MX2008013191A - Lisobactina amidas. - Google Patents

Abstract

Lisobactina amidas y métodos para su preparación, así como su uso en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades infecciosas bacterianas.

Description

LISOBACTINA AMIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con lisobactina amidas y métodos para su preparación, así como su uso en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades infecciosas bacterianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pared celular bacteriana es sintetizada por un número de enzimas (biosíntesis de la pared celular) y es esencial para la sobrevida y reproducción de los microorganismos. La estructura de esta macromolécula, así como las proteínas relacionadas con la síntesis de la misma, está altamente conservada entre las bacterias. Debido a su naturaleza y uniformidad esenciales, la biosíntesis de la pared celular constituye un punto ideal de ataque para antibióticos nuevos (D.W. Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1 -19). La vancomicina y las penicilinas son inhibidores de la biosíntesis de la pared celular bacteriana y representan ejemplos exitosos de la potencia antibiótica de este principio de acción. Se han empleado clínicamente por diversas décadas para el tratamiento de infecciones bacterianas, en especial con patógenos Gram-positivos. Debido a la creciente aparición de microbios resistentes, por ejemplo estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina (F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 1997, 39, Supl A: 1-6; A.P. Johnson, D.M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated?, J. Hosp. Infect, 2001 , (49), Supl A: 3-11 ) y recientemente también por primera vez estafilococos resistentes a vancomicina (B. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002, 102, 17) estas sustancias están perdiendo de manera creciente su eficacia terapéutica. La presente invención describe una nueva clase de inhibidores de la biosíntesis de la pared celular sin resistencias cruzadas con clases de antibióticos conocidas. Se ha descrito que el producto natural lisobactina y algunos derivados tienen actividad antibacteriana en US 4.754.018. El aislamiento y la actividad antibacteriana de lisobactina también se describen en EP-A-196 042 y JP 01132600. En WO04/099239 se describen derivados de lisobactina que tienen actividad antibacteriana. El efecto antibacteriano de lisobactina y katanosina A se describe además en O'Sullivan, J. ef al., J. Antibiot. 1988, 41, 1740-1744, Bonner, D. P. ef al., J. Antibiot. 1988, 41, 1745-1751 , Shoji, J. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 713-718 y Tymiak, A. A. er a/., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149-1 157.

La estabilidad de un ingrediente activo constituye un parámetro importante por su conveniencia como medicamento. La estabilidad es importante, entre otros, en el almacenamiento y la administración de medicamentos. Muchos productos naturales muestran una estabilidad que es insuficiente para medicamentos. El depsipéptido lisobactina que tiene actividad antibacteriana es hidrolizado en un medio acuoso neutro a básico (pH >·7) en un período de días. El resultado de ello es una "lisobactina abierta" que se abre por la lactona y no tiene actividad antibacteriana. Por ello resulta deseable obtener análogos activos de lisobactina con mayor estabilidad en el anillo. Un objeto de la presente invención comprende proveer compuestos alternativos de lisobactina que tienen un efecto antibacteriano comparable o mejorado, mayor tolerabilidad, por ejemplo menor nefrotoxicidad, y mayor estabilidad en un medio acuoso neutro a básico para el tratamiento de enfermedades por bacterias en seres humanos y animales. Se ha encontrado sorpresivamente en el contexto de esta invención que las lisobactina amidas (nonapéptido amidas cíclicas) tienen un efecto antibacteriano análogo a la lisobactina y son estables a la hidrólisis en un medio acuoso neutro a básico. Las lisobactina amidas son análogos aza de lisobactina que no han sido descritos hasta el momento, en donde la funcionalidad lactona central es reemplazada por una funcionalidad lactama. La invención hace referencia a compuestos de fórmula en donde R1 representa 2-metilprop-1-¡lo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-d¡metilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, R3 representa hidrógeno, CrC^alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmet¡lo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, CrC4-alquilanriino, hidroxicarbonilo, CrC4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, CrC^alquilaminocarbonilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros que se une a través de nitrógeno, representa (VCValquilo, C3-C7-cicloalqu¡lo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino (imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CV Valquilo, CrC-alcoxi, CrC4-alquilamino, hidroxicarbonilo, C C4-alcoxicarbon¡lo, aminocarbonilo y C1-C4- alquilaminocarbonilo, representa Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, (VCValquilo, C1-C4-alcoxi, C C^alquilamino, hidroxicarbonilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C1-C4- alquilaminocarbonilo, representa CrCe-alquilo, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino, [amino-(imino)metil]amino, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilam¡no y [amino(imino)metil]am¡no, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C-|-C4-alquilo, CrC4-alcoxi, (-Vd-alquilamino, hidroxicarbonilo, d-C4-alcox¡carbon¡lo, aminocarbonilo y C,-C4- alquilaminocarbonilo, representa d-Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C4-alquilo, C C -alcoxi, Crd-alquilamino, hidroxicarbonilo, C C^alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C C4- alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVC-alquilo, CVC4-alcox¡, CVCValquilamino, hidroxicarbonilo, C Gt-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y Ci-C - alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C1-C4-alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C -C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, CrCt-alcoxi, C C4-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrC^alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C C - alquilaminocarbonilo, R11 representa (VCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroanlo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino- 2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C1-C4- alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetra- hidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, VGt-alquilo, (-Vd-alcoxi, C1-C4-alquilamino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y Ct-C4- alquilaminocarbonilo, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos, excepto los co (la), en donde R1 representa 2-metilprop-l-ilo, 2,2-dimetilprop-1-¡lo, 2,2-dimetilbut-1-¡lo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-p¡r¡dilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tien¡lmetilo o 1,3-tiazol-4-ilmet¡lo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, y R 2 representa hidrógeno o metilo, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos, solvatos de las sales y prodrogas de los mismos, donde dichos compuestos están comprendidos por la fórmula (I) y son de las fórmulas mencionadas más adelante, y las sales, solvatos, solvatos de las sales y prodrogas de los mismos, así como los compuestos que están comprendidos por la fórmula (I) y que se mencionan más adelante como ejemplos de realizaciones, y las sales, solvatos, solvatos de las sales y prodrogas de los mismos, siempre que los compuestos estén comprendidos por la fórmula (I) y no se mencionan más adelante no sean ya sales, solvatos, solvatos de las sales y prodrogas. Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se relaciona con los enantiómeros o los diastereómeros, y sus mezclas respectivas. Los constituyentes estereoisoméricos uniformes se pueden aislar de forma conocida a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Cuando los compuestos de la invención puedan existir en formas tautoméricas, todas estas formas tautoméricas se incluirán en la presente invención. Las sales preferidas a los efectos de la presente invención son sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos de la invención. Sin embargo, también se incluyen las sales que por sí solas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de la invención o sales mixtas. Una sal mixta i significa, en el contexto de la presente invención, una sal adicional que comprende dos o más ácidos o bases diferentes, tal como, por ejemplo, una sal trifluoroacetato-mesilato. Las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos de la invención incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos de la invención también incluyen sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. A los efectos de la presente invención, los solvatos hacen referencia a aquellas formas de los compuestos de la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido a través de la coordinación con las moléculas del solvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. A los efectos de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otra manera: Alquilo, per se y "alq" y "alquilo" en alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que en general tiene entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4, con particular preferencia entre 1 y 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, 2,2-dimetilprop-1 -ilo, 2,2-dimetilbut-1 -ilo, n-pentilo y n-hexilo. Alcoxi, a modo de ejemplo y preferentemente, representa metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Alcoxicarbonilo, a modo de ejemplo y preferentemente, representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Alquiramino, representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma independiente entre sí), a modo de ejemplo y preferentemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, A/,/V-o metilamino, W,W-dietilamino, W-etil-W-metilamino, W-metil-W-n-propilamino, A/-isopropil-A/-n-propilamino, /V-ter-butil-/V-metilamino, /V-etil-W-n-pentilamino y W-n-hexil-W-metilamino. Un CVCa-alquilamino, por ejemplo, representa un radical monoalquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono cada uno por sustituyente de alquilo. Alquilaminocarbonilo. representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma independiente entre sí), a modo de ejemplo y preferentemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, ter-butilaminocarbonilo, n-pent¡|aminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, A/,/\/-dietilaminocarbonilo, /V-etil-A/-metilaminocarbonilo, W-metil-W-n-propilaminocarbonilo, W-isopropil-W-n-propilaminocarbonilo, /V-ter-butil-N-metilaminocarbonilo, N-e\ \-N-n-pentilaminocarbonilo y /V-n-hexil-A -metilaminocarbonilo. Un CVCa-alquilamino, por ejemplo, representa un radical monoalquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono cada uno por sustituyente de alquilo. Cicloalquilo, representa un grupo cicloalquilo que en general tiene entre 3 y 7 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. Heterociclilo, representa un radical monocíclico, heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 3 heteroátomos y/o grupos hetero de las series N, O, S, SO, S02, en donde un átomo de nitrógeno también puede formar un N-óxido. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados y, a modo de ejemplo y preferentemente, representan pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo. Heteroarilo, representa un radical aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 4 heteroátomos de las series S, O y N, a modo de ejemplo y preferentemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo. Halógeno, representa flúor, cloro, bromo y iodo, preferentemente flúor y cloro. Se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, R3 representa Crd-alquilo, fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-pirid¡lo, donde fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C4- alquilo, CVGt-alcoxi y C C4-alquilamino, representa Ci-C6-alquilo, C3-C7-c¡cloalquilmetilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, y donde cicloalquilmetilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4-alquilo, CVC^alcoxi, CVGt-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrC^alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y CrC^alquilaminocarbonilo, representa Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2- ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C4- alquilo, CrC^alcoxi y CVC^alquilamino, representa (.VCe-alquilo, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino, [amino-(¡mino)metil]amino, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, representa CVCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2- ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4- alquilo, (VQ-alcoxi y (-VGt-alquilamino, representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, y donde cicloalquilmetilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4-alquilo, C^-CValcoxi, CVC^alquilamino, hidroxicarbonilo, CVC^-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y CVC^alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, CrCValquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino y mercapto, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CrC4-alquilo, CVC - alcoxi y CpCValquilamino, representa hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C1-C4-alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C1-C -alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C d-alquilo, ( C4- alcoxi y CrC4-alquilamino, R11 representa metilo o etilo, donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin- 2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, y los solvatos de las sales de los mismos, excepto los compuestos de fórmula (la), en donde R1 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetílbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, y R12 representa hidrógeno o metilo, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, R2 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, R3 representa CrC -alquilo, 3-piridilo o fenilo, donde 3-piridilo o fenilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, metoxi, dimetilamino y dietilamino, R4 representa -CH(OH)-C C5-alquilo o -CH(OH)fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVCValquilo, Ci-C4-alcoxi y C G»- dialquilamino, R5 representa CrC6-alqu¡lo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo o trimetilsililmetilo, R6 representa C2-C4-alquilo lineal, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, R7 representa CVCValquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo o trimetilsililmetilo, R8 representa CVCValquilo, -CH2-OH, -CHÍOHJ-C Cs-alquilo o -CH(OH)fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4-alquilo, f-VCValcoxi y C1-C4- dialquilamino, R9 representa hidrógeno, C CValquilo, hidroximetilo o 2-amino-2-oxoetilo, R 0 representa hidrógeno, C C4-alquilo, 2-amino-2-oxoetilo o 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde CVC4-alquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino y hidroxi, con la excepción de que R 0 no es 4-aminobut-1-ilo, R11 representa metilo, donde metilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi y amino, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos, excepto los compuestos de fórmula (la), en donde R representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, R2 representa 2,2-dimetilprop-1-¡lo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, y R12 representa hidrógeno o metilo, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1 -ilo, trimetilsililmetilo o bencilo, donde bencilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo o trimetilsililmetilo, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo o 3-piridilmetilo, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, donde fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, CrC4- alquilo, CrC4-alcoxi y Crd-alquilamino, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa fenilo, donde fenilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, metoxi, dimetilamino y dietilamino, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I), en donde R8 representa -CH(OH)-CrC5-alquilo o -CH(OH)fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, CrC4-alcoxi y Ci-C dialquilamino, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R10 representa CrC6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino- 2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C -C4- alquilam|no)-2-oxoetilo o 2-(C -C4-alquilam¡no)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CrC4-alqu¡lo, C1-C -alcoxi, C d-alquilamino, hidroxicarbonilo, Ci-C4-alcox¡carbonilo, aminocarbonilo y C1-C4- alquilaminocarbonilo, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R10 representa (VCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2- amino-1 -hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)-metilo, 2-(C -C4-alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C1-C4-alquilamino)-1 -hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-te- trahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CrCValquilo, C1-C4- alcoxi y CrC4-alquilamino, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R10 representa metilo, etilo, 2-amino-2-oxoetilo o 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente hidroxi, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos. La invención además hace referencia a un método para preparar los compuestos de fórmulas (I), donde [A] compuestos de fórmula en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados que se han indicado, se hacen reaccionar en primer lugar con compuestos de fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados que se han indicado, Y1 representa íer-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y X1 representa halógeno, preferentemente bromo, cloro o flúor o hidroxi, y a continuación con un ácido y/o por hidrogenólisis, o [B] compuestos de fórmula en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados que se han indicado, se hacen reaccionar en primer lugar con compuestos de fórmula en donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han indicado, y Y1 representa fer-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y a continuación en una síntesis de 4 etapas a) con un reactivo fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, b) con un ácido, c) con un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, y d) por hidrogenólisis.

Método [A]: Si X1 es halógeno, la reacción en la primera etapa en general tiene lugar en solventes inertes, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, preferentemente en un rango de temperatura entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina o dimetilformamida, con preferencia piridina o dimetilformamida. Los ejemplos de bases son trietilamina, diisopropiletilamina o /v-metilmorfolina, con preferencia diisopropiletilamina. Si X1 es hidroxi, la reacción en la primera etapa en general tiene lugar en solventes inertes, en la presencia de un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, preferentemente en un rango de temperatura entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son los halohidrocarburos, tales como el diclorometano o el triclorometano, los hidrocarburos, tales como el benceno, el nitrometano, el dioxano, la dimetilformamida o el acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de estos solventes. Se prefiere particularmente diclorometano o dimetilformamida. Los ejemplos de reactivos deshidratantes adecuados son entonces carbodiimidas tal como, por ejemplo, clorhidrato de ?/,?/'-dietil-, ?/,?/'-dipropil-, ?/,?/'-diisopropil-, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, A/-(3-dimetilaminoisopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-W-propiloximetilpoliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonilo tal como carbonildiimidazol o compuestos 1,2-oxazolio tal como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-ter-but¡l-5-met¡lisoxazol¡o, o compuestos acilamino tal como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina o anhídrido propanfosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,/V,A/',A/'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato 2-(2-OXO-1 -(2H)-piridil)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TPTU), tetrafluoroborato de 0-(1 H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TCTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,A/,A/',A/-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilam¡no)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitr¡s(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) o W-hidroxisuccinimida o mezclas de los mismos, con bases. Los ejemplos de bases son los carbonatos de metales alcalinos, tales como, p.ej., el carbonato de sodio o potasio, o el bicarbonato, o las bases orgánicas, tales como las trial-quilaminas, p.ej., trietilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o düsopropiletilamina. La condensación se conduce preferentemente con HATU o con EDC en la presencia de HOBt. La reacción con un ácido en la segunda etapa del método preferentemente tiene lugar en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica. En la presente, los ácidos apropiados son el cloruro de hidrógeno en dioxano, el bromuro de hidrógeno en ácido acético o el ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. La hidrogenólisis en la segunda etapa del método en general tiene lugar en un solvente, en presencia de hidrógeno y paladio sobre carbón activado, preferentemente en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica. Los ejemplos de solventes son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en una mezcla con agua y ácido acético o ácido clorhídrico acuoso, con preferencia una mezcla de etanol, agua y ácido acético o una mezcla de isopropanol y ácido clorhídrico acuoso. Método [B]: La reacción de los compuestos de la fórmula (IV) con compuestos de la fórmula (V) en general tiene lugar en solventes inertes en la presencia de un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, preferentemente en un rango de temperatura entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son los halohidrocarburos, tales como el diclorometano o el triclorometano, los hidrocarburos, tales como el benceno, el nitrometano, el dioxano, la dimetilformamida o el acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes. Se prefiere particularmente diclorometano o dimetilformamida.

Los ejemplos de reactivos deshidratantes adecuados son entonces carbodiimidas tal como, por ejemplo, clorhidrato de ?/,?/'-dietil-, ?/, /'-dipropil-, ?/,?/'-diisopropil-, ?,?'-diciclohexilcarbodümida, N-(3-dimetilaminoisopropil)-/V'-etilcarbodi¡mida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-A/ -propiloximetilpoliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonilo tal como carbonildiimidazol o compuestos 1 ,2-oxazolio tal como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-fe -butil-5-metilisoxazolio, o compuestos acilamino tal como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina o anhídrido propanfosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(d¡metil-amino)fosfonio o hexafluorofosfato de 0-(benzotr¡azol-1-il)-W,W,W',W'-tetramet¡luronio (HBTU), tetrafluoroborato 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TPTU), tetrafluoroborato de 0-(1 H-6-clorobenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TCTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,A/,/\/',/ / -tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) o W-hidroxisuccinimida o mezclas de los mismos, con bases. Los ejemplos de bases son los carbonatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, el carbonato de sodio o potasio, o el bicarbonato, o las bases orgánicas, tales como las trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, A/-metilmorfolina, AZ-metilpiperidina, 4-dimetilam¡nopiridina o diisopropiletilamina. La condensación se conduce preferentemente con HATU o con una mezcla de EDC y HOBt. La reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la primera etapa (a) del método adicional en general tiene lugar en solventes inertes, preferentemente en un rango de temperatura entre 0°C y 40°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son halohidrocarburos tales como diclorometano o triclorometano, o éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano. Se prefiere particularmente tetrahidrofurano. La reacción con un ácido en la segunda etapa (b) del método preferentemente tiene lugar en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica.

En la presente, los ácidos apropiados son el cloruro de hidrógeno en dioxano, el bromuro de hidrógeno en ácido acético o el ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. La reacción en la tercera etapa (c) del método tiene lugar de manera análoga a la reacción de los compuestos de la fórmula (IV) con los compuestos de la fórmula (V). La hidrogenólisis en la cuarta etapa (d) del método generalmente tiene lugar en un solvente, en presencia de hidrógeno y paladio en carbón activado, preferentemente en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica. Los ejemplos de solventes son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en una mezcla con agua y ácido acético o ácido clorhídrico acuoso, con preferencia una mezcla de etanol, agua y ácido acético o una mezcla de isopropanol y ácido clorhídrico acuoso. Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen el significado indicado precedentemente, Primero con compuestos de la fórmula en donde R3 tiene el significado indicado precedentemente, y R13 representa cianometilo, p-nitrofenilo, o-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo (Pfp), N-hidroxiftalimidilo, N-hidroxisuccinimidilo (O-Su), 1-hidroxipiperidinilo o 5-cloro-8-hidroxiquinolinilo, y a continuación en una síntesis de 3 etapas a) con un ácido, b) con un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, y c) por hidrogenólisis. La reacción de los compuestos de la fórmula (VI) con compuestos de la fórmula (VII) en general tiene lugar en solventes inertes, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, preferentemente en un rango de temperatura entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano, dimetilacetamida, W-metilpirrolidina o dimetilformamida, con preferencia piridina o dimetilformamida. La reacción con un ácido en la primera etapa (a) del método preferentemente tiene lugar en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica. En la presente, los ácidos apropiados son el cloruro de hidrógeno en dioxano, el bromuro de hidrógeno en ácido acético o el ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. La reacción en la segunda etapa (b) del método tiene lugar de manera análoga a la reacción de los compuestos de la fórmula (IV) con los compuestos de la fórmula (V). La hidrogenólisis en la tercera etapa (c) del método generalmente tiene lugar en un solvente, en presencia de hidrógeno y paladio en carbón activado, preferentemente en un rango de temperatura de entre 0°C y 40°C a presión atmosférica. Los ejemplos de solventes son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en una mezcla con agua y ácido acético o ácido clorhídrico acuoso, con preferencia una mezcla de etanol, agua y ácido acético o una mezcla de isopropanol y ácido clorhídrico acuoso. Los compuestos de fórmulas (III), (V) y (VII) son conocidos o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos o con los métodos que se describirán más adelante, a partir de los correspondientes materiales de partida. Los compuestos de fórmulas (IV) y (VI) son conocidos o se pueden sintetizar en solución usando grupos protectores apropiados o sobre fase sólida mediante métodos de síntesis de péptidos conocidos o mediante los métodos que se describirán más adelante, a partir de los correspondientes materiales de partida. La preparación de los compuestos de la invención se puede ilustrar mediante los siguientes esquemas de síntesis.

?? Esquema de síntesis 2: Esquema de síntesis 3: Los compuestos de la invención presentan un rango valioso de efectos farmacológicos que no podían haberse predicho. Presentan un efecto antibacteriano. Por lo tanto, son apropiados para usar como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales. Los compuestos de la invención se distinguen por una menor nefrotoxicidad en comparación con la lisobactina. Los compuestos de la invención se distinguen por una estabilidad mejorada en un medio acuoso neutro a básico. Esta propiedad mejora el almacenamiento de los compuestos de la invención y su administración como medicamentos. Los nonadepsipéptidos descritos actúan como inhibidores de la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Las preparaciones de la invención son particularmente eficaces con bacterias y microorganismos bacteroides. Por ello son particularmente adecuados para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos en la medicina humana y veterinaria. Las preparaciones de la invención se pueden usar en principio contra todas las bacterias y microorganismos bacteroides que poseen una pared celular bacteriana (murein sacculus) y los sistemas de enzimas relevantes, por ejemplo contra los siguientes patógenos o mezclas de los siguientes patógenos: Los cocos Gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae) así como bacilos Gram-negativos tal como enterobacteriaceae, por ejemplo Escherichia coli, HaemophHus influenzae, Pseudomonas, Klebsiella, Citrobacter (C. freundii, C. divernis), Salmonella y Shigella; además Enterobacter (E. aerogenes, E. agglomerans), Hafnia, Serratia (S. marcescens), Providencia, Yersinia, así como el género Acinetobacter, Branhamella y Chlamydia. El rango antibacteriano además incluye bacterias estrictamente anaeróbicas tal como, por ejemplo, Bacteroides fragilis, representativos del género Peptococcus, Peptostreptococcus, así como del género Clostridium; otras micobacterias, por ejemplo M. tuberculosis. Los compuestos de la invención muestran un efecto particularmente pronunciado sobre cocos Gram-positivos, por ejemplo estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. carnosus), enterococos (£. faecalis, E. faecium) y estreptococos (S. agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes). La lista de patógenos anterior se ofrece meramente a modo de ejemplo, y bajo ninguna circunstancia ha de interpretarse de forma restrictiva. Los ejemplos que se pueden mencionar de enfermedades que pueden ser causadas por los patógenos mencionados o infecciones mixtas y que se pueden prevenir, mejorar o sanar con las preparaciones de la invención son: Enfermedades infecciosas en humanos tales como, por ejemplo, infecciones no complicadas y complicadas del tracto urinario, infecciones cutáneas y superficiales no complicadas, infecciones cutáneas y de tejidos blandos complicadas, neumonía de hospital y adquirida en la comunidad, neumonías nosocomiales, exacerbaciones agudas e infecciones bacterianas secundarias de bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, faringitis por estreptococos, meningitis bacteriana, uretritis/cervicitis gonocóccica y no gonocóccica no complicada, prostatitis aguda, endocarditis, infecciones intraabdominales no complicadas y complicadas, infecciones ginecológicas, enfermedad pélvica inflamatoria, vaginosis bacteriana, osteomielitis aguda y crónica, artritis bacteriana aguda, terapia empírica en pacientes con neutropenia febril, además de bacteremias, infecciones MRSA, diarrea infecciosa aguda, infecciones por Helicobacter pilorí, infecciones postoperatorias, infecciones odontogénicas, infecciones oftalmológicas, infecciones postoperatorias (incluyendo absceso periproctal, infecciones de heridas, infecciones biliares, mastitis y apendicitis aguda), fibrosis quística y bronquiectasis. Aparte de seres humanos, también se pueden tratar infecciones bacterianas en otras especies. Los ejemplos que se pueden mencionar son: Cerdos: diarrea, enterotoxemia, sepsis, disentería, salmonelosis, metritis-mastitis-síndrome de agalactia, mastitis; Rumiantes (ganado, ovejas, cabras): diarrea, sepsis, bronconeumonía, salmonelosis, pasteurelosis, infecciones genitales; Caballos: bronconeumonías, enfermedades articulares, infecciones puerperales y postpuerperales, salmonelosis; Perros y gatos: bronconeumonía, diarrea, dermatitis, otitis, infecciones del tracto urinario, prostatitis; Aves de corral (gallinas, pavos, codornices, palomas, aves ornamentales y otras): Infecciones por E. coli, trastornos crónicos de las vías respiratorias, salmonelosis, pasteurelosis, psitacosis. Del mismo modo, es posible tratar las enfermedades bacterianas en la cría y el manejo de peces productivos y ornamentales, en cuyo caso el espectro antibacteriano se extiende más allá de los patógenos mencionados con anterioridad para alcanzar otros patógenos, tales como, p.ej., Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsia, Yersinia. La presente invención se relaciona además con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades infecciosas bacterianas. Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas previamente. Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial las enfermedades mencionadas previamente. Los compuestos de la invención se usan preferentemente para la elaboración de medicamentos adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades bacterianas. Además, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial las enfermedades mencionadas previamente, usando una cantidad eficaz como antibacteriano de los compuestos de la invención. La presente invención se relaciona además con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención y al menos uno o más ingredientes activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas. Los ingredientes activos preferidos para la combinación son compuestos que tienen una actividad antibacteriana y que tienen un rango de efectos diferentes, en particular un rango de efectos suplementario, y/o que son sinérgicos con los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para tal fin, se pueden administrar de una forma apropiada, tal como, p.ej., por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva u ótica, o como un implante o un stent. Para estas rutas de administración, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de administración apropiadas. Los adecuadas para una administración oral las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior y que permiten suministrar los compuestos de la invención rápidamente y/o de una manera modificada, y que contienen a los compuestos de la invención en una forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo que tienen recubrimientos entéricos o recubrimientos que se disuelven con demora o que son insolubles y controlan la liberación del compuesto de la invención), tabletas o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), tabletas recubiertas con azúcar, gránulos, pelets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tener lugar evitando un paso de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar), o con la inclusión de un paso de absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión bajo la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las otras rutas de administración son apropiadas, p.ej., las formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, polvos para inhaladores, nebulizadores), gotas nasales, soluciones, rocíos; tabletas, películas/láminas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para las orejas o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones liofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, p.ej., parches), leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o stents. Los compuestos de la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Esto puede tener lugar de una forma conocida per se, a través de una mezcla con excipientes inertes, no tóxicos, apropiados para uso farmacéutico. Estos excipientes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro), y correctores del sabor y/o el aroma. Además, la presente invención se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención, comúnmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico, y con su uso para los propósitos mencionados con anterioridad.

En general ha demostrado ser ventajoso administrar con una administración intravenosa cantidades que comprenden entre 0,001 y 100 mg/kg aproximadamente, preferentemente entre 0,1 y 10 mg/kg aproximadamente, de peso corporal para obtener resultados eficaces, y con una administración oral la dosificación comprende entre 0,01 y 50 mg/kg aproximadamente, preferentemente entre 0,5 y 10 mg/kg, de peso corporal. Sin embargo, puede ser necesario cuando fuera apropiado apartarse de las cantidades establecidas, en particular en función del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual al ingrediente activo, la naturaleza de la preparación y el tiempo o intervalo sobre el cual tiene lugar la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser suficiente emplear cantidades menores que la cantidad mínima mencionada con anterioridad, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite máximo establecido. En el caso en que se administren cantidades mayores, será aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales durante el día. Los datos de porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son, a menos que se indique de otra manera, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones entre los solventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración para las soluciones de líquidos/líquidos se basan en cada caso en el volumen. Las figuras adjuntas muestran los diagramas de estabilidad para ejemplos de compuestos seleccionados, y lisobactina como ejemplo comparativo. Ellas muestran: Fig. 1: Un gráfico del cambio en la concentración de lisobactina y de un producto de degradación de lisobactina en el tiempo en una solución acuosa, ligeramente alcalina. Fig. 2 Un gráfico del cambio en la concentración del compuesto del ejemplo 19 en el tiempo en una solución acuosa, ligeramente alcalina.

Fig. 3 Un gráfico del cambio en la concentración del compuesto del ejemplo 23 en el tiempo en una solución acuosa, ligeramente alcalina. Fig. 4 Un gráfico del cambio en la concentración del compuesto del ejemplo 25 en el tiempo en una solución acuosa, ligeramente alcalina. Fig. 5 Un gráfico del cambio en la concentración del compuesto del ejemplo 40 en el tiempo en una solución acuosa, ligeramente alcalina. A. Ejemplos Abreviaturas abs. absoluto ac. acuoso BHI infusión de cerebro-corazón Boc íer-butoxicarbonilo conc. concentrado DCC diciclohexilcarbodiimida. DCI ionización química directa (en MS) DCM diclorometano DIEA A ./V-diisopropiletilamina DMAP 4-A/,/V-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida EA acetato de etilo EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (también EDCI) EDCxHCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDTA ácido etilendiamintetraacético El ionización por impacto de electrones (en MS) eq. equivalente(s) ESI ionización por electroatomización (en MS) Ej. ejemplo h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',A/- tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento LC-MS espectroscopia de masa acoplada a cromatografía liquida LDA Diisopropilamida de litio LHMDS hexametildisilazida de litio LLA(3-ciclohexilo D-Leu-Leu-(3-ciclohexil)Ala ) LLF D-Leu-Leu-Phe MALDI ionización/deserción con láser asistido por matriz MIC concentración inhibidora mínima Min minuto/minutos MRSA Staphilococcus aureus resistente a meticilina MS espectroscopia de masa MTBE ter-butiléter de metilo NCCLS Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico neg. negativo NMM W-metilmorfolina NMR espectroscopia de resonancia magnética nuclear: org. orgánico p.a. pro análisis Pd paladio Pú-C paladio sobre carbón pos. positivo PTFE politetrafluoroetileno cuant. cuantitativo RP- HPLC HPLC de fase reversa RT temperatura ambiente Rf factor de retención (en cromatografía en capa delgada) R, tiempo de retención (en HPLC) sat. saturado TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol- 1-il-/S/,A/,A/', V -tetrametiluronio TCTU tetrafluoroborato de 0-(-6-clorobenzotr¡azol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luran¡o TFA ácido trifluoroacético TFE 2,2,2-trifluoroetanol THF tetrahidrofurano TMG W,N,A/,/V-tetrametilguanidina TMSE (2-(trimetilsilil)etilo) TOF tiempo de vuelo UV ultravioleta VRSA Stapilococcus aureus resistente a vancomicina XPHOS diciclohexil(2',4'>6'-triisopropilbifen¡l-2-il)fosfina Z, Cbz benciloxicarbonilo Referencias Con respecto a la nomenclatura de péptidos y ciclodepsipéptidos, compárese: 1. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recomendaciones 1993), 1993, publicaciones Blackwell Scientific. 2. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recomendaciones 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, Reino Unido. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373, y la literatura citada en la misma.

