实施方案同实施例5，以4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)为原料，以氨的甲醇溶液为溶剂，收率95％。

实施例7

1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(I)的合成

将4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)(229g，1.14mol)、水(2.06L)和乙腈(571.9g)加入反应瓶，加入KOH(287.3g，5.13mol)后，控制内温度不超过5℃加入二溴海因(180.2g，0.63mol)，升温至15-25℃反应13h。停止反应，于55℃减压浓缩反应液，回收乙腈。残留物用DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，并于50℃减压浓缩有机相，得淡黄色液体178.2g，收率95％(以II-1计)，GC纯度98.6％。将产品置于蒸馏瓶中，油泵减压精馏(带刺型精馏柱)，外温梯度升温(5℃/次)，当内温升至72～73℃，收集馏分，得无色透明液体148g，精馏收率为83％，GC纯度99.8％[GC法：色谱柱AT OV-1柱(30m*0.325mm*0.5μm)；进样口温度250℃；柱温于100℃保持2min；20℃/min升至275℃；275℃保持3min；检测器温度：260℃]。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.35(m，2H)，3.29(s，3H)，2.80(m，2H)，2.57～2.64(m，1H)，2.33～2.38(m，2H)，1.90(t，J＝11.4Hz，2H)，1.68～1.79(m，4H)，1.28～1.40(m，4H)；ESI-MS(m/z)：173.2[M+H]⁺。

实施例8

琥珀酸普卡必利API的合成

向反应瓶中依次加入THF，4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(1.0g)，少量CDI，搅拌25min，保持20℃以下，滴加1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(I)(0.8g，GC＞98％)，加热至45-50℃，反应4h，TLC检测至反应完全；降温、减压蒸除溶剂；残留物中加入水(30g)，析出大量固体，25℃搅拌1h；抽滤，20g水淋洗，收集滤饼，干燥，得普卡必利1.5g，收率85％ (m.p.＝91-92℃)。向反应瓶中加入普卡必利(1.0g)和75％乙醇(5mL)，加热至40℃，搅拌下加入琥珀酸(0.35g)，搅拌3h。过滤，滤饼用75％乙醇重结晶，干燥后得白色颗粒状晶体1.17g，收率93％(m.p.＝197-198℃，HPLC：99.8％)。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法：

该方法如下列反应式所示：

其中R为1～10个碳的非取代的或取代的直链或支链烷基；

具体包括以下步骤：

(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物是4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)或4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所采用的氨的溶液是氨的水溶液、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的异丁醇溶液中的一种或多种混合溶液。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所采用的反应温度为20～100℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所采用的反应时间为1～12h。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中所采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中所采用的溶剂是水、乙腈、丙酮、丁酮、DMF的一种或多种混合溶液。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中所采用的温度是-10～100℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中所采用的1，3-二溴-5，5-二甲基海因与式(III)化合物摩尔比是0.3～5∶1。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中反应时间为1～24h。