CN106138018B - 羟基二苯甲酮在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类具有母核对称结构、苯环上具有相同或不同数目羟基取代的二苯甲酮及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染和抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备预防和治疗艾滋病毒、疱疹病毒、***瘤病毒感染及其所诱生的疾病药物中的应用，该类病毒感染包括艾滋病、***、扁平疣、寻常疣、单纯疱疹、带状疱疹、***炎、***、***和老年性痴呆，以及所诱生的***、肺癌、食道癌、胃癌和肠癌。药理试验证明它具有非常高的、抑制多种病毒和抗肿瘤生长的活性。所述应用是将羟基取代的二苯甲酮及其类似物与各种辅料配伍制备成不同药剂或个人消毒卫生用品。

Description

羟基二苯甲酮在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及具有对称或不对称结构的羟基取代的二苯甲酮及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染和肿瘤药物中的应用。该类药物可用于预防和治疗艾滋病毒、疱疹病毒和人***瘤病毒病毒性疾病和肿瘤，如***疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、扁平疣、寻常疣、***、慢性***、***炎、口腔癌、食道癌、***、胃癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、和肺癌。
背景技术
羟基取代的二苯甲酮及其类似物是指二苯甲酮的两个苯环上被一个以上羟基取代的衍生物，如2,2′-二羟基二苯甲酮、2,2′,3′-三羟基二苯甲酮、2,4,2′,4′-四羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、 2,2′,3′-三羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,3′,4′-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,4′,5- 六羟基二苯甲酮、2,3,3′,4,4′,5′-六羟基二苯甲酮等。目前，这些羟基取代二苯甲酮及其类似物很多被用作紫外线吸收剂，也有个别用于心脑血管用药，如依昔苯酮(Exifone；化学名2,3,3′,4,4′,5′-六羟基二苯甲酮)是由法国Pharmascience开发并于1988年上市的智能改善药，具有增加脑血流量，降低脑毛细血管通透性和提高学习记忆的功能。
艾滋病毒(HIV)、人***瘤病毒(HPV)、疱疹病毒(HSV)都具有整合进入人体细胞、长期滞留的特征，但各自又有不同的遗传和代谢特性。
HIV-1是导致艾滋病的病毒，它编码三种酶：逆转录酶(reverse transcriptase，RT，)、蛋白酶(Protease，PR)和整合酶(Integrase， IN)。这三种酶是HIV复制和感染所必需的基本酶。具有新颖作用机制的整合酶抑制剂可提高疗效，并能与已有的抗艾滋病药物产生协同作用，组成新的有效的联合疗法。HIV-1整合酶(IN)是病毒复制所必需的三大基本酶之一，逆转录病毒DNA在整合酶的催化下***宿主染色体内，使之与人类染色体连成一体后，病毒便可以复制，整合酶控制HIV侵入染色体，整合酶抑制剂能够阻止HIV侵入正常细胞的染色体。现在认为，这是抗艾滋病药物研制领域的一大突破。而且HIV-1整合酶以单一的活性部位与病毒和宿主两种不同构象的DNA底物作用，有可能限制HIV对整合酶抑制剂药物产生抗药性；加之整合酶只存在于病毒中，哺乳动物均无此类酶，因此HIV-1整合酶成为大有前景的抗HIV药物设计的新型靶蛋白(Curr.Opin.Drug.Discov.Devel.2001，4，402-410)。许多HIV-1整合酶抑制剂被鉴定出来，其中一些化合物显示选择性的抑制HIV-1 整合酶和阻断病毒复制的活性，而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基β-二酮酸类化合物。但其结构与羟基二苯甲酮有明显区别。
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)能引起人类多种疾病，如龈口炎(gingivostomatitis)、角膜结膜炎 (keratoconjunctivitis)、脑炎(encephalitis)以及生殖***感染和新生儿的感染。在感染宿主后，常在神经细胞中建立潜伏感染，激活后又会出现无症状的排毒，在人群中维持传播链，周而复始的循环。目前缺乏有效治疗疱疹病毒感染的药物。