Materiales y métodos Métodos analíticos Método 1 : Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergy 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A - 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos a 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3,0 minuto/4,5 min. a 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 2: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergy 2µ Max-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + TFA 0,05%; eluyente B: 1 I de acetonitrilo; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A - 2,5 minutos de 30% de A 3,0 minutos de 5% de A - 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos a 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3,0 minuto/4,5 min. a 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 3: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Serie; UV DAD; columna: Kromasyl C18, 60 x 2,1 mm, 3,5 pm; eluyente A: agua/ácido perclórico 0,5%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-0,5 min de 2%de B, 0,5-4,5 min de 2-90% de B, 4,5-6,5 min de 90% de B, 6,5-6,7 min de 90-2% de B, 6,7-7,5 min de 2% de B; velocidad de flujo: 0,75 ml/minuto, horno: 30°C, detección UV a 210 nm. Método 4: Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasyl 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos de 2% de B, 0,5 minutos de 2% de B, 4,5 minutos de 90% de B, 9 minutos de 90% de B, 9,2 minutos de 2% de B, 10 minutos de 2% de B; velocidad de flujo: 0,75 ml/minuto; temperatura de la columna: 30°C; detección: UV a 210 nm. Método 5: Instrumento: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador de solvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de columna: 30°C; eluyente A: ácido perclórico 0,05%-70% en agua; eluyente B: acetonitrilo, velocidad de flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min de 10% de B, rampa, 4-5 min de 90% de B, rampa, 5,5 min de 10% de B. Método 6: Instrumento: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador de solvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de columna: 30°C; eluyente A: TFA 0,01% en agua; eluyente B: TFA 0,01% en acetonitrilo; velocidad de flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min de 10% de B, rampa, 4-5 min de 90% de B, rampa, 5,5 min de 10% de B. Método 7: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Synergy 4 ? Hydro-RP 80A, 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de horno: 30°C; eluyente A: agua + ácido perclórico 0,05%-70%; eluyente B: acetonitrilo, velocidad de flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min de 10% de B, rampa, 4-5 min de 90% de B, rampa, 5,5 min de 10% de B. Método 8: Instrumento: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador de solvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de columna: 40°C; eluyente A: ácido perclórico 0,05%-70% en agua; eluyente B: metanol; velocidad de flujo: 2,00 ml/min; ¡socrático: 0-7 min con 55% de B. Método 9: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 µ, 4,6 mm x 150 mm; eluyente A: 1 I de agua + TFA 0,1%; eluyente B: 400 mi de acetonitrilo/600 mi de agua + TFA 0,1%; gradiente: 0,0 min a 100% de A, 1,3 min a 10% de B, 18,0 min a 80% de B, 20,0 min a 80% de B, 21,0 min a 100% de B, 25,0 min a 100% de B, 26,0 min a 0% de B, 30,0 min a 0% de B. Velocidad de flujo: 1 ml/minuto; homo: 40°C; detección UV: 210 nm. Método 10: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 µ, 4,6 mm x 150 mm; eluyente A: 1 I de agua + TFA 0,1%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min a 100% de A, 15,0 min a 100% de B, 17,0 min a 100% de B, 18,0 min a 100% de A. Velocidad de flujo: 1 ml/minuto; horno: 40°C; detección UV: 210 nm. Método 11 : Tipo de instrumento de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 µ, 4,6 mm x 150 mm; eluyente A: 1 I de agua + TFA 0,1%; eluyente B: 400 mi de acetonitrilo/600 mi de agua + TFA 0, 1 %; gradiente: 0,0 min a 100% de A, 2,0 min a 10% de B, 50,0 min a 80% de B, 52,0 min a 100% de B, 55,0 min a 100% de A, 60,0 min a 100% de A. Velocidad de flujo: 1 ml/min; horno: 40°C; detección UV: 210 nm. Método 12: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1050 Series; columna SymmetryPrep™C 8, Waters, 50 x 2, 1 mm, 3,5 pm; eluyente A: agua/TFA 0,1%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-3 min a 0% de B, 3,01-9 min a 100% de B, 9,01-11 min a 100% de B, 11 ,01-12 min a 0-100% de A; horno: 40°C; velocidad de flujo: 0,4 ml/minuto; detección UV: 210 nm. Método 13: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; columna: Chromolith Speed ROD RP18; eluyente A: 1 I de agua + TFA 0,05%; eluyente B: 1 I de acetonitrilo; gradiente: 0,0-0,5 min a 95% de A, 0,51-3,0 min a 5-95% de B, 3,01-3,80 min a 95%de A; velocidad de flujo: 5 ml/min; horno: 40°C; detección UV: 210 nm. Método 14: columna (columna de acero, dimensiones 250 x 4,6 mm); fase estacionaria (sílica/poliamida compuesta quiral KBD 5326, basado en el selector poli(/V-metacriol¡l-L-leuc¡na diciclopropilmetilamida); eluyente: acetato de etilo, ¡socrático; velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 25°C; detección UV: 220 nm; muestra: inyección de 10 µ?. Método 15: fase estacionaria (Chiralcel OD); eluyente: i-hexano/i-PrOH : 9/1 , ¡socrático; velocidad de flujo: 2 ml/min; temperatura: 25°C; detección UV: 254 nm. Método 16: Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; columna: Chiralpack AD-H, 250 mm x 4,6 mm; eluyente A: isohexano, eluyente B: etanol + 0,2% de TFA + 1% de H20; ¡socrático; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; horno: 40°C; detección UV: 230 nm. Método 17: Daicel Chiralpak AD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm, hexano/2-propanol/metanol 85/6/9, velocidad de flujo: 2,0 ml/min, detección UV a 254 nm. Método 18: Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1 100; columna: Phenomenex Synergy 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A - 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A -> 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 min a 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 19: Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1100; columna: Phenomenex Gemini 3 µ C-18 100 A, 30 mm ? 3 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A - 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 min a 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 20: Detección UV: 210 nm. Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergy 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A - 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A - 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 min a 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 21 : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Phenomenex Synergy 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A -> 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 min a 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Método 22: Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 minutos de 100% de A - 0,2 minutos de 100% de A -> 2,9 minutos de 30% de A -> 3,1 minutos de 10% de A - 5,5 minutos de 10% de A; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 210 nm. Método 23: Tipo de instrumento de MS: Micromass LCT (ESI pos./neg.); tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD 1100 Series; columna Symmetry-Prep™C18, Waters, 50 x 2,1 mm, 3,5 µ?t?; eluyente A: agua/ácido fórmico 0,1%; eluyente B: acetonitrilo/ácido fórmico 0,1%; gradiente: 0-1 min a 0% de B, 1-6 min a 0-90% de B, 6-8 min a 90-100% de B, 8-10 min a 100% de B, 10-10,1 min a 100-0% de B, 10,1-12 min a 0% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía. Horno: 40°C; velocidad de flujo: 0,5 ml/min (brevemente hasta 1 ml/min a 10, 1 min), detección UV: 210 nm. Método 24: Los espectros de TOF-HR-MS-ESI+ se registraron con un instrumento Micromass LCT (voltaje capilar: 3,2 KV, voltaje de cono: 42 V, temperatura de la fuente: 120°C, temperatura de desolvatación: 280°C). Se usa una bomba de jeringa (Harvard Apparatus) para la distribución de la muestra para este fin. Se usa leucina-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) como estándar. Método 25: Las investigaciones con MALDI-MS/MS se condujeron con un analizador 4700 Proteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, EE.UU.) que está equipado con óptica iónica TOF/TOF y un láser de 200 Hz Nd:YAG (355 nm). Los iones cuasi moleculares se aceleran en la fuente de iones con 8 kV, se seleccionan con un deflector eléctrico (MS1 ) y se hacen colisionar con átomos de argón en una celda de colisión dispuesta entre MS1 y MS2. Los iones de fragmento resultantes se vuelven a acelerar con 15 kV y se caracterizan con el segundo analizador de masa con tiempo de vuelo (MS2). Cromatografía preparativa Método 26: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Nucleodur C18 Gravity, Macherey-Nagel, 5 µ?t?; 250 x 21 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%-0, 1%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8 min a 5% de B, 8-40 min a 5-60% de B, 40-60 min a 60% de B, 60-75 min a 60-100% de B, 75-80 min a 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 7-15 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 27: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Nucleodur C18 Gravity, Macherey-Nagel, 5 µ?t?; 250 x 21 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%-0, 1%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8 min a 5% de B, 8-40 min a 5-60% de B, 40-60 min a 60% de B, 60-75 min a 60-100% de B, 75-80 min a 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 7-15 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 28: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Nucleodur Cíe Gravity, Macherey-Nagel, 5 µ?t?; 250 * 40 mm; eluyente A: agua/TFA 0,05-0, 1 %; eluyente B: acetonitrilo/TFA 0,05-0, 1 %; gradiente: 0-10 min a 10% de B, 10-24 min a 10-30% de B, 24-28 min a 30-50% de B, 28-35 min de 50% de B, 35-45 min a 50-60% de B, 45-53 min a 60-70% de B, 53-60 min a 60-90% de B, 60-70 min a 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 15-45 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 29: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Nucleo-dur C18 Gravity, Macherey-Nagel, 5 pm; 250 x 21 mm; eluyente A: agua/ácido acético 0,2%; eluyente B: acetonitrilo/ácido acético 0,2%; gradiente: 0-10 min a 10% de B, 10-24 min a 10-30% de B, 24-28 min a 30-50% de B, 28-35 min de 50% de B, 35-45 min a 50-60% de B, 45-53 min a 60-70% de B, 53-60 min a 60-90% de B, 60-70 min a 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 7-15 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 30: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Nucleodur C18 Gravity, Macherey-Nagel, 5 pm; 250 * 40 mm; eluyente A: agua/ácido acético 0,2%; eluyente B: acetonitrilo/ácido acético 0,2%; gradiente: 0-10 min a 10% de B, 10-24 min a 10-30% de B, 24-28 min a 30-50% de B, 28-35 min de 50% de B, 35-45 min a 50-60% de B, 45-53 min a 60-70% de B, 53-60 min a 60-90% de B, 60-70 min a 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 15-45 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 31 : Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Kromasyl-100A C18, 5 pm; 250 * 30 mm; eluyente A: agua/ácido acético 0,25%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-3 min a 5% de B, 3-30 min a 5-100% de B, 30-38 min de 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 25 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 32: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: KromasyMOOA C18, 5 pm; 250 * 30 mm; eluyente A: agua/TFA 0,05-0,5%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5 min a 5% de B, 5,01-10 min a 10% B, 10,01-20 min a 40% B, 20,01-27 min a 50% de B, 27,01-40 min a 60% de B, 40,01-45 min a 90% de B, 45,01-60 min a 100% de B; velocidad de flujo: 15-60 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 33: Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm; columna: Kromasyl RP-18 5 pm, 100 A, 250 x 20 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%; eluyente B: acetonitrilo + TFA 0,05% Velocidad de flujo: 10 ml/min; 0-3 min de 10% de B, rampa, 30-38 min de 90% de B, 38-45 min de 10% de B. Método 34: Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm; columna: Gromsilo ODS-4HE 10 µ???, 250 x 40 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%; eluyente B: acetonitrilo + TFA 0,05% Velocidad de flujo: 20 ml/min; 0-3 min de 10% de B, rampa, 30-35 min de 90% de B, 35-40 min de 90% de B. Método 35: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Waters Symmetry-PrepTM C18, 7 pm, 300 * 19 mm; eluyente A: agua/ácido acético glacial 0,2%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8 min a 5% de B, 8-25 min a 5-100% de B, 25,01-40 min de 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 15 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 36: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombas binario; columna: Waters Symmetry-PrepTM C18, 7 pm, 300 ? 19 mm; eluyente A: agua/TFA 0,1%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5 min a 5% de B, 5,01-32 min a 5-100% de B, 32,01-35 min de 100% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía; velocidad de flujo: 15 ml/min; detector UV a 210 nm. Método 37: Columna: Kromasyl-100 C18, 5 pm; 250 * 20 mm; eluyente A: 25% de agua + 0,2 de TFA/75% de acetonitrilo; ¡socrático; 0-8,5 min; velocidad de flujo: 25 ml/min; detector UV a 220 nm; temperatura 30°C. Método 38: columna (columna de acero, dimensiones 250 x 30 mm); fase estacionaria (sílica/poliamida compuesta quiral KBD 5326, basado en el selector pol¡(/V-metacr¡olil-L-leucina diciclo-propilmetilamida); eluyente de acetato de etilo, ¡socrático; velocidad de flujo: 25 ml/min; temperatura: 24°C; detección UV: 225 nm; muestra: inyección repetitiva de 2000 µ?. Método 39: columna (columna de acero, dimensiones 430 x 75 mm); fase estacionaria (silica/poliamida quiral basado en el selector poli(/\/-metacriloil-D-leucina diciclopropilmetilamida); eluyente de isohexano (80%)/THF (20%), ¡socrático; velocidad de flujo: 200 ml/min; temperatura: 24°C; detección UV: 254 nm; muestra: inyección repetitiva de 10000 µ?. Método 40: columna (columna de acero, dimensiones 250 x 20 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm); eluyente: isohexano (70%)/ 2-propanol + 0,2% de ácido acético + 1 % de agua (30%), ¡socrático; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 29°C; detección UV: 220 5 nm; muestra: inyección repetitiva de 750 µ?. Método 41 : Gilson Abimed HPLC; columna: Daicel Chiralpak AD-H 5 µ??; 250 x 20 mm; eluyente A: ¡sohexano, eluyente B: 0,2% de ácido acético/ 1 % de agua/ 2-propanol; ¡socrático; velocidad de flujo: 15 ml/min; detector UV a 212 nm. Método 42: columna (columna de acero, dimensiones 500 x 40 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD 20 pm), isohexano/ isopropanol/ metanol 95/2/3, velocidad de flujo: 100 ml/minuto; detección UV: 230 nm. Método 43: Instrumento: Gilson Abimed HPLC; detector de UV a 210 nm; sistema de bombas binario; columna: SymmetryPrep™Ci8, Waters, 7 pm; 300 mm x 19 mm; velocidad de flujo: 25 ml/min; eluyente A: agua/TFA 0,2%; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-10 min a 15-65% de B, luego regeneración de la columna de cromatografía. Método 44: Gilson Abimed HPLC; detector de UV a 210 nm; columna: Waters Symmetry-PrepTM C-18, 7 pm, 300 * 19 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%; eluyente B: acetonitrilo + TFA 0,05% Velocidad de flujo: 10 ml/min; 0-3 min de 10% de B, rampa, 30-38 min de 90% de B, 38-45 min de 10% de B. Método 45: La cromatografía sobre gel se realiza sin presión sobre Sephadex LH-20 (Pharmacia). Las fracciones se toman de acuerdo con la actividad UV (detector de UV para 254 nm, Knauer) (recolector de fracciones ISCO Foxi 200). Dimensiones de la columna: 32 ? 7 cm (escala 1000-100 pmol); 30 ? 4 cm (escala 100-10 pmol); 25 * 2 cm (escala de 10-1 pmol). Se usa metanol como eluyente. Método 46: Gilson Abimed HPLC; detector de UV a 210 nm; columna: Biotage Flash40 RP-18 o módulo compatible Varían Metaflash C18 40M, 35 pm, 150 ? 40 mm; eluyente A: agua + TFA 0,05%; eluyente B: acetonitrilo + TFA 0,05% Velocidad de flujo: 40 ml/min; 0-3 min de 10% de B, rampa, 30-38 min de 90% de B, 38-45 min de 10% de B. Método 47: La separación preparativa de los fragmentos 1-3 y 4-1 1 por clivaje por quimiotripsina de dihidrolisobactina mediante cromatografía de fase reversa. Columna: Fuente 15-RPC (GE-Health-Care), 5 cm de diámetro, 12 cm de longitud, 235 mi de volumen. Eluyente A: ácido fórmico 0, 1 % en agua Eluyente B: ácido fórmico 0, 1 % en metanol. Velocidad de flujo: 30 ml/minuto; detección UV: 215 nm, 280 nm. Carga: aproximadamente 6-7 mg de proteínas totales /mi de resina. Carga de la muestra: La columna se equilibra con el eluyente A, la solución de mezcla de clivaje filtrado por 0,2 pm se coloca sobre la columna que luego se lava con el eluyente A. Elución: 0-45% en aproximadamente 18 volúmenes de columna, subsiguiente lavado con aproximadamente 1 ,3 volúmenes de columna de 100% B. Fraccionamiento: se recolectan fracciones de 50 mi desde el comienzo de la elución. CIP: La columna se lava con 2 volúmenes de columna de una solución de hidróxido de sodio 1 N a una velocidad de flujo reducida (5 ml/min). Métodos específicos para analizar aminoácidos y péptidos Método 48: Los análisis de aminoácidos se efectúan usando un analizador de aminoácidos LC 3000 de Eppendorf/Biotronik. Se usa un programa de separación Eppendorf/Biotronik estándar ligeramente modificado. Los programas de separación y la función del analizador se describen con detalle en el manual del instrumento (Handbuch des Aminosáurenanalysators LC 3000, Wissenschaftliche Geráte GmbH Biotronik, Maintal, 1996). Método 49: La electroforesis capilar permite separar péptidos y proteínas sobre la base de su carga en el campo eléctrico. La calidad de la separación depende entonces de la solución amortiguadora, del pH, de la temperatura y de lós aditivos usados. Los capilares empleados son las denominadas columnas de sílica fusionadas con un diámetro interno de 50-100 pm. Este método constituye un muy buen criterio para evaluar la pureza de un péptido y para monitorear la formación de los productos de clivaje enzimático. Los péptidos dihidrolisobactina y octahidrolisobactina eluyen a los 21 min aproximadamente, el fragmento 4-11 a los 18 min aproximadamente, 1-3 (LLF) a los 24 min aproximadamente, 1-3 (LLA(3-ciclohexilo)) a los 22 min aproximadamente, las formas desamidadas como un pico doble aproximadamente a los 30 min (1-1 1 ) y 24 min (4-11 ) de la columna capilar. Se observa claramente un gran incremento en los productos deamidados después de 24 h en la solución amortiguadora. Se investigan aproximadamente 4 ng de los productos de clivaje enzimático o de los compuestos de partida dihidrolisobactina y octahidrolisobactina o de la mezcla mediante electroforesis capilar sobre una columna de vidrio (longitud 72 cm, diámetro interno de 50 pm). Condiciones: corriente de 90 µ?, temperatura de columna 25°C, solución amortiguadora de fosfato 100 mM de pH 3,0, detección de.

UV a 210 nm, carga bajo presión en 3 segundos. Método 50: Se cargan 3 nmol de fragmentos disueltos en acetonitrilo 60%/TFA 0,1% sobre una lámina de secuenciador preincubada con Polibren®. Las proteínas se secuencian usando el ciclo de secuenciador normal. Los aminoácidos PTH se identifican por medio de HPLC en línea con la ayuda de un estándar de PTH de 40 pmol. Los aminoácidos no proteinogénicos se identifican por su posición relativa con respecto al estándar de aminoácidos. La pureza de los péptidos se estima según el aminoácido del 1er ciclo de PTH. Los diversos péptidos se secuencian sobre 4 a 12 etapas. Otros métodos analíticos y preparativos Método 51: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min de 90% de A -> 2 min de 65% de A - 4,5 min de 5% de A - 6 min de 5% de A; velocidad de flujo: 2 ml/minuto; homo: 40°C; detección UV: 208-400 nm. Método 52: Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergy 2µ Max-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min de 90% de A - 0,1 min de 90% de A - 3,0 min de 5% de A - 4,0 min de 5% de A 4,01 min de 90% de A; velocidad de flujo: 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 53: Instrumento: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador de solvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de columna: 30°C; eluyente A: TFA 0,01% en agua; eluyente B: TFA 0,01% en acetonitrilo; velocidad de flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min de 10% de B, rampa, 10-14 min de 90%, reacondicionamiento. Método 54: Instrumento: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1313A), desgaseador de solvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de columna: 30°C; eluyente A: TFA 0,01% en agua; eluyente B: TFA 0,01% en acetonitrilo; velocidad de flujo: 1,40 ml/min; gradiente: 0 min de 10% de B, rampa, 2,5-5 min de 90%, reacondicionamiento. Método 55: Columna (columna de acero, dimensiones 250 x 20 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm); eluyente: isohexano (90%)/ etanol + AcOH 0,2% + H20 1% (10%), ¡socrático; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 30°C; detección UV: 220 nm; muestra: inyección repetitiva de 500 pl. Método 56: Columna (columna de acero, dimensiones 250 x 4,6 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm); eluyente: isohexano (90%)/ etanol + AcOH 0,2% + H20 1% (10%), ¡socrático; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; temperatura: 30°C; detección UV: 220 nm; muestra: inyección de 10 µ?. Método 57: Columna: Columna: Kromasyl 100 C18, 60 x 2,1 mm, 3,5 pm, horno para columna a 30°C, velocidad de flujo: 0,75 ml/min, detector: 210 nm, tiempo de corrida: 15 min; eluyente A: agua con 5 mi de HCI04 / litro de agua), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 min de 2% de B, rampa, 9-13 min de 98% de B, reacondicionamiento. Método 58: (HPLC preparativa quiral, Chiralpak AD-H 40-60); columna (columna de acero, dimensiones 250 x 20 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm); eluyente: isohexano (40%)/ etanol + AcOH 0,2% + H20 1% (60%), ¡socrático; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 30°C; detección UV: 220 nm; muestra: inyección repetitiva de 500 µ?. Método 59: (HPLC analítica quiral, Chiralpak AD-H 40-60); columna (columna de acero, dimensiones 250 x 4,6 mm); fase estacionaria (Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm); eluyente: isohexano (40%)/ etanol + AcOH 0,2% + H20 1% (60%), ¡socrático; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; temperatura: 30°C; detección UV: 220 nm; muestra: inyección de 10 µ?. Procedimientos Generales Procedimiento 1 (eliminación de grupos protectores Boc con TFA): El compuesto protegido con Boc se suspende en diclorometano (1/5-1/10 de la solución de reacción) y a continuación, bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega TFA 30% en diclorometano (aproximadamente 1 ml/10 mg de material de partida en escala 100-1 milimolar, aproximadamente 1 ml/1 mg en escala 100-1 micromolar), y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que el cromatograma HPLC muestra una conversión completa (por ejemplo método 1). El solvente luego se separa por destilación al vacío, no debiendo exceder la temperatura del baño los 30°C. El producto crudo se suspende en tolueno, se concentra nuevamente en evaporador rotatorio, y se seca bajo alto vacío. Este procedimiento se repite varias veces (entre dos y cinco veces). Si la pureza del producto es insuficiente, se purifica donde sea apropiado por cromatografía, por ejemplo por HPLC preparativa o por cromatografía en gel. Procedimiento 2 (eliminación de grupo protector Boc con TFA 30% en diclorometano): El material de partida se recoge en TFA 30% (solución en diclorometano) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente luego se separa por destilación al vacío, no debiendo exceder la temperatura del baño los 30°C. El producto luego se seca hasta peso constante bajo vacío por bomba de aceite. Procedimiento 3 (eliminación de grupo protector Boc con ácido clorhídrico 4N en dioxano): El compuesto protegido con N-(ter-butoxicarbonilo)-(1 mmol) se provee en dioxano (2-3 mi) bajo una atmósfera protectora de gas argón. A temperatura ambiente o enfriándose con hielo y bajo agitación vigorosa, se agrega ácido clorhídrico 4N en dioxano (30 mi) por goteo. Se continúa la agitación hasta gue el análisis por HPLC analítica (Método 1) indica la conversión completa (aproximadamente entre 30 min y 2 h). La mezcla de reacción se evapora al vacío a temperatura ambiente. El producto crudo se recoge en una pegueña cantidad de diclorometano y nuevamente se elimina el solvente al vacío. Este procedimiento se repite varias veces con tolueno (dos veces) y con diclorometano (dos veces). Finalmente el producto crudo se liofiliza o se hace reaccionar inmediatamente después de secarse bajo alto vacío. Si la pureza del producto es insuficiente, se purifica donde sea apropiado por cromatografía, por ejemplo por HPLC preparativa o por cromatografía en gel. Procedimiento 4 (hidrogenólisis de éster 1): El benciléster peptídico se disuelve en metanol o dioxano (aproximadamente 3-10"4 - 2-10"3 mol/I), a continuación se agrega TFA acuoso 0,1% o ácido clorhídrico 0,1N (6-10 eg.), y, bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega paladio-carbón 10% (10 mol%). La hidrogenación se lleva a cabo a temperatura ambiente bajo presión atmosférica hasta gue el análisis por HPLC analítica (por ejemplo método 1 ) indica la conversión 5 completa. La mezcla de reacción se filtra (por ejemplo a través de kieselgur, Celite ), se concentra al vacío y se seca bajo alto vacío. Si la pureza del producto es insuficiente, se purifica donde sea apropiado por cromatografía, por ejemplo por HPLC preparativa o por cromatografía en gel. Procedimiento 5 (hidroqenólisis de éster 2): El benciléster peptídico se disuelve en metanol (aproximadamente 3-10'4 - 2 0"3 mol/I) y, bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega paladio-carbón 10% (2-10 mol%). La hidrogenación se lleva a cabo a temperatura ambiente bajo presión atmosférica hasta que el análisis por HPLC analítica (por ejemplo método 1 ) indica la conversión completa. La mezcla de reacción se filtra (por ejemplo a través de kieselgur, Celite®), se concentra al vacío y se seca bajo alto vacío. Si la pureza del producto es insuficiente, se purifica donde sea apropiado por cromatografía, por ejemplo por HPLC preparativa o por cromatografía en gel. Procedimiento 6 (hidrólisis de éster): El éster carboxílico (3 mmol) se provee bajo una atmósfera protectora de gas argón en THF/agua/DMF 200/100/2,5 (20 mi). A 0°C, controlando estrictamente la temperatura, se agrega hidróxido de litio en polvo (3,6 mmol, 1 ,2 eq.) en porciones a la solución agitada vigorosamente. Si se observa que la conversión no se completa después de 2 h según HPLC analítica (método 13), se agrega nuevamente hidróxido de litio sólido (3,3 mmol, 1 ,1 eq.). Este procedimiento se repite hasta completarse la conversión, después de lo cual la mezcla de reacción se ajusta a pH 3-4 a 0°C usando ácido clorhídrico acuoso 0,1 N, se concentra al vacío y a continuación se seca por congelamiento. El producto crudo luego puede someterse a cromatografía en gel (por ejemplo método 45) y/o refinar la purificación por HPLC preparativa (por ejemplo método 31 ). Procedimiento 7 (acoplamiento de péptido sobre resina): El aminoácido protegido con Fmoc unido a resina de clorotritilo se mezcla con una solución de piperidina en D F 20% y se agita durante 30 min. La solución luego se separa por filtración con succión a través de un disco fritado, se agrega nuevamente solución de piperidina, y se continúa la agitación durante otros 30 min. La solución se separa por filtración con succión, y la resina se lava con DMF, metanol, THF y diclorometano. El polímero desprotegido se suspende en DMF (1 mi de solvente por cada 100 mg de resina) y se agregan el aminoácido protegido con Fmoc (1 ,3-2,0 eq.), DIEA (2,0-3,0 eq.) y TBTU (1 ,5-2,0 eq.) disueltos en DMF. La resina se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento posterior, el polímero se recoge por filtración con succión en un disco fritado y a continuación se lava con DMF, THF y diclorometano. Después de separar una muestra en ácido acético /trifluoroetanol/diclorometano 1 :1 :3, el péptido obtenido puede confirmarse por análisis. Procedimiento 8 (síntesis automática en fase sólida con robot Chemspeed): Instrumento: Chemspeed ASW 2000, equipado con reactores de 75 mi y filtración directa con succión del desecho de solvente. Mezcla por vértex. Reactivos: Se utilizan aminoácidos con el grupo protector W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonilo] (grupo Fmoc) en la posición ?/2. Además del grupo protector Fmoc en la posición ?/2, se utiliza un grupo protector adicional en la cadena lateral de los siguientes aminoácidos: arginina y D-arginina que llevan cada uno un grupo [(2,2,5,7, 8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonilo (grupo PMC) en la función guanidina; serina y treonina se encuentran protegidos en su cadena lateral como 03-fer-butilserina y -treonina, respectivamente. Los grupos amino de las cadenas laterales de lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico y ácido 2,3-diaminobutírico están protegidos con grupos benciloxicarbonilo (grupos Cbz). Procedimiento: Se proveen 1 ,7 g de resina de cloruro de 2-clorotritilo (Iris Biotech, Nro. CAS 42074-68-0) (cargada previamente con un a-aminoácido protegido con Fmoc, 0,85 mmol/g) seca en cada reactor, se agregan 17 mi de DMF y la mezcla se agita durante 30 min. La DMF se elimina por filtración con succión. Con el fin de sintetizar los octapéptidos descritos se llevan a cabo 7 ciclos de desprotección-acoplamiento, donde cada uno consiste en los siguientes pasos: 1.) Eliminación de Fmoc - Se agregan 12,75 mi de DMF y 4,25 mi de piperidina.

- La mezcla se agita durante 30 min. - La mezcla en DMF/piperidina se elimina por filtración con succión. - Se agregan 12,75 mi de DMF y 4,25 mi de piperidina. - La mezcla se agita durante 10 min. - La mezcla en DMF/piperidina se elimina por filtración con succión. 2.) Paso de lavado (repetido 5 veces) - Se agregan 17 mi de DMF. - La mezcla se agita durante 30 min. - La DMF se elimina por filtración con succión. 3.) Acoplamiento de aminoácido - Se agregan 10,2 mi del Fmoc-aminoácido correspondiente (1 ,5 equivalentes) disuelto en DMF.

