CN1234353C - 没食子酸在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种没食子酸在制备抗肿瘤药物中的应用，涉及一种化合物的药物用途领域。本项发明的目的就是应用没食子酸制备抗肿瘤的药物，制成的药物具有抑制肝癌细胞和人***细胞生长的作用，使其成为理想的用于制备抗肿瘤的药物。也可制成含有没食子酸的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的药物用途领域。
背景技术
没食子酸Gallic acid，其化学名称为3，4，5-三羟基苯甲酸；其他名称为：五倍子酸。其结构式为：
分子式为：C7H6O5，分子量为170.12
性状白色或浅褐色针状结晶或粉末。熔点235～240℃(分解)。溶于热水、***、乙醇、丙酮和甘油，难溶于冷水，不溶于苯和氯仿。没食子酸在制药、墨水、染料、食品、轻工和有机合成等方面有许多用途。没食子酸与三价铁离子生成蓝黑色沉淀，是蓝黑墨水的原料；工业上也用于制革；还可做照相显影剂。没食子酸丙酯为抗氧剂，可用于食用油脂以防止腐臭变质。在医药上没食子酸是止血收敛剂，也是温和的局部刺激剂；具有抗菌抗病毒作用：体外对金黄色葡萄球菌、八叠球菌、α-型键球菌、奈瑟氏球菌、绿脓杆菌、弗氏痢疾杆菌、伤寒杆菌Hd、副伤寒杆菌A等有抑制作用；对流感病毒也一定抑制作用；对吗啉加硝酸钠所致小鼠肺腺瘤有强抑制作用。没食子酸对人体毒性极小，大鼠皮下注射致死剂量为4克/千克。
发明内容
本发明的目的就是应用没食子酸制备抗肿瘤的药物，制成的药物能明显抑制肝癌细胞和人***细胞的生长，作用显著。也可制成含有没食子酸的药物组合物，这种药物组合物可以是一种或多种天然或化学合成的活性成分，也可以是一种或多种中药材或其有效组分与没食子酸组成的药物组合物。
本发明用于制备抗肿瘤的药物时，其口服或非口服给药均是安全的。在口服情况下，其可以是任何常规形式给药，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等；当该药物非口服给药时，可采用任何常规形式，如栓剂、注射剂：静脉注射、肌肉注射、软膏剂、吸入剂等。
本发明制备抗肿瘤的药物是其与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，固体制剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氯化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为：20-300mg/次·人，每日三次服用；注射剂用量为10-200mg/人，每日一次。
其药物效果是通过没食子酸对离体培养的肝癌细胞抑制作用的观察，和对人***细胞体外生长的影响来表现的。
实验例1没食子酸对离体培养的肝癌细胞的抑制作用
1、材料与方法
1.1受试药物 采取传统提取方法得到的没食子酸。
1.2瘤 株 人肝癌细胞QGY-7403。
1.3试剂和仪器 RPMT1640培养粉，GIBCO美国产；3H-TdR，中国科学院原子能研究所提供；CO2培养箱；PIKA-KOGYO日本产；96孔培养板；PKI-1002CO2孵箱(PIKA-KOGYO日本)；LKB-1214型ReckBeta液体闪烁计数仪(瑞典)。
1.4没食子酸对离体培养的肝癌细胞抑制作用的观察常规复苏细胞，待细胞生长状态良好，调整肝癌细胞密度为1×106个/ml，96孔平底培养板，每孔加细胞悬液180μl，同时加入不同浓度没食子酸各20μl，每一浓度均设三复孔，对照组每孔加20μl培养液，置于CO2孵箱中培养2h后每孔加3H-TdR20μl，再置于CO2孵箱中培养1.5h，用多头细胞收集器收集器收集细胞，滤膜干后，用液体闪烁计数仪测定3H-TdR掺入量，结果以Cpm表示，计算抑制百分率。
2、没食子酸对肝癌细胞的抑制作用
实验表明，不同剂量受试药物与抑瘤率存在量效关系，结果见表1
| 组 | 剂量(g·L-1) | 细胞掺入量(X±S) | 抑瘤率(％) |
| 对照组没食子酸 | 00.110.230.470.941.883.757.5015.00 | 11428.37±1287.0511355.25±643.3510951.05±118.3010521.15±626.958889.18±262.417952.33±399.196510.20±1025.382749.19±517.82138.68±46.51 | 00.644.177.94*22.22*30.42*43.03*75.49**98.79** |
*P＜0.05，**P＜0.01，
结果表明，没食子酸对肝癌细胞有较强的抑制作用。
实验例2、没食子酸对人***Hela细胞体外生长的影响
1、材料与方法
1.1受试药物 采取传统提取方法得到的没食子酸。实验前定量称取、紫外线照射灭菌。10％小牛血清PRMI-1640培养液溶解，-20冰箱保存备用。
1.2瘤株 人***Hela细胞株。
1.3试剂及仪器：RPMI-1640培养基(美国Sigma公司)，胰酶(美国Sigma公司)，新生小牛血清，四甲基偶氮唑蓝(美国Sigma公司)，96孔培养板(Denmark)，氟尿嘧啶/Fluorouracil/5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(天津030512)。酶联免疫检测仪(日本)、CO2孵箱(美国)、倒置显微镜(日本olympua)、光学显微镜(日本olympua)、超净台(上海)、离心机(美国Sokuall RC5B型)
1.4细胞培养：肿瘤细胞Hela细胞株购自吉林省肿瘤防治研究所，10％的新生小牛血清、RPMI-1640基础培养液，置37℃，5％的CO2孵箱中培养，饱和湿度，3-4天传代一次。
2、四唑盐(MTT)比色法检测没食子酸对人***Hela细胞生长的影响
取指数生长期人***Hela细胞，胰酶消化后，以含10％的小牛血清的RPMI-1640培养液稀释细胞，制成2×104/ml细胞悬液，加入96孔培养板中，每孔100μl，置37℃、5％CO2、饱和湿度孵箱中培养24～28小时后，加入不同浓度的没食子酸培养液为剂量组，加入含25ug/mL的5氟尿嘧啶培养液为阳性对照组，加入等量的培养液作空白对照组，每个浓度设3个孔，置37℃、5％CO2孵箱中培养30小时，于结束培养前4小时，每孔加入MTT 20μl，然后，继续培养4小时，终止培养，离心弃上清，每孔加入二甲基亚砜150μl，微量震荡器震荡5min，自动酶标仪λ490nm测定吸光值，计算不同浓度没食子酸对Hela细胞生长抑制率，见表2。
四唑盐(MTT)比色法测得的吸光值OD用
x±s表示，数据用F检验和q检验进行统计处理，剂量和效应关系用直线回归分析和相关分析，对数机率单位法求IC50。
3、结果
实验表明，不同浓度受试药物对Hela细胞有较强的毒性(**p＜0.01 or *P＜0.05)且有明显的量效关系。不同浓度没食子酸作用30h后，细胞生长受到抑制，在浓度与抑制率间存在明显的依赖效应，相关回归分析示两者呈正相关(r＝0.9860，P＜0.01)；回归方程为y＝0.2132x-0.0092，计算可得作用30h的半数有效抑制浓度IC50为10.90ug/mL。100ug/mL剂量组以下各处理组间统计分析显示，各处理组对Hela细胞抑制作用有显著性差异(P＜0.05)。
表2不同浓度没食子酸对人***Hela细胞增殖影响
| 组别 | 剂量(ug/mL) | OD490nm值( x±s) | 抑瘤率(％) |
| 阴性对照阳性对照没食子酸 | 025500250100502512.56.253.125 | 0.392±0.09820.165±0.02730.024±0.00410.025±0.00490.035±0.00410.048±0.01960.106±0.01140.188±0.03000.257±0.07130.299±0.0361 | 057.91％93.88％**93.62％**91.07％**87.76％**72.96％**52.04％**34.44％*23.72％* |
与对照比较*P＜0.05，**P＜0.01；用药组间比较(100ug/mL以下各组)P＜0.05
具体实施方式
实施例1
注射剂：没食子酸5g，加水10000ml溶解，灭菌，干燥，无菌密封，制成1000支，规格：5mg/支。成人静脉滴注给药，1支/次，溶于250ml生理盐水中，一日一次，15天为一疗程。
实施例2
片剂：没食子酸6g，淀粉194g混匀，制成1000片，规格：0.2g/片；成人口服，1片/次，一日3次，一个月一个疗程。
Claims (1)
1、没食子酸在制备抗人***药物中的应用。
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