阿尔兹海默氏症是最常见的老年痴呆症疾病，病因仍然没有定论，缺乏有效药物。近些年来对阿尔兹海默氏症的很多研究都揭示了1型单纯疱疹病毒的感染和个体患阿尔兹海默氏症之间的关系。大部分人在其机体都会携带有单纯疱疹病毒，在机体感染初期病毒会异常活跃引发机体产生口腔溃疡或***疱疹，疱疹病毒是嗜神经病毒，感染后可进入神经组织，长期存在，现认为贝它糊蛋白(Beta Amyloid Protein)斑块堆积，是造成阿兹海默症的主要原因，而1 型单纯疱疹病毒可能在这种斑块形成时扮演重要角色。利用“原位聚合-连锁反应”(IS-PCR)的精密基因分析技术，研究人员在蛋白斑块中侦测到1型单纯疱疹病毒的DNA，显示这种病毒有可能导致蛋白斑块形成。在实验室进行细胞培养时，1型单纯疱疹病毒能助长贝它糊蛋白斑块的形成。研究人员利用“原位聚合酶连锁反应扩增”(IS-PCR)的基因分析技术，在蛋白斑块中侦测到1型单纯疱疹病毒的DNA，显示这种病毒有可能导致蛋白斑块形成。2014年 10月22日，刊登在国际杂志Alzheimer′s&Dementia上的两篇研究报道中，瑞典于默奥大学(Umea University)的研究人员通过研究发现，单纯疱疹病毒的感染或可增加个体患阿尔兹海默氏症的风险。研究结果清楚地解析了单纯疱疹病毒感染和阿尔兹海默氏症患病之间的关联；在第一项研究中，研究者揭示，疱疹病毒的再度活化可以加倍个体患阿尔兹海默氏症的风险，该研究对3432名个体平均进行了长达11.3年的跟踪研究；在第二项研究中，研究者对来自于默奥大学医学生物库中捐献的360份阿尔兹海默氏症患者的机体样本进行了检测，结果显示，如果个体携带有疱疹病毒，那么其患阿尔兹海默氏症的风险会加倍。研究者表示，如我们利用抗病毒药物来治疗疱疹病毒的感染，有希望通过抗病毒的药物来抑制并且治疗个体的阿尔兹海默氏症，可以开发治疗阿尔兹海默氏症的新型疗法。
人***瘤病毒(Human Papillomavirus；HPV)与诱发多种皮肤黏膜的炎症和癌有密切关系，如***、扁平疣、寻常疣、***、***、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、肺癌和***。***、扁平疣和寻常疣，是由人***瘤病毒 (HPV)引起的皮肤黏膜良性新生物，为目前最常见的传播病之一。人***瘤病毒(HPV)有100多种亚型，已经证明，其中一些高危亚型如16、18、33、52、58型的病毒可以整合进入宫颈黏膜细胞的DNA中，其可诱发***、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌，现有的药物不能将病毒杀灭，研究证明，高危型人***瘤病毒与吸烟一样是诱生肺癌的重要诱因。
HPV可经胎盘和分娩过程导致母婴垂直传播，使下一代生下来就带病毒，使预防性疫苗无法发挥作用。
近年研究结果表明(陈富强等，肿瘤防治杂志，2001， 8(4)342-344；徐成康，中山医科大学学报，1998，19(3)：223-226)， 29.3％的***患者呈现HPV阳性，而正常宫颈阳性率只为 11.1％。据报道(Ahn ws et al，J Cell Biochem Suppl，1997；28-29： 133-139)，慢性***中高危HPV(人***瘤病毒)16、18型表达率为69％，高危型HPV16、18检出率随***程度的增加呈现递增趋势，颗粒型或乳突型糜烂HPV16、18检出率与正常宫颈比较差异显著。用PCR可测得***中HPV16、18阳性率达83.33 ％，高危型HPVDNA整合到宿主细胞染色体，可产生E6、E7肿瘤蛋白，它们分别抑制抑癌基因p53和Rb，使细胞逃脱p53和Rb的控制，导致细胞周期控制失常，使通常处于静止状态的细胞增生活跃、肿瘤生长。若HPV16、18型持续存在，就可使宫颈病变进展。宫颈HPV感染与外阴感染不同，宫中以HPV16/18型为主，常不发生湿疣改变，而是以隐性感染长期存在，先引起不典型增生，当有其他因子参与时而导致癌变。目前，较缺乏治疗***、***的有效药物，一些药物如鬼臼毒素d，优点是疗程短，但存在刺激性、毒副作用大的问题。具体表现是疼痛、水肿、糜烂等。外用药治疗***的重组人干扰素α-2β凝胶是目前公认有效果的药物。但由于这些药物不能根除整合进入人体细胞的病毒，使感染经久不愈，转化为恶性肿瘤。
恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命。目前临床应用的化疗药物毒性较大，对实体瘤效果较差，接受化疗的病人绝大多数最终都死于肿瘤细胞转移。因此，寻找低毒性而能抑制肿瘤生长和转移的药物是肿瘤化疗研究的重要任务。
人们一直在研究开发抗HIV、HSV和HPV病毒感染以及抗肿瘤的新药。
3,4,5-三羟基苯甲酸及其葡萄糖生成的衍生物具有抑制 HIV-1整合酶的作用(Kane CJ等Planta Med 2002May；68(5)： 457-9)，但活性不高。
CN1234353C公开了3,4,5-三羟基苯甲酸用于抗肿瘤的用途，具体来说是抗肝癌和***方面的用途。但已知3，4，5-三羟基苯甲酸在人体环境条件下不稳定。
没食子酸与烷基醇生成的酯比没食子酸稳定，但在体内外弱碱性环境下，仍然容易被氧化破坏，由无色变至黄色，最后变成墨绿色。
发明内容
本发明的主要目的是提供羟基取代的二苯甲酮及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染和抗肿瘤药物中的应用，尤其是用于制备预防和治疗艾滋病毒(HIV)、疱疹病毒(Herpes simplex virus；HSV)、人***瘤病毒(HPV)病毒性疾病药物和肿瘤药物的用途。
本发明中羟基取代的二苯甲酮及其类似物选自下述通式(1)所表示的化合物中的一种或几种，其中R1、R2、R3、R4、R5和R’ 1、R’2、R’3、R’4、R’5各独立地选自OH或H并其中一个苯环上至少含一个OH；优选R1、R2、R3、R4、R5和R’1、R’ 2、R’3、R’4、R’5中包括二个以上的OH；更优选包括四个以上的OH；所述通式化合物选自以下化合物之一：2,2′-二羟基二苯甲酮、2,2′,3′-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,4,2′,4′四羟基二苯甲酮、2,2′,3,4,4′-五羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,4′,5-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,3′,4′-六羟基二苯甲酮、2,3,3′,4,4′,5′-六羟基二苯甲酮；更优选自以下化合物之一：2,4,2′,4′-四羟基二苯甲酮、 2,2′,3,4,4′-五羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,4′,5-六羟基二苯甲酮、 2,3,4,2′,3′,4′-六羟基二苯甲酮、2,3,3′,4,4′,5′-六羟基二苯甲酮；最优选自以下化合物之一：2,2′,3,4,4′-五羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,4′,5-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2′,3′,4′-六羟基二苯甲酮、2,3,3′,4,4′,5′-六羟基二苯甲酮。
Figure GDA0002273445580000071
通式(1)的羟基取代的二苯甲酮类化合物可在市场上购买或通过据文献报道的合成反应制备，二苯甲酮的合成方法有(1)氯化苄法；(2)苯与四氯化碳法；(3)苯与苯甲酰氯法，；(4)乙酸铅法； (5)光气法等。
例如，以水杨酸和间苯二酚为原料，无水氯化锌为催化剂，氯苯为溶剂，通过Friedel-Crafts反应可制备2,2′,4-三羟基二苯甲酮。
间苯二酚水溶液与三氯甲苯反应可制备2,4-二羟基二苯甲酮。
以对羟基苯甲酸和苯酚为原料，氯化锌、三氯氧磷为催化剂，通过FriedelCrafts反应可制备4,4′-二羟基二苯甲酮。
以焦性没食子酸和对羟基苯甲酸为原料可制备2,3,4,4′-四羟基二苯甲酮。
各种羟基取代的二苯甲酮及其类似物及对照物均由DMSO助溶，再溶于适量蒸馏水，供测试抑制HIV整合酶、抑制HSV、HPV 病毒活性用。
本发明设计抗艾滋病毒是基于HIV-1整合酶与其抑制剂相互作用的晶体结构和构效关系，由于HIV-1整合酶表现出以二聚或四聚体形式起催化作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999， 13040-13043)，但低聚体的精确性质仍未知，因此，我们从具有抗病毒活性的羟基苯甲酸类化合物出发，通过缩合生成羟基取代二苯甲酮类化合物，以获取高活性的抗病毒剂。本发明测定了各个化合物的HIV-1整合酶抑制活性以及抗HSV、HPV和抑制多种肿瘤细胞生长的活性。
HIV-1整合酶抑制试验
药理数据显示，这类羟基取代的二苯甲酮类化合物具有非常高的HIV-1整合酶抑制活性，对于底物的3′端切断和链转移的半抑制浓度IC50均在88.92-10.20μg/ml范围内，其中最好的化合物的抑制活性高于羟基苯甲酸的单体化合物。HIV-1整合酶的作用机制是两步反应：1)3′端加工(3′Processing)：整合酶结合前病毒DNA 的长末端重复区域(LTR)的特定序列形成稳定的复合物，然后进行核苷3′端的内切核苷酸解加工，特异性地切掉序列...CAGT-3′末端的GT二核苷酸，露出凹进的3′位羟基；2)链转移(Strand ransfer)：加工过的DNA/整合酶预整合复合物穿过核膜进入核子中心，与宿主的DNA结合，然后整合酶催化病毒DNA凹进的3′位羟基通过酯交换反应嵌入宿主细胞的染色体内，成为成熟的前病毒。因此，整合酶抑制剂的活性表现在对病毒DNA的3′端切除的抑制或链转移的抑制，以半抑制浓度IC50来表征。
体外整合酶测试使用合成的30个寡核苷酸作供体底物，用合成的20个寡核苷酸作为靶底物，在96孔板包被供体底物加入纯化的HIV-1整合酶，进行ELISA反应，检测靶DNA的链转移的产物，以生物素标记的碱性磷酸酶***显色，酶标仪测定OD值。
首先，在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。样品临用前用DMSO配成适当浓度，再作5倍稀释，4个稀释度。样品稀释后加入供体底物包被96孔板中，并加入含有基因工程整合酶靶酶和biotin-靶底物的反应Buffer中，在最佳反应条件下孵育，以生物素标记的碱性磷酸酶***显色，测定405nm吸收值OD 值。
抗疱疹病毒I、II型(HSV-I、II)抑制实验
以Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制疱疹病毒I、II型引起Vero细胞病变程度。
病毒HPV的抑制试验
上述化合物和/或含有上述化合物的组合物能有效地杀灭和抑制HPV6/11、16/18型，可用于制备预防和治疗HPV的病毒感染和的药物，预防和治疗***、扁平疣、寻常疣、***、***及***、***、食道癌和其它由HPV引起的癌症。本发明通过实时荧光定量PCR检测HPV病毒的量的改变来观察活性成分和产品效果，该方法已在数篇公开发表的文献中应用(蔡有龄等，中国性病艾滋病防治，2002，8：2，108；吴元胜、范瑞强等，实用中西医结合临床，2003，3：2，1)。
上述化合物和/或含有上述化合物的组合物作为活性成分的有效剂量，可用于制备治疗人和动物病毒性疾病药物，特别是用于治疗人和动物疱疹病毒(HSV)、艾滋病(HIV)、人***瘤病毒(HPV) 等病毒性疾病，包括但不限于艾滋病、***、扁平疣、寻常疣、单纯疱疹、带状疱疹、***、***、***、***、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌和以及由疱疹病毒诱生的带状疱疹、***疱疹、口腔溃疡、生殖器疱疹和老年性痴呆。以及通过减少高危型人***瘤病毒载量、减少由高危人***瘤病毒诱生的***、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌和肺癌等癌症的风险，起到化学预防癌症(Chemoprevention ofCancer)的作用。
肿瘤细胞抑制试验
药理数据显示，上述化合物和/或含有上述化合物的组合物作为活性成分的有效剂量，可用于制备治疗人和动物肿瘤的药物，这类羟基取代的二苯甲酮化合物具有非常高的肿瘤细胞抑制活性。
上述化合物和/或含有上述化合物的组合物作为活性成分的有效剂量，具有抑制肿瘤细胞作用。本发明利用蓝四唑法，检测羟基取代的二苯甲酮类化合物对体外培养的人肿瘤细胞增殖的抑制作用。
噻唑盐(MTT)比色法
该方法是一种细胞活力的检测方法，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶可使外源的MTT(2.5-二苯基四氮唑溴盐，又称噻唑盐)，还原为难溶性的蓝紫色结晶物，并沉淀于细胞中，而死细胞无此功能，可用二甲基亚砜(DMSO)异丙醇或10％酸化SDS(十二烷基硫酸钠)将颗粒溶解，用酶标仪在A570波长处测OD值，可间接反映活细胞的数量，该法用于细胞因子生物活性检测，抗肿瘤药物及肿瘤放射敏感性及细胞毒试验的测定，特点是简便、快速、经济、灵敏、准确，重复性好，无需采用放射性核素。目前已广泛用于临床前抗癌药物筛选及新鲜肿瘤细胞的药物敏感性检测。方法如下：
(1)用0.25％胰蛋白酶消化法制备的肿瘤细胞悬液，用10％小牛血清的RPMI1640整细胞浓度为105/ml，于96孔板中每孔加 100μl，培养24小时后加不同剂量药物100μl/孔，设阴性对照组，阳性对照组和调零孔，每组4个平行孔。
(2)37℃5％CO2继续培养24～48小时，实验终止前，每孔加入MTT溶液(5g/L)，方法同第九章第5节。用酶标仪检测 A570nm的OD值，以不加药的阴性对照组A570的OD值均数作为对照，按下式计算细胞存活率及药物对细胞的抑制率：
Figure GDA0002273445580000111
细胞抑制率(％)＝(1-试验组OD值/对照组OD值)×100％
用细胞存活率对剂量对数作图，并按作图法求出IC50值。
以下将以实例进行说明，但保护范围不仅限于这些实例。
具体实施方式
本发明所采用的主要材料(含量均大于99％)及其来源：
材料来源
没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)南京龙源天然多酚合成厂没食子酸丙酯(3,4,5-三羟基苯甲酸丙酯)南京龙源天然多酚合成厂
2,3-二羟基苯甲酸台州市中大化工有限公司
3,4-二羟基苯甲酸台州市中大化工有限公司
2,2'-二羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,2',3'-三羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,2',3,4,4'-五羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,3,3′,4,4′,5′六羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
2,3,4,2',4',5-六羟基二苯甲酮上海立诚化工有限公司
实施例1羟基取代的二苯甲酮及其类似物溶液的制备
分别取2,3-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、2,2'-二羟基二苯甲酮、2,2',3'-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮、2,2',3,4,4'- 五羟基二苯甲酮、2,3,4,2',4',5-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮、2,3,3',4,4',5'-六羟基二苯甲酮各5g，各加20ml DMSO、50ml灭菌蒸馏水，混合，调节pH至5.5，各加蒸馏水总体积为 100ml，得各种5％羟基取代的二苯甲酮及其类似物溶液。
实施例2抗HPV病毒外用制剂
取2,3,3',4,4',5'-六羟基二苯甲酮3g，加20ml聚乙二醇400、 50ml灭菌蒸馏水，混合，调节pH至5.5，加灭菌蒸馏水至总体积为100ml，得3％抗HPV病毒外用制剂。
实施例3复方2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮泡腾片的制备
取2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮0.25g、酒石酸0.45g分别过 80目筛，以无水乙醇制成软材，过12目筛制湿粒，于50℃干燥，备用。另取碳酸氢钠0.65g、糊精0.02g加无菌蒸馏水制软材，过12 目筛制湿粒，于50℃干燥，然后与上述干粒混合，整粒，加适量灭菌蒸馏水，烘片刻，加0.01g PEG6000。混匀，压片，即得。
实例4样品抑制HIV-1整合酶报告
一、测试原理：
用合成的30个寡核苷酸作供体底物，用合成的20个寡核苷酸作为靶底物，在96孔板包被供体底物加入纯化的HIV-1整合酶，进行ELISA反应，检测靶DNA的链转移的产物，以生物素标记的碱性磷酸酶***显色，酶标仪测定OD值。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
二、测试材料和方法：
1.HIV-1IN：中国国家新药筛选中心和中国医学科学院医药生物技术研究所提取并保存。
2.样品处理：样品A1-A10共10个样品，临用前溶于DMSO配成适当浓度，再作5倍稀释，4个稀释度。供体底物和靶底物：上海生工合成。
3.测试方法：样品稀释后加入供体底物包被96孔板中，并加入含有基因工程靶酶和biotin-靶底物的反应Buffer中，在最佳反应条件下孵育，以生物素标记的碱性磷酸酶***显色，测定405nm吸收值OD值。
二、测试结果：
表1抑制HIV-1 IN实验初筛报告
Figure GDA0002273445580000141
注:表中“-”表示样品在初始浓度抑制HIV-1IN活性的百分率小于50％。
结论：体外药物抑制HIV-1IN实验初筛结果显示：样品2,2'- 二羟基二苯甲酮、2,2'3'-三羟基二苯甲酮、2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮、 2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮和2,3,3',4,4',5- 六羟基二苯甲酮抑制HIV-1IN的半数有效浓度(IC50)分别为 15.32μg/ml、10.46μg/ml、11.23μg/ml、12.11μg/ml、9.12μg/ml 和10.51μg/ml。其它样品抑制HIV-1IN活性的IC50>109μg/ml。
实施例5荧光定量PCR检测HPV病毒筛选药物实验分别按取实施例1中所得的溶液为供试样品，生理盐水空白对照。
HPV病毒来源：
来自多位病人临床标准的***标本，切取后，用生理盐水洗去血液，在无菌条件下，将标本剪碎，加入3倍体积生理盐水混匀、研磨成匀浆放置-40℃备用。
试验方法：
取每种供试药品DMSO液及生理盐水各50μl，分别加入***组织匀浆50μl，37℃温育24小时，然后按达安基因诊断中心提供的HPV6，11和16，18型FQ-PCR诊断试剂盒提供的操作步骤进行检测，采用常规碱裂解法提取DNA0.2ml入薄壁反应管中，同时加入一定浓度的引物、F-PROBE、DNTP、DNA聚合酶及缓冲液等，用ABI PRISMTM 7700荧光定量PCR扩增仪，93℃2min予变性后，按93℃45s，55℃120s，反复进行40个循环，定量结果由电脑软件自动分析计算出初始拷贝数的定量结果。数据见表1。
表2荧光定量PCR检测HPV病毒筛选药物实验
Figure GDA0002273445580000151
Figure GDA0002273445580000161
结果显示：***的组织匀浆在加入受试化合物后24小时后，2,2'- 二羟基二苯甲酮、2,2',3'-三羟基二苯甲酮、2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮、 2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮和2,3,3',4,4',5- 六羟基二苯甲酮与3,4,5-三羟基苯甲酸及没食子酸丙酯不能再检出HPV 6/11和HPV16/18病毒；3,4-二羟基苯甲酸和2,3-二羟基苯甲酸组却具有较高浓度的HPV6/11和HPV16/18病毒量，空白组有很高的HPV6/11和HPV16/18病毒量，说明本发明的化合物在体外具有能快速有效地杀灭HPV病毒的能力。
实例6化合物体外抗肿瘤实验
一、测试材料
1、肿瘤细胞株：人脑胶质瘤细胞株(U251)，人结肠癌细胞株(LOVO)，人肝癌细胞株(HepG2)，人肺癌细胞株(PC84045)，人子宫内膜癌细胞株(JEC)，人肾癌细胞株(GRC)，人胃癌细胞株(MCG804)，人***细胞株(HeLa)，人肝癌细胞株(BEL-7402)、人脐静脉血管内皮细胞株(ECV304)均购自中山医学院动物实验中心。
2、测试主要仪器和试剂：CO2湿化孵箱：Sheldon公司；超净工作台：苏州净化设备厂；酶标仪：Biored公司；胰蛋白酶(Trypsin)：Sigma公司；RPMI-1640培养液：Gibco公司；96孔培养板，Corning公司；新生牛血清：杭州四季清公司；
二、测试方法
1、细胞培养：肿瘤细胞系按常规方法培养于含15％新生牛血清的 RPMI-1640培养液，置37℃含5％CO2湿化孵箱内培养，倒置显微镜观察生长情况。约3-5天传代一次，取处于对数生长期细胞，用 0.25％胰酶消化，用无血清RPMI-1640培养液制备细胞悬液，血球计数板计数，台盼蓝拒染法测定细胞活力，细胞活力＞95％用于正式实验。
2、MTT法
配液：将化合物分别用代号进行标记，DMSO溶解每种化合物，细菌过滤器除去细菌，每种化合物配成10-4g/ml，10-5g/ml， 10-6g/ml，保存在4℃待用。
MTT法：取培养4-5天，处于指数生长期的细胞培养一瓶，加入适量Trypsin-EDTA液，使贴壁细胞脱落，用10ml含15％新生牛血清的RPMI1640培养液配成悬液；用台盼蓝染色后再血球计数板上做细胞计数，使活细胞在97％以上；用完全培养基稀释细胞悬液配成每100ml含5000～400000个细胞；用96孔平板，每孔加细胞悬液200μl。将96孔板置于37℃，5％CO2温箱24小时；受试化合物作3个稀释度，每种浓度平行五个孔；同时设无血清RPMI1640为对照组。将96孔板在37℃，5％CO2及100％湿度的温箱中孵育3天；MTT用无血清RPMI1640培养液配成1mg/ml溶液，每孔加50μl，37℃温育4小时，使MTT还原成甲鐟；吸出上清液，加入200μlDMSO使甲鐟溶解，用平板摇床振荡5 分钟摇匀；用酶标仪计测量吸光值，测量波长570nm，参比波长 630nm处测定每个小孔的吸光度值，所获数据用SPSS11.0统计软件处理，计算细胞的抑制率。
抑制率％＝(1－样品组吸光度平均值/溶剂组吸光度平均值)× 100％
3、结果判断
抑制率＞50％为敏感；
30％～50％为中度敏感；
＜30％为不敏感
三、测试结果与分析
表4化合物体外对肿瘤细胞抑制报告
Figure GDA0002273445580000181
Figure GDA0002273445580000191
Figure GDA0002273445580000201
Figure GDA0002273445580000211
结果显示：在加入受试化合物后3天后，上述各种羟基取代二苯甲酮对各种肿瘤细胞都有不同的抑制率，人肺癌细胞株 (PC84045)，人子宫内膜癌细胞株(JEC)，人肾癌细胞株(GRC)，人***细胞株(HeLa)，人肝癌细胞株(BEL-7402)的较明显抑制。说明本发明羟基取代二苯甲酮化合物及其类似物抑制肿瘤细胞的效果较好。

Claims (12)

1.羟基取代的二苯甲酮化合物在制备用于预防和治疗人***瘤病毒感染药物中的应用，其中羟基取代的二苯甲酮化合物选自下述通式(1)所示的化合物的一种或几种:
Figure FDA0002273445570000011
其中R1、R2、R3、R4、R5和R’1、R’2、R’3、R’4、R’5各独立地选自OH或H并R1、R2、R3、R4、R5和R’1、R’2、R’3、R’4、R’5中包括二个以上的OH。
2.如权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R3、R4、R5和R’1、R’2、R’3、R’4、R’5中包括三个以上的OH。
3.如权利要求1所述的应用，其中羟基取代的二苯甲酮化合物选自以下化合物之一：2,2'-二羟基二苯甲酮、2,2'3'-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮、2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2',4',5-六羟基二苯甲酮。
4.如权利要求1所述的应用，其中羟基取代的二苯甲酮化合物选自以下化合物之一：2,4,2',4'-四羟基二苯甲酮、2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2',4',5-六羟基二苯甲酮。
5.如权利要求1所述的应用，其中羟基取代的二苯甲酮化合物选自以下化合物之一：2,3,4,2',3',4'-六羟基二苯甲酮、2,3,4,2',4',5-六羟基二苯甲酮。
6.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是将有效量的上述化合物和/或含有其作为活性成分的组合物，与注射剂或口服剂的各种辅料一起制备成粉针、水针、输液、片剂、胶囊、颗粒剂或溶液剂。
7.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是将有效量的上述化合物和/或含有其作为活性成分的组合物，与皮肤黏膜制剂的各种辅料配伍制备成膏剂、凝胶剂、栓剂、片剂、洗剂、膜剂或喷剂。
8.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是将有效量的上述化合物和/或含有其作为活性成分的组合物，与各种辅料配伍制备成洗手剂、洗浴剂、洗手皂、个人护理擦拭物、鼻内喷雾剂、漱口剂、妇科***洗剂、***润滑剂、避孕用具或它们的组合。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述个人护理擦拭物是擦面纸或沐浴海绵。
10.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是指在制备预防和治疗皮肤黏膜疣药物中的应用。
11.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是指在制备清除或减少人***瘤病毒载量、阻止病毒诱生癌症药物中的应用。
12.如权利要求1～5中任一项所述的应用，是指在制备清除或减少人***瘤病毒载量、阻止病毒诱生***药物中的应用。
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