- Se agregan 6,8 mi de TBTU (2 equivalentes) disuelto en DMF. - Se agrega diisopropiletilamina (3 equivalentes). - La mezcla de reacción se agita durante 2 h y luego se elimina por filtración con succión. 4.) Paso de lavado (repetido 3 veces) - Se agregan 17 mi de DMF. - La mezcla se agita durante 30 min. - La DMF se elimina por filtración con succión. Después del último paso de reacción, las resinas de producto que se recogen por filtración con succión se transfieren con 10 mi de diclorometano a un filtro, se recogen por filtración y se lavan dos veces con 5 mi de diclorometano cada vez. Procedimiento 9 (eliminación con desprotección completa): La resina con el péptido se mezcla en un recipiente de reacción con una base fritada con TFA 50% en DCM (20 mi de la solución para una mezcla del tamaño descrito en el procedimiento 8), se agregan triisopropilsilano (100 µ?) y agua (100 µ?) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución oscura luego se elimina por filtración con succión, la resina se lava con 4 porciones de DCM, se agita durante 2 min cada vez, y nuevamente se recoge por filtración con succión. Los filtrados se combinan y el solvente se separa por destilación. El residuo se agita con MTBE, se recoge por filtración con succión y se recoge en metanol. Finalmente, el metanol se separa por destilación al vacío. Procedimiento 10 (acoplamiento con éster cabeza de puente activo): El octapéptido y el éster activo (compuesto 17A o compuesto 277A (1 ,1 equivalentes) se disuelven en DMF (20-40 µ?/µ???? de octapéptido) a 0°C, y se agrega DIEA (4-5 eq.). La mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante entre 90 min y 2 h. La mezcla se recoge en acetonitrilo y se purifica por cromatografía. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofilizan. Procedimiento 11 (ciclación): El compuesto de partida se disuelve en DMF (aproximadamente 50 µ?/pmol) y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-Metilmorfolina (6 equivalentes) y HATU (3 equivalentes), y la mezcla se agita a 0°C durante 2 h. El tratamiento posterior se lleva a cabo cargando directamente la mezcla de reacción completa y separando de acuerdo con el método 45 o uno de los métodos de HPLC mencionados. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofilizan o se concentran en evaporador rotatorio. Procedimiento 12 (eliminación del grupo Fmoc usando piperidina): El péptido se mezcla a 0°C con una mezcla de THF y piperidina (4+1 , aproximadamente 20 µ?/µ????). La mezcla a continuación se agita a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se purifica directamente de acuerdo con el método 45, y las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran. Procedimiento 13 (acoplamiento de péptido usando HATU en la fase líquida): Un péptido cíclico con un término N desprotegido (por ejemplo el compuesto del ejemplo 407, 408, 409, etc.) y una dipéptido (por ejemplo el compuesto 8A, 10A, etc.) (1 ,5 equivalentes) se disuelven en DMF (aproximadamente 30-80 µ?/µ?t??? de ciclopéptido) y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-Metilmorfolina (4 equivalentes) y HATU (1 ,6 equivalentes) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción luego se detiene con 3 mi de metanol y se purifica por cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran. Compuestos de partida Ejemplo 1A Trifluoroacetato de D-Leucil-L-leucil-L-fenilalanil-[(3f?)-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-alotreonil- glicil-[(3S)-3-hidroxi-asparaginil]-serina (dihidrolisobactina) y Ejemplo 2A trifluoroacetato de D-Leucil-L-leucil-[3-ciclohexil-L-alanil]-[(3R)-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-iso-leucil-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-asparaginil]-serina (octahidrolisobactina) La preparación de bistrifluoroacetato de lisobactina mediante fermentación y su aislamiento se describe en WO 2004/099239. Se disuelve bistrifluoroacetato de lisobactina (20 g, 13,29 mmol) en dos porciones de isopropanol/agua 9:2 (110 mi cada uno). Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega paladio sobre carbono (10%; 5 g en cada caso). La mezcla de reacción se agita (luego de desgasificar) bajo una presión de hidrógeno de 80-70 bar y a 40°C en un autoclave presurizado durante 12 h. Se agrega nuevamente paladio sobre carbono (10%; 5 g) a la reacción. La mezcla de reacción se agita (luego de desgasificar) nuevamente bajo una presión de hidrógeno de 80-70 bar y a 40°C en un autoclave presurizado durante 12 h. La mezcla de reacción se agita (luego de desgasificar) otra vez bajo una presión de hidrógeno de 80-70 bar y a 40°C en un autoclave presurizado durante 12 h. Ahora no se detecta más Lisobactina según HPLC analítica (método 10). La mezcla de reacción se filtra a través de kieselgur, se concentra al vacío y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 20,10 g (99% del teórico) de producto (60% dihidrolisobactina, 40% octahidrolisobactina). Ejemplo 3A Trifluoroacetato de [(3f?)-Leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-alotreonil-gl¡cil-[(3S)-3-hidroxi- asparaginil]-serina Clivaje de quimotripsina preparativa de la mezcla de dihidro/octahidrolisobactina, concentración de sustrato 5 mg/ml Se disuelven 20 g de dihidro- (aproximadamente 40%) y octahidrolisobactina (aproximadamente 60%) en 400 mi de metanol y luego se agregan 3400 mi de amortiguador del clivaje (bicarbonato de amonio 0,1 M /0,5 M urea pH 8). Antes de agregar la enzima, la solución se calienta a 37°C en un horno de secado. Se agregan 800 mg de quimotripsina (100 mi de solución de quimotripsina en agua/etilenglicol 1:1, 4 mg/ml; 1:25; precalentado a 37°C) y la reacción se lleva a cabo a 37°C. Se toman alícuotas de 200 µ luego de 0,5, 1 h, y el clivaje de la enzima se detiene con 200 µ? de 30% acetonitrilo/0,1% TFA. Las muestras se analizan en paralelo al clivaje de la enzima mediante HPLC durante 15 min (tiempo de retención de los fragmentos 4-11 aproximadamente 3,6 min, fragmento 1-3 (LLF) aproximadamente 9,6 min, fragmento 1-3 (LLA(3- ciclohexilo)) aproximadamente 11 ,3 min) (solvente A 0,1% TFA, solvente B 60% acetonitrilo/0,1% TFA, gradiente 0 min 30% B, 10 min 80% B, 11 min 100% B, 12 min 30% B, 15 min 30% B; velocidad de flujo: 0,7 ml/min, temperatura: 40°C, detección de UV 210 nm). La reacción de la enzima se detiene luego de 60 min con 150 mi de acetonitrilo y aproximadamente 30 mi de TFA. El pH de la solución debe estar entre 1 y 2. La solución se puede almacenar a -20°C hasta la separación preparativa. La actividad del lote de quimotripsina usado (70U/mg) se prueba mediante un clivaje de control con la proteína interleucina-4 doble muteina Arg(121 ) ? Asp(121 ) / Tyr(124) ? Asp(124) (Bayer Healthcare AG, D-Wuppertal). Purificación preparativa: En primer lugar se filtran porciones de 500 mi de una solución de la mezcla de clivaje descrita precedentemente a través de una capa de Celite bajo vacío y luego a través de un embudo de filtro de presión (450 pm con prefiltro). El material filtrado se carga en un cartucho Varían Metaflash C-18 40M. La elución se lleva a cabo con el siguiente programa: solvente A: 0,05% TFA en agua, solvente B: 0,05% TFA en acetonitrilo. Velocidad de flujo: 50 ml/min; 0-3 min 5% B; pendiente; 30 min 90% B, 33 min. 90% B. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se liofilizan. Se obtienen 11 ,8 g (87% del teórico) del compuesto del título a partir de las fracciones que contienen el producto combinado. Ejemplo 4A (Z)-2-[(fer-butoxicarbonil)amino]-4,4-dimetilpent-2-enoato de metilo Se disuelve pivalaldehido (303,2 g, 3,41 mol, 10 eq.) y {[(ter-butoxi)carbonil]amino}(dimetoxifosforil)acetato de metilo (101 ,5 g, 0,341 mol, 1 ,0 eq.) en THF (800 mi) y se enfría a -70°C. A -70°C, se agrega lentamente TMG (78,7 g, 0,683 mmol, 6,95 mi, 2,0 eq.) por goteo y la mezcla luego se agita a -70°C por 4 h y a continuación a temperatura ambiente por 4 días. La mezcla de reacción se concentra y luego se extrae agitándola con acetato de etilo (dos veces 500 mi) y agua, y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (100 mi) y se secan sobre sulfato de sodio. Luego de la concentración el producto crudo se somete a cromatografía (1 ,5 kg de gel de sílice, eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 5:1 ). Se obtienen 67 g (76% del teórico) del compuesto del título. En forma alternativa, el producto crudo luego del procedimiento acuoso se puede purificar mediante cristalización a partir de ciciohexano/acetato de etilo. (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo 4:1) = 0,5 LC-MS (Método 18): R, = 2,5 min; MS (ESlpos.): m z (%) = 158 (100) [M - C4H8 - COz + H]+, 280 (5) [M + Na]\ 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO): d 1 ,08 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,38 (s, 9H, OC(CH3)3), 3,61 (s, 3H, C02CH3), 6,40 (s, 1 H, H*), 8,14 (s, 1 H, NH). 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d 28,46 (3C), 29,53 (3C), 33,28, 52,22, 78,89, 125,62, 147,05, 154,67, 166,25. HR-TOF-MS (Método 24): C13H23N04 [M+H]+ encontrado 258,1696, calculado 258,1700. Ejemplo 5A éster metílico de /v -(fer-Butox¡carbon¡l)-3-íer-but¡l-D-alanina Se disuelve (2Z)-2-[(fer-butoxicarbonil)amino]-4,4-dimetilpent-2-enoato de metilo (ejemplo 4A, 60 g, 233,2 mmol) en etanol p.a./dioxano 3:1 (1000 mi). Se hace pasar una atmósfera de gas protector con una aguja (-10 min). La solución se coloca en un baño ultrasónico (aproximadamente 5 min) y se agrega triflato de (+)-1 ,2-bis[(2R,5 ?)-dietilfosfolano]bencen(ciclooctadien)rodio(i) (600 mg, 1% en peso). La mezcla se hidrogena bajo una presión de 3,5 bar de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtra a través de kieselgur, y el eluato se concentra. El producto crudo se somete a cromatografía (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1 ). Se obtienen 60 g (99% del teórico) del compuesto del título. [ ]20Na = +5° (c = 0,33 en CHCI3). DCI-MS (NH3): m z (%) = 221 (100), 260 (40) [M+H]\ 277 (100) [M + NH4]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,93 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,40 (m, 10H, OC(CH3)3), 1 ,68 ("d", J = 14,5 Hz, 2H, hA 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H, H"), 4,81 (d, br, J = 7,7 Hz, 1 H, NH). 13C RMN ( 126 MHz, CDCI3): d 28,30 (3C, CH2C(CH3)3), 29,52 (3C, OC(CH3)3), 30,61 (CH2C(CH3)3), 46,27 (??). 51 , 19 (?a), 52, 17 (OCH3), 79,79 (OC(CH3)3), 155,11 (NHC02), 174,39 (COzCH3). HR-TOF-MS (Método 24): C26H51N208 calculado 519,3640, encontrado 519,3634 [M+H]+. Ejemplo 6A A/^fer-ButoxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alanina Se disuelve éster metílico de W-fer-butoxicarbonil-3-fer-butil-D-alanina (ejemplo 5A, 60 g, 231 mmol) en THF p.a. (463 mi). A temperatura ambiente, se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (19,4 g, 462,7 mmol) en agua (463 mi) lentamente por goteo. Cuando el cromatograma HPLC (método 1 ) muestra una conversión completa (aproximadamente 20 h), la mezcla de reacción se ajusta cuidadosamente a pH 3-4 usando ácido clorhídrico acuoso 1 N enfriándose con hielo. Se agrega cloruro de sodio sólido (150 g) a la mezcla de reacción, la cual luego se extrae dos veces con acetato de etilo (500 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y luego se secan con sulfato de sodio y se filtran. El material filtrado se concentra en evaporador rotatorio y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 55,4 g (98% del teórico) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 3): R, = 4,2 min. DCI-MS (NH3): m/z (%) = 263 (100) [M + NH4]+, 280 (5) [M + N2H7]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 0,96 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,42 (m, 10H, OC(CH3)3, H"), 1 ,79 („d", J = 14,4 Hz, 2H, H^), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1 H, H"), 4,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, NH). 13C RMN (126 MHz, CDCI3): d = 28,32 (3C), 29,54 (3C), 30,74, 45,92, 51 ,24, 80,19, 155,41 , 178,93. HR-TOF-MS (Método 24): C24H47N2O8 calculado 491 ,3327, encontrado 491 ,3328 [2M+H]+. Ejemplo 7A éster metílico de [/^-(fer-ButoxicarbonilHS-ter-butil-D-alanilJl-ÍS-fer-butil-L-alanina) Se agregan sucesivamente HOBt (3 eq., 39,4 g, 292 mmol), NMM (3 eq., 32,1 mi, 291 ,8 mmol), N-fer-butoxicarbonil-3-fer-butil-D-alanina (ejemplo 6A, 1 ,0 eq., 97,3 mmol), EDC (2 eq., 37,3 g, 194,6 mmol) y nuevamente NMM (2 eq., 21 ,4 mi, 194,5 mmol) a una solución de clorhidrato de éster metílico de 3-fer-butil-L-alanina (1 ,1 eq., 21 g, 107 mmol) en diclorometano p.a. (1 ,4 I) a -20°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente (aproximadamente 12 h) donde se observa la conversión completa del componente amina mediante HPLC. La mezcla de reacción luego se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mi), ácido cítrico acuoso al 5% (500 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 mi) y una solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla de reacción se seca sobre sulfato de sodio y se filtró. La mezcla de reacción se evapora a sequedad al vacío y luego se seca bajo alto vacío. Se obtienen 36 g (96% del teórico) del compuesto del título el cual se hace reaccionar sin subsiguiente purificación. W20Na = +24° (c = 0,10 en CH2CI2). DCI-MS (NH3): m/z (%) = 387 (40) [M+H]+, 404 (100) [M + NH4]+. LC-MS (Método 20): R, = 2,6 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 287 (100) [M - C502H8 + H]+, 387 (60) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO): d 0,95 (s, br, 18H, tBu), 1 ,35 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H, OtBu), 1,50 (dd, 1 H), 1,65 (dd, 1H), 1,95 (dd, br, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,15 („t", br, 1H), 4,55 („f , br, 1 H), 4,80 (d, 1H), 6,65 (d, br, 1H). 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d 28,39 (3C, C(CH3)3), 29,49 (3C, C(CH3)3), 29,67 (3C, C(CH3)3), 30,40 (C(CH3)3), 30,44 (C(CH3)3), 44,25, 45,12, 49,56, 52,06, 52,21, 78,17, 154,93, 173,00, 173,35. HR-TOF-MS (Método 24): C2oH39N205 [M+H]+ encontrado 387,2860, calculado 387,2859. Ejemplo 8A [/^-(ter-ButoxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alanill-S-íer-butil-L-alanina El compuesto del ejemplo 7A (36 g, 93,1 mmol) se disuelve en THF p.a. (279 mi). A aproximadamente 10°C, se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (7,82 g, 186,3 mmol, 2 eq.) en agua (187 mi) lentamente por goteo. Cuando el cromatograma HPLC (método 1 ) muestra una conversión completa (aproximadamente 20 h), la mezcla de reacción se libera del THF bajo 200 mbar y luego se extrae con MTBE (200 mi). La fase orgánica se diluye con acetato de etilo (500 mi), luego se mezcla con agua y a continuación se ajusta cuidadosamente a pH 3-4 usando ácido clorhídrico acuoso 1 N. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se evaporan al vacío y se secan bajo alto vacío. Se obtienen 97,4 g (97% del teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 18): R, = 2,26 min; MS (ESlpos.): m/z(%) = 373 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 0,83 (s, br, 18H, tBu), 1,31 (s, 9H, OtBu), 1,40 (m, 2H, -CH2), 1,48 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 1H, ß-CH), 1,59 (dd, J = 14,1, 2,7 Hz, 1H, ß-CH'), 3,98 (m, 1H, or-CH), 4,12 (m, 1H, -CH), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H, NH), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H, NH), 12,42 (s, br, 1H, C02H). 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d 28,49 (3C), 29,66 (3C), 29,78 (3C), 30,52, 30,58, 44,63 {ß- 2), 45,24 (fi-C 2), 49,67 (a-CH), 52,40 (a-CH), 78,29, 155,05, 172,97, 174,61. HR-TOF-MS (Método 24): C19H37N205 calculado 373,2702, encontrado 373,2717 [M+H]+. Ejemplo 9A Clorhidrato de (3-ter-Butil-D-alanil)-3-rer-butil-L-alanina El compuesto del ejemplo 8A (4,5 g, 12,1 mmol) se predisuelve en dioxano (3 mi). A temperatura ambiente, se agrega una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (30,2 mmol, 120 mmol, 10 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agita durante 30 min, se evapora al vacío y se seca bajo alto vacío. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (3,5 g, 99% del teórico). LC-MS (Método 18): R, = 1,52 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 273,6 (100) [M+H]+; ESlneg: m/z = 271,5 (100) [M-Hf. 1H RMN (500 MHz, de-DMSO): d 0,85 (s, 9H, tBu), 0,86 (s, 9H, tBu), 1,49 (dd, J= 14,3, 1,6 Hz, 1H, ß-CH), 1,50 (d, J= 13,8 Hz, 1H, ß-CH), 1,64 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1H, ß-CH), 1,71 (dd, J= 14,3, 6,9 Hz, 1H, ß-C ), 3,77 („t", J = 6,5 Hz, 1H, a-CH), 4,14 (m, 1H, a-CH), 8,27 (s, br, 3H), 8,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH), 12,58 (s, br, 1H, C02H). 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d 28,41 (3C), 29,50 (3C), 30,08, 30,38, 44,46, 44,80, 50,03, 50,30, 169,10, 173,98.

HR-TOF-MS (Método 24): C14H29 203 calculado 273,2173, encontrado 273,2167 [M+H]+. Ejemplo 10A [/^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilJ-S-fer-butil-L-alanina El dipéptido (ejemplo 9A, 3,73 g, 12,1 mmol) se disuelve en THF (170 mi) bajo una atmósfera protectora de gas argón. La adición de agua (170 mi), éster de benciloxicarboniloxisuccinimida (4,52 g, 18,1 mmol, 1,5 eq.) y NMM (4,28 g, 4,23 mmol, 3,5 eq.) a 0°C se continua mediante la fuerte agitación a temperatura ambiente hasta hacer reaccionar todo el material de partida (varias horas, monitoreo HPLC, método 1). La mezcla se detiene con ácido acético glacial. El THF se elimina al vacío. La fase acuosa restante se cubre con una capa de acetato de etilo, se acidifica a pH < 3 usando ácido clorhídrico 4N y luego se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La espuma resultante se agita con acetonitrilo, donde se forma un sólido incoloro el cual se recoge mediante filtración y luego se lava con un poco de acetonitrilo. Este proceso se puede repetir nuevamente varias veces con el material filtrado luego se concentrarse. Los sólidos combinados se secan bajo alto vacío, donde el compuesto del título se obtiene como un sólido. El licor madre restante se concentra y se purifica por HPLC preparativa (método 26). El compuesto del título (sólidos combinados y producto de la purificación de la separación HPLC) se obtiene como un sólido incoloro (3,49 g, 71% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 1): R, = 2,6 min.

LC- S (Método 21 ): R, = 2,46 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 363 (60), 407 (100) [M+H]+. ESIneg: m/z = 297 (100), 405,5 (40) [M - H]~. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d 0,81 (s, 9H, tBu), 0,83 (s, 9H, tBu), 1 ,40-1 ,44 (m, 2H, ß-? 2), 1 ,49 (dd, J = 14,3, 9,7 Hz, 1 H, ß-CH), 1 ,58 (dd, J = 13,5, 1 ,4 Hz, 1 H, ß-CH), 4,07 (m, 1 H, a-CH), 4,13 (m, 1 H, a-CH), 4,94 (d, J = 12,3 Hz, 1 H, CHHPh), 4,99 (d, J = 12,5 Hz, 1 H, CHHPh), 7,25-7,32 (m, 5H, ArH), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, NH). 13C RMN (126 MHz, c/e-DMSO): d 29,49 (3C), 29,75 (3C), 30,41 , 30,46, 44,52, 45,11 , 49,55, 52,73, 65,49, 127,70 (2C), 127,91 , 128,48 (2C), 137,31 , 155,59, 172,52, 174,50. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^Os calculado 407,2541 , encontrado 407,2531 [M+H]+. Ejemplo 11A (2R*,3R*)-/\/2-[(benc¡lox¡)carbonil]-A/2-[(benciloxi)carbonilamino]-3-[(fer-butoxicarbon¡l)amino]fenilalaninato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee una solución 1 N de hexametildisilazida de litio (157,5 mmol, 157,5 mi, 2,2 eq.) en THF en el solvente de la reacción THF (300 mi). A -78°C, se agrega una solución de (rac)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de metilo (A. V. Rao Rama, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Lett, 1991 , 32, 4393-4396) (20 g, 71 ,2 mmol) lentamente por goteo. La mezcla se agita a -25°C durante 10 min y luego se enfría nuevamente a -78°C. Se agrega azadicarboxilato de dibencilo (34,2 g, 114,6 mmol, 1 ,6 eq.) en una porción a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a -60 a -45°C durante 3 h. para detener la reacción, la mezcla se enfría nuevamente a -78°C, y se agrega ácido acético (20,5 mi, 358 mmol, 5 eq.), y la mezcla luego se calienta a 0°C y finalmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío y se coloca en acetato de etilo (1000 mi). La suspensión se lava dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con agua, dos veces con ácido cítrico acuoso al 5% y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Todas las fases acuosas se extraen nuevamente de forma separada con acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se evaporan al vacío y se colocan nuevamente en diclorometano (2000 mi), se filtran, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran de nuevo, se evaporan al vacío y se secan bajo alto vacío. Se obtienen 7,2 g (18% del teórico) del compuesto del título como un sólido. El material filtrado de la fase de diclorometano (véase más arriba) se concentra y luego se recristaliza nuevamente a partir de metanol, donde se obtienen 13,2 g (26% del teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 23): R, = 6,8 min; MS (ESlpos.): m z (%) = 578 (40) [M+H]+, 1156 (100) [2M+H]+. MS (ESlneg.): m/z (%) = 576 (100) [M - H]~. Ejemplo 12A (2S*,3f?*)-A/2-[(benciloxi)carbonil]-/\/2-[(benc¡loxi)carbonilamino]-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega TMG (50 mi, 399 mmol) a una solución de (2R*,3R*)-A/2-[(benciloxi)carbonil]-/\/2-[(benciloxi)carbonilamino]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo (ejemplo 1 1 A, 20,5 g, 35,5 mmol) en DMF seco p.a. (750 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se deja descongelar y se agita hasta que el cromatograma HPLC (método 1 ) indica la conversión completa (aproximadamente 60% del producto) (aproximadamente 12 h), de manera de luego detener la reacción agregando ácido acético (pH 4-6). La mezcla de reacción se evapora al vacío a temperatura ambiente y se coloca en acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con agua, dos veces con ácido cítrico al 5%, una vez con agua, dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se evaporan al vacío y se secan bajo alto vacío. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 30) o cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1 ). Se obtienen 7,7 g (37% del teórico) del compuesto del título y 5 g del compuesto de partida (25% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 1 ): R, = 3,0 min. LC-MS (Método 10): R, = 3,0 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 478 (100) [M -Boc + H]+, 578 (30) [M+H]+. LC-MS (Método 23): R, = 7,0 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 578 (40) [M+H]\ 1156 (100) [2M+H]+. MS (ESlneg.): m/z (%) = 576 (100) [M - Hf. Ejemplo 13A (2S*,3/?*)-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega níquel Raney (61 mg, aproximadamente 10 mol%) a una solución de (2S*,3R*)-A/2-[(benciloxi)carbonil]- v -[(benciloxi)carbonilamino]-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo (ejemplo 12A, 705 mg, 1 ,22 mmol) en metanol/diclorometano 1 :1 (42 mi). La mezcla de reacción se hidrogena en un autoclave presurizado bajo una presión de hidrógeno de 80 bar y a temperatura ambiente (40 h). El cromatograma HPLC muestra conversión completa. La mezcla de reacción se filtra bajo una atmósfera protectora de gas argón a través de una frita de vidrio, y la frita de vidrio se lava varias veces con metanol/agua/0,2% de ácido acético. El material filtrado se evapora al vacío y se seca bajo alto vacío. Se obtiene un sólido (aproximadamente 3 g) el cual luego se suspende en acetato de etilo en un baño ultrasónico. La suspensión se mezcla con una solución de EDTA (400 mg) en una solución acuosa al 7% de bicarbonato de sodio (400 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi, tres veces). Las fases orgánicas combinadas luego se lavan una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Todas las fases acuosas se extraen nuevamente de forma separada con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se secan bajo alto vacío. El producto obtenido es un sólido (1 ,26 g, cuantitativo) el cual luego se hace reaccionar sin purificación fina. HPLC/UV-Vis (Método 2): R, = 1 ,7 min. LC-MS (Método 23): R, = 4,1 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 239 (100), 295 (80) [M+H]+. Ejemplo 14A (2S*,3/?*)-/V2-[(benciloxi)carbonil]-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega NMM (260 mg, 2,6 mmol, 2,1 eq.) a una solución de (2S*,3R*)-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo (ejemplo 13A, 360 mg, 1 ,2 mmol) y N-éster de benciloxicarboniloxisuccinimida (610 mg, 2,44 mmol, 2 eq.) en THF (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente (12 h), donde se observa la conversión completa mediante HPLC (método 2). Se agrega ácido acético (0,7 mi), y la mezcla luego se concentra al vacío y se purifica por HPLC preparativa (método 31 ). Se obtienen 396 mg(76% del teórico) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 2): R, = 2,7 min. LC-MS (Método 23): R, = 6,4 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 329 (100) [M - C4H8 - C02 + Hf , 429 (80) [M+H]+, 858 (60) [2M+H]+. Ejemplo 15A (2S*,3 ?*)-A/2-[(Benciloxi)carbonil]-3-[(fe -butoxicarbonil)amino]fenilalanina Bajo una atmósfera protectora de gas argón se provee una solución de (2S*,3R*)-/V-[(benciloxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]fenilalaninato de metilo (ejemplo 15A, 755 mg, 1,76 mmol) en THF/agua 2:1 (30 mi). A 0°C, bajo agitación vigorosa, se agrega una solución acuosa al 1% desgasificada de hidróxido de litio monohidratado (86,5 mg, 3,6 mmol, 2 eq.) lentamente por goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que el cromatograma HPLC (método 1) indica la conversión completa (aproximadamente 1 h). Luego se agrega ácido acético (0,5 mi), y la mezcla de reacción se concentra al vacío y se cubre con una capa de acetato de etilo (100 mi). La fase acuosa luego se acidifica usando ácido cítrico al 5% (pH 2-3) y luego se extrae tres veces con acetato de etilo (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mi), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran al vacío y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 750 mg (cuantitativo) de producto crudo del compuesto del título el cual se purifica finamente por HPLC preparativa (método 31). HPLC/UV-Vis (Método 1): R, = 2,4 min. LC-MS (Método 23): R, = 6,1 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 359 (100), 415 (60) [M+H]\ 829 (60) [2M+H]+. MS (ESlneg.): m z (%) = 413 (100) [M - H]~. Ejemplo 16A (S^-Zv^-^BenciloxiJcarbonilJ-S-tífer-butoxicarbonilJaminoj-L-fenilalanina La mezcla de enantiómeros de (2S*,3f?*)-A -[(benciloxi)carbon¡l]-3-[(íe -butoxicarbonil)am¡no]fen¡lalan¡na (ejemplo 15A, 750 mg, 1 ,8 mmol) se separa por HPLC preparativa (método 38). Se obtienen 334 mg (98% ee, 45% del teórico) de (2S,3/?)-A/- [(benciloxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]fenilalanina (compuesto del título) y 275 mg (98% ee, 37% d el teórico) (2R, 3S)-A/-[(bencilox¡)-carbon¡l]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]fenilalanina (otro enantiómero). Determinación de enantiómero mediante método 14. [a]20Na = +22° (c = 0,50 en cloroformo) (compuesto del título). [a]2°Na = _20° (c = 0,49 en cloroformo) (otro enantiómero). Ejemplo 17A (S^-AZ-^benciloxiJcarbonill-S-^rer-butoxicarboni^aminol-L-fenilalaninato de pentafluorofenilo El compuesto del ejemplo 16A (2,0 g, 4,83 mmol) se provee en diclorometano (30 mi), y se agregan pentafluorofenol (4,4 g, 24,13 mmol, 5 eq.) y EDC (1 ,4 g, 7,24 mmol, 1 ,5 eq.) a 0°C. La reacción se lleva lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Luego de la preparación, el solvente sé elimina completamente en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño máxima de 30°C, y luego de la purificación fina del residuo por HPLC preparativa (método 28) se aislan 2,3 g (83,3% del teórico) de producto. HPLC (Método 1) R, = 3,44 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,23 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 581 (13) [M+H]+, 525 (100) [M - C4H8 + H]+. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d = 1 ,36 (s, 9H, 3 CH3), 4,97 (d, J = 7,1 Hz, 2H, PhCH20), 5,15 (dd, J = 9,7, 4,8 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J = 10,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 10,4 Hz, 1 H, ArH), 7,25-7,42 (m, 8H, ArH), 7,68 (d, J = 10,4 Hz, 1 H, NH), 7,90 (d, J = 9,8 Hz, 1 H, NH). 3C RMN (126 MHz, cf<rDMSO): d = 27,97, 54,33, 58,72, 65,75, 78,65, 124,10, 126,48, 127,37 127,46, 127,82, 128,23 (2C), 136,40/138,36 (C-F), 136,54, 138,49/140,27 (C-F), 139,34/141 ,40 (C-F), 154,72, 156,04, 167,10. HR-TOF-MS (Método 24): CzeHze zOe [M+H]+ encontrado 581 ,1719, calculado 581 ,1706. Ejemplo 18A (SRÍ-A^-IíbenciloxiJcarbonill-S-líter-butoxicarbonilJaminol-L-fenilalaninato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee (3R)-/v-[(benciloxi)carbonil]-3-[(fer- butoxicarbon¡l)am¡no]-L-fenilalanina (ejemplo 16A, 100,0 mg, 241 ,28 µ????) en cloruro de metileno (10 mi), la solución se enfría a 0°C, se agregan W-hidroxisuccinimida (33,3 mg, 289,53 pmol, 1 ,2 eq.) y EDC (55,5 mg, 289,53 pmol, 1 ,2 eq.), y la mezcla se agita a 0°C durante la noche. Para la preparación, el solvente se elimina completamente en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y luego de la purificación fina por HPLC preparativa (método 32) se aislan 96,0 mg (77,8% del teórico) de producto. HPLC (Método 1) R, = 2,53 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,58 min; MS (ESlpos): m z (%) = 529 (28) [M + NH4]\ 412 (100). Ejemplo 19A [^-[(benciloxiJcarbonill-S-fer-butil-D-alanil]-^ fenilalaninato] de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee dipéptido N-benciloxicarbonil-protegido (ejemplo 10A, 58,4 mg, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (5 mi), la solución luego se enfría a -10°C, y se agregan sucesivamente HOBt (77,7 mg, 0,57 mmol, 4 eq.), NMM (47 µ?, 43,7 mg, 0,43 mmol, 3 eq.) y EDC (55,1 mg, 0,29 mmol, 2 eq.), y finalmente se agregan compuesto del ejemplo 13A (94,0 mg, 0,14 mmol, 1 eq.), y NMM 32 µ?, 29,1 mg, 0,29 mmol, 2 eq.). La reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, el precipitado se retira por filtración, el material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y luego de la purificación fina del residuo por HPLC preparativa (método 31) se obtienen 77,9 mg (79,4% del teórico) de producto. HPLC (Método 1) R, = 3,12 min. LC-MS (Método 23): R, = 7,05 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 683 (100) [M+H]+, 1366 (75) [2M + 2H]2+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d = 0,89 (d, J = 4,6, 9H, CH2C(CH3)3), 0,96 (d, J = 2,9, 9H, CH2C(CH3)3), 1,23-1,49 (m, 11H: incluyendo 1 ,39 (s, 9H, OC(CH3)3), 1 ,85 (m, 2H, CH2C(CH3)3), 3,59/3,68 (2s, 3H, OCH3), 4,04 (m, 1 H, aCH), 4,41 (m, 1 H, aCH), 4,88-5,42 (m, 6H), 5,99 (m, 1 H, NH), 6,22 (m, 1H, NH), 7,13-7,42 (m, 10H, ArH). HR-TOF-MS (Método 24): C^Hss^Oe calculado 683,4015, encontrado 683,4033 [M+H]+. Ejemplo 20A [^-(BenciloxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alanilHS-^ fenilalanina] El éster (ejemplo 19A, 1,0 g, 1,46 mmol) se provee en una mezcla de THF (100 mi) y agua (50 mi) y,, a 0°C, se agrega una solución de hidróxido de litio al 0,5% (12 mi, 59,6 mg, 2,49 mmol, 1 ,7 eq.) por goteo. La solución se agita a 0°C por 4 h hasta completarse la conversión. Para la preparación, la reacción se mezcla con fosfato diácido de potasio (996,4 mg, 7,32 mmol), el solvente se elimina completamente en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 28). Se obtienen 737,0 mg (75,3% del teórico) de producto. HPLC (Método 1 ) R, = 2,86 min.

LC-MS (Método 21 ): R, = 2,89 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 669 (20) [M+H]+, 569 (100) [M - C4H8 -C02 + H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C36H53N408 [M+H]+ encontrado 669,3881 , calculado 669,3858. Ejemplo 21 A [A/^benciloxicarbonilJ-S-fer-butil-D-ala^ fenilalaninato] de 2,5-dioxopirrolidin-1-¡lo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se disuelve el Compuesto ejemplificativo 20A (30,0 mg, 44,85 µ????) en diclorometano (6 mi), la solución se enfría a 0°C, se agregan N-hidroxisuccinimida (6,2 mg, 53,83 mmol, 1 ,2 eq.), EDC (10,3 mg, 53,83 µ????, 1 ,2 eq.) y filtros moleculares de 4Á, y la mezcla se agita a 0°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño máxima de 30°C, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava de manera sucesiva dos veces con una solución de ácido cítrico al 5% y dos veces con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, el solvente se concentra en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y 34,0 mg (98,7% del teórico) de producto se aisla a partir del residuo luego de la purificación fina en un cartucho RP (eluyente: acetato de etilo). HPLC (Método 1 ) R, = 2,99 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,88 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 766 (57) [M+H]+, 666 (100) [M+H - C4H8 - C02]+. Ejemplo 22A A/^íer-ButoxicarbonilH-alotreonina Se disuelve L-alo-Treonina (3,15 g, 26,44 mmol) en agua-dioxano (1+2, 75 mi), se agregan dicarbonato de di-ter-butilo (6,35 g, 29,09 mmol, 1 ,1 equivalentes) y trietilamina (4,79 mi, 34,38 mmol, 1 ,3 equivalentes) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente luego se elimina al vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo y se extrae con ácido cítrico 1 M. La fase acuosa se extrajo varias veces más con acetato de etilo hasta que no se pueda detectar más producto (HPLC, método 5). Los extractos orgánicos combinados luego se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se secan bajo vacío por bomba de aceite a un peso constante. El producto se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 6,5 g de producto crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,23 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,51 min, MS (ESlneg): m/z (%) = 217,8 (100) [M-H]\ 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 1,08 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1 ,38 (s, 9H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,4 Hz, 1 H). Ejemplo 23A /^-(fer-butoxicarboni -L-alotreoninato de bencilo El método se llevó a cabo de manera análoga a la siguiente literatura: S. B. Cohén, R. Halcomb, J. Am. Chem. Soc 2004, 124, 2534-25M 43. W. Jiang, J. Wanner, R. J. Lee, P.-Y. Bounaud, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 1877-1887. El compuesto del ejemplo 22A (6,8 g de producto crudo, 26,44 mmol) se recoge en metanol (177 mi), se agrega carbonato de cesio (5,56 g, 17,06 mmol, 0,63 equivalentes), y la mezcla se agita hasta completarse la disolución. El solvente luego se elimina mediante destilación, se agregan DMF (42 mi) y luego bromuro de bencilo (4,06 mi, 34,12 mmol, 1 ,26 equivalentes). La mezcla se agita durante 16 h y la DMF luego se elimina sustancialmente al vacío. El residuo se recoge en agua y se extrae con 3 porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica sobre Biotage RP18-Flash (gradiente de agua-aceto-nitrilo: 0-5 min. 10% acetonitrilo, 3-30 min. 10 - 90% acetonitrilo, 30-35 min. 90% acetonitrilo; flujo: 20ml/min.). Rendimiento: 5,00 g (16,16 mmol, 52% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,36 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,39 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 332,6 (25) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 1 ,09 (d, J = 6,4, 3H), 1 ,37 (s, 9H), 3,82 (m, 1 H), 3,95 (dd, j = 6,4, J = 8,1 Hz), 4,98 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 5, 16 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 7,10 (á, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,31-7,37 (m, 5H). Ejemplo 24A Trifluoroacetato de L-alotreoninato de bencilo Se hacen reaccionar 530 mg del compuesto del ejemplo 23A con 8,0 mi de la solución de TFA de acuerdo con el procedimiento 2. El producto crudo (589 mg, cuantitativo) se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,18 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,24 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 210,0 (100) [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) d (ppm) = 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,09-4,10 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,36-7,44 (m, 5H), 8,34 (br. S, 2H). Ejemplo 25A [/v^-(fer-butox¡carbon¡l)-L-isoleucil]-L-alotreon¡nato de bencilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 24A (2,30 g 7,12 mmol) y N-(ter-butoxicarbonil)-L-isoleucina (2,14 g, 9,25 mmol, 1,3 equivalentes) en DMF (21 ,0 mi). Se agrega 4-Metilmorfolina (1 ,3 mi, 12,02 mmol, 1 ,7 equivalentes) y HATU (3,52 g, 9,25 mmol, 1 ,3 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla completa luego se purifica por cromatografía primero de acuerdo a método 45 y a continuación de acuerdo a método 46. Rendimiento: 1 ,75 g (4,14 mmol, 58% del teórico) como un sólido amorfo color beige pálido. HPLC (Método 5): R, = 4,59 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,56 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 423,8 (70) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfrDMSO) d (ppm) = 0,74-0,78 (m, 6H), 1,01-1,07 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,64-1,66 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 7,3, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,6 Hz), 5,09 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J= 12,7 Hz 1H), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 5H), 8,11 (d,J= 8,1 Hz). HR-TOF-MS (Método 24): C22H35N206 calculado 423,2490, encontrado 423,2489 [M+H]+. Ejemplo 26A Trifluoroacetato L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 25A (224 mg, 0,53 mmol) se trata con 8,0 mi de la solución de TFA de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 253 mg de producto crudo del ejemplo 26A (aproximadamente 91% puro, 0,53 mmol, cuantitativo) y se hacen reaccionar sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,51 min. LC-MS (Método 18): R, = 1,58 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 323,6 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,77-0,86 (m, 6H), 1,02 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 5,11 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 7,37-7,39 (m, 5H), 7,47 (m, 1 H), 8,07-8,08 (m, 3H), 8,69 (d, J = 7,3 Hz, 1 H). Ejemplo 27A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-D-arginilj-L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 26A (253 mg 91% puro, 0,53 mmol) y A/^ter-butoxicarbonilJ-D-arginina (145 mg, 0,53 mmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (3,0 mi). Se agregan 4-Metilmorfolina (76 µ?, 0,70 mmol, 1 ,3 equivalentes) y HATU (221 mg, 0,58 mmol, 1 ,1 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna HPLC y se purifica por cromatografía (método 34). Rendimiento: 364 mg (0,53 mmol, 99% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,91 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,04 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 579,9 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, oVDMSO) d (ppm) = 0,72-1 ,16 (m, 8H), 1 ,37 (s, 9H), 1 ,46 (m, 2H), 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,69 (m, 1 H), 3,06 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,25 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 5,07-5,14 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,8, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,8), 8,33 (m, 1H). Ejemplo 28A trifluoroacetato de D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 27A (237 mg, 0,34 mmol) se trata con 2,0 mi de la solución de TFA de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 255 mg de producto crudo del ejemplo 28A (94% puro, 0,34 mmol, cuantitativo), y se hacen reaccionar sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 5): Rt = 3,42 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,42 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 479,3 (50) [M+H]\ 1H RMN (400 MHz, drDMSO) d (ppm) = 0,73-0,81 (m, 5H), 1 ,11-1 ,19 (m, 5H), 1 ,33-1 ,49 (m, 3H), 1 ,74 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 6,8, J= 7,1 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J = 7,3, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 5,15 (dd, J = 12,5 Hz), 7,36 (m, 5H), 7,61 (m, 1 H), 8,10 (m, 2H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H). Ejemplo 29A Trifluoroacetato de [/^-(íer-butoxicarboni -L-leucill-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 28A (240 mg, 0,34 mmol) y /V-(fer-butox¡carbonil)-L-leuc¡na (79 mg, 0,34 mmol, 1 equivalente) se disuelven en diclorometano-DMF (5+1 , 6 mi). Se agregan diisopropiletilamina (296 µ?, 1 ,70 mmol, 5 equivalentes) y HATU (194 mg, 0,51 mmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna de cromatografía de gel y se purifica por cromatografía (método 45, el eluyente es metanol). Rendimiento: 146 mg (0,18 mmol, 53% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,15 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,92 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 692,8 (100), [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,72-1 ,23 (m, 22H), 1 ,37 (s, 9H), 1 ,38-1 ,71 (m, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,91-4,00 (m, 2H), 4,26 (m, 1 H), 4,33-4,42 (m, 2H), 5,07-5,15 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (m, 5H), 7,47 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1 H).

Ejemplo 30A Bistrifluoroacetato de L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 29A (220 mg, 0,27 mmol) se trata con 2,0 mi de la solución de TFA de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 223 mg de producto crudo del ejemplo 28A (0,27 mmol, cuantitativo), y se hacen reaccionar sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 4): R, = 3,80. LC-MS (Método 22): R, = 2,54 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 592,4 (2) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cfe-D SO) d (ppm) = 0,73-1 ,11 (m, 13H), 1 ,22-1 ,74 (m, 12H), 3,11 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,95 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,38 (dd, J = 7,8, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J = 7,8, J = 13,7 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 7,35 (m, 5H), 7,58 (m, 1 H), 8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). Ejemplo 31 A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-írer-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucill-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de bencilo El compuesto del ejemplo 30A (223 mg, 0,27 mmol) y /V-(fer-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-leucina (89 mg, 0,33 mmol, 1 ,22 equivalentes) se disuelven en DMF (6 mi), y la solución se enfría a -20°C. Se agregan 4-Metilmorfolina (150 µ?, 1 ,36 mmol, 5 equivalentes) y HATU (165 mg, 0,44 mmol, 1 ,6 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna de cromatografía de gel y se purifica por cromatografía (método 45, el eluyente es metanol). Rendimiento: 188 mg (0,20 mmol, 74% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,24 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,99 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 821 ,9 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 Hz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,71-0,90 (m, 15H), 1 ,00 (m, 1 H), 1 ,10 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1 ,24-1 ,26 (m, 3H), 1 ,38 (s, 9H), 1 ,42-1 ,71 (m, 6H), 3,06-3,17 (m, 3H), 3,45 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,35 (m, 2H), 4,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,07-5,15 (m, 2H), 5,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,46 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). Ejemplo 32A Trifluoroacetato de [(SR^ ^fer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucill-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonina * TFA El compuesto del ejemplo 31A (100 mg, 0,11 mmol) se disuelve en ácido acético glacial (4,3 mi), se agrega paladio sobre carbono activado al 10% (22 mg), y la mezcla se hidrogena bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se elimina mediante filtración, y el material filtrado se liofiliza. El producto crudo se purifica por cromatografía (método 33). Se obtienen 58 mg (60 µ?t???, 55% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,75 min. LC-MS (Método 1 Método 19): R, = 1 ,80 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 731 ,8 (100) [M+H]+. Ejemplo 33A [ ^-(íer-butoxicarbonilJglicilj-ÍSSJ-S-hidroxi-L-aspartato de 04-metilo Se prepara ácido (3S)-3-Hidroxiaspártico mediante el método de G. Cardillo, L. Gentilucci, A. Tolomelli, C. Tomasini, Synlett 1999, 1727-1730, y se convierte de manera análoga a P. G. Mattingly, M. J. Miller, J. Org. Chem. 1983, 48, 3556-3559, usando radiación de microondas en un reactor cerrado en clorhidrato de ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico. Se disuelve clorhidrato de ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico (447 mg, 2,24 mmol) en DMF (9 mi). La solución se enfría a 0°C, se agregan éster Boc-glicin-A/-hidroxisuccinimídico (763 mg, 2,91 mmol, 1 ,3 equivalentes), DMAP (14 mg, 0,1 1 mmol, 0,05 equivalentes) y finalmente DIPEA (1170 µ?, 6,72 mmol, 3 equivalentes). La mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agita durante 2 h. La mezcla se acidifica con ácido acético glacial, se mezcla con acetonitrilo y se cromatografía en Sephadex LH 20 (método 45). Las fracciones que contienen el producto se combinan, se concentran y se cromatografían nuevamente (método 46). El producto obtenido (761 mg, cuantitativo) se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. Para propósitos analíticos, se obtiene una muestra pura mediante HPLC (método 44). HPLC (Método 5): R, = 3,15 min LC-MS (Método 1): R, = 1 ,17 min, MS (ESlpos) = 321 ,2 [M+H]+. [ ]20Na = + 39° (c = 0,55, MeOH). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d (ppm) = 1 ,40 (s, 9 H), 3,49 - 3,60 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 4,29 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 6,99 Hz, 1 H). 13C-RMN (d6-acetona, 126 MHz, DEPT) d (ppm) = 28,5 (CH3), 42,2 (CH2), 51 ,8 (CH3), 53,7 (CH), 56,0 (CH), 79,2 (cuat), 169,6 (cuat), 169,7 (cuat), 172,8 (cuat), 173,8 (cuat). HR-TOF-MS (Método 24): C^H^NzOe [M+H]+ calculado: 321 ,1298, encontrado: 321 ,1299. Ejemplo 34A [/^-(fer-butoxicarbonilJglicilHÍSSJ-S-hidro de bencilo El compuesto del ejemplo 33A (390 mg, 1 ,22 mmol) y 0-(fer-butil)-L-serinato de bencilo (445,14 mg, 1 ,22 mmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (9 mi). La solución se enfría a 0°C y luego se agregan 2,44 mi (2 equivalentes) de una solución 1 M de 4-metilmorfolina en DMF, seguido por HATU (925 mg, 2,44 mmol, 2 equivalentes). La mezcla se agita a OcC por aproximadamente 15 minutes, se agregan otros 2,44 mi (2 equivalentes) de la solución de 4-metilmorfolina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agrega agua y la mezcla se extrae con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido cítrico 1 M, bicarbonato de sodio concentrado y salmuera concentrada. La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de sodio, el solvente se separa por destilación, y el residuo se somete a cromatografía (método 46). Rendimiento: 413 mg (61% del teórico) como un sólido. HPLC: R, = 4,46 min. LC-MS: R, = 2,37 min. MS (ESlpos): 554,4 [M+H]+. [a]20Na = -1 ,7 (c = 0,57, CH3CN). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) = 1 ,09 (s, 9 H), 1 ,45 (s, 9 H), 3,17 (br s, 1 H), 3,50 - 3,56 (dd, J = 2,85 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,61 - 3,67 (m, 3 H), 4,66 (s, 1 H), 4,70 - 4,72 (m, 1 H), 4,97 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,65 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,19 (br s, 1 H), 5,23 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (m, 5 H). 13C-RMN-DEPT (126 MHz, d6-DMSO) d (ppm) = 28,5 (CH3), 29,6 (CH3), 45,5 (CH2), 54,4 (CH3), 54,5 (CH), 55,9 (CH), 62,8 (CH2), 68,6 (CH2), 71 ,7 (CH), 75,0 (cuat), 81 ,8 (cuat), 129,6 (CH), 129,7 (CH), 129,9 (CH), 136,7 (cuat), 157,3 (cuat), 169,9 (cuat), 171 ,2 (cuat), 173,4 (cuat). HR-TOF-MS: C26H4o 3010 [M+H]+ calculado: 554,2714, encontrado: 554,2707. Ejemplo 35A [/^-(fer-butoxicarboni glicill-tíSSJ-S-hidroxi-L-asparaginilJ-O^fer-butilJ-L-serinato de bencilo Se disuelve el Compuesto 34A (430 mg, 0,78 mmol) en acetonitrilo (30 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega amoníaco concentrado (15 mi) y la mezcla se agita por aproximadamente 15 min. Al completarse la reacción (detección mediante HPLC, método 5), se agrega ácido acético para acidificar, y la mezcla se diluye con agua. La mezcla se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera concentrada, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante HPLC. Rendimiento: 158 mg (38% del teórico) como un sólido. [afNa = - 16° (c = 0,53, eOH). HPLC: R, = 4,18 min. LC-MS: R, = 2,14 min, MS (ESlpos) m/z = 539,4 [M+H]+. HR-TOF-MS: C25H39N4O9 [M+H]+ calculado: 539,2717, encontrado: 539,2709. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) d (ppm) = 1 ,05 (s, 9 H), 1 ,38 (s, 9 H), 3,50 - 3,56 (m, 2 H), 3,61 - 3,67 (m, 2 H), 4,33 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H, 5,10 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,33 - 7,46 (m, 6 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H). 3C-RMN-DEPT (126 MHz, d6-acetona) d (ppm) = 27,54 (CH3), 28,58 (CH3), 44,73 (CH2), 54,06 (CH), 55,67 (CH), 62,61 (CH2), 67,08 (CH2), 71 ,64 (CH), 73,90 (cuat), 79,70 (cuat), 128,75 (CH), 128,82 (CH), 129,25 (cuat), 137,20 (cuat), 157,04 (cuat), 170,56, 170,62 (cuat), 170,72 (cuat), 174,13 (cuat). Ejemplo 36A Trifluoroacetato de glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-03-(fer-butil)-L-serina de bencilo Se hacen reaccionar 55 mg (100 µ????) de compuesto del ejemplo 35A en 2 mi de la solución del reactivo de acuerdo con el procedimiento 2. El producto se hace reaccionar sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 50 mg (cuantitativo). HPLC (Método 3): R, = 3,05 min. LC-MS (Método 22): Rt = 2,22 min; MS (ESlpos) m/z (%) = 383,0 (100) [M+H]\ Ejemplo 37A Trifluoroacetato de {(SR^A/^Bencilox carbonilj-S- íer-butoxi^ hidrox¡-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-D-argin¡l-L-isoleuc¡l-L-alotreon¡l-gltó serina Se provee el producto de la degradación del ejemplo 3A (2,8 g, 2,53 mmol) y el compuesto del ejemplo 17A (1,5 g, 2,53 mmol, 1 eq.) en DMF (70 mi). La solución se enfría a 0°C, se agrega DIEA (2,64 mi, 2,0 g, 15,14 mmol, 6 eq.), y la mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 3 h. El solvente se elimina parcialmente en un evaporador rotatorio, no debiendo exceder la temperatura del baño los 30°C. Luego de la purificación fina por HPLC preparativa (método 28), se aislan 2,2 g (61 ,4% del teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 17,03 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,79 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1301 (28) [M+H]+, 601 (100) [M - C4H8 -C02 + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1300 (100) [M - H]~. Ejemplo 38A Trifluoroacetato de {(3R)-N2-[(benciloxi)carbonil]-3-amino-L-fenilalanil}-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El grupo protector Boc se elimina del compuesto del ejemplo 37A (2,2 g, 1 ,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento 1. Luego de la cromatografía (método 28) se obtienen 1 ,8 g (87,1% del teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 12,37 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,17 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1201 (8) [M+H]+, 601 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1199 (100) [M - Hf. Ejemplo 39A Trifluoroacetato de C1 ^-/V3 '-lactama de {(SRJ-A^-KBencilox carbonill-S-amino-L-fenilalani^ hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glidl-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagi En una atmósfera de gas protector, se provee el compuesto del ejemplo 38A (1 ,3 g, 0,89 mmol) en DMF (700 mi), la solución se enfría a 0°C y luego se agregan HATU (1 ,0 g, 2,68 mmol, 3 eq.) y NMM (0,8 mi, 0,7 g, 7,14 mmol, 8 eq.). Luego de agitar bajo una corriente suave de argón a 0°C durante 3 h, se completa la conversión. Para la preparación, la reacción se mezcla con metanol (30 mi), el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, el residuo se suspende en metanol (30 mi) en un baño ultrasónico, y el precipitado que se ha separado se elimina mediante filtración. El material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño máxima de 30°C, y luego de la purificación fina por HPLC preparativa (método 28) se obtienen 905,6 mg (78,3% del teórico) del compuesto buscado. HPLC (Método 9) R, = 15,09 min. LC-MS (Método 18): R, = 1,75 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1183 (100) [M+H]+. Ejemplo 40 A {N2-[(benciloxi)carbonil]-3-ter-butil-D-alanil}-{3-ter-butil-L-alanil}-[(3R)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-L-fenilalaninato] de pentafluorofenilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee el ácido (ejemplo 20A, 170,0 mg, 0,25 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) y se enfría a 0°C, y luego se agregan difenilfosfato de pentafluorofenilo (146,5 mg, 0,38 mmol, 1 ,5 eq.) y NMM (140 µ?, 128,5 mg, 1 ,27 mmol, 5 eq.). La reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 32), las fracciones del producto concentradas se mezclan nuevamente con tolueno y diclorometano, los solventes luego se eliminan por completo nuevamente en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, el residuo se liofiliza durante 2 h y el producto se conserva a -25°C. Se obtienen 130,8 mg (61 ,6% del teórico) de producto. HPLC (Método 1 ) R, = 3,30 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,42 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 835 (100) [M+H]+, 735 (54) [M - C4H8 -C02 + H]+, MS (ESlneg.): m/z (%) = 833 (60) [M - H]~, 183 (100). Ejemplo 41 A 03-(ter-butil)-N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina unida a resina de clorotritilo Se provee resina cloruro de clorotritilo (4,0 g, 5,96 mmol) en diclorometano (40 mi) y luego se agregan 0-(fer-butil)-A/-[(9 - -fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina (8,0 g, 20,86 mmol, 3,5 eq.) y DIEA (10,3 mi, 7,7 g, 59,60 mol, 10 eq.). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, el polímero se recoge por filtración con succión en un disco fritado y a continuación se lava de manera sucesiva tres veces con diclorometano/metanol/DIEA 17/2/1 , tres veces con diclorometano, dos veces con DMF y tres veces con diclorometano. El retiro de una muestra con ácido acético/trifluoroetanol/diclorometano 1 :1 :3 da el aminoácido protegido por Fmoc correspondiente. HPLC (Método 13) R, = 1 ,95 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,38 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 384 (35) [M+H]\ 767 (10) [2M+H]+, 105 (100); MS (ESlpos): m/z (%) = 382 (25) [M - H]", 765 (10) [2M - H]", 160 (100). Ejemplo 42A {/^-[(W-fluoren-g-ilmetox carbonill-A/'-tr^ unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 41 A, 2,0 g, 2,98 mmol), como se describe en procedimiento 7. El aminoácido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-/\/-tritil-L-asparagina (3,6 g, 5,96 mmol, 2 eq.), DIEA (1 ,5 mi, 1 ,2 g, 8,94 mmol, 3 eq.) y TBTU (1 ,9 g, 5,96 mmol) durante la noche para dar el dipéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El dipéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,43 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,10 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 740 (5) [M+H]\ 243 (100); MS (ESlpos): m/z (%) = 738 (40) [M - H]", 516 (85) [M -Fmoc- H]~, 542 (100). HR-TOF-MS (Método 24): C45H46N3O7 [M+Hf encontrado 740,3342, calculado 740,3331. Ejemplo 43A {W2-[(9H-fluoren-9-¡lmetoxi)carbon¡l]glic¡l}-(^ unido a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 42A, 2,0 g, 2,98 mmol), como se describe en procedimiento 7. El dipéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]gl¡cina (1 ,8 g, 5,96 mmol, 2 eq.), DIEA (1 ,5 ml, 1 ,2 g, 8,94 mmol, 3 eq.) y TBTU (1 ,9 g, 5,96 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el tripéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El tripéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,33 min. LC-MS (Método 21): R, = 2,99 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 797 (5) [M+Hf, 243 (100); MS (ESlpos): m/z (%) = 795 (40) [M - H]", 573 (100) [M - Fmoc - H]". HR-TOF-MS (Método 24): C 7H49N4O8 [M+H]+ encontrado 797,3556, calculado 797,3545. Ejemplo 44A {03-(ter-butil)-W2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)c^^ butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 43A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol), como se describe en procedimiento 7. El tripéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con 0-(fer-butil)-/\/-[(9/-/-fluoren-9-ilmetoxi)carbon¡l]alotreonina (1184,5 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (772 µ?, 577,7 mg, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el tetrapéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El tetrapéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,48 min. LC-MS (Método 20): R, = 3,02 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 954 (100) [M+H]+; MS (ESlpos): m/z (%) = 752 (100) [M - H]-. HR-TOF-MS (Método 24): CsaH^NsO^ [M+H]+ encontrado 954,4663, calculado 954,4648. Ejemplo 45A {W2-[(9«-fluoren-9-¡lmetoxi)carbon¡l]}-L-isoleuc¡K asparaginil)-[03-(fer-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 44A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El tetrapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina (1053,2 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (772 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el pentapéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El pentapéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,57 min. LC-MS (Método 21): R, = 3,23 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1067 (13) [M+H]+, 243 (100). HR-TOF-MS (Método 24): 061?75?6??? [M+H]+ encontrado 1067,5488, calculado 1067,5489. Ejemplo 46A /V5-[(Benciloxi)carbonil]-{/v^-[{[(benciloxi)carbonil]amino}(imino)metil]-/\^-[(9H-fluoren-ilmetoxi)carbonil]-D-omitina} Se agita /V5-[(Benciloxi)carbonil]-A/5-[{[(benciloxi)carbonil]am butoxicarbonil)-D-ornitina (4,90 g, 9,03 mmol) [M. Jetten et al., Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 6025-6028] en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (150 mi) y diclorometano (150 mi) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora completamente y el residuo se seca al vacío. La amina desprotegida luego se provee en diclorometano (180 mi), se agregan DIEA (4,5 mi, 3,5 g, 27,09 mmol, 3 eq.) y clorotrimetilsilano (2,3 mi, 2,0 g, 18,061 mmol, 2 eq.), y la mezcla se agita bajo reflujo durante la noche. La solución se enfría (0°C), se agregan DIEA (3,0 mi, 2,3 g, 18,06 mmol, 2 eq.) y cloroformato de (9-fluorenilmetilo) (2,3 g, 9,03 mmol, 1 eq.), y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, la reacción se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio, y el residuo se seca al vacío. Luego de la purificación fina (método 37) del producto crudo se aislan 2,0 g (32,4% del teórico) del compuesto del título. LC- S (Método 21 ): R, = 2,99 min; MS (ESlpos): m/z {%) = 665 (100) [M+H]+;MS (ESlneg): m/z (%) = 663 (30) [M - H]", 333 (100). Ejemplo 47 A [A/5-(benciloxicarbonil)-/v*-({[benciloxicarbonil]amino}-{imino}metil)-A/2-({9H-fluoren-9i ilmetoxi}carbon¡l)-D-orn¡til]-L-isoleuc¡l-[03-(fe^ (rer-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 45A, 1000,0 mg, 1,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El pentapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con el aminoácido protegido con Fmoc (ejemplo 46A, 1980,9 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (772 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el hexapéptido protegido con Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El hexapéptido unido a polímero se procesa inmediatamente luego sin confirmación analítica. Ejemplo 48A {W2-[(9H-fluoren-9-¡lmetoxi)carbon¡l]-L-leuc¡l}-[W5-^ ({[benciloxicarbonil]amino}{imino}metil)-D-ornitil]-L-isoleucil-[03-(ier-butil)-L-alotreonil]-glici tritil-L-asparaginil)-[03-(ter-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 47A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El hexapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-leucina (1053,2 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,7 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el heptapéptido protegido con F-moc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El heptapéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 18): R, = 3,51 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1605 (100) [M+H]+. Ejemplo 49A {/v^-[fer-Butoxicarbonil]-[(3R)-3-hidroxi-L-l^^ ({tbenciloxicarbonil]amino}{imino}metil)-D-ornitil]-L-isoleucil-[03-(fer-butil)-L-alotreonil]-glici L-asparaginil)-[03-(fer-butil)-L-serina] El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 48A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El heptapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con (3R)-3-hidroxi-/V-(fer-butoxicarbonil)-L-leucina (552,7 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.), DIEA (597 µ?, 442,9 mg, 3,43 mmol, 2,3 eq.) y TBTU (717,6 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.) durante la noche para dar el octapéptido protegido con F-moc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El octapéptido se elimina completamente del polímero en una solución de ácido acético, trifluoroetanol y diclorometano (1 : 1 :3). Para la preparación, la resina se elimina mediante filtración en una frita, el material filtrado se concentra al vacío y finalmente se purifica por cromatografía (método 32). Se obtienen 56 mg (16% del teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 18): R, = 3,48 min; MS (ESlpos): m/z {%) = 1613 (15) [M+Hf, 806 (60) [M + 2H]2+, 243 (100); MS (ESlneg): m z (%) = 1611 (100) [M+H]+. Ejemplo 50A [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-{/V5-[benciloxicarbonil]-/ví-[{[benciloxicarbonil]amino}( ornitil}-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El péptido (ejemplo 49A, 22,0 mg, 13,65 pmol) se provee en TFA (5,25 mi) y agua (0,25 mi), luego se agrega p-cresol (10,0 mg, 92,48 µ?t???), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Para la preparación, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C. Luego de la purificación fina del residuo por HPLC preparativa (método 26) se obtienen 4,4 mg (27,9% del teórico) de producto. HPLC (Método 1 ) R, = 2,07 min LC-MS (Método 18): R, = 2,12 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1158 (5) [M+H]+, 579 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1156 (100) [M - H]~. Ejemplo 51 A [^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilHS-fe^ fenilalanil}-{(3R)-3-h¡droxi-L-leuc¡l}-W [{[benciloxicarbonil]am¡no}(imino^ La amina (ejemplo 50A, 4,0 mg, 3,46 pmol) y el ácido activado (ejemplo 40A, 3,2 mg, 3,82 pmol, 1 ,1 eq.) se proveen en DMF (500 µ?), la solución se enfría a 0°C, luego se agrega DIEA (4 µ?, 2,7 mg, 20,74 mmol, 6 eq.), y la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, el residuo se prepurifica por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol), y luego de la purificación fina por HPLC preparativa (método 26) se obtienen 3,0 mg (24,0% del teórico) de producto. HPLC (Método 10) R, = 11 ,37 min LC-MS (Método 18): R, = 3,37 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 904 (100) [M + 2H]2+. Ejemplo 52A Trifluoroacetato de [/^-(benciloxicarboni -S-íer-butil-D-alanilJ-tS-íer-butil-L-alanilj-^SRJ-S-amino-L-fenilalanil}-{(3/?)-3-hidroxi-L-leuc¡l}-L-leucil-{^ [{[benciloxicarbonil]amino}(imino)metil]-D-ornitil}-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L El grupo protector Boc se elimina del compuesto del ejemplo 51 A (2,5 mg, 1 ,38 pmol) de acuerdo con el procedimiento general 1. Luego de la purificación fina por HPLC preparativa (método 26) se obtienen 2,2 mg (87,3% del teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 24,14 min LC-MS (Método 18): R, = 2,63 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 854 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z{%) = 1706 (100) [M - Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^C^ [M+H]+ encontrado 1707,8989, calculado 1707,8993. Ejemplo 53A Trifluoroacetato de C1 1-N3 3-lactama de [/^-(BenciloxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alanilJ-IS-íer-butil-L-alanil] (3R)-3-amino-L-fenilalanil}-{(3fi)-3-hidroxi^ [{[benciloxicarbonil]amino}(im¡no)metil]-D-ornitil}-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-seri Bajo una atmósfera protectora de gas argón, la amina desprotegida (ejemplo 52A, 2,0 mg, 1 ,10 pmol) se provee en DMF (1 mi), la solución se enfría a 0°C, se agregan HATU (1 ,3 mg, 3,29 pmol, 3 eq.) y NMM (0,7 µ|, 0,7 mg, 6,58 pmol, 6 eq.), y la reacción se lleva lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, la solución se purifica por HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 1 ,9 mg (90,1% del teórico) del compuesto buscado. HPLC (Método 10) R, = 10,70 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,25 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1691 (53) [M+H]+, 846 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1688 (100) [M - H]_. HR-TOF-MS (Método 24): C84H121N16021 [M+H]+ encontrado 1689,8929, calculado 1689,8887. Ejemplo 54A {(3 ?)-A/2-(fer-Butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil}-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-{03-(íer-buti alotreonil}-glicil-{/vJ'-tritil-L-asparaginil}-[03-(fer-butil)-L-serina] * 2 TFA El compuesto protegido con éster bencílico (ejemplo 49A, 62,0 mg, 38,46 pmol) se convierte en el producto mediante hidrogenólisis en metanol (20 mi) en 1 h. Luego de la cromatografía por HPLC preparativa (método 26) se obtiene el compuesto buscado (34,3 mg, 61 ,2% del teórico). HPLC (Método 1) R, = 2,51 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,36 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1343 (38) [M+H]\ 243 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 1341 (100) [M - Hf. Ejemplo 55A Bistrifluoroacetato de [(3 ?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina Se agita compuesto del ejemplo 54A (32,0 mg, 21 ,95 pmol) en una solución de TFA (7,3 mi), agua (250 µ?) y triisopropilsilano (323 µ?) a temperatura ambiente durante 2 h. Para la preparación, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y el residuo se concentra al vacío una vez con tolueno y una vez con cloruro de metileno a una temperatura de baño de 30°C. Después de secarse bajo alto vacío, el producto crudo se disuelve en TFA acuoso al 0,1% y se extrae con MTBE y la fase acuosa separada se concentra al vacío y a continuación se purifica finamente por HPLC preparativa (método 27). Se obtienen 22,5 mg (91 ,8% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 8,38 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,30 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 889 (12) [M+Hf, 445 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 887 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 889,5102, calculado 889,5102. Ejemplo 56A Trifluoroacetato de [/v*-(benciloxicarbonil)-3-fer-but¡l-D-alanil]^3-ter-buti^^ butox¡carbonil)amino]-L-fenilalanil}-{(3R)-3-hidrox¡ glicil-L-asparaginil-L-serina Se proveen compuesto del ejemplo 55A (19,0 mg, 17,00 pmol) y 40A (15,6 mg, 18,70 pmol) en DMF (1 mi), se agrega A/,/V-diisopropilamina (18 µ?, 13,2 mg, 102,00 mmol, 6 eq.) a 0°C, y la mezcla se agita a esta temperatura durante 2 h. La reacción se calienta a temperatura ambiente y luego se agita durante la noche. Para la preparación, la solución se concentra al vacío y finalmente se purifica finamente por HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 24,4 mg (86,7% del teórico) del compuesto buscado.

HPLC (Método 9) R, = 23,17 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,37 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 720 (100) [M - C4H8 - C02 + 2H]2+; MS (ESIneg.): mlz (%) = 1438 (100) [M - C4H8 - C02 - Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C73H119N1602o [M+H]+ encontrado 1539,8772, calculado 1539,8782. Ejemplo 57 A Bistrifluoroacetato de [/v^-(Benciloxicarbonil)-3-ter-but¡l-D-alanilH^^ L-fenilalanilH(3R)-3-hidrox¡-L-leucil}-L-leucil-D-argin¡l-L-¡soleuc¡l-L-alotreonil-glicil-L-asparag^ serina El Compuesto ejemplificativo 56A (23,0 mg, 13,91 µ????) se convierte en la amina desprotegida de acuerdo con el procedimiento 1. Luego de la purificación fina (método 26) se obtienen 19,9 mg (85,8% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 17,05 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,98 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1441 (3) [M+H]+, 720 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1438 (100) [M - H]~ HR-TOF-MS (Método 24): CeeHmN^de [M+H]+ encontrado 1439,8271 , calculado 1439,8257. Ejemplo 58 A Trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilj-tS-ier-butil-L- alanil]-{(3 ?)-3-amino-L-fenilalan¡IH(3/?)-3-hidroxi-L-leu glicil-L-asparaginil-L-serina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, la amina desprotegida (ejemplo 57A, 19,0 mg, 11 ,39 µ????) se provee en DMF (10 mi), la solución se enfría a 0°C, se agregan HATU (13,0 mg, 34,18 µ????, 3 eq.) y NMM (8 µ?, 6,9 mg, 68,35 µ????), y la reacción se deja reposar a 4°C durante 3 días. Para la preparación, se agrega metanol a la mezcla a 0°C, y la mezcla se concentra al vacío a una temperatura de baño máxima de 30°C, y finalmente se purifica finamente por HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 14,0 mg (80,0% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 22,44 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,30 min; MS (ESlpos): m z (%) = 1422 (12) [M+H]\ 711 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1420 (28) [M - H]", 710 (100) [M - 2H]2_. HR-TOF-MS (Método 24): [M+Hf encontrado 1421 ,8165, calculado 1421 ,8152. Ejemplo 59A (3R)-3-[(fer-Butiloxicarbonil)amino]-L-fenilalanina De acuerdo con el procedimiento 5 el compuesto del ejemplo 16A (1000,0 mg, 2,41 mmol) se convierte con paladio al 10%/carbono (100 mg, 93,98 pmol, 4 mol%) en metanol (100 mi) en el compuesto del título en 1 h. Luego de eliminar el catalizador mediante filtración a través de kieselgur y concentrar se obtienen 624,0 mg (92,3%) de producto crudo. HPLC (Método 9) R, = 10,27 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,52 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 281 (82) [M+H]+, 561 (10) [2M+H]+, 225 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 279 (70) [M - Hf, 559 (5) [2M - H]', 205 (100). 1H RMN (500 MHz, ck-DMSO): d = 1 ,34 (s, 9H, OC(CH3)3), 3,51 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, H"), 4,88 (dd, J = 8,6 Hz, 4,8Hz, 1 H, H^), 7,21-7,35 (m, 7H, ArH, NH2), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, NH). 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d = 28,04 (3C), 53,81 , 56,27, 78,06, 127,24, 127,42 (2C), 128,07 (2C), 138,99, 154,12, 167,93. HR-TOF-MS (Método 24): C14H21N204 [M+Hf encontrado 281 ,1506, calculado 281 ,1496. Ejemplo 60A [/^-(benciloxicarbonilJ-D-leucilJ-L-leucinato de metilo Se disuelven /^-(benciloxicarboni -D-leucina (BACHEM Cat No zl3351.) (6,37 g, 24 mmol)) y L- * leucinato de metilo (3,49 g, 24 mmol, 1 eq.) en DMF (75 mi) a 0°C, y luego se agregan NMM (5,28 mi, 48 mmol, 2 eq.) y HATU (13,69 g, 36 mmol, 1 ,5 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente por tres horas. Se agregan MTBE y una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se lleva a cabo la extracción. La fase acuosa se extrae con una segunda porción de MTBE, y las fases orgánicas combinadas luego se lavan con ácido cítrico 1 M así como también nuevamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en dos porciones (Bíotage 40M, ciclohexano/acetato de etilo 3+1 ). Rendimiento: 7,85 g (80% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,82 min. LCMS (Método 18): R, = 2,65 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 393 (100) [M+H]+. [a]20Na = -5,2 ° (c = 0,52, MeOH). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,77-0,92 (m, 12H), 1 ,31-1 ,66 (m, 6H), 3,60 (s, 3H), 4, 10 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 5,02 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 6H), 8,23 (d, 1 H). 13C-RMN (126 MHz, de-DMSO) d (ppm) = 21 , 1 (CH3), 21 ,5 (CH3), 22,8 (CH3), 22,9 (CH3), 24,2 (CH), 41 ,0 (CH2), 50,0 (CH), 51 ,8 (CH3, OCH3), 52,9 (CH), 65,3 (CH2, OCH2Ph), 127,6 (CH, ar-C), 127,7 (CH, ar-C), 128,3 (CH, ar-C), 137, 1 ((C cuat, ar-C), 155,8 (C cuat, NCOC(CH3)3), 172,4 (C cuat, C=0), 172,9 (C cuat, C=0). Ejemplo 61 A [/^-(BenciloxicarbonilJ-D-leucilJ-L-leucina Se recoge el compuesto 60A (7,70 g, 19,62 mmol) en 200 mi de THF/agua (3+1 ), se enfría a 0°C y se agrega hidróxido de litio monohidratado (1 ,65 g, 39,24 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a 0°C hasta que de acuerdo al monitoreo HPLC la reacción se completa (aproximadamente 45 min). La mayor parte del THF se separa por destilación al vacío, el pH luego se ajusta a aproximadamente 4 agregando ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto se obtiene como una sustancia amorfa en un rendimiento de 6,87 g (89% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,45 min. LCMS (Método 18): R, = 2,39 min, MS (ESlpos.) m/z (%) = 379 (100) [M+H]\ 757 (40) [2M+H]+. [ ]20Na = +4,7 ° (c = 0,50, MeOH). 1H RMN (300 MHz.cfe-DMSO) d (ppm) = 0,77-0,92 (m, 12H), 1 ,34-1 ,68 (m, 6H), 4,04-4,26 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 6H), 8,12 (d, 1 H), 12,50 (br. s, 1 H). HR-TOF-MS (Método 24): C20H31N2O5 [M+H]+ calculado 379,2228, encontrado 379,2216. Ejemplo 62A A/-[benciloxicarbonil]-D-leucil-L-leucinato de pentafluorofenilo De acuerdo con el método de preparación (ejemplo 17A) se convierten compuesto del ejemplo 61 A (1000,0 mg, 2,64 mmol), pentafluorofenol (2431 ,7 mg, 13,21 mmol, 5 eq.) y EDC (759,8 mg, 3,96 mmol, 1 ,5 eq.) en el compuesto del título. Luego de la purificación fina (método 28) se obtienen 1 ,3 g (93,0% del teórico) de producto el cual se conserva a -25°C hasta su posterior utilización. HPLC (Método 1) R, = 3,08 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,26 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 545 (100) [M+H]+, 1089 (43) [2M+H]+. 1H RMN (400 MHz, c/rDMSO): d = 0,78-0,99 (m, 12H, 2[CH(CH3)2]), 1 ,30-1 ,88 (m, 6H), 4,16 (m, 1 H, ?a), 4,38-4,55 (2m, 1 ?, ?"), 4,95-5,11 (m, 2?, PhCH2), 7,21-7,38 (m, 5H, ArH), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, NH), 8,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH). Ejemplo 63A {/vi-(Benciloxicarbonil)-D-leuc¡l}-L-leucil-[(3R)-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]-L-fenilalan¡n Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se proveen el aminoácido (ejemplo 59A, 493,0 mg, 1 ,76 mmol y el dipéptido activado con ácido carboxílico (ejemplo 62A, 1197,0 mg, 1 ,76 mmol) en DMF (50 mi), y a continuación se agrega DIEA (2,4 mi, 1818,4 mg, 14,07 mmol, 8 eq.) a la solución a 0°C. Luego de la adición de la base, la reacción se lleva lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura hasta completarse la conversión (3 h). Para la preparación, se agrega fosfato diácido de potasio (2,4 g, 17,59 mmol, 10 eq.) a la reacción y la mezcla se agita durante 10 min, el sólido se retira por filtración, y el material filtrado se concentra al vacío a una temperatura de baño de 30°C. Se aislan 750,0 mg (66,6% del teórico) del compuesto del título luego de la purificación fina (método 28). HPLC (Método 1) R, = 2,72 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,86 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 641 (100) [M+H]\ 541 (76) [M - C4H8 - C02 + H]+, 1281 (42) [2M+H]+; MS (ESIneg.): m/z (%) = 639 (100) [M - H]", 1280 (92) [2M -Ejemplo 64A A/-[(benc¡loxi)carbonil]-D-leuc¡l-L-leucil-[(3f?)-3-[(ter-butox¡carbon¡l)amino]-L-fenilalaninato] pentafluorofenilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método ejemplificativo(ejemplo 17A) del tripéptido (ejemplo 63A, 200 mg, 0,31 mmol) y pentafluorofenol (287,3 mg, 1 ,56 mmol, 5 eq.) en diclorometano (10 mi) usando EDC (89,8 mg, 0,49 mmol, 1 ,5 eq.). La conversión completa se logra agitando la reacción a 0°C durante 2 h y dejando reposar en un refrigerador a 4°C durante la noche. Luego de la purificación fina (método 32) se obtienen 211 ,0 mg (83,8% del teórico) de producto. HPLC (Método 1 ) R, = 3,23 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 3,22 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 807 (30) [M+H]\ 707 (100) [M - C4H8 -C02 + H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 805 (10) [M - H]", 183 (100). Ejemplo 65A {03-[ter-butil]-/V2-[(9H-fluoren-9-^ butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 43A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El tripéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con 0-(fer-butil)-W-[(9 - -fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-treon¡na [Echner, Hartmut; Voelter, Wolfgang; Liebigs Ann. Chem.; GE; 1988; 1095-1098] (1184,5 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el tetrapéptido protegido con F-moc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 20): R, = 3,07 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 955 (80) [M+H]+, 243 (100); MS (ESlneg): m/z (%) = 953 (100) [M - H]". HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 954,4636, calculado 954,4648. Ejemplo 66A {A/2-[(9AV-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucil}-{[03-(fer-butil)]-L-treonil}-gli asparaginil)-[03-(rer-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 65A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El tetrapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con /V-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina (1053,2 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) (H. Echner et al., Liebigs Ann. Chem. 1988, 1095-1098), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el pentapéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,61 min. LC-MS (Método 21): R, = 3,26 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1068 (15) [M+H]\ 243 (100); MS (ESlneg): m/z (%) = 1066 (100) [M - H]". HR-TOF-MS (Método 24): CeiHysNeOn [M+H]+ encontrado 1067,5503, calculado 1067,5489. Ejemplo 67A {N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-[W5-(im^ cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornit¡l]}-L-iso asparaginil)-[03-(rer-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 66A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El pentapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con /V2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-/V5-(imino{[(2, 2,5,7, 8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-L-ornitina (1283,9 mg, 1 ,94 mmol, 1 ,3 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el hexapéptido protegido con Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 20): R, = 3,24 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1490 (85) [M+H]+, 282 (100); MS (ESlpos): m/z (%) = 1488 (100) [M+Hf . HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1489,7456, calculado 1489,7477. Ejemplo 68A {N2-[(9H-Fluoren-9-ilmetox¡)carbonil]-L-leuc¡IH^ cromen-6-¡l)sulfon¡l]am¡no}met¡l)-D-ornitil]-L-¡so^ asparaginil)-[03-(/er-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 67A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El hexapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbon¡l]-L-leucina (1053,2 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,6 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el heptapéptido protegido con F-moc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 18): R, = 3,54 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1602 (100) [M+H]+; MS (ESlpos): m/z(%) = 1600 (100)[M - H]". Ejemplo 69A [(3R)-W2-(fer-Butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[/V5-(imino{[(2,2,5,7,8-penta 2H-cromen-6-il)sulfon¡l]am¡no}metil)-D-orniti^ asparaginil)-[03-(íer-butil)-L-serina] El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 68A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El heptapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con (3R)-3-hidroxi-A -(ter-butoxicarbonil)-L-leucina (552,7 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.), DIEA (597 µ?, 442,9 mg, 3,43 mmol, 2,3 eq.) y TBTU (717,6 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.) durante la noche para dar el octapéptido protegido con Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El octapéptido unido a la resina se elimina completamente del polímero en una solución de ácido acético, trifluoroetanol y diclorometano (1 :1:3). Para la preparación, la resina se filtra a través de un disco fritado, y el material filtrado se concentra al vacío y finalmente se purifica por cromatografía (método 28). Se obtienen 418,0 mg (17,4% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 13) R, = 2,85 min. HPLC (Método 1 ) R, = 3,32 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,39 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 1610 (40) [ +H]+, 806 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1608 (100) [M - H]". HR-TOF-MS (Método 24): CesH^N^O^S [M+H]+ encontrado 1609,8971 , calculado 1609,8951. Ejemplo 70 A Bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-treonil-glicil-L-asparaginil-L-serina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, compuesto del ejemplo 69A (200,0 mg, 0,12 mmol) se agita en una solución de TFA (25,3 mi), agua (667 µ?) y triisopropilsilano (667 µ?) a temperatura ambiente durante 1 h. Para la preparación, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 30°C, y el residuo se concentra al vacío una vez con tolueno y una vez con cloruro de metileno a una temperatura de baño de 30°C. El residuo se disuelve en TFA acuoso al 0,1% y se extrae una vez con MTBE, y la fase acuosa separada se concentra al vacío y luego se purifica finamente por HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 138,0 mg (99,5% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 8,60 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,43 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 889 (15) [M+H]+, 445 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 887 (100) [M - H]~. Ejemplo 71A Trifluoroacetato de [/V2-(Benciloxicarbon¡l)-D-leucil]-L-leucil-[(3R)-/ 3-(fe/'-butoxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanilH(3R)-3-hidroxi-L-leucil}-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-treonil-glicil-L-as serina El compuesto del título se prepara a partir del octapéptido (ejemplo 70A, 70,0 mg, 62,66 pinol), el tripéptido activado con ácido carboxílico (ejemplo 64A, 60,7 mg, 75,19 µ?t???, 1 ,2 eq.) usando N,N-diisopropilamina (65 µ?, 48,6 mg, 375,96 pmol, 6 eq.) como se indica en el método de preparación del compuesto del ejemplo 56A. La reacción se lleva a una conversión casi completa a temperatura ambiente durante la noche. Luego de la cromatografía (método 26) se obtienen 73,9 mg (72,5% del teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 22,16 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,07 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1512 (25) [M+H]+, 706 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1510 (18) [M - H]", 700 (100). HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1511 ,8474, calculado 1511 ,8469. Ejemplo 72A Bistrifluoroacetato de [/^-(Benciloxicarboni -D-leucilj-L-leucil-KS^-S-amino-L-fenilalanilj-fíSRJ-S-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-¡soleucil-L-treonil-glicil-L-asparaginil-L-serina Se convierte compuesto del ejemplo 71A (70,0 mg, 43,06 pmol) en la amina desprotegida de acuerdo con el procedimiento 1. Luego de la purificación fina (método 26) se obtienen 45,0 mg (63,7% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 16,77 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,85 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1412 (10) [M+H]\ 706 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z {%) = 1410 (90) [M - H]~, 650 (100). HR-TOF-MS (Método 24): C66H107 16O18 [M+H]+ encontrado 1411 ,7958, calculado 1411,7944. Ejemplo 73A Trifluoroacetato de C1 1 -N3 3-lactama de [/^-(benciloxicarbonilJ-D-leucill-L-leucil- SR)^ fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-treonil-glicil-L-asparag El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método de preparación (ejemplo 58A) a partir del compuesto del ejemplo 73A (42,0 mg, 25,61 prnol), HATU (29,2 mg, 76,83 pmol, 3 eq.) y NMM (17 µ?, 15,5 mg, 153,66 pmol). La conversión completa se logra agitando a temperatura ambiente en 3 h. Se aislan 34,1 mg (88,3% del teórico) de producto luego de la purificación fina (método 26). HPLC (Método 9) R, = 20,29 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,06 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1393 (32) [M+H]+, 797 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1391 (100) [M - H]~, 695 (32) [M - 2H]2". HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1393,7848, calculado 1393,7839. Ejemplo 74A A/5-[Benciloxicarbonil]-/V2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-ornitina Se provee A 5-[(Benciloxi)carbonil]-D-ornitina (3,8 g, 14,27 mmol) [Ulhaq, Saraj et al.; Bioorg. Med. Chem.; EN; 7; 9; 1999; 1787 - 1796] en diclorometano (190 mi), se agregan DIEA (2,4 mi, 1 ,8 g, 17,27 mmol, 1 eq.) y clorotrimetilsilano (3,6 mi, 3,1 g, 28,53 mmol, 2 eq.), y la mezcla se agita bajo reflujo durante la noche. La reacción se enfría (0°C) y se agregan DIEA (4,7 mi, 3,7 g, 28,54 mmol, 2 eq.) nuevamente y cloroformato de (9-fluorenilmetilo) (3,7 g, 14,27 mmol, 1 eq.), y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, la reacción se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el solvente se elimina en un evaporador rotatorio y la mezcla se seca al vacío. Se obtienen 6,5 g (93,2% del teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 18): R, = 2,57 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 489 (100) [M+H]\ 977 (100) [2M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 487 (80) [M - Hf, 975 (100) [2M - Hf. Ejemplo 75A {/v5-[benciloxicarbonil]-/v2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-carbonil]^^ L-alotreonilj-glicil-ÍA^-tritil-L-asparaginilJ-IO^fer-butilJ-L-serina] unida a resina de clorotritilo El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 45A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol), como se describe en procedimiento 7. El pentapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con el aminoácido protegido con Fmoc (ejemplo 74A, 1455,9 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,8 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el hexapéptido protegido con Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,73 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,27 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1316 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1314 (100) [M+H]+. Ejemplo 76A {/v^(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbon¡l]-L-leuc¡IH^ butil)-L-alotreonil]-glicil-(AT'-tritil-L-asparaginil)-[03-(ier-butil)-L-serina] unida a resina de clorotritilo Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 75A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El hexapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con /V-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-leucina (1053,2 mg, 2,98 mmol, 2 eq.), DIEA (779 µ?, 577,7 mg, 4,47 mmol, 3 eq.) y TBTU (956,8 mg, 2,98 mmol, 2 eq.) durante la noche para dar el heptapéptido protegido con F-moc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El péptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. HPLC (Método 13) R, = 2,84 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,36 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1429 (95) [M+H]+, 1430 (100); MS (ESlpos): m/z (%) = 1427 (80) [M - H]", 1428 (100). HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1067,5488, calculado 1067,5489. Ejemplo 77A [(3R)-A/2-(fer-Butox¡carbonil)-3-hidroxi-L-leuci^ [O^íer-buti -L-alotreonill-glicil-IA^-tritil-L-asparaginilJ-IO^Ífer-buti -L-serina] El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 76A, 1000,0 mg, 1 ,49 mmol) como se describe en procedimiento 7. El heptapéptido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con (3R)-3-hidrox¡-W-(fe -butox¡carbon¡l)-L-leuc¡na [Oliyai, Reza, Siahaan, Teruna J., Stella, Valentino J.; Pharm. Res.; EN; 12; 3; 1995; 323 - 328] (552,7 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.), DIEA (597 µ?, 442,9 mg, 3,43 mmol, 2,3 eq.) y TBTU (717,6 mg, 2,24 mmol, 1 ,5 eq.) durante la noche para dar el octapéptido protegido con Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El octapéptido unido a la resina se elimina completamente del polímero en una solución de ácido acético, trifluoroetanol y diclorometano (1 : 1 :3). Para la preparación, la resina se filtra a través de un disco fritado, y el material filtrado se concentra al vacío y finalmente se purifica por cromatografía (método 28). Se obtienen 604,0 mg (28,3% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 13) R, = 2,68 min. HPLC (Método 1 ) R, = 3,15 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,26 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 1437 (100) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1435 (100) [M - H]\ Ejemplo 78A Trifluoroacetato de [(SRJ-S-Hidroxi-L-leucill-L-leucil-fA^-ibenciloxicarboni -D-ornitilJ-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del ejemplo 77 A (200,0 mg, 0,14 mmol), como se describe en el método ejemplificativo (ejemplo 70A). Luego de la conversión completa a temperatura ambiente (1 h), la solución se concentra al vacío a una temperatura de baño de 30°C, se concentra una vez con tolueno y una vez con cloruro de metileno al vacío a una temperatura de baño de 30°C, y finalmente se purifica finamente mediante RP-HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 121 ,0 mg(79,3% del teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 13,26 min. LC-MS (Método 22): R, = 3,04 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 981 (100) [M+H]+, 491 (10) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 979 (100) [M - H]". Ejemplo 79 A [W2-(Benc¡lox¡carbon¡l)-3-fe -butil-D-alan¡l]-[3-te^^ amino-L-fenilalanil}-{(3/?)-3-hidrox¡-L-leuc¡l}-L-leucil-[^ alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del título se prepara a partir del octapéptido (ejemplo 78A, 59,6 mg, 54,44 µ?t???), el tripéptido activado con ácido carboxilico (ejemplo 40A, 50,0 mg, 59,89 pmol, 1 ,1 eq.) y usando /V, V-düsopropilamina (57 µ?, 42,2 mg, 326,7 pmol, 6 eq.) como se describe en el método ejemplificativo 56A). La reacción se lleva a conversión completa a temperatura ambiente durante la noche. Luego de la purificación fina (método 26) se obtienen 52,9 mg (59,5% del teórico) de producto. HPLC (Método 10) R, = 10,32 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,07 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1633 (40) [M+H]+, 817 (90) [M + 2H]2+, 767 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 1631 (65) [M - Hf, 761 (100). HR-TOF-MS (Método 24): C8oH123N14022 [M+H]+ encontrado 1631 ,8898, calculado 1631 ,8931. Ejemplo 80 A Trifluoroacetato de [/^-(benciloxicarboni -S-íer-butil-D-alanilj-fS-fer-butil-L-alanilj-ÍÍSRJ-S-amino-L-fenilalan¡IH(3R)-3-h¡drox¡-L-leuc¡l}-L-leucil-[A^^ glicil-L-asparaginil-L-serina Se convierte el compuesto del ejemplo 79A (50,0 mg, 30,64 µ?t???) en la amina desprotegida de acuerdo con el procedimiento 1. Luego de la purificación fina (método 26) se obtienen 27,5 mg (54,5% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) R, = 21 ,85 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,18 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1533 (20) [M+H]\ 766 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): nVz (%) = 1531 (58) [M - H]~, 764 (12) [M - 2H]2", 710 (100). HR-TOF-MS (Método 24): CTsHmN^Ozo [M+H]+ encontrado 1531 ,8385, calculado 1531 ,8407. Ejemplo 81 A C1 "-/V^-lactama de [/^-(BenciloxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alan^^ L-fenilalanil}-[(3R)-3-h¡drox¡-L-leucil]-L-leucil-[^ glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método de preparación (ejemplo 58A) a partir del compuesto del ejemplo 80A (25,0 mg, 15,19 µ????), HATU (17,3 mg, 45,57 µ????, 3 eq.) y NMM (10 µ?, 9,2 mg, 91 ,14 µ????). La conversión completa se logra luego de 3 días a 4°C. Se aislan 21 ,0 mg (91 ,3% del teórico) del producto luego de la purificación fina (método 26). HPLC (Método 9) R, = 26,28 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,98 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1514 (20) [M+H]\ 758 (100) [M + 2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): CTSHUSNMO^ [M+H]+ encontrado 1513,8298, calculado 1513,8301. Ejemplo 82 A (2fT,3R*)-/V2-[(benciloxi)carbonil]-/ví-[(benciloxi)carbonilamino]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0 metiltirosinato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee una solución 1 M de LHMDS (213,3 mmol, 213,3 mi, 2,2 eq.) en THF en el solvente de la reacción THF (1 ,35 I). A -78°C, se agrega una solución de (rac)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo (D. M. Kalvin, R. W. Woodard, J. Org. Chem., 50, 13, 1985, 2259-2263) (30 g, 96,9 mmol) lentamente por goteo. La mezcla se agita a -25°C durante 10 min y luego se enfría nuevamente a -78°C. Se agrega azadicarboxilato de dibencilo (46,3 g, 155,2 mmol, 1 ,6 eq.) en una porción a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a entre -60 y -45°C durante 2 h. Para detener la reacción, la mezcla se enfría nuevamente a -78°C y se agrega ácido acético (29,1 mi, 484,9 mmol, 5 eq.), y la mezcla luego se calienta a 0°C y finalmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío y se coloca en acetato de etilo (1000 mi). La suspensión se lava dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con agua, dos veces con ácido cítrico acuoso al 5% y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Todas las fases acuosas se extraen nuevamente en forma separada con acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se evaporan al vacío y se colocan nuevamente en diclorometano (2000 mi), se filtran, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran nuevamente y se evaporan al vacío. El residuo se agita con ciclohexano, se recogen mediante filtración y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 25,7 g (44% del teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,97 min. HPLC/UV-Vis (Método 3): R, = 5,00 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,87 min, MS (ESlpos.): miz (%) = 508 (100), 608 (20) [M+H]+; MS (ESIneg.): m/z (%) = 532 (50), 606 (100) [M - H]~. Ejemplo 83A (2S*,3R A/^benciloxicarbonil]-/vi-[(benciloxicarbonil)amino]-3-[(fer-butoxicarbonil)amin metiltirosirato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega TMG (5,78 mi, 46,1 mmol, 11 ,2 eq.) a una solución del ejemplo 82A (2,5 g, 4,1 mmol) en DMF seco p.a. (87 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se deja descongelar y se agita hasta que el cromatograma HPLC (método 5) indica la conversión completa (aproximadamente 70% de producto) (aproximadamente 24 h), de manera de luego detener la reacción agregando ácido acético (pH 4-6). La mezcla de reacción se evapora al vacío a temperatura ambiente y se coloca en acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con agua, dos veces con ácido cítrico al 5%, una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora al vacío y se seca bajo alto vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 20: 1 ). Se obtienen 1 ,89 g (73% del teórico) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,11 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,37 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,07 min, MS (ESlpos.): m/z {%) = 508 (100), 608 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 532 (100), 606 (30) [M - H]~.

IR vmax (NaCI, cm"1) : 3281 , 2974, 1755, 1740, 1686, 1508, 1457, 1416, 1323, 1288, 1267, 1208, 1168, 1137, 1043, 1027. 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): d = 1,29 (s, 9H, fBu), 3,29 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,80-5,20(m, 6H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 12H, ArH), 7,50-7,65 (m, 1 H, NH). HR-TOF-MS (Método 24): CazHseNsOg [M+H]+ calculado 608,2603, encontrado 608,2588. Ejemplo 84A (+)-(2 3S)-/v^-[benciloxicarbonil]-/V2-[(benciloxicarbonil)amino]-3-[(fer-butoxicail3onil)amino]-0- metiltirosirato de metilo La mezcla de enantiómeros del ejemplo 83A (10,6 g, 17,44 mmol) se separa por HPLC preparativa (método 39). Se obtienen 4,18 g (99,5% ee, 79% del. teórico) del compuesto del título y 5,2 g (99,5% ee, 98% del teórico) del enantiómero (-) (ejemplo 85A). Determinación de enantiómeros mediante método 15. HPLC/UV-Vis (Método 15): R, = 3,86 min. [ ]20Na = +54° (c = 0,24 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,11 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,23 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,07 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 508 (100), 608 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 532 (100), 606 (30) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C32H38N3O9 [M+H]+ calculado 608,2603, encontrado 608,2592.

Ejemplo 85A (-)-(2S,3R)-A/2-[benciloxicarbonil]-/V2-[(benciloxicarbonil)a metiltirosirato de metilo La preparación se lleva a cabo de manera análoga al ejemplo 84A. Determinación de enantiómeros mediante método 15. HPLC/UV-Vis (Método 15): R, = 7,20 min. [ ]20Na = -34° (c = 0,27 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,11 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,21 min. LC-MS (Método 23): R, = 2,87 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 508 (100), 608 (90) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 532 (60), 606 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): CazHssNaOg [M+Hf calculado 608,2603, encontrado 608,2594. Ejemplo 86A (2S*,3/?*)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosirato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega níquel Raney (aproximadamente 1 g) a una solución del ejemplo 83A (2,81 g, 4,62 mmol) en metanol/diclorometano 1 :1 (100 mi). La mezcla de reacción se hidrogena en un autoclave presurizado bajo una presión de hidrógeno de 80 bar y a temperatura ambiente (12 h). El cromatograma HPLC (método 8) muestra la conversión completa. La mezcla de reacción se filtra bajo una atmósfera protectora de gas argón a través de una frita de vidrio/capa kieselgur, y la frita de vidrio se lava varias veces con metanol. El material filtrado se evapora al vacío y se seca bajo alto vacío. El producto obtenido es un sólido (1 ,50 g, cuantitativo) que se hace reaccionar luego sin purificación fina. HPLC/UV-Vis (Método 8): R, = 3,66 min. Ejemplo 87A (+)-(2R,3S)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosirato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega níquel Raney (aproximadamente 0,8 g) a una solución del ejemplo 84A (4,00 g, 6,58 mmol) en metanol/diclorometano 1 :1 (100 mi). La mezcla de reacción se hidrogena en un autoclave presurizado bajo una presión de hidrógeno de 80 bar y a temperatura ambiente (72h). La mezcla de reacción se filtra bajo una atmósfera protectora de gas argón a través de una frita de vidrio/capa kieselgur, y la frita de vidrio se lava varias veces con metanol. El material filtrado se evapora al vacío y se coloca en acetato de etilo. Se agrega una solución de EDTA (2 g) en una solución acuosa al 50% de bicarbonato de sodio (700 mi) a la solución. La fase acuosa se extrajo 5x con acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas combinadas luego se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Todas las fases acuosas se extraen nuevamente en forma separada con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas luego se secan sobre sulfato de magnesio.se filtran y se seca bajo alto vacío. El producto obtenido es un sólido(1,04g, 49% del teórico,96% ee). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 7,8 min. [a]20Na = +7,7° (c = 0,34 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,69 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,87 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,17 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 208 (90), 269 (100), 325 (40) [M+H]+. IR max (NaCI, cnrf1): 2933, 1737, 1709, 1611, 1511, 1365, 1243, 1164, 1030. Ejemplo 88 A (-)-(2S,3R)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosirato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega níquel Raney (aproximadamente 0,7 g) a una solución del ejemplo 85A (5,20 g, 8,56 mmol) en metanol/diclorometano 1:1 (140 mi). La mezcla de reacción se hidrogena en un autoclave presurizado bajo una presión de hidrógeno de 80 bar y a temperatura ambiente (72 h). La mezcla de reacción se filtra bajo una atmósfera protectora de gas argón a través de una frita de vidrio/capa kieselgur, y la frita de vidrio se lava varias veces con metanol. El material filtrado se evapora al vacío y se coloca en acetato de etilo. La mezcla se prepurifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 3:1 - 1 :3) y se separa por HPLC preparativa (método 31 ). Se obtiene el compuesto del título (324 mg, 91 % ee, 8% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 9,3 min. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,69 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,84 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,17 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 208 (90), 269 (100), 325 (40) [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d = 1 ,37 (s, 9H, C(CH3)3), 3,53 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,26 (m, 1 H, ß-C ), 5,00 (t, J = 9,0 Hz, 1 H, -CH), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,52 (d, J = 10,0 Hz, 1 H, NH), 8,45 (br. s, 2H, NH2). Ejemplo 89A (2S*,3f?*)-/V2-[benc¡loxicarbonil]-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosirato de metilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agregan NaHC03 (0,58 g, 6,94 mmol, 1 ,5 eq.) y yoduro de tetra-N-butilamonio (0,17 g, 0,47 mmol, 0,1 eq.) a una solución del ejemplo 86A (1 ,5 g, 4,62 mmol) y W-éster de benciloxicarboniloxisuccinimida (1268 mg, 5,09 mmol, 1 ,1 eq.) en diclorometano/agua (1 :2, 150 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente (12 h), donde se observa la conversión completa mediante HPLC (método 1 ). Se agrega una solución de ácido cítrico (5%) a la solución. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 mi). Las fases orgánicas combinadas luego se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se seca bajo alto vacío. El producto obtenido es el compuesto del título como un sólido (2,1 g, 99% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,73 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,68 min. IR vmax (NaCI, cm"1) : 3356, 1737, 1680, 1514, 1242, 1161 , 1026, 1004. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d = 1 ,36 (s, 9H, C(CH3)3), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,51 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1 H, a- ?ß- ), 4,94 (m, 2H, PhCH20), 5,20 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H, a- ?ß- ), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,15-7,22 (m, 4H, ArH), 7,29-7,37 (m, 3H, ArH), 7,50 (d, J = 10,0 Hz, 1 H, NH), 7,57 (d, J = 10,0 Hz, 1 H, NH). 3C RMN (126 MHz, dg-DMSO): d = 27,9, 51 ,9, 53,8, 54,9, 58,9, 65,4, 78,3, 113,5, 126,8, 127,3, 127,5, 127,7, 128,2, 130,9, 136,6, 154,6, 155,9, 158,2, 170,6. HR-TOF-MS (Método 24): C25H3oN207 [M+H]+ encontrado 459,2140, calculado 459,2126. Ejemplo 90A (+)-(2f?,3S)-A/2-[benciloxicarbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosirato de metilo Se hace reaccionar el Ejemplo 87A (1 ,0 g, 3,08 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 89A (tiempo de reacción: 12 h). El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 32). Se obtienen 1 ,4 g (61% del teórico, 96% ee) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 7,3 min. [ ]20Na = +4,0° (c = 0,17 en MeOH).

HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,73 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,81 min. IR vma]( (NaCI, cnrf1) : 3346, 1741 , 1707, 1680, 1517, 1270, 1248, 1160, 1028, 1007. LC-MS (Método 23): R, = 2,63 min; MS (ESIpos.): m z (%) = 298 (100), 459 (30) [M+H]+; MS (ESIneg.): m/z (%) = 383 (100), 457 (10) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C25H3oN207 [M+H]+ encontrado 459,2128, calculado 459,2126. Ejemplo 91 A (-)-(2S,3/?)-W2-[bencilox¡carbon¡l]-3-[(ter-butox¡carbon¡l)amino]-0-metiltirosirato de metilo Se hace reaccionar el Ejemplo 88A (0,32 g, 0,98 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 89A (tiempo de reacción: 12 h). El producto obtenido es el producto del título como un sólido (0,38 g, 85% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 6,3 min. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,73 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,81 min. LC-MS (Método 23): R, = 2,60 min; MS (ESlpos.): m z (%) = 298 (100), 459 (70) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 383 (100), 457 (10) [M - Hf. Ejemplo 92 A (2S*,3R*)-/V2-[Benciloxicarbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metiltirosina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee una solución del ejemplo 89A (759 mg, 1 ,69 mmol) en THF/agua 2:1 (12 mi). A 0°C, bajo agitación vigorosa, se agrega lentamente una solución acuosa de hidróxido de litio monohidratado (81 mg, 3,39 mmol, 2,05 eq.) por goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que el cromatograma HPLC (método 5) indica la conversión completa (aproximadamente 3 h). Luego se agrega Fosfato ácido de potasio (225 mg), y la mezcla de reacción se concentra al vacío y se cubre con una capa de acetato de etilo (100 mi). La fase acuosa luego se acidifica con ácido cítrico al 5% (pH 2-3) y luego se extrae tres veces con acetato de etilo (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mi), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran al vacío y se secan bajo alto vacío.Se obtiene el compuesto del título(735 mg cuantitativo). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,45 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 2,33 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 389 (100), 445 (90) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 335 (60), 443 (100) [M - H]". 1H RMN (400 MHz, cfg-DMSO): d = 1 ,35 (s, 9H, C(CH3)3), 3,72 (s, 3H, OMe), 4,35-4,40 (m, 1 H, a-H), 4,94 (s, 2H, PhCH20), 5,19 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H, ß-?), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,17-7,34 (m, 7H, ArH), 7,44-7,48 (m, 2H, 2 NH), 12,9 (s, br, ÍH, C02H). Ejemplo 93A (+)-(3S)- V2-[Benciloxicarbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-0-metil-D-tirosina Método A: La mezcla de enantiómeros del ejemplo 92A (735 mg, 2,83 mmol) se separa por HPLC preparativa (método 40). Se obtienen 319 mg (99,5% ee, 43% del teórico) del compuesto del título y 307 mg (99,5% ee, 42% del teórico) del otro enantiómero (ejemplo 94A). Determinación de enantiómeros mediante el método 16. HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 10,9 min. [a]20Na = +8° (c = 0,04 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,45 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 2,33 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 389 (100), 445 (90) [M+Hf ; MS (ESlneg.): m/z (%) = 335 (60), 443 (100) [M - H]~. IR vmax (NaCI, cm" ) : 3358, 2978, 1705, 1683, 1615, 1515, 1245, 1167, 1027. HR-TOF-MS (Método 24): 0,3?29?2?7 [M+H]+ encontrado 445, 1976, calculado 445, 1970. Método B: Se hace reaccionar el Ejemplo 93A (1 ,30 g, 2,83 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 92A (tiempo de reacción: 2 h). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido producto (0,61 g, 48% del teórico, 95% ee). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 10,9 min. [<x]20Na = +15o (c = 0,23 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,41 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,54 min. HR-TOF-MS (Método 24): C23H2BM207Na [M + Na]+ encontrado 467,1788, calculado 467,1794.

Ejemplo 94A (-J-ÍS^-A^-tBenciloxicarbonilj-S-^fer-butoxicarbonilJaminol-O-metil-L-tirosina Método A: Método de preparación bajo ejemplo 93A (método A) HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 13,3 min. [a]20Na = -10° (c = 0,12 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,45 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 2,33 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 389 (100), 445 (90) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 335 (60), 443 (100) [M - H]". HR-TOF-MS (Método 24): C23H29N2O7 [M+H]+ encontrado 445,1976, calculado 445,1970. Método B: Se hace reaccionar el Ejemplo 90A (0,38 g, 0,84 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 92A (tiempo de reacción: 2 h). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido (0,132 g, 35% del teórico, 94% ee). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 13,3 min. [a]20Na = -5o (c = 0,1 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,41 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,49 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,38 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 389 (100), 445 (100) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 335 (60), 443 (100) [M - H]". 13C RMN (126 MHz, cfe-DMSO): d = 28,0, 53,9, 54,9, 58,8, 65,2, 78,2, 113,4, 127,2, 127,3, 127,6, 128, 1 , 128,2, 131 ,7, 136,8, 154,7, 156,0, 158, 1 , 171 ,4. HR-TOF-MS (Método 24): C23H29N2O7 [M+H]+ encontrado 445,1966, calculado 445,1970. Ejemplo 95A (1 S,2R,5R)-[(3S)-/\/2-[benciloxicarbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]]-0-metil-D-tirosirato de 2-lsopropil-5-metilciclohexilo Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se provee una solución del ejemplo 93A (34 mg, 76 pmol, 1 eq.) y (1 S,2R,5S)-(+)-mentol (12 mg, 76 pmol, 1 eq.) en diclorometano. A 0°C, se agrega DMAP (17,3 mg, 84 pmol, 1 ,1 eq.), y se agrega una solución de DCC (17,3 mg, 84 µ?t???, 1 ,1 eq.) en diclorometano (0,5 mi) lentamente por goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que el cromatograma HPLC (método 5) indica la conversión completa (aproximadamente 2 h). La mezcla de reacción luego se filtra a través de kieselgur y se concentra al vacío, y se agrega acetato de etilo/éter de petróleo 3:1. Precipita un sólido blanco y se retira mediante filtración. El material filtrado se concentra y se prepurifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1 ). La purificación se realiza por HPLC preparativa (método 43). Se obtiene el compuesto del título (17 mg, 38% del teórico). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,74 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,72 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,46 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 483 (100), 527 (80), 583 (40) [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d = 0,71 (d, 3H, J =7 Hz, CH3), 0,81 (d, 3H, J =7 Hz, CH3), 0,81-0,84 (m, 3H), 0,87 (d, 3H, J =7 Hz, CH3), 1 ,00-1 ,06 (m, 1 H), 1 ,22- ,28 (m, 1 H), 1 ,35 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,61-1 ,70 (m, 3H), 1 ,89-1 ,92 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H, OMe), 4,49 (dd, 1 H, J = 4,5, 9,5 Hz, ß- ), 4,59 (dt, J = 4,0, 11 ,0 Hz, 1 H, O-CH), 4,91 (d, J = 12,0 Hz, 1 H, PhCH20), 4,97 (d, J = 12,0 Hz, 1 H, PhCH20), 5,17 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1 H, ß-?), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,16-7,24 (m, 4H, ArH), 7,28-7,34 (m, 3H, ArH), 7,46 (d, 1 H, J = 8,0 Hz, NH), 7,55 (d, 1 H, J = 8,0 Hz, NH). Ejemplo 96A (+)-(3S)-W2-[benciloxicarbon¡l]-3-[(fer-butoxicarbon¡l)am¡no]-0-metil-D-t¡ros¡rato de 2-(Trimetilsilil)etilo Una mezcla del ejemplo 93A (261 mg, 0,59 mmol), 2-(trimetilsilil)etanol (694 mg, 5,87 mmol, 10 eq.) y filtros moleculares de 4 A (aproximadamente 20 mg) en diclorometano seco p.a. (10 mi) se agita bajo una atmósfera protectora de gas argón a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, a -30°C, se agregan DCC (244 mg, 1 ,17 mmol, 2 eq.) y DMAP (71 mg, 0,59 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se deja descongelar (aproximadamente 12 h) y se agita a temperatura ambiente hasta que el cromatograma HPLC (método 5) indica la conversión completa (12 h). La mezcla de reacción se evapora al vacío a temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1 ). Se obtienen 244 mg (76% del teórico, 99% ee) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 16): R, [a] ?3 = +10° (c = 0,1 en MeOH).

HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,34 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,42 min. IR vmax (NaCI, cm"1): 3361 , 2931 , 2118, 1735, 1706, 1681 , 1515, 1247, 1165, 1019. LC-MS (Método 21 ): R, = 3, 16 min; MS (ESIpos.): m/z {%) = 166 (100), 545 (15) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C28H4iN207Si [M+H]+ encontrado 545,2678, calculado 545,2678. Ejemplo 97 A (-HS^-A^-tbenciloxicarbonill-S-Iífer-butoxicarbonilJaminol-O-metil-L-tirosirato de 2-(Trimet¡lsil¡l)etilo Se hace reaccionar el Ejemplo 94A (130 mg, 0,29 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 96A (tiempo de reacción: 12 h). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido (149 mg, 94% del teórico, >99,5% ee). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 7,2 min. [ ]20Na = -9° (c = 0, 1 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 5,34 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 5,32 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,24 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 545 (100) [M+H]+. Ejemplo 98A Trifluoroacetato de (+)-(3S)-3-amino-A/2-[benciloxicarbonil]-0-metil-D-tirosinato de 2-(trimetilsilil)etilo Se suspende el ejemplo 96A (222 mg, 0,41 mmol, 1 eq.) en diclorometano (3 mi) y a continuación, bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agrega ácido trifluoroacético (9 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min hasta que el cromatograma HPLC muestra una conversión completa (método 5). El solvente luego se separa por destilación al vacío, no debiendo exceder la temperatura del baño los 30°C. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 43). Se obtienen 179 mg (79% del teórico, >99,5% ee) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 16): Rt = 8,66 min. [a]20Na = +20° (c = 0,22 en MeOH). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,33 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,55 min. IR vma)( (NaCI, crrf1): 2956, 1672, 1613, 1518, 1251, 1181 , 1138, 1029. LC-MS (Método 18): R, = 2,18 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 225 (100), 549 (100) [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO): d = -0,07 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,43-0,52 (m, 2H, CH2Si), 3,75 (s, 3H, OMe), 3,74-3,78 (m, 1 H, CH2CH2Si), 3,82-3,88 (m, 1 H, CH2CH2Si), 4,38-4,42 (m, 1 H, ß- ), 4,58 (tapp, J = aprox,9,0 Hz, 1H, - ), 5,08 (s, 2H, PhCH20), 6,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,34-7,40 (m, 8H, ArH), 8,07 (d, 1 H, J = 8,0 Hz, NH), 8,49 (s, br, 2H, 2 NH). 3C RMN (125 MHz, cfe-DMSO): d = -1 ,8 (3C, (S¡(CH3)3)), 16,3 (CH2Si), 54,5 (C^), 55,1 (C), 57,7 (OMe), 62,9 (CH2CH2S¡), 66,0 (PhCH20), 113,9 (2C), 125,3, 127,8 (2C), 127,9, 128,3 (2C), 129,4 (2C), 136,4, 155,8 (C02Bn), 159,9, 168,9 (C02TMSE). HR-TOF-MS (Método 24): C23H33N205Si [M+H]+ encontrado 445,2168, calculado 445,2154. Ejemplo 99A Trifluoroacetato de (-)-(3f?)-3-amino-/V -[bencilox¡carbonil]-0-metil-L-t¡rosinato de 2-(trimetilsilil)etilo Se hace reaccionar el Ejemplo 96A (120 mg, 0,22 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 98A (tiempo de reacción: 50 min). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido (71 mg, 56% del teórico, >99,5% ee). HPLC/UV-Vis (Método 16): R, = 7,49 min. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,33 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,50 min. IR vmax (NaCI, cm~1): 2956, 1672, 1613, 1518, 1251 , 1181 , 1138, 1029. HR-TOF-MS (Método 24): C23H33N2O5S1 [M+H]+ encontrado 445,2151 , calculado 445,2154. Ejemplo 100 A Trifluoroacetato de [(aRJ-A^-ífer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina Método A: Bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agregan dicarbonato de di-fer-butilo (369 mg, 1 ,69 mmol, 2,5 eq.) y /V-metilmorfolina (68 mg, 680 pmol, 1 eq.) a una solución del producto de la degradación del ejemplo 3A (690 mg, 680 pmol) en agua-dioxano 1 :2 (30 mi). La mezcla de reacción se agita hasta que el cromatograma HPLC (método 1 ) muestra una conversión completa (aproximadamente 48 h). Se agrega fosfato diácido de potasio (5 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentra al vacío y se purifica por HPLC preparativa (método 43 o método 30 seguido por una subsiguiente metátesis de sal del producto de la cromatografía agregando TFA (2000 µ?t???, como una solución al 0,05% en acetonitrilo-agua 1 : 1 )). Se obtienen 531 mg (70% del teórico) del compuesto del título. Método B: En primer lugar de cromatografía en gel el trifluoroacetato del precursor de Edman30 (100 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) (método 45, MeOH, 0,2% TFA). Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (43 mg, 0,2 mmol, 2 eq.) a una solución de este material en agua (1 mi) y dioxano (2 mi) a temperatura ambiente, y se agrega NMM (21 ,6 µ?, 0,2 mmol, 2 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el monitoreo HPLC analítico (aproximadamente 12 h) (método 8) indica suficiente conversión (>99%). Se agrega fosfato diácido de potasio (67 mg, 0,49 mmol, 5 eq.), la mezcla de reacción se concentra en un evaporador rotatorio y luego se purifica finamente por HPLC preparativa (método 26). Se obtienen 83 mg (76% del teórico) del compuesto del título. W20Na = -18,0° (c = 0,19 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 2): R, = 1 ,7 min. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,57 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,79 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,70 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 453 (100), 1005 (80) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1003 (100) [M - H]_. LC-MS (Método 23): R, = 4,6 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 453,5 (60) [M - C4H8 - C02 + 2H]2+, 1006 (100) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1004 (100) [M - H]~. IR vmax (NaCI, cm~1): 3288, 2966, 2359, 2341 , 1645, 1520, 1368, 1 160, 1 137, 1054. 1H RMN (500 MHz, (/j-piridina) d = 9,72 (br. s, 1 H, NH-Glu6), 9,31 (br d, J = aprox. 7,0 Hz, 1 H, NH- Arg3), 9,23 (d, J = 6,0 Hz, 1 H, NH-Leu2), 9,19 (br. s, 1 H, e??-Arg3), 9,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, NH-ß??-Asn7), 8,88 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, NH-Thr5), 8,78 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, NH-lle4), 8,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH-Ser8), 8,40 (br. s, 1 H, NH2-pOH-Asn7), 8,34 (br. s, 1 H, NH2-pOH-Asn7), 5,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, aCH-pOH-Asn7), 5,51 (s, 1 H, pCH-pOH-Asn7), 5, 11-5,09 (m, 1 H, aCH-Ser8), 5,04 (t, J = 7,5 Hz, 1 H, aCH-Thr5), 4,95-4,91 (m, 3H, aCH-Arg3 y aCH-pOH-Leu1 y aCH-Leu2), 4,82 (t, J = 7,0 Hz, 1 H, aCH-lle4), 4,71-4,66 (m, 1 H, pCH-Thr5), 4,44 (dd, J = 4,5 y 10,5 Hz, 1 H, pCH-Ser8), 4,31-4,26 (m, 3H, pCH-Ser8 y pCH-pOH-Leu1 y aCH-Gly6), 4,20 (dd, J = 6,0 y 16,5 Hz, 1 H, aCH-Gly6), 3,43 (br d, J = aprox. 6,0 Hz, 2H, 5CH-Arg3), 2,39-2,36 (m, 2H, pCH-Arg3 y pCH-lle4), 2,27-2,20 (m, 1 H, pCH-Arg3), 2,10-2,05 (m, 2H, yCH-pOH-Leu1 y yCH-Arg3), 1 ,93-1 ,79 (m, 4H, pCH-Leu2, yCH-Leu2, yCH-Arg3 y yCH-lle4), 1 ,55 (d, J = 6,0 Hz, 3H, yCH3-Thr5), 1 ,45 (s, 9H, O-ZBu), aprox. 1 ,47 (oculto, 1 H, yCH-lle4), 1 ,17-1 ,15 (m, 4H, 6CH3-pOH-Leu1 y yCH-lle4), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H, 5CH3-pOH-Leu1), 1 ,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H, 5CH3-lle4), 0,80 (d, J = 6,0 Hz, 3H, 6CH3-Leu2), 0,78 (d, J = 6,0 Hz, 3H, 6CH3-Leu2). 13C RMN (125 MHz, ds-piridina) d = 175,58 (yCO-pOH-Asn7), 174,23 (CO-pOH-Leu1), 173,97 (CO-Arg3), 173,89 (CO-Ser8 o CO-Leu2), 173,69 (CO-Thr5), 173,55 (CO-Ser8 o CO-Leu2), 172,48 (CO-lle4), 170,90 (CO-pOH-Asn7), 170,50 (CO-Gly6), 158,67 (??-Arg3), 157,06 (CO-Boc), 79,13 (C-Boc), 77,09 (PCH-pOH-Leu1), 72,29 (pCH-pOH-Asn7), 68,32 (pCH-Thr5), 63,24 (pCH-Ser8), 59,79 (aCH-lle4), 59,60 (aCH-Thr5), 58,35 (aCH-pOH-Leu1), 57,11 (aCH-pOH-Asn7), 56,94 (aCH-Ser8), 54,06 (aCH-Arg3), 53,60 (aCH-Leu2), 44,32 (aCH2-Gly6), 41 ,75 (5CH2-Arg3), 40,41 (pCH2-Leu2), 36,70 (pCH-lle4), 31 ,56 (yCH-pOH-Leu1), 29,47 (pCH2-Arg3), 28,48 (Me3-Boc), 26,11 (yCH-Arg3), 25,74 (yCH2-lle4), 24,93 (yCH-Leu2), 22,94 (5CH3-Leu2), 21 ,71 (8CH3-Leu2), 21 ,20 (yCH-Thr5), 19,48 (6CH3-pOH-Leu1), 19,43 (5CH3-pOH-Leu1), 16,02 (yCH-lle4), 11 ,20 (5CH3-lle4). HR-TOF- S (Método 24): C42H77N12016 [M+H]+ encontrado 1005,5560, calculado 1005,5576. Ejemplo 101A Trifluoroacetato de éster (2-(trimetils¡lil)etíl¡co) de /V2-(Benciloxicarbonil)-/\/3-{/\/2 '-fer-butoxicarbonil[(3R)-3-h¡droxi-L-leucil]-L-leuc¡l-D-arg¡nil-L-isoleucil-L-alotreon¡l-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-seril}-(3S)-3-amino-0-met¡l-D-t¡rosina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, primero se agrega HATU (2,5 eq., 71 mg, 186 mol) a una solución del ejemplo 98A (1 ,2 eq., 50 mg, 89 µ?????), de el octapéptido ácido (ejemplo 100A, 1 ,0 eq., 83 mg, 75 µ????) y A/-metilmorfolina (3,5 eq., 29 µ?t???) en dimetilformamida seca (0,5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C (aproximadamente 3 h). La mezcla de reacción luego muestra una conversión completa del componente amina (Monitoreo HPLC, método 5). Se agrega fosfato diácido de potasio sólido (101 mg, 746 µ?t???, 10 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla se filtra y luego se evapora bajo alto vacío y se purifica por cromatografía (método 43). Se obtienen 96,5 mg (84% del teórico) de producto. [a]20Na = -6o (c = 0,04 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,47 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,88 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,26 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 652 (100), 1432 (50) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1430 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1431 ,7570, calculado 1431 ,7550. Ejemplo 102 A Trifluoroacetato de éster (2-(trimetilsilil)etílíco) de A/2-(Benc¡loxicarbonil)-/V3-{/V2 1-ter-butoxicarbonil[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3 hidroxi-L-asparaginil]-L-seril}-(3R)-3-amino-0-metil-L-tirosina Se hace reaccionar el Ejemplo 99A (65 mg, 0,116 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 101 A (tiempo de reacción: 150 min). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido(111 mg,74% del teórico). [ ]20Na = -17° (c = 0,09 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,47 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,87 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,16 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 652 (100), 1432 (60) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1430 (100) [M - H]_. HR-TOF-MS (Método 24): CesH^N^CboSi [M+H]+ encontrado 1431 ,7509, calculado 1431 ,7550. Ejemplo 103 A Trifluoroacetato de /^-(benciloxicarbonilJ-A/3-^2 '-fer-^ leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S metil-D-tirosina Se provee Ejemplo 101A (96 mg, 62 µ?t???) en THF seco (4 mi) bajo una atmósfera protectora de gas argón. Bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente, se agrega una solución 1 N de TBAF-THF (310 µ?, 5 eq.) por goteo. Se agregan más porciones de TBAF (cada una 5 eq.) a intervalos regulares de 30 min. Luego de aproximadamente 45 eq., el cromatograma HPLC (método 5) muestra la conversión completa. La mezcla de reacción luego se neutraliza con fosfato diácido de potasio (253 mg, aproximadamente 30 eq.). La mezcla de reacción se filtra, se evapora al vacío y se purifica por HPLC preparativa (método 43). Se obtienen 83 mg (93% del teórico) del compuesto del título. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,93 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,27 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,00 min; MS (ESlpos.): m/z (%) =616 (100), 1332 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1330 (100) [M - H]". HR-TOF-MS (Método 24): C60H95 14O20 [M+H]+ encontrado 1331 ,6844, calculado 1331 ,6842. Ejemplo 104 A Trifluoroacetato de /^-(benciloxicarbonilJ-A/^A/ '-íer-butoxicarbonil^SRJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-metil-L-tirosina Se hace reaccionar el Ejemplo 102A (105 mg, 0,068 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 103A (total de 45 eq. de TBAF). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido (90 mg, 99% del teórico).

Na = -9° (c = 0,135 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,93 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,15 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,80 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 616 (100), 1332 (40) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 664 (60), 1330 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C60H95N14O20 [M+H]+ encontrado 1331 ,6840, calculado 1331 ,6842. Ejemplo 105A Trifluoroacetato de A 2-(benciloxicarbonil)-A/3--([(3R)-3-hidroxi-L-leuc¡l]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-seril}-(3S)-3-amino-0-metil-D-tirosina De acuerdo con método 1 se hace reaccionar el Ejemplo 103A (10 mg, 7 pmol) bajo una atmósfera protectora de gas argón. Se obtienen 9,3 mg (99,9% del teórico) del compuesto del título luego de secar por congelamiento. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,47 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,50 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 616 (100), 1232 (5) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1230 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C55H87N14018 [M+H]+ encontrado 1231 ,6300, calculado 1231 ,6318. Ejemplo 106 A ^-(Benciloxicarboni -A/3-^2 '-fer-butoxicarbonil[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L- isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-seril}-(3f?)-3-amino-0-metil-L-tirosina De acuerdo con el procedimiento 1 se hace reaccionar el Ejemplo 104A (240 mg, 166 µ?t???) bajo una atmósfera protectora de gas argón. Se obtienen 116 mg (57% del teórico) del compuesto del título luego de secar por congelamiento. M20Na = -24° (c = 0,07 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,47 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,83 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,51 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 616 (100), 1232 (5) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1230 (100) [M - Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C55H87N14018 [M+H]+ encontrado 1231 ,6361 , calculado 1231 ,6318. Ejemplo 107 A Trifluoroacetato de C1 ^-N3 '-lactama de N2 *-(benciloxicarbonil)-[(3S)-3-amino-0-metil-D-tirosil)]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspara L-serina Primero se agrega HATU (1 ,5 mg, 8 µ????, 5 eq.) a una solución del ejemplo 105A (1 ,9 mg, 2 µ?t???, 1 eq.) y NMM (1 ,7 L, 15 pmol, 10 eq.) en DMF seco (200 µ?) a 0°C bajo una atmósfera protectora de gas argón. La mezcla de reacción se agita a 0°C (aproximadamente 90 min). La mezcla de reacción luego muestra una conversión completa del componente amina (Monitoreo HPLC, método 5). Se agrega fosfato diácido de potasio sólido (20 eq., 4,2 mg, 31 µ?t???), y la mezcla de reacción se filtra y luego se evapora bajo alto vacío y se purifica por cromatografía (método 45). Se obtienen 1 ,8 mg (96% del teórico) de producto. HPLC/UV-Vis (Método 5): Rt = 3,65 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): Rt = 3,91 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,67 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 1214 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C55H85N14017 [M+H]+ encontrado 1213,6232, calculado 1213,6312. Ejemplo 108 A Trifluoroacetato de C1 ^-N3 '-lactama de N2 J-(benciloxicarbonil)-[(3f?)-3-amino-0-metil-L-tiros¡l)]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspara L-serina Se hace reaccionar el Ejemplo 106A (120 mg, 0,097 mmol) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 107A (tiempo de reacción 1 h). El compuesto del título se obtiene como un sólido (39 mg, 33% del teórico). W20Na = -58° (c = 0,07 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,71 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,98 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,74 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 1214 (100) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1212 (100) [M - H]-. HR-TOF-MS (Método 24): Csar^N^O^ [M+Hf encontrado 1213,6227, calculado 1213,6312. Ejemplo 109 A Bistrifluoroacetato de C1 "-/V3 '-lactama de [(3S)-3-amino-0-metil-D-tirosil)]-[(3f?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-iso-leucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-h¡droxi-L-asparag¡nil]-L-serina Se disuelve el Ejemplo 107A (65 mg, 49 µ?t???) en metanol (5 mi) y, bajo una atmósfera protectora de gas argón, se agregan paladio sobre carbono al 10% (10 mg) así como también ácido clorhídrico acuoso 1 N (250 µ?). La hidrogenación se lleva a cabo a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica hasta que el HPLC analítico (aproximadamente 90 min) (método 5) indica la conversión completa. La mezcla de reacción se filtra (a través de kieselgur, Celite® o un filtro de jeringa, Biotage, PTFE), se concentra al vacío y se purifica por cromatografía (método 43). Se obtienen 40,6 mg (63% del teórico) del compuesto del título. [a]20Na = -21 ° (c = 0,06 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,28 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,55 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,20 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 540 (100), 1079 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1077 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C47H78NÍ40Í5 [M+H]+ encontrado 1079,5835, calculado 1079,5844. Ejemplo 110A Bistrifluoroacetato de C' "-?/3 '-lactama de [(3f?)-3-amino-0-metil-L-tirosil)]-[(3f?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- leucil-D-arginil-L-iso-leucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-senna Se hace reaccionar el Ejemplo 108A (12 mg, 9 µ?t???) de manera análoga al método de preparación del ejemplo 109A (tiempo de reacción 90 min). Como producto se obtiene el compuesto del título como un sólido (10,3 mg, 87% del teórico). 20Na = -52° (c = 0,03 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,18 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): Rt = 3,52 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,25 min; MS (ESlpos.): m z (%) = 540 (100), 1079 (5) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1077 (100) [M - H]". Ejemplo 111 A Trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilj-fS-íer-butil-L-alanil]-[(3S)-3-amino-0-metil-D-tirosil)H(3 ?)-3-hidrox¡-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleuci alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina Primero se agrega HATU (2,2 mg, 6 mol, 2,5 eq.) a una solución del ejemplo 109A (3,0 mg, 2 pmol, 1 ,0 eq.), el dipéptido ácido (ejemplo 10A, 2,3 mg, 6 pmol, 2,5 eq.) y NMM (11 pmol, 5 eq.) en DMF seco (1 mi) a -30°C bajo una atmósfera protectora de gas argón. La mezcla de reacción se agita y se calienta lentamente (aproximadamente 1 h) a 0°C. Se agregan NMM (6 prnol, 2,5 eq. cada vez) y HATU (6 pmol, 2,5 eq. cada vez ) a la mezcla de reacción a intervalos regulares (30 min) hasta que el monitoreo HPLC (método 5) indica la conversión completa del componente amina. En total, se requieren aproximadamente 20 eq. de NMM y HATU para esto. Se agrega fosfato diácido de potasio sólido (9,4 mg, 69 pmol, 30 eq.), y la mezcla de reacción se filtra y luego se evapora bajo alto vacío y se purifica por cromatografía (método 43). Se obtienen 2 mg (55% del teórico) de producto. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,2 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 4,49 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,07 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 734 (100) [M + 2H]2\ 1468 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 678 (100), 732 (5) [M - 2H]2_, 1466 (10) [M - H]_.

HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1467,8228, calculado 1467,8206. Ejemplo 112A Trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilj-fS-ter-butil-L-alan¡l]-[(3R)-3-amino-0-metN-L-tiros¡l)]-[(3R)-3-hidrox¡-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleu alotreon¡l-glicil-[(3S)-3-hidrox¡-L-asparaginil]-L-serina Preparación análoga al ejemplo 111A a partir del compuesto del ejemplo 109A (30 mg, 23 µ?t???) y compuesto del ejemplo 10A (23,3 mg, 57 mol, 2,5 eq.). El producto crudo se purifica por cromatografía (método 43), donde luego de secar por congelamiento se obtienen 25 mg (69% del teórico) de producto como un sólido. [a]20Na = -62° (c = 0,06 en metanol). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 4,4 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,31 min. MS (ESlpos.): m/z (%) = 734 (100) [M + 2H]2+, 1468 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 678 (70), 733 (100) [M - 2H]2~, 1466 (10) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C69H111N16019 [M+H]+ encontrado 1467,8206, calculado 1467,8206.

Ejemplo 113A ácido 3-amino-3-(4-bromofenil)propiónico Se disuelven 4-bromobenzaldeh¡do (50,0 g, 270 mmol), ácido malónico (28,1 g, 270 mmol) y acetato de amonio (27,7 g, 359 mmol, 1 ,3 eq.) en etanol (400 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 h. El sólido resultante se recoge en un embudo de filtro de vidrio, se recoge por filtración por succión y se lava con etanol. El residuo luego se cristaliza a partir de metanol (80 mi). Luego se tritura con acetato de etilo y se recoge por filtración con succión. Se obtienen 41 ,0 g (0,16 mmol, 62% del teórico) del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. HPLC (Método 5): R, = 3,13 min. LC-MS (Método 20): R, = 0,97 min, MS (ESlneg.): m/z (%) = 242,0 (100) y 244,0 (80) [M - H]\ 1H RMN (300 MHz, oVDMSO) d = 2,36-2,38 (m, 2H, 2-H), 4,25 (T, J = 6,8, 7,6 Hz, 2H, 3-H), 6,56 (d, J = 16,1 Hz, 1 H, N-H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, N-H), 7,52-7,71 (m, 4H, arom. H). 13C-RMN (126 MHz, DCOOD) d = 36,5 (CH2, C-2), 51 ,9 (CH, C-3), 123,7 (C cuat), 129,2 (CH), 132,4 (CH), 133,5 (C cuat), 174,0 (C cuat, C-1). HR-TOF-MS (Método 24): C9H11N02Br [M+H]+ calculado 243,9968, encontrado 243,9980. Ejemplo 114A Clorhidrato de 3-amino-3-(4-bromofenil)propionato de metilo Se suspenden 41 ,0 g (157 mmol) de compuesto 113A en metanol (1000 mi) bajo una atmósfera protectora de gas argón. Se agregan 102 mi (410 mmol, 2,6 eq.) de ácido clorhídrico 4 M en 1 ,4-dioxano. El material de partida se disuelve espontáneamente con la adición del ácido clorhídrico, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se concentra a sequedad al vacío. El producto (51 ,8 g, pureza aproximadamente 69%, rendimiento 77% del teórico) se obtiene como un sólido y se utiliza sin subsiguiente purificación en el siguiente paso. HPLC (Método 5): R, = 3,35 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,24 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 240,9 (20) y 242,8 (20) [M - NH2 + H]+. 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) d = 2,99 (dd, J2,3 = 8,7 Hz, J2 2 = 16,4 Hz, 1 H, 2-HA), 3,16 (dd, J2 3 = 4,0 Hz, J2,2 = 16,4 Hz, 1 H, 2-HB), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,62 (br. s, 1 H, 3-H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H, 2'-H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H, 2'-H), 8,64 (br. s, 2 H, NH2). 13C-RMN (126 MHz, CDCI3) d = 43,8 (CH2, C-2), 51 ,8 (CH3, OCH3), 52,1 (CH, C-3), 121 ,2 (C cuat, C-4'), 128,0 (CH, C-arom.), 131 ,7 (CH, C-arom.), 143,6 (C cuat, C-1 '), 172,2 (C cuat, C-1). HR-TOF-MS (Método 24): C10H13NO2Br [M+H]+ calculado 258,0125, encontrado 258,0119. Ejemplo 115A /V-butoxicarbonil-3-amino-3-(4-bromofenil)propionato de metilo Se disuelve el Compuesto 114A (51 ,8 g, 121 mmol, 69% de pureza) en 1 ,4-dioxano/agua (2:1 , 540 mi). Se agregan dicarbonato de di-ter-butilo (29,1 g, 133 mmol, 1 ,1 eq.) y trietilamina (38,8 mi, 28,22 g, 2,3 eq.), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 150 min. El dioxano se separa por destilación al vacío, y se agregan 150 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Parte del producto 115A precipita espontáneamente y se aisla mediante filtración. Las fases del material filtrado se separan, y la fase orgánica se lava con 0,5 M ácido cítrico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Se obtiene otra fracción 115A a partir del residuo mediante trituración con metanol. Rendimiento total: 32,9 g (92 mmol, 76% del teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 4,80 min. LC-MS (Método 20): Rt = 2,37 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 358,0 (15) y 360,0 (15) [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) d = 1 ,34 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,62-2,79 (m, 2H, 2-H), 3,55 (s, 3H, OCH3), 4,87 (dd, J1 = 7,9 Hz, J2 = 15,1 Hz, 1 H, 3-H), 7,26 (d, J2. 3. = 8,3 Hz, 2H, 2'-H), 7,51 (d, J2. 3. = 8,3 Hz, 2H, 3'-H). 13C-RMN (126 MHz, CDCI3) d = 28,3 (CH3, COC(CH3)3), 40,4 (CH2, C-2), 50,6 (CH, C-3), 51 ,9 (CH3, OCH3), 79,9 (C cuat, COC(CH3)3), 121 ,4 (C cuat, C-4'),127,9 (CH, C-arom.), 131 ,7 (CH, C-arom.), 140,3 (C cuat, C-1'), 155,0 (C cuat, COC(CH3)3, 171 ,2 (C cuat, C-1 ). HR-TOF-MS (Método 24): C15H2iN04Br [M+H]+ calculado 358,0649, encontrado 358,0659. Ejemplo 116 A (S)-A/-butoxicarbonil-3-amino-3-(4-bromofenil)propionato de metilo El compuesto racémico 115A se separa en el compuesto del título (96% ee) y el otro enantiómero (>99% ee) mediante HPLC quiral (método 42). Se cargan 750 mg de 115A por corrida. El enantiómero (S) (ejemplo 116A) y el enantiómero (R) se aislan cuantitativamente en 50% del teórico en cada caso. Determinación de enantiómeros mediante el método 17. HPLC/UV-VIS (Método 17): R,=4,31 min.(compuesto del título) [a]20Na = -38,6 (c = 1 ,0, MeOH). (compuesto del título) HPLC/UV-VIS (Método 17): R, = 3,82 min. (otro enantiómero) [<x] 0Na = + 36,8 (c = 1 ,0, MeOH). (otro enantiómero) Ejemplo 117A (S)-N-butoxicarbonil-3-amino-3-(4-dimetilaminofenil)propionato de metilo Cuando se lleva a cabo esta reacción, se debe cuidar que el oxígeno y la humedad se excluyan estrictamente y que los reactivos se mantengan bajo una atmósfera protectora de gas argón, porque de otro modo sólo se logra una conversión inadecuada. Debido a que el tamaño del microondas limita el tamaño del lote, las cantidades mayores se dividen en porciones de aproximadamente 7 mmol del ejemplo 116A y se procesan en forma secuencial. Se mezclan ejemplo 116A (2,5 g, 6,98 mmol), dimetilamina (1 M en THF, 16 mi, 32 mmol, 4,6 eq.), XPHOS (0,4 g, 0,84 mmol, 0,12 eq.), carbonato de cesio (3,2 g, 9,75 mmol, 1 ,4 eq.) y bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,20 g, 0,35 mmol, 0,05 eq.) bajo una atmósfera protectora de gas argón en un recipiente de microondas de 20 mi y se selló a rosca. La mezcla se calienta en un reactor de microondas (reactor de microondas de laboratorio Emrys Optimizer de modo simple) a 170°C durante 1 h. Luego de enfriar, se lleva a cabo la extracción con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina, el residuo se disuelve en metanol, la solución se filtra y el material filtrado se concentra. Se obtiene 117A en un rendimiento de 2,0 g (6,19 mmol, 89% del teórico) y en una pureza suficiente para la siguiente reacción. Para propósitos analíticos, se purifica finamente una muestra del ejemplo 117A por HPLC preparativa (método 33). HPLC (Método 5): R, = 3,60 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,84 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 323,3 (100) [M+H]+. [a]20Na = -31 ,0 (c = 1 ,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d = 1 ,35 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,63 (dd, J2,3 = 6,6 Hz, Jgem = 15,5 Hz, 1 H, 2-HA), 2,72 (dd, J2¡3 = 8,8 Hz, Jgem = 15,5 Hz, 1 H, 2-HB), 2,93 (s, 6H, N(CH3)2), 3,54 (s, 3H, OCH3), 4,84 (m, 1 H, 3-H), 6,88 (br. s, 2H, 2'-H), 7,20 (d, J ¡y = 8,3 Hz, 2H, 3'-H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, N-H). 13C-RMN (126 MHz, CDCI3) d = 28,3 (CH3, COC(CH3)3), 40,3 (CH2, C-2), 44,9 (CH3, N(CH3)2), 50,3 (CH, C-3), 52,0 (CH3, OCH3), 80,1 (COC(CH3)3), 119, 1 (CH, C-3'), 128,0 (CH, C-2'), 140,3 (C cuat, C-1'), 144,1 (C cuat, C-4'), 155,1 (C cuat, COC(CH3)3), 171 ,2 (C cuat, C-1 ). HR-TOF-MS (Método 24): C17H27N204 [M+H]+ calculado 322,1893, encontrado 322, 1890. Ejemplo 118A (3R)-A/2-[(benciloxi)carbonil]-W2-[(benc¡loxi)carbon¡lamino]-3-[(fer-butoxicarbon¡l)am¡no]-3-(4-dimet¡lam¡nofenil)-D-alaninato de metilo mezclado con (SR^W^benciloxiJcarbonill-W2-[(benciloxi)carbonilamino]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-3-(4-dimetilaminofenil)-L-alaninato de metilo Se agrega una solución 1 M de LHMDS en THF (21 ,3 mi, 21,29 mmol, 2,2 eq.) a 70 mi de THF absoluto bajo una atmósfera protectora de gas argón y se enfría a -78°C. Se agrega una solución de compuesto 1 17A (3,1 g, 9,68 mmol) en THF (35 mi) y la solución se calienta a -25°C, temperatura a la cual luego se agita por otros 10 min. La mezcla luego se enfría nuevamente a -78°C, se agrega azadicarboxilato de dibencilo (3,2 g, 10,65 mmol, 1 ,1 eq.) todo de una vez, y la mezcla se agita durante 3 h. Al final la reacción se detiene con ácido acético (2,8 mi, 48,39 mmol, 5 eq.) a -78°C y se agita por otros 15 min. a esta temperatura. Luego de calentar a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio y se lleva a cabo la extracción con varias porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo anaranjado-marrón amorfo se cubre con una capa de éter dietílico y se deja reposar por algunas horas. Parte del producto del ejemplo 1 18A se separa en forma de cristales durante este tiempo. El producto restante del ejemplo 1 18A se puede aislar del material filtrado mediante cromatografía flash (Biotage 40M gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo 3: 1 ) y cristalización renovada en presencia de éter dietílico, mezclando el producto con el diastereómero del ejemplo 1 19A. Rendimiento total de todos los estereoisómeros y mezclas: 1 ,5 g (2,48 mmol, 18% del teórico). Para propósitos analíticos, se purifica finamente una muestra del diestereoisómero puro del ejemplo 118A por HPLC preparativa (método 33). HPLC (Método 5): R, = 4,52 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,87 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 621 ,5 (50) [M+H]+. [a]20Na = -22,8 (c = 1 ,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d = 1 ,30 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,86 (s, 6H, N(CH3)2), 3,30 (s, 3H, OCH3), 4,74-5, 11 (m, 6H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,51 (m, 12H, arom. H). Ejemplo 119A ^^-?/^ ß????? ?ßG??????-?/^? ß??^^ dimetilaminofenil)-L-alaninato de metilo El compuesto del ejemplo 118A (1 ,6 g, 1 ,90 mmol) se disuelve en diclorometano (60 mi). A 0°C, se agrega TMG (2,6 mi, 20,93 mmol, 11 eq.) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para detener la reacción, la mezcla primero se enfría a 0°C y luego se agrega ácido acético (1 ,3 mi, 22,83 mmol, 12 eq.). La mezcla se diluye con agua y se extrae con 3 porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se concentran. El residuo se tritura con una mezcla de acetato de etilo/éter dietílico. El compuesto del ejemplo 119A cristaliza, y el compuesto del ejemplo 118A permanece predominantemente en el sobrenadante. Este último se concentra y se somete nuevamente a la isomerización con 2 mi de TMG y diclorometano (40 mi). De este modo se obtiene una segunda porción del compuesto del título del ejemplo 119A. El sobrenadante de la cristalización se somete a cromatografía (método 33) y se reisomeriza, y se obtiene una tercera porción del ejemplo 119A. Rendimiento total: 1,1 g (1,72 mmol, 90% del teórico) del ejemplo 119A en forma de cristales. HPLC (Método 5): R, = 4,76 min. LC-MS (Método 20): R, = 3,12 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 621,5 (90) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 619,5 (60) [M - H]\ [ ]20Na = -118 ° (c = 1 ,0, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d = 1,30 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,86 (s, 6H, N(CH3)2), 3,30 (s, 3H, OCH3), 4,75-5,23 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,61 (m, 12H), 8,29 (br. s, 1H, N-H), 8,72 (br. s, 1H, N-W). 13C-RMN (126 ???,) d = 27,94 y 28,07 (CH3, C(CH3)3), 51 ,31 (CH3), 51 ,62 (CH3), 51,98 (CH, C-7), 61 ,81 (CH, C-6), 66,18 y 66,32 y 66,50 (CH2> OCH2Ph), 67,49 y 67,65 (CH2, OCH2Ph), 78,68 y 78,90 (C cuat, C-11), 111,74 (CH, C-3'), 123,54 (CH), 124,06 (CH), 126,76 (CH), 127,18 (CH), 127,30 (CH), 127,55 (CH), 127,76 (CH), 127,83 (CH), 127,98 (CH), 128,24 (CH), 128,30 (CH), 128,79 (CH), 135,59 (C cuat), 135,77 (C cuat), 135,99 (C cuat), 136,11 (C cuat), 149,74 (C cuat), 154,21 (C cuat), 154,68 (C cuat), 154,92 (C cuat), 155,03 (C cuat), 155,14 (C cuat), 156,09 (C cuat), 156,24 (C cuat), 166,97 (C cuat, C=0). HR-TOF-MS (Método 24): C33H41N408 [M+H]+ calculado 621 ,2919, encontrado 621 ,2922. Ejemplo 120 A (3R)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-4-(dimetilaminofenil)-L-alaninato de metilo El compuesto del ejemplo 119A (938 mg, 1 ,51 mmol) se disuelve en diclorometano-metanol 1 : 1 (30 mi). Se agrega níquel Raney (aproximadamente 200 mg) bajo una atmósfera protectora de gas argón, y la mezcla se hidrogena bajo 80 bar por 4 d. Cuando no se puede detectar más material de partida mediante HPLC (método 5), el catalizador se elimina mediante filtración. El material filtrado se concentra. Se obtienen 0,6 g de producto crudo (pureza aproximadamente 70%) y se utilizan sin subsiguiente purificación en el siguiente paso. Para propósitos analíticos, se purifica finamente una muestra del compuesto puro del ejemplo 120A por HPLC preparativa (método 27). HPLC (Método 5): R, = 3,25 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,34 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 338,2 (30) [M+H]+. [afVia = -11 ,5o (c = 1 ,0, MeOH). 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO) d = 1 ,37 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,90 (s, 6H, N(CH3)2), 3,54 (s, 3H, OCH3), 4,24 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, ß-?), 4,96 (dd, J = 8,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H, a-H), 6,73 (d, Jz y = 8,0 Hz, 2H, 3'-H), 7,13 (d, J2.r = 8,0 Hz, 2H, 2'-H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, NH), 8,470 (br. s, 2H, NH2). 13C-RMN (126 MHz, cfe-DMSO) d = 28,07 (CH3, COC(CH3)3), 40, 19 (CH3, N(CH3)2), 52,68 (CH3, OCH3), 54,11 (CH, C-D), 56,79 (CH, C-D), 78,87 (C cuat, COC(CH3)3), 112,53 (CH, C-3'), 127,65 (CH, C-2'), 149,87 (C cuat), 154,61 (C cuat, COC(CH3)3), 167,96 (C cuat, C02CH3). HR-TOF-MS (Método 24): C17H28N304 [M+H]+ calculado 338,2075, encontrado 338,2064. Ejemplo 121 A (3/?)-A/2-(benciloxi)carbonil)-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]-4-(dimetilaminofenil)-L-alaninato de metilo Se disuelven 550 mg (1 ,14 mmol, 70% de pureza) del compuesto del ejemplo 120A en dioxano/agua 8:2,8. Se agregan bicarbonato de sodio (479 mg, 5,71 mmol, 5 eq.) y cloroformato de bencilo (212 µ?, 1 ,48 mmol, 1 ,3 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla luego se extrae con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentran. El compuesto del título del ejemplo 121A se puede obtener como cristales a partir del residuo mediante trituración con éter dietílico. Rendimiento: 490 mg (1 ,04 mmol, 91% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,14 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,52 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 472,3 (100) [M+H]+. H20Na = -13,4° (c = 1 ,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d = 1,36 (s, 9H, COC(CH3)3), 2,86 (s, 6H, N(CH3)2), 3,30 (s, 3H, OCAY3), 4,45 (dd, Jatfip = 4,2 Hz, J = 9,3 Hz, 1 H, ß-?), 4,94 (d, Jgem = 12,5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4,99 (d, Jgem = 12,5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5,15 (dd, = 4,2 Hz, J = 10,3 Hz, 1 H, a-H), 6,65 (d, J2.3. = 8,8 Hz, 2H, 3'-H), 7,10 (d, J2,3 = 8,8 Hz, 2H, 2'-H), 7,23-7,37 (m, 5H), 7,54 (d, J = 9,3 Hz, 1 H, NH). 13C-RMN- (126 MHz, d6-DMSO) d = 28,0 (CH3, COC(CH3)3), 41 ,1 (CH3, N(CH3)2), 52,0 (CH3, OCH3), 53,8 (CH, C-ß), 59,0 (CH, C-a), 65,4 (CH2, OCH2Ph), 78,3 (C cuat, COC(CH3)3), 113,7 (CH), 126,9 (C cuat), 127,3 (CH), 127,5 (CH), 127,8 (CH), 128,2 (C cuat), 128,3 (CH), 136,6 (C cuat), 154,6 (C cuat, NC02), 156,0 (NC02), 170,7 (C02CH3). HR-TOF-MS: C25H34N306 [M+H]+ calculado 472,2443, encontrado 472,2460.

Ejemplo 122 A (SRJ-A^- Bencilox carbonill-S- fer-buto^ Se disuelve el Compuesto 121 A (444 mg, 0,94 mmol) en una mezcla de 5 mi de THF y 830 µ? de agua. A 0°C, se agregan 99 mg (2,35 mmol, 2,5 eq.) de hidróxido de litio monohidratado. La reacción se lleva a cabo a 0°C por aproximadamente 2 h hasta que no se puede detectar más material de partida 121A (HPLC, método 5). La reacción luego se detiene con ácido acético (620 µ?, 2,83 mmol, 3 eq.). La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación. Rendimiento: 430 mg (cuantitativo). HPLC (Método 5): R, = 3,80 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,21 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 458,2 (100) [M+Hf; MS (ESlneg): m/z (%) = 456,3 (100) [M - H]\ [a]20Na = -16,5 (c = 1 ,0, MeOH). 1H RMN (500 MHz, cfe-DMSO) d = 4,39 (dd, Ja = 3,5 Hz, J = 9,6 Hz, 1 H, ß-?), 4,92 (d, Jgem = 12,8 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4,97 (d, Jgem = 12,8 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5, 19 (dd, Ja = 3,5 Hz, J = 10,0 Hz, 1 H, a-H), 6,86 (br. s, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,41 (d, J = 10,1 Hz, 1 H, NH), 7,48 (d, J = 1 Hz, 1 H, NH), 13,0 (br. s, 1 H, COOH). 13C-RMN (126 MHz, cfe-DMSO) d = 28,0 (CH3, COC(CH3)3), 41 ,2 (CH3, N(CH3)2), 53,9 (CH, C-ß), 58,8 (CH, C-a), 65,3 (CH2, OCH2Ph), 78,1 (C cuat, COC(CH3)3), 113,7 (CH), 126,7 (C cuat), 127,1 (CH), 127,3 (CH), 127,6 (CH), 128,1 (C cuat), 128,2 (CH), 136,9 (C cuat), 154,7 (C cuat, NC02), 156,1 (NC02), 171 ,4 (C02H). HR-TOF-MS (Método 24): C24H32N306 [M+H]+ calculado 458,2286, encontrado 458,2277. Ejemplo 123A (3/?)-/V-[(benc¡lox¡)carbon¡l]-3-[(íer-butoxicarbon¡l)amino]-4-(dimetilam¡nofenil)-L-alaninato de pentafluorofenilo Se disuelve el Compuesto 122A (408 mg, 0,89 mmol) en THF seco (11 mi) a 0°C bajo una atmósfera protectora de gas argón. Se agregan difenilfosfato de pentafluorofenilo (514 mg, 1 ,34 mmol, 1 ,5 eq.) y NMM (360 mg, 3,57 mmol, 4 eq.), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente luego se elimina y el residuo se purifica por cromatografía (método 33: gradiente modificado: 0-10 min 10% B, pendiente, 30 min 65% B, 36-38 min 10% B). Además de 123A (250 mg, 0,40 mmol, 45% del teórico), se aisla material de partida sin reaccionar (ejemplo 122A, 41 mg, 9 pmol, 10% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,66 min. LC-MS (Método 20): R, = 3,23 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 624,4 (100) [M+H]+. [ ]20Na = -19,8 ° (c = 0,5, CH2CI2). 1H RMN (400 MHz, c/6-DMSO) d = 1 ,36 (s, 9H, COC(CH3)3, 2,90 (s, 6H, N(CH3)2), 4,96-5,04 (m, 3H, ß-? y OCH2Ph), 5,39 (dd, Ja,p = 4,4 Hz, J = 10,2 Hz, 1 H, a-H), 6,75 (br. s, 2H), 7,21-7,33 (m, 7H), 7,57 (d, J = 10,3 Hz, 1 H, NH), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1 H, NH). 13C-RMN (126 MHz, de-DMSO) d = 28,2 (CH3, COC(CH3)3), 43,8. (CH3, N(CH3)2), 55,6 (CH, C-ß), 59,1 (CH, C-a), 67,5 (CH2, OCH2Ph), 80,9 (C cuat, COC(CH3)3), 117,8 (CH), 124,4 (C cuat, m),128,1 (CH), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 132,9 (C cuat, m), 136,8 (C cuat, m), 138,9 (C cuat, m), 139,9 (C cuat, m), 141 ,9 (C cuat, m), 155,7 (C cuat, NC02), 156,2 (NC02), 166,2 (C02H). Ejemplo 124A Bistrifluoroacetato de {(3 ?)-/V-[(Benciloxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbon¡l)amino]-4- (dimet¡laminofen¡l)-L-alanil}-[(3R)-3-h¡drox¡-L-leuc¡l]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreon¡l-gli [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina * 2 TFA Se disuelven el compuesto 123A (237 mg, 0,38 mmol) y el compuesto Edman30 (compuesto del ejemplo 3, 465 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq.) en DMF (40 ml) a 0°C, y se agrega DIEA (0,40 ml, 2,28 mmol, 6 eq.). La mezcla de reacción se agita luego durante la noche, durante la cual se calienta lentamente a temperatura ambiente. La DMF luego se elimina en un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica por cromatografía (método 44). Rendimiento: 550 mg (92% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,62 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,01 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 673,3 (100) [M + 2H]2+, MS (ESlneg) m z (%) = 1343 [M - H]\ HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ calculado 1344,7158, encontrado 1344,7155. Ejemplo 125A Tristrifluoroacetato de bistrifluoroacetato de {(3R)-3-amino-/V-[(benciloxi)carbonil]-4- (dimetilaminofenil)-L-alanil}-[(3R)-3-hidroxi-L-leuc^ [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina Se disuelven 550 mg (0,35 mmol) del compuesto del ejemplo 124A en diclorometano (2 mi) y luego se agregan 14 mi de TFA 30% en diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentra y se seca bajo vacío por bomba de aceite. El producto crudo (644 mg, aproximadamente 70% puro, 0,28 mmol, 80% del teórico) se hace reaccionar luego sin purificación. HPLC (Método 7): R, = 3,46 min. LC-MS (Método 20): Rt = 1 ,56 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 622,9 (100), [M + 2H]2+, MS (ESlneg.): m/z (%) = 1242,6 [M - H]\ Ejemplo 126A Bistrifluoroacetato de C1 ^-N3 '-lactama de N2 J-(benciloxicarbonil)-[(3/?)-3-amino-4-(dimetilamino)-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glic¡l-[(3S)-3-h asparaginil]-L-serina El producto crudo del ejemplo 125A (644 mg, 0,28 mmol) se disuelve en DMF (30 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega HATU (349 mg, 0,92 mmol, 3 eq.), seguido por NMM (200 µ?, 1 ,84 mmol, 6 eq.). Luego de 5 min, el baño de hielo se elimina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se detiene agregando metanol y la mezcla se prepurifica inicialmente por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se purifican finamente por HPLC preparativa (método 33). Rendimiento: 211 mg (52% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,64 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,70 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 614 (100) [M + 2H]2+, 1226,8 (20) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1224,9 (100) [M - H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CseHeeN^O^ [M+H]+ calculado 1226,6528, encontrado 1226,6534. Ejemplo 127 A trisclorhidrato de C1 ""?/3 '-lactama de [(3R)-3-Amino-4-(dimetilaminofenil)-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspar^ El compuesto del ejemplo 126A (209 mg, 0,14 mmol) se disuelve en metanol (50 mi), y se agregan ácido clorhídrico acuoso 1 M (860 µ?, 6 eq.) así como también paladio-carbón al 10%. La hidrogenación se lleva a cabo bajo presión ambiental y a temperatura ambiente por 90 min. La mezcla luego se filtra para eliminar el catalizador y se concentra. El residuo se recoge en agua y se liofiliza. Se obtienen 170 mg (98% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 7): R, = 3,19 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,26 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 547,1 (100) [M + 2H]2+, 1092,8 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^O^ [M+H]+ calculado 1092,6161 , encontrado 1092,6133. Ejemplo 128A Bisclorhidrato de C1 11 -N3 3-lactama de N2 ^(íer-butoxicarbonilHS-fer-butil-D-alanilj-^-íer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-4-(dimetilaminofenil)-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L^ isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 127A (85 mg, 71 µ?t???) y el dipéptido (ejemplo 9A, 40 mg, 106 pmol, 1 ,5 eq.) se disuelven en DMF (4 mi) y se enfría a 0°C. Luego se agregan NMM (31 µ?, 281 µ?p??, 4 eq.) y HATU (43 mg, 113 µ?t???, 1 ,6 eq.) y el baño de hielo luego se retira. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente. Luego de 1 h, la reacción se detiene agregando metanol, y la cromatografía se lleva a cabo usando metanol como fase móvil (método 45). El eluato se verifica mediante HPLC (método 7), y las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se obtienen 105 mg del compuesto del título aproximadamente 66% puro (65% del teórico). Este material se utiliza en la siguiente etapa sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 7): R, = 4,47 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,24 min, MS (ESlpos.): m/z {%) = 724,3 (100) [M + 2H]2+, 1448,3 (5) [M+H]+. Ejemplo 129A (2S)-W-(íer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)alanina y Ejemplo 130 A (2/?)-N-(ter-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)alanina El compuesto buscado se prepara de acuerdo con M. Merget, K. Günther, . Bernd, E. Günther, R. Tacke, J. Organomet. Chem. 2001 628, 183-194. La separación de los enantiómeros se logra por HPLC preparativa (método 41 ) en una fase quiral y los isómeros se asignan mediante comparación HPLC con una muestra auténtica de /V-(ter-butoxicarbonil)-L-3-trimetilsililalanina (isómero 2R, Mercachem AMR 39,260). Ejemplo 129 A A/-(íer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)-D-alanina HPLC quiral (Método 41): R, = 4,16 min, e.e.> 99%. [a]D20 = + 1 , 1 (c = 0,83, metanol) Ejemplo 130 A /V-(íer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)-L-alanina HPLC quiral (Método 41 ): R, = 9,27 min, e.e > 99% [a]D20 = - 1 ,6 (c = 0,66, metanol) Ejemplo 131A [/ -(fer-butoxicarboniO-S-ítrimetilsili -D-alanilJ^-fer-butil-L-alaninato de metilo Se disuelven trifluoroacetato de 2-íer-butil-L-alaninato de metilo (215 mg, 0,82 mmol) [S.D. Bull, S.G. Davies, A. C. Garner, M. D. O'Shea, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2001 , 3281-3287] y ejemplo 129A (225 mg, 0,82 mmol, 1 eq.) en DMF (5 mi) a 0°C. Luego se agregan NMM (360 µ?, 3,29 mmol, 4 eq.) y HATU (470 mg, 1 ,24 mmol, 1 ,5 eq.), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se lleva a cabo la extracción dos veces con MTBE y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido cítrico 1 M y nuevamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Luego de la purificación por cromatografía (método 33) se obtienen 290 mg (0,72 mmol, 88% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 7): R, = 5,37 min. LC-MS (Método 18): R, = 3,02 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 403,5 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, drDMSO) d = 0,01 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,89 (m, 11 H), 1,37 (s, 9H, COC(CH3)3), 1 ,55 (dd, J = 8,8 Hz, 14,2 Hz, 1 H), 1 ,63 (dd, J = 3,4 Hz, 14,2 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3H, OCH3), 4,04 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, NH), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, NH). Ejemplo 132A [/* -( fer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)-D-alanil]-2-íer-butil-L-alanina Se coloca Ejemplo 131 A (274 mg, 0,68 mmol) en THF/agua (3:1 , 21 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega hidróxido de litio monohidratado (57 mg, 1 ,36 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agita a 0°C durante 1 h. La mayor parte del THF se elimina al vacío, el pH se ajusta a 4 agregando ácido cítrico 1 M, y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Luego de la purificación por cromatografía (método 33 con gradiente modificado: 0 - 2 min 30% B, pendiente, 30 - 35 min - 90% B) se obtienen 237 mg (0,61 mmol, 90% del teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 7): R, = 4,93 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,76 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 389,4 (100) [M+H]+. H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d = 0,00 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,88 (m, 11 H), 1 ,36 (s, 9H, COC(CH3)3), 1 ,51 (dd, J = 9,3 Hz, 14,2 Hz, 1 H), 1 ,64 (dd, J = 3,0 Hz, 14,2 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1 H, NH), 7,80 (d, J = 8, 1 , 1 H, NH), 12,49 (br s, 1 H, COOH). Ejemplo 133A Bisclorhidrato de C1 "-?/33-lactama de N2 '-(fer-Butoxicarbonil)-[3-trimetilsilil-D-alanil]-[3-rer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-4-(dimetilaminofenil)-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-argini isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 127A (102 mg, 85 µ????) y el dipéptido (ejemplo 132A, 50 mg, 127 µ?t???, 1 ,5 eq.) se disuelven en DMF (4 mi) y se enfría a 0°C. Luego se agregan NMM (37 µ?, 340 µ?t???, 4 eq.) y HATU (65 mg, 170 µ????, 2,0 eq.) y el baño de hielo luego se retira. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente. Luego de 1 h, la reacción se detiene agregando metanol, y la cromatografía se lleva a cabo en Sephadex LH20 usando metanol como fase móvil (método 45). El eluato se verifica mediante HPLC (método 7), y las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se obtienen 126 mg (82 µ????, 96% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 7): Rt = 4,55 min. Ejemplo 134A /^-(fer-butoxicarbonilJ-D-fenilalanil-L-fenilalaninato de bencilo Se agregan HOBt (2,0 g, 15,08 mmol, 4 eq.), NMM (1 ,2 mi, 1 , 1 g, 11 ,31 mmol, 3 eq.), N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (1 ,0 g, 3,77 mmol, 1 eq.) [Anderson, McGregor; J. Am. Chem. Soc; 79; 1957; 6180,6181], EDC (1 ,4 g, 7,54 mmol, 2 eq.) y nuevamente NMM (0,8 mi, 0,8 g, 7,54 mmol, 2 eq.) de manera sucesiva a una solución de clorhidrato de L-fenilalaninato de bencilo (1 , 1 g, 4, 15 mmol, 1 , 1 eq.) en diclorometano p.a. (365 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. El solvente se elimina completamente, y el residuo se mezcla con acetato de etilo y la mezcla luego se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, ácido cítrico acuoso al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. La mezcla se evapora a sequedad al vacío y luego se seca bajo alto vacío. Se obtienen 1 ,8 g (96% del teórico) del compuesto del título y se hacen reaccionar sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 12): R, = 9,16 min. HPLC (Método 4): R, = 5,16 min. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d = 1 ,18/1 ,27 (2s, 9H, OtBu), 2,47-2,57 (m por debajo de la señal H-DMSO, 1 H, ß-?), 2,66 (dd, J = 13,8, 3,7 Hz, 1 H, ß-CH), 2,91 (dd, J = 13,8, 9,4 Hz, 1 H, ß-CH), 3,09 (dd, J = 13,8, 3,1 Hz, 1 H, ß-CH), 4,19 (td, J = 9,3, 4,2 Hz, 1 H, a-CH), 4,57 (td, J = 8,8, 5,9 Hz, 1 H, a-CH), 5,12(s, 2H, OCH2Ph), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, NH), 7,08-7,43 (m, 15H, Aril-H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, NH). HR-TOF-MS (Método 24): C30H36 2O5 [M+H]+ encontrado 503,2566, calculado 503,2546. Ejemplo 135A /^-(fer-ButoxicarbonilJ-D-fenilalanil-L-fenilalanina El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del ejemplo 134A (563,0 mg, 1 ,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento 5. Luego de agitar bajo una atmósfera de hidrógeno bajo presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 3 h, se logra la conversión completa de acuerdo con el monitoreo de la reacción (método 12). Se obtienen 452,2 mg (97,9% del teórico) de producto. M2°Na = +33,2° (c = 0,57 en CH2CI2). HPLC (Método 12): R, = 7,64 min. HPLC (Método 4): R, = 4,45 min. 1H RMN (400 MHz, ck-DMSO): d = 1 ,19/1 ,26 (2s, 9H, OtBu), 2,44-2,56 (m por debajo de la señal H-DMSO, 1 H, ß-?), 2,69 (dd, J = 14,0, 3,8 Hz, 1 H, ß-CH), 2,86 (dd, J = 14,0, 9,5 Hz, 1 H, ß-CH), 3,08 (dd, J = 14,0, 4,6 Hz, 1 H, ß-CH), 4,18 (td, J = 9,7, 3,57 Hz, 1 H, a-CH), 4,48 (td, J = 9,3, 4,5 Hz, 1 H, a-CH), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, NH), 7,08-7,32 (m, 10H, Aril-H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, NH), 12,77 (s br., 1 H, COOH). HR-TOF-MS (Método 24): C23H30N2O5 [M+H]+ encontrado 413,2082, calculado 413,2076. Ejemplo 136A ^-[(bencilox carbonin-S-Iífer-butoxicarboni aminol-L-alaninato de 2-(trimetils¡lil)etilo Se disuelve /V-[(benciloxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-L-alanina ( 1000,0 mg, 2,96 mmol) [Rane, F.Dinanath et al.; Tetrahedron Lett.; EN; 34; 20; 1993; 3201-3204] en diclorometano (20 mi), y trimetilsililetanol (4,2 mi, 3,5 g, 29,55 mmol, 10 eq.), DCC (1 ,22 g, 5,91 mmol, 2 eq.) y DMAP (361 , 1 mg, 2,96 mmol, 1 eq.) se agregan de manera sucesiva a la solución a -20°C. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche y se llevó a conversión completa. Para la preparación, la mezcla se concentra, y el residuo se recoge en éter dietílico y a continuación se extrae dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase etérica se seca sobre sulfato de sodio, el desecante se elimina mediante filtración a través de gel de sílice, y la mayor parte del solvente se elimina del material filtrado en un evaporador rotatorio. Si un precipitado se separa durante la concentración, éste se puede retirar nuevamente donde sea apropiado a través de gel de sílice. El residuo obtenido luego se purifica finamente por cromatografía (método 31 ) y se obtienen 1 ,1 g (86,4% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 12): R, = 9,31 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,97 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 439 (100) [M+H]+.

Ejemplo 137A Trifluoroacetato de S-amino-A/^benciloxicarboni -L-alaninato de 2-(trimetilsilil)et¡lo El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del ejemplo 136A (100,0 mg, 0,23 mmol) como se describe en procedimiento 1. se aislan 41 mg (39,7% del teórico) del producto a partir del producto crudo luego de la purificación fina (método 35). HPLC (Método 12): R, = 6,33 min. LC-MS (Método 23): R, = 4,83 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 339 (15) [M+H]\ 311 (100). Ejemplo 138A Trifluoroacetato de éster 2-(trimetilsilil)etílico /^-(BenciloxicarbonilJ-A^-fA/2 1-ter-butoxicarbon¡l[(3/?)-3-hidroxi-L-leuc¡l]-L-leuciL Se proveen el octapéptido (ejemplo 100A, 9,0 mg, 8,04 pmol) y compuesto del ejemplo 137A (17,0 mg, 39,95 pmol, 5 equivalentes) en DMF (900 µ?) bajo una atmósfera protectora de gas argón a 0°C. A continuación, se agregan base (9 µ?, 0,8 mg, 8,04 pmol, 1 eq.) a partir de una solución de reserva de NMM (0,91 mmol/ml en DMF), HATU (6,1 mg, 16,08 pmol, 2 eq.) y nuevamente solución de NMM (9 µ?, 0,8 mg, 8,04 pmol, 1 eq.) de manera sucesiva a la mezcla. Luego de agitar durante 15 min, finalmente se agrega solución de reserva de NMM (22 µ?, 2 mg, 20,10 µ?t???, 2,5 eq.), y la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. La solución se prepurifica por HPLC preparativa (método 36) y se purifica finamente por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol con 0,25% ácido acético glacial). Se obtienen 8,0 mg (69,1% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 12): R, = 7,21 min. LC-MS (Método 23): R, = 5,30 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1325 (75) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1323 (100) [M - Hf. Ejemplo 139A Trifluoroacetato de A -(Benciloxicarbonil)-A/3-{Ay2 '-ier-butoxicarbonilt(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-argínil-L-isoleucil-L-alotreonil-glícil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagin¡l]-L-seril}-(3R)-3-ami alanina El compuesto del ejemplo 138A (7,5 mg, 5,21 µ????) se provee en 900 µ? de THF, y se agregan 4 porciones de una solución 1 M de TBAF en THF (26 µ?, 6,8 mg, 26,05 µ?t???, 5 eq.) y, luego también se agregan 15 eq. de base, filtros moleculares (4 Á). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y se establece la conversión completa mediante Monitoreo HPLC (método 12). Para la preparación, la mezcla se neutraliza con ácido acético glacial y a continuación se concentra al vacío y se cromatografía por HPLC preparativa (método 29). Se obtienen 6,2 mg (88,9% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 12): R, = 6,24 min. LC-MS (Método 23): R, = 4,88 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1224 (80) [M+H]+, 242 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 1223 (100) [M - Hf. Ejemplo 140 A Trifluoroacetato de éster pentafluorofenílico de /^-{benciloxicarboni -A ^A 2 1-ter- butoxicarbonil[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-¡soleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidro^ L-asparaginil]-L-seril}-(3R)-3-amino-L-alanina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, el compuesto del ejemplo 139A (3,1 mg, 2,31 pmol) se provee en diclorometano (1 mi), y se agrega pentafluorofenol (4,3 mg, 23,14 µ?t???, 10 eq.). La reacción se enfría a -20°C y finalmente se agrega EDC (1 ,0 mg, 5,32 pmol, 2,3 eq.), y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante la noche. Para el proceso, el solvente se elimina completamente y el residuo se seca por congelamiento. El compuesto del título se hace reaccionar luego como producto crudo, y se asume un rendimiento cuantitativo. HPLC (Método 12): R, = 7,18 min. LC-MS (Método 23): R, = 5,56 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1392 (80) [M+H]+. Ejemplo 141 A Bisclorhidrato de éster pentafluorofenílico de W2-(benciloxicarbonil)-/\/3-{[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-N alanina El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del ejemplo 140A (3,0 mg, 1 ,99 µ????) de acuerdo con el procedimiento 3. Luego de la adición de ácido clorhídrico a 0°C, la conversión completa se establece mediante Monitoreo HPLC (método 12) luego de 30 min. El compuesto del título se obtiene como producto crudo, asumiendo un rendimiento cuantitativo. LC-MS (Método 23): R, = 4,47 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1292 (3) [M+H]+, 646 (100) [M + 2H]2+, MS (ESlneg.): m/z (%) = 1290 (40) [M - Hf, 1 106 (100). Ejemplo 142A Clorhidrato de C1 ^-N3 '-lactama de / '-(Benciloxicarboni -tíSRJ-S-amino-L-alani l-tíaRJ-S-hidroxi- L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina Bajo una atmósfera protectora de gas argón, el compuesto del ejemplo 141A (3,0 mg, 2,20 pmol) se provee en cloroformo (20 mi). Se disuelve trietilamina (22 pl, 15,8 mg, 131 ,94 pmol) en cloroformo (25 mi) y se agrega por goteo a la solución durante 1 h. Luego de completarse la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para la preparación, la mezcla se neutraliza con TFA, a continuación se concentra al vacío y se prepurifica por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol con 0,25% de ácido acético glacial), se aislan 0,4 mg (15,9% del teórico) del producto luego de la purificación fina por HPLC preparativa (separación de fase: Xterra 10 mm, eluyente: 0,1% TFA, gradiente de acetonitrilo-agua). HPLC (Método 12): R, = 5,96 mín. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,72 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1108 (48) [M+H]+, 132 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 1106 (100) [M - H]\ Ejemplo 143A Bisclorhidrato de C1 ^-N3 '-lactama de [(3R)-3-Amino-L-alanil)]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El compuesto del título (0,4 mg, 0,35 pmol) se prepara a partir del compuesto del ejemplo 142A como se describe en procedimiento 4. La conversión completa se logra luego de la hidrogenación bajo presión atmosférica y a temperatura ambiente por 6 h. Se obtienen 0,3 mg (81 ,9% del teórico) del compuesto del título como producto crudo el cual se hace reaccionar luego. Ejemplo 144A Trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de N2 ^fer-butoxicarbonil)-[D-fen¡lalan¡l]-[L-fen¡lalan¡l]- [(3R)-3-amino-L-alanil)]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil^ 3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina La amina desprotegida (ejemplo 143A, 0,3 mg, 0,29 µ?t???) y el dipéptido (1 ,2 mg, 2,86 pmol, 10 eq.) se proveen bajo una atmósfera protectora de gas argón en DMF (100 µ?), y la solución se enfría a 0°C. Se agregan la base (16 µ?, 147 µg, 1 ,43 µ????, 5 eq.) a partir de la solución de reserva de NMM (90,9 µ?????/ml en DMF), HATU (1 ,1 mg, 2,95 µ?t???, 10,3 eq.) y más solución de reserva de NMM (16 µ?, 147 µg, 1 ,43 µ?t???, 5 eq.), y la reacción se agita durante 15 min. Finalmente, se agrega base (40 µ?, 367 µg, 3,62 µ????, 12,5 eq.) nuevamente a la mezcla, la cual se lleva a temperatura ambiente agitando. Se continúa la agitación a esta temperatura durante la noche. Para la preparación, la mezcla se concentra al vacío y se purifica finamente por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol). Se obtienen 0,3 mg (70,6% del teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 12) R, = 7,80 min. LC-MS (Método 18): R, = 2,17 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1368 (5) [M+H]\ 634 (100); MS (ESlneg.): m/z (%) = 1367 (30) [M - Hf, 683 (100) [M - 2H]2". Ejemplo 145A [A/2-fluoren¡lmetoxicarbonil-L-isoleucil]-03-(fer-butil)-L-serina unida a polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 41 A, 500 mg, 0,75 mmol) como se describe en procedimiento 7. El aminoácido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con /V -[(9/-/-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina (1 ,05 g, 2,98 mmol, 4 eq.), DIEA (0,78 mi, 577 mg, 4,47 mmol, 6 eq.) y TBTU (957 mg, 2,98 mmol, 4 equivalentes) durante la noche para dar el dipéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El dipéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 21): R, = 2,68 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 497,5 (60) [M+H]+, 441 ,4 (100); MS (ESlneg): m/z (%) = 495,5 (5) [M - H]~, 273,4 (100). Ejemplo 146 A [(/ ^-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)-/V5-(imino{[(2,2,5,7,8^entametil-3,4-dihidro-2H-crome il)sulfon¡l]amino}metil)-D-ornitil]-L-isoleucil-03-(fer-butil)-L-serina unida a polímero Polímero El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 145A, 500 mg, 0,75 mmol) como se describe en procedimiento 7. El aminoácido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con (A 2-(9 - -fluoren-9-¡lmetoxi)carbonil)-/V5-(imino{[(2,2,5J,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitina (740 mg, 1 ,12 mmol, 1 ,5 eq.), DIEA (0,39 ml, 289 mg, 2,24 mmol, 3 eq.) y TBTU (318 mg, 0,99 mmol, 2 equivalentes) durante la noche para dar el tripéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El dipéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 21): R, = 2,89 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 919,5 (100) [M+Hf ; MS (ESlneg): m/z (%) = 917,7 (100) [M - H]\ Ejemplo 147 A [(/V -(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)-L-leucil]-[/V5-(imino-{[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2/- -cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitil]-L-isoleucil-03-(fer-butil)-L-serina unida a polímero Polímero H3C CH3 El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 146A, 500 mg, 0,75 mmol) como se describe en procedimiento 7. El aminoácido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con /^-[(gZ-Z-fluoren-g-ilmetoxiJcarbonilJ-L-leucina (1 ,05 g, 2,98 mmol, 4 eq.), DIEA (0,78 mi, 577 mg, 4,47 mmol, 6 eq.) y TBTU (956 mg, 2,98 mmol, 4 equivalentes) durante la noche para dar el tetrapéptido protegido por Fmoc. El procesamiento del polímero se lleva a cabo de manera análoga al procedimiento 7. El dipéptido protegido con cadena lateral correspondiente se confirma luego de la toma de una muestra. LC-MS (Método 21): R, = 3,27 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1033,3 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1032,2 (100) [M - H]". Ejemplo 148A [(3R)-A/2-(íer-Butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[A/s-(imino{[(2,2,5,7,8^en^ dihidro-2/-/-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitil]}-L-isoleucil-03-(íer-butil)-L-serina El grupo protector Fmoc se elimina del polímero (ejemplo 147A, 500 mg, 0,75 mmol) como se describe en procedimiento 7. El aminoácido desprotegido unido a la resina luego se hace reaccionar con (SR^/v^/er-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucina (276 mg, 1 ,12 mmol, 1 ,5 eq.), DIEA (0,26 mi, 193 mg, 1,49 mmol, 2 eq.) y TBTU (359 mg, 1,12 mmol, 1 ,5 equivalentes) durante la noche para dar el pentapéptido protegido por Boc. Luego se lava con DMF, THF y finalmente diclorometano y se elimina de la resina con una mezcla de ácido acético glacial, trifluoroetanol y diclorometano (1+1 +3). El producto de la reacción crudo se purifica por cromatografía. El compuesto del título se aisla en un rendimiento de 145 mg (19% del teórico). LC-MS (Método 21 ): R, = 3,17 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1040,0 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1038,0 (100) [M - H]\ Ejemplo 149 A Trifluoroacetato L-serinato de bencilo * TFA Se hacen reaccionar 500 mg (1 ,69 mmol) de A/-fer-butoxicarbonil-L-serinato de bencilo de acuerdo con el procedimiento 2 en 5,50 mi de la solución del reactivo. El producto se hace reaccionar sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 505 mg (1 ,63 mmol, 96% del teórico). HPLC (Método 3): R, = 3,10 min. LC-MS (Método 22): R, = 1 ,94 min; MS (ESlpos) m/z (%) = 196,0 (100) [M+H]+. Ejemplo 150 A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-L-serilJ-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 149A (500 mg, 1 ,62 mmol) y W-íer-butoxicarbonil-L-serina (332 mg, 1 ,62 mmol, 1 equivalente) se disuelven en diclorometano (8,2 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega HATU (922 ríig, 2,43 mmol, 1 ,5 equivalentes) y luego, durante 15 min, se agrega una solución de N,N-diisopropiletilamina (1 ,41 mi, 8,08 mmol, 5 equivalentes) en diclorometano (5 mi) por goteo. La mezcla luego se agita a temperatura ambiente por 72 h y a continuación se lava con bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se seca y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía (método 34). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se liofilizan. Rendimiento: 308 mg (0,81 mmol, 50% del teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 4): R, = 3,81 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,98 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 283,5 (100) [M-Boc + H]+; 383,6 (30) [M+H]+. Ejemplo 151A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-S-ÍS-piridilJ-L-alanilJ-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 150A el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 780 mg (69% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 149A (780 mg, 2,52 mmol) y A^-fer-butoxicarbonil-S-ÍS-piridi -L-alanina (707 mg, 2,52 mmol). HPLC (Método 5): R, = 3,61 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,82 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 444,2 (100), [M+H]+. Ejemplo 152A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-L-fenilalanill-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 150A el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 275 mg (55% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 149A (350 mg, 1,13 mmol) y A^-fer-butoxicarbonil-L-fenilalanina (300 mg, 1 ,13 mmol). HPLC (Método 6): R, = 4,50 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,23 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 443,2 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (<¼) = 441 (50) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C24H31N206 calculado 443,2177, encontrado 443,2180 [M+H]\ Ejemplo 153A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-L-treonilj-O^fer-butil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 150A el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 196 mg (49% del teórico) a partir de 03-(íer-butil)-L-serinato de bencilo (320 mg, 0,88 mmol) y /v^-fer-butoxicarboniltreonina (192 mg, 0,88 mmol). HPLC (Método 5): R, = 4,73 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,56 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 453,0 (100) [M+H]+. Ejemplo 154A [/ -(fer-butoxicarbonilJ-L-alotreonilJ-L-serinato de bencilo Se proveen L-serinato de bencilo (314 mg, 1 ,02 mmol) y NMM (335 µ?, 3,05 mmol, 3 equivalentes) en DMF a 0°C. Luego se agrega ( v^-fer-butoxicarboni alotreonina (223 mg, 1 ,02 mmol, 1 equivalente), seguido por TCTU (506 mg, 1 ,42 mmol, 1 ,4 equivalentes). La mezcla se agita durante la noche y luego se procesa mediante cromatografía de acuerdo con el método 45. El compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 298 mg (73% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,89 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,91 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 397,0 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C19H29N207 calculado 397,1970, encontrado 397,1971 [M+H]\ Ejemplo 155A [/v^-(fer-butox¡carbonil)-L-alan¡l]-L-se nato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 150A el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 277 mg (78% del teórico) a partir de L-serinato de bencilo (300 mg, 0,97 mmol) y A^-fer-butoxicarbonilalanina (220 mg, 1 ,16 mmol). HPLC (Método 5): R, = 4,05 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,81 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 367,2 (50) [M+H]+. Ejemplo 156A [/^-(ter-butoxicarbonilJ-L-asparaginilj-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 150A el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 313 mg (39% del teórico) a partir de L-serinato de bencilo (610 mg, 1 ,97 mmol) y A^-fer-butoxicarbonilasparagina (458 mg, 1 ,97 mmol, 1 equivalente). HPLC (Método 5): R, = 3,70 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,78 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 410,1 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^ 27N307 calculado 410,1922, encontrado 410,1914 [M+H]+. Ejemplo 157 A Trifluoroacetato de L-seril-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 150A (290 mg, 0,76 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 451 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. LC-MS (Método 22): R, = 2,16 min; MS (ESlpos) m/z (%) = 283,0 (100) [M+H]+. Ejemplo 158A Bistrifluoroacetato de [3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 151 A (460 mg, 0,99 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 565 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,03 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,23 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 344,2 (30) [M+H]+. Ejemplo 159 A Trifluoroacetato de L-fenilalanil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 152A (275 mg, 0,62 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 285 mg (93% del teórico) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación.

HPLC (Método 6): R, = 3,33 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,14 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 343,3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 341 ,3 (100) [M-H]" Ejemplo 160 A ^ Trifluoroacetato de L-treonil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 153A (195 mg, 0,43 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 235 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,20 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 297 (100) [M+Hf. Ejemplo 161 A Trifluoroacetato de L-alotreonil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 154A (286 mg, 0,72 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 326 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,16 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,38 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 297 (15) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C14H2iN205 calculado 297,1445, encontrado 297,1436 [M+H]+.

Ejemplo 162A Trifluoroacetato de L-alanil-L-serinato de bencilo * TFA El compuesto del ejemplo 155A (277 mg, 0,76 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 285 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,20 min. LC-MS (Método 22): Rt = 2,35 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 267 (100) [M+H]+. Ejemplo 163A Trifluoroacetato de L-asparaginil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 156A (313 mg, 0,76 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 428 mg (cuantitativo) del compuesto del título crudo y se hacen reaccionar sin más purificación. HPLC (Método 6): R, = 2,96 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,07 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 310 (100) [M+H]+. Ejemplo 164A [/v^-(fer-butoxicarbonil)glicil]-L-seril-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 157A (360 mg, 0,85 mmol) y /v-fer-butoxicarbonilglicina (149 mg, 0,85 mmol, 1 equivalente) se disuelven en diclorometano (4,4 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega HATU (485 mg, 1 ,28 mmol, 1 ,5 equivalentes) y luego, durante 15 min, se agrega una solución de N,N-diisopropiletilamina (0,74 mi, 4,26 mmol, 5 equivalentes) en diclorometano (3 mi) por goteo. La mezcla luego se agita a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se lava con bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía (método 34). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se liofilizan. Rendimiento: 220 mg (0,50 mmol, 59% del teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 3) R, = 3,70 min. LC-MS (Método 1): R, = 1,93 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 440,7 (100). Ejemplo 165A [/^-(íer-butoxicarboni glicill-lS-ÍS-piridi -L-alanill-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 164A con DMF (1 ,8 mi) en lugar de diclorometano como solvente se obtiene el compuesto del título en un rendimiento de 405 mg (85% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 158A (565 mg, 0,95 mmol) y N-ter-butoxicarbonilglicina (166 mg, 0,95 mmol, 1 equivalente). HPLC (Método 5): R, = 3,52 min.

LC-MS (Método 20): R, = 1 ,49 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 501 ,4 (100) [M+H]+. Ejemplo 166A [/^-(fer-butoxicarbonilJglicilj-L-fenilalanil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 164A con DMF (2,0 mi) en lugar de diclorometano como solvente el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 237 mg (82% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 159A (285 mg, 0,58 mmol) y N-ter-butoxicarbonilglicina (122 mg, 0,70 mmol, 1 equivalente). HPLC (Método 6): R, = 4,28 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,29 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 500,2 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CzeH^C calculado 500,2392, encontrado 500,2399 [M+H]\ Ejemplo 167A [A^-íer-butoxicarbonil-glicilj-L-treonil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 164A con DMF (1 ,8 mi) en lugar de diclorometano como solvente se obtiene el compuesto del título en un rendimiento de 84 mg (34% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 160A (173 mg, 0,49 mmol) y f-ter-butoxicarbonilglicina (103 mg, 0,59 mmol, 1 ,2 equivalente). HPLC (Método 5): R, = 4,45 min.

LC-MS (Método 19): R, = 2,38 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 510,2 (100) [M+Hf. Ejemplo 168 A [/v^-fer-butoxicarbonil-glicilj-L-alotreonil- L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 161A (295 mg, 0,72 mmol) y A^-fer-butoxicarbonilglicina (126 mg, 0,72 mmol, 1 ,0 equivalente) se proveen en DMF a 0°C. Luego se agregan TCTU (329 mg, 0,87 mmol, 1 ,2 equivalentes) y NMM (238 µ?, 2, 16 mmol, 3 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se procesan por cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se purifica por cromatografía de acuerdo con un método 32 modificado (gradiente: 0-5 min 10%B, 5,01-35 min pendiente 85%B, 35,01-40 min 85%B). El compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 170 mg (52% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,73 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,82 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 454,1 (80) [M+Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C2iH32N308 calculado 454,2184 , encontrado 454,2177 [M+Hf. Ejemplo 169A [A^-ter-butoxicarbonil-glicilj-L-alanil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 164A con DMF (1 ,8 mi) en lugar de diclorometano como solvente el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 172 mg (43% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 162A (285 mg, 0,75 mmol) y N -ter- butoxicarbonilglicina (157 mg, 0,90 mmol, 1 ,2 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 3,83 min. LC-MS (Método 21): Rt = 1,85 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 424,4 (100) [M+H]+. Ejemplo 170A [/^-(fer-butoxicarbonilJ-glicilJ-L-asparaginil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 164A con DMF (2,0 mi) en lugar de diclorometano como solvente el compuesto del título se obtiene en un rendimiento de 208 mg (56% del teórico) a partir del compuesto del ejemplo 163A (428 mg, 0,80 mmol) y f-ter-butoxicarbonilglicina (167 mg, 0,96 mmol, 1,2 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 3,60 min. LC-MS (Método 21): R, = 1,75 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 467,0 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C2iH3i 408 calculado 467,2137 , encontrado 467,2142 [M+H]+. Ejemplo 171A Trifluoroacetato de glicil-L-seril-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 164A (88 mg, 0,20 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1 ,5 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 118 mg (cuantitativo) HPLC (Método 3): R, = 3,08 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,56 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 340,0 (100) [M+H]+. Ejemplo 172 A Bistrifluoroacetato de [gl¡cil]-[3-(3-pir¡dil)-L-alanil]-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 165A (60 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1,5 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 81 mg (cuantitativo) HPLC (Método 5): R, = 3,05 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,36 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 401 ,0 (40) [M+H]+. Ejemplo 173A Trifluoroacetato de glicil-L-fenilalanil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 166A (63 mg, 0,13 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1,0 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. Rendimiento: 65 mg (96% del teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,35 min. LC-MS (Método 22): R, = 1,26 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 400,1 (90) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 398,1(100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C21H26N3O5 calculado 400,1867, encontrado 400,1869 [M+H]+ Ejemplo 174A Trifluoroacetato de glicil-L-treonil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 167A (82 mg, 0,16 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1 ,5 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se purifica por cromatografía (método 44). Rendimiento: 43 mg (76% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,16 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,35 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 354 (50) [M+H]+. Ejemplo 175A Trifluoroacetato de glicil-L-alotreonil- L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 168A (169 mg, 0,37 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1 ,5 mi de la solución del reactivo. El producto crudo (194 mg, aproximadamente cuantitativo) se hace reaccionar luego sin subsiguiente purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,16 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 0,78 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 354,3 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C16H24N406 calculado 354,1660 , encontrado 354,1648 [M+H]+. Ejemplo 176A Trifluoroacetato de glicil-L-alanil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 169A (172 mg, 0,32 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 3,0 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se hace reaccionar luego sin purificac¡ón.Rendim¡ento:175 mg (99% del teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,20 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,41 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 324 (40) [M+H]+. Ejemplo 177A Trifluoroacetato de glicil-L-asparaginil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 170A (60 mg, 0,13 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 1,0 mi de la solución del reactivo. El producto crudo se hace reaccionar luego sin purificación. Rendimiento: 62 mg (cuantitativo). HPLC (Método 6): R, = 2,89 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,14 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 367 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C16H23N406 calculado 367,1613 , encontrado 367,1609 [M+H]+. Ejemplo 178 A Trifluoroacetato de [(S^-A ^fer-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucilJ-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serinato de bencilo Los compuestos del ejemplo 32A (75 mg, 38 pmol) y 171A (26 mg, 45 pmol, 1 ,2 equivalentes) se disuelven en DMF (950 pl), y la solución se enfría a -20 °C. Se agregan 4-metilmorfolina (29 pl, 263 pmol, 7 equivalentes) y HATU (23 mg, 60 pmol, 1 ,6 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna HPLC y se purifica por cromatografía de acuerdo con método 33. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se liofilizan. Se obtienen 15 mg (34% del teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 5): R, = 3,89 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,81 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1053 (90) [M+H]+. Ejemplo 179A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ífer-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucill-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 34 mg (33% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 32A (80 mg, 83 µ?t???) y el compuesto del ejemplo 172A (79 mg, 125 prnol, 1 ,5 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 3,75 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,52 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 557,6 (100) [M+2H]2+; 1113,8 (10) [M+H]+. Ejemplo 180A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^^fer-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-fenilalanil-L-serinato de bencilo i De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 39 mg (33% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 32A (82 mg, 97 µ????) y el compuesto del ejemplo 173A (65 mg, 126 µ?t???, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 3,96 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,87 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 506,8 (90) [M+2H]2+; 1112,5 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1110,5 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C^HeeNnO^ calculado 1112,6351 , encontrado 1112,6343 [M+H]+. Ejemplo 181 A Trifluoroacetato de [(S^J-A^-ífer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilJ-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serinato de bencilo Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 21 mg (20% del rendimiento teórico) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A a partir del compuesto del ejemplo 32A (67 mg, 80 µ????) y el compuesto del ejemplo 174A (31 mg, 88 µ?t???, 1 , 1 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 3,89 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,71 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1066,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1066,6143, encontrado 1066,6130 [M+H]+. Ejemplo 182A Trifluoroacetato de [(SR^ v^-ífer-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alotreonil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 32A (57 mg, 59 pmol) y el compuesto del ejemplo 175A (48 mg, 71 pmol, 1 ,2 equivalentes) se hacen reaccionar de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A. El tratamiento posterior se lleva a cabo en Sephadex LH20 (método 45) y luego se somete a cromatografía de acuerdo con un método 44 modificado (gradiente: 0-5 min 5% B, pendiente, 30-35 min 75% B, 35,01 -40 min 75% B). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 65 mg (93% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,70 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,70 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 483,9 (100) [M-Boc+2H]2+, 1066,6 (70) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C49H84 1i015 calculado 1066,6143, encontrado 1066,6134 [M+H]+. Ejemplo 183A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ífer-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucill-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A y después de la purificación adicional por cromatografía (Kromasil RP-18 5 pm, 100 Á, 250 x 20 mm; eluyente A: agua + 0,05% TFA, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% TFA: velocidad de flujo: 10 ml/min; 60% A, 40% B ¡socrático), se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 48 mg (50% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 32A (80 mg, 84 µ????) y el compuesto del ejemplo 176A (60 mg, 109 pmol, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 3,99 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,70 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1036,6 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C48H81NHOH calculado 1036,6038, encontrado 1036,6027 [M+H]+. Ejemplo 184A [(3f?)-A 2-(rer-butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leuc¡l]-L-leucil-[W5-(imino-{[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-6-¡l)sulfonil]amino}metil)-D-orn¡W [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A y después de la purificación adicional por cromatografía (Kromasil RP-18 5 µ??, 100 A, 250 x 20 mm; eluyente A: agua + 0,05% TFA, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% TFA: velocidad de flujo: 10 ml/min; 60% A, 40% B ¡socrático), se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 62 mg (49% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 148A (87 mg, 84 pmol) y el compuesto del ejemplo 36A (50 mg, 101 µ?t???, 1 ,2 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 4,40 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,97 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1403,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): Cee N^O^S calculado 1403,7491 , encontrado 1403,7517 [M+H]+.

Ejemplo 185A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ífer-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serinato de bencilo De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 178A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 48 mg (31% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 32A (100 mg, 118 µ????) y el compuesto del ejemplo 177A (62 mg, 130 mol, 1 ,1 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 3,66 min. LC-MS (Método 22): R, = 1 ,66 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 490,3 (100) [M-Boc +2H]2+, 1079,6 (80) [M+Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C49H83 12015 calculado 1079,6096, encontrado 1079,6090 [M+H]+. Ejemplo 186A Trifluoroacetato de [(3R)-A 2-(íer-butoxicarbonil)-3-h¡droxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina OH El compuesto del ejemplo 178A (21 mg, 18 pmol) se hidrogena en 750 µ? de ácido acético en presencia de 5 mg de paladio-carbón 10% a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 2 h. La mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se seca hasta peso constante bajo vacío por bomba de aceite. Se obtiene el compuesto del título con rendimiento cuantitativo (20 mg) y se somete a reacción sin purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,56 min. LC-MS (Método 19): Rt = 1 ,72 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 963,0 (90) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^HreNnO^ calculado 962,5517, encontrado 962,5537 [M+H]+. Ejemplo 187A Bistrifluoroacetato de [(SR^/v^-í/er-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serina El compuesto del ejemplo 179A (55 mg, 45 pmol) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 186A. Después de la concentración del producto crudo se somete directamente a la eliminación de Boc de acuerdo con el procedimiento 2 y nuevamente se concentra. Se obtienen 41 mg (88% del rendimiento teórico) del compuesto del título y se somete a reacción sin purificación adicional. HPLC (Método 5): R, = 3,56 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,19 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 462 (40) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^O^ calculado 923,5309, encontrado 923,5321 [M+H]\ Ejemplo 188A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ííer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- alotreonil-glicil-L-fenilalanil-L-serina El compuesto del ejemplo 180A (39 mg, 32 µ?t???) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación para preparar el compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 36 mg (cuant.) del compuesto del título y se somete a reacción sin purificación adicional. HPLC (Método 6): R, = 3,55 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,75 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 462 (100) [M-Boc+2 H]2\ 1022,1 (10) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = 1020,8 [M-H]'. HR-TOF-MS (Método 24): C47H80N11O14 calculado 1022,5881 , encontrado 1022,5876 [M+H]+.

Ejemplo 189A Bistrifluoroacetato de [(S^-A^-ífer-Butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serina El compuesto del ejemplo 181A (21 mg, 18 µ?t???) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 18 mg (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 5): R, = 3,58 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,58 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 976,6 (80) [M+H]+. Ejemplo 190 A Bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreon¡l-glicil-L-alotreonil-L-serina El compuesto del ejemplo 197A (44 mg, 37 µ?t???) se disuelve en metanol (5,0 mi), se agrega 10% Pd/C (20 mg), y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 2 h. La mezcla se filtra para eliminar el catalizador y el filtrado se concentra. Se obtienen 42 mg (cuant.) del compuesto del título crudo y se someten a reacción sin purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,00 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 439 (100) [M+2H]2+; MS (ESlneg): m/z (%) = 875 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): calculado 876,5150, encontrado 876,5146 [M+H]+. Ejemplo 191A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ífer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilJ-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serina El compuesto del ejemplo 183A (47 mg, 41 pmol) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 43 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,62 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,58 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 946,5 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 946,5568, encontrado 946,5569 [M+H]+. Ejemplo 192 A [(3R)-/V2-(rer-Butox¡carbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[A/5-(imino{[(2,2,5J,8-pentametil-3,4-^ 2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-^ L-asparag¡nil]-L-serina El compuesto del ejemplo 184A (62 mg, 41 pmol) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 56 mg (96% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 4,57 min. LC-MS (Método 19): R, = 3,06 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1313,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1313,7022, encontrado 1313,7020 [M+H]+. Ejemplo 193A Trifluoroacetato de [(SR^ Z-íter-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del ejemplo 185A (48 mg, 40 µ?t???) se hidrogena de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 42 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 5): R, = 3,40 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,57 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 445,3 (100) [M+2H]2+, 9989,6 (70) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C42H77N12015 calculado 989,5626, encontrado 989,5619 [M+H]+. Ejemplo 194A Bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-r arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seri ^ El compuesto del ejemplo 186A (20 mg, 18 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 20 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 2,96 min. LC-MS (Método 22): Rt = 2,25 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 432 (100) [M+2H]2+, 862,6 (1 ) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): Cae^NnO^ calculado 862,4993, encontrado 862,5027 [M+H]+. Ejemplo 195A Bistrifluoroacetato de [(3R) 3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-fenil-alanil-L-serina El compuesto del ejemplo 188 A (36 mg, 32 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 36 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 6): R, = 2,98 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 , 11 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 461 ,8 (100) [M+2H]2+, 922,5 (10) [M+H]+; MS (ESlpos): m/z (%) = 920,5 (100) [M-H]". HR-TOF-MS (Método 24): C42H72N11012 calculado 922,5357, encontrado 922,5357 [M+H]+. Ejemplo 196A Bistrifluoroacetato de [(3-R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serina El compuesto del ejemplo 189A (18 mg, 17 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 18 mg (94% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 2,99 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,47 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 439 (100) [M+2H]2t. HR-TOF-MS (Método 24): Ca/HyoN Ou calculado 876,5150, encontrado 876,5161 [M+H]+. Ejemplo 197A Bistrifluoroacetato de [(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glic¡l-L- El compuesto del ejemplo 182A (57 mg, 48 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Después de la purificación por cromatografía de acuerdo con un método 44 modificado (gradiente: 0-5 min 5% B, pendiente, 30-35 min 60% B, 35,01-40 min 60% B) se obtienen 45 mg (78% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,40 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,12 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 483,9 (100) [M+2H]2+, 966,6 (10) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^^NnO^ calculado 966,5619, encontrado 966,5643 [M+H]+. Ejemplo 198A Bistrifluoroacetato de [(3/?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serina El compuesto del ejemplo 191A (43 mg, 38 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 2 mi de la solución de reactivo. Se obtienen 45 mg del compuesto del título crudo como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 2,99 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 424 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): Cse^N^O^ calculado 846,5044, encontrado 846,5029 [M+H]+. Ejemplo 199A Bistrifluoroacetato de L-serinato de [(3f?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-seril-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginilo] El compuesto del ejemplo 192A (56 mg, 39 µ ???), 11 µ? de agua y 1 1 µ? de triisopropilsilano se recogen en 4,0 mi de TFA. Después de 2 h, la mezcla se concentra y se purifica por cromatografía (método 45). Se obtienen 40 mg del compuesto del título (90% del rendimiento teórico) como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 2,96 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,30 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 446 (100) [M+2H]2+. Ejemplo 200A Bistrifluoroacetato de [(3f?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del ejemplo 193A (42 mg, 38 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 en 2 mi de la solución de reactivo. Se obtienen 42 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título crudo como un sólido.

HPLC (Método 5): R, = 2,77 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,16 min, MS (ESIpos): m/z (%) = 446 (100) [M+2H]2+, 890 (20) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 888 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): Ca^N^O^ calculado 889,5102, encontrado 889,5095 [M+H]+. Ejemplo 201 A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-^fer-butoxicarbonilJaminol-L-fenilalanill-^SRJ-S-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina El compuesto del ejemplo 194A (19 mg, 17 µ?t???) y el compuesto del ejemplo 17A (12 mg, 19 µ?t???, 1 ,1 equivalentes) se disuelven en DMF (530 µ?) a 0°C, y se agrega DIEA (15 µ?, 87 µ?p??, 5 eq.). La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante la noche, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se recoge en acetonitrilo y se purifica por cromatografía (método 44). Rendimiento: 14 mg, (10 µ?t??? 59% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,94 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,93 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1259,1 (50) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C58H92N13018 calculado 1258,6678, encontrado 1258,6675 [M+H]+. Ejemplo 202A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-^íer-butoxicarbonilJaminoJ-L-fenilalanilj-KS^-S- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-argin¡l-L-iso El compuesto del ejemplo 187A (41 mg, 36 µ?t???) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (23 mg, 39 µ?t???, 1,1 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201A. Se obtienen 37 mg (73% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,87 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,72 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 660,5 (100) [M+2H]2+, 1319,7 (5) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = 1317,5 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CfahfesNuOu calculado 1319,6995, encontrado 1319,6978 [M+H]+. Ejemplo 203A Bistrifluoroacetato de [(SRJ-W^Benciloxicarboni -S- fer-butoxicarbonil)^ h¡droxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-fenilalanil-L-seri El compuesto del ejemplo 195A (36 mg, 31 µ?t???) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (22 mg, 39 pmol, 1 ,2 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201A. Se obtienen 34 mg (70% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 6): R, = 3,93 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,01 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 610,1 (100) [M-Boc+2H]2+, 1318,8 (20) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = 1316,7 (100) [M-H]'. HR-TOF-MS (Método 24): C^HgeN^O^ calculado 1318,7042, encontrado 1318,7036 [M+H]+. Ejemplo 204A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-ííter-butoxicarboni aminoH-fenilalanill-KS/?)^-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-gl¡cil-L-treonil-L-serina El compuesto del ejemplo 196A (18 mg, 17 µ????) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (12 mg, 21 µ?t???, 1 ,1 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201 A. Después de la purificación de acuerdo con el método 45, se aislan 17 mg (76% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, .= 3,96 min. LC-MS (Método 19): Rt = 1 ,97 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1272,8 (40) [M+H]+ HR-TOF-MS (Método 24): C59H94N13018 calculado 1272,6835, encontrado 1272,6853 [M+H]+. Ejemplo 205A Trifluoroacetato de L-serinato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarboni -S-^rer-butoxicarboni aminol-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil^ El compuesto del ejemplo 190A (44 mg, 40 µ?t???) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (25 mg, 44 µp???, 1 ,1 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201A. Después de la purificación de acuerdo con el método 45, se aislan 50 mg (90% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. HPLC (Método 5): R, = 3,80 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,98 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1272,7 (20) [M+H]+ HR-TOF-MS (Método 24): Cs^N^O^ calculado 1272,6835, encontrado 1272,6846 [M+H]+. Ejemplo 206A Trifluoroacetato de [(SR^A^-ÍBenciloxicarboni -S-^fer-butoxicarboni aminoJ-L-fenilalanil]-^^/?)^-h¡droxi-L-leucil]-L-leuc¡l-D-arg¡n¡l-L-¡soleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-ser¡na El compuesto del ejemplo 198A (45 mg, 42 pmol) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (32 mg, 54 pmol, 1 ,3 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201A. Después de la purificación de acuerdo con el método 45, se aislan 38 mg (67% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,99 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,12 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 571 ,9 (90) [M-Boc +2H]2+; 1242,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1242,6729, encontrado 1242,6691 [M+H]+. Ejemplo 207 A Trifluoroacetato de L-serinato de [(S^-A/^Benciloxicarbonil^S-ftfer-butoxicarboni am fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-seril-glicil-[( asparaginilo] El compuesto del ejemplo 199A (39 mg, 35 pmol) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (24 mg, 42 pmol, 1 ,2 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201A. Después de la purificación de acuerdo con el método 45, se aislan 42 mg (80% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,93 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,93 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 594,4 (100) [M-Boc +2H]2+; 1287,7 (30) [M+H]+. Ejemplo 208A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-^fer-butoxicarbonilJaminoJ-L-fenila'ani'l-K^^-S-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del ejemplo 200A (42 mg, 38 µ????) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (26 mg, 45 µ?t???, 1,2 equivalentes) de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 201 A. Después de la purificación de acuerdo con el método 45, se aislan 46 mg (81% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 3,78 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,91 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1285,7 (40) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CsgHgsNwO^ calculadol 285,6787, encontrado 1285,6777 [M+H]+. Ejemplo 209A Bistrifluoroacetato de [(3 ?)-A/2-(Benciloxicarbonil)-3-amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina El compuesto del ejemplo 201A (14 mg, 10 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 0,5 mi de la solución de reactivo. Sin purificación adicional, se obtienen 13 mg (9,3 pmol, 95% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,44 min. LC-MS (Método 20): R, = 1,19 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 580 (100) [M+2H]2+, 1158,6 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CsaH^N^O^ calculado 1158,6154, encontrado 1158,6183 [M+H]+. Ejemplo 210A Bistrifluoroacetato de [(3R)-/V2-(Benciloxicarbonil)-3-amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serina El compuesto del ejemplo 202A (37 mg, 26 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 0,5 mi de la solución de reactivo. Sin purificación adicional, se obtienen 46 mg del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,39 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,67 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 610 (20) [M+2H]2+; (ESlneg m/z (%) = 1218 (100) [M-H]'. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^Cs calculado 1219,6470, encontrado 1219,6472 [M+H]+. Ejemplo 211 A Bistrifluoroacetato de [(3f?)-/V2-(Benciloxicarbonil)-3-amino}-L-fenilalanil]-[(3f?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-fenilalanil-L-serina El compuesto del ejemplo 203A (34 mg, 22 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo. Sin purificación adicional, se obtienen 34 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,34 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,37 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 610, 1 (100) [M+2H]2\ 1218,8 (5) [M+H]+; (ESlneg m/z (%) = 1216,8 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1218,6518, encontrado 1218,6539 [M+H]+. Ejemplo 212 A Bistrifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-aminoH-fenilalanill-^SRJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serina El compuesto del ejemplo 204A (17 mg, 12 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 1 ,0 mi de la solución de reactivo. Sin purificación adicional, se obtienen 17 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,48 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 1 ,49. min, MS (ESlpos): m/z (%) = 587,2 (100) [M+2H]2+, 1 172,7 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C54H86N13016 calculado 1172,6310, encontrado 1172,6328 [M+H]+. Ejemplo 213A Bistrifluoroacetato de L-serinato de [(3R)-/V2-(Benciloxicarbonil)-3-amino}-L-fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alotreonilo El compuesto del ejemplo 205A (50 mg, 36 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 4,8 mi de la solución de reactivo. Sin purificación adicional, se obtienen 56 mg (cuant.) del compuesto del título crudo y se somete a reacción sin purificación. HPLC (Método 6): R, = 3,22 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 586,9 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C54H86N13016 calculado 1 172,6310, encontrado 1172,6323 [M+H]+. Ejemplo 214A Bistrifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-amíno-L-fenilalanilj-tíSRJ-S-hidroxí-L-leucilj-L- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serina El compuesto del ejemplo 206A (49 mg, 36 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 1,0 mi de la solución de reactivo durante 1 h. Sin purificación adicional, se obtienen 49 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,46 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,49 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 572,0 (100) [M+2H]2+, 1142,6 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CssH^N^O^ calculado 1142,6205, encontrado 1142,6221 [M+H]+. Ejemplo 215A Bistrifluoroacetato de L-serinato de [(3 ?)-W2-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-seril-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagini El compuesto del ejemplo 207A (42 mg, 28 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 1,0 mi de la solución de reactivo durante 1 h. Sin purificación adicional, se obtienen 43 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,43 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,34 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 594,5 (100) [M+2H]2+, 1187,6 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CsaHeaN^O^ calculado 1187,6056, encontrado 1187,6074 [M+H]+. Ejemplo 216A Bistrifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarboni -S-amino-L-fenilalanill-^SRJ-S-hidroxi-L-leucin-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina El compuesto del ejemplo 208A (46 mg, 30 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 1 ,0 mi de la solución de reactivo durante 30 min. Sin purificación adicional, se obtienen 46 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 5): R, = 3,21 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,31 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 593,5 (100) [M+2H]2+, 1185,5 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C54H85N14016 calculado 1185,6263, encontrado 1185,6241 [M+H]+. Ejemplo 217 A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-A 2-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina El compuesto del ejemplo 209A (13 mg, 9,3 µ?-???) se disuelve en DMF (480 µ?), y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-metilmorfolina (6 µ?, 56 µ?t???, 6 equivalentes) y HATU (11 mg, 28 pmol, 3 equivalentes), y la mezcla se agita a 0°C durante 2 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna de HPLC y se purifica por cromatografía de acuerdo con el método 44. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofiliza. Se obtienen 5 mg (4,0 µ????, 43% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,70 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,49 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 570,9 (80) [M+2H]2+, 1140,6 (90) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CsaHezN^O^ calculado 1140,6048, encontrado 1140,6066 [M+H]+. Ejemplo 218A Trlfluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-A 2-(Benciloxicarbon¡l)-3-am¡no-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-h¡droxi-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-D-arginil-L-isoleucil-L-ato De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 17 mg (51% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 210A (37 mg, 26 µ?t???). HPLC (Método 5): R, = 3,60 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,45 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 601 ,5 (100) [M+2H]2+, 1201 ,6 (20) [M+H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CsaHes ^O^ calculado 1204,6365, encontrado 1201,6338 [M+H]+. Ejemplo 219A Trifluoroacetato de C 9-N -lactama de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-amino-L-fenilalanill-líSf?)^-h¡drox¡-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreon¡l-glic¡l-L-fenilalanil]-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 28 mg (96% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 211 A (34 mg, 22 µ?t???). HPLC (Método 6): R, = 3,78 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,75 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 601 ,0 (50) [M+2H]2+, 1200,8 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1198,8 (100) [M-H]\ Ejemplo 220 A Trifluoroacetato de C 9-N3 -lactama de [(3/?)-W2-(Benciloxicarbon¡l)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 10 mg (65% del rendimiento teórico), a partir del compuesto del ejemplo 212A (17 mg, 12 pmol). HPLC (Método 5): R, = 3,75 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,59 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1154,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^OÍS calculado 1154,6205, encontrado 1154,6194 [M+Hf. Ejemplo 221 A Trifluoroacetato de C1 9-N3 -lactama de [(SRJ-A/^Benciloxicarboni -S-amino-L-fenilalanilH^RJ-S-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alotreonil-L-serinato El compuesto del ejemplo 213A (50 mg, 36 µ????) se cicliza de acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A. Luego se utiliza el método 45 para la cromatografía. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento crudo de 52 mg (75% de pureza, 86% del rendimiento teórico) y no se purifica adicionalmente. HPLC (Método 6): R, = 3,55 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,60 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1154,7 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CMH^ ^O^ calculado 1154,6205, encontrado 1154,6171 [M+H]+. Ejemplo 222A Trifluoroacetato de C1 9-IM3 1-lactama de [(S^-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-amino-L-fenilalanill-tía )^-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arg¡nil-L-¡soleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A, donde la purificación se lleva a cabo de acuerdo con el método 45, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 34 mg (77% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 214A (49 mg, 36 prnol). HPLC (Método 5): R, = 3,78 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,61 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1124,6 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C53H82N13Oi4 calculado 1154,6099, encontrado 1124,6073 [M+H]+. Ejemplo 223A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3f?)-A 2-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspa De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A, donde la purificación se lleva a cabo de acuerdo con el método 45, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 28 mg (73% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 215A (42 mg, 27 µ?t???). HPLC (Método 5): R, = 3,68 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,57 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1169,6 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C53H81N14016 calculado 1169,5950, encontrado 1169,5939 [M+H]+. Ejemplo 224 A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(SR^/v^Benciloxicarboni -S-amino-L-fenilalanN^ hidrox¡-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-[ arg¡n¡l-L-¡soleu De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 217A, donde la purificación se lleva a cabo de acuerdo con el método 45, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 29 mg (75% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 216A (45 mg, 30 µ????). HPLC (Método 5): R, = 3,52 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,56 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1167,5 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C54H83N14O15 calculado 1167,6157, encontrado 1167,6152 [M+H]+. Ejemplo 225A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina El compuesto del ejemplo 217A se disuelve en metanol (750 pL) en presencia de ácido clorhídrico 1 M (24 µ?, 6 equivalentes) y se hidrogena en presencia de 3 mg de paladio-carbón 10% bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La solución se filtra para eliminar el catalizador y se concentra. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 4,3 mg (cuant.) como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,21 min. LC-MS (Método 20): R, = 0,90 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 503,9 (100) [M+2H]2\ 1006,6 (3) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1006,5681 , encontrado 1006,5670 [M+H]+. Ejemplo 226A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 17 mg (cuant.) a partir del compuesto del ejemplo 218A (17 mg, 13 pmol). HPLC (Método 5): R, = 3, 17 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,34 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 534 (20) [M+2H]2+; (ESlneg): m/z (%) = 1065 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1067,5997, encontrado 1067,6006 [M+H]+. Ejemplo 227A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-fenilalanil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 24 mg (99% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 219A (28 mg, 21 pmol). HPLC (Método 5): R, = 3,17 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 1 ,15 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 534 (100) [M+2H]2+; (ESlneg): m/z (%) = 1064,8 (50) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C5iH8oN13012 calculado 1066,6044, encontrado 1066,6013 [M+H]+. Ejemplo 228A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-treonil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 8,5 mg (99% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 220A (10 mg, 8 µ?t???). HPLC (Método 5): R, = 3,25 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,49 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 511 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C46H78N13013 calculado 1020,5837, encontrado 1020,5831 [M+H]+. Ejemplo 229A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3 ?)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alotreonil-L-serinato De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 40 mg (86% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 221A (52 mg, 41 µ?t???). HPLC (Método 6): R, = 2,93 mín. Ejemplo 230A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alanil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 29 mg (99% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 222A (34 mg, 27 µ?t???). HPLC (Método 5): R, = 3,24 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,48 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 496 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): Ejemplo 231A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleuc¡l-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 21 mg (95% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 223A (28 mg, 20 pmol). HPLC (Método 5): R, = 3,16 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,43 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 519 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C45H75N14O14 calculado 1035,5582, encontrado 1035,5585 [M+H]+. Ejemplo 232 A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3/?)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparaginil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 225A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 24 mg (96% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 224A (29 mg, 23 µ????). HPLC (Método 5): R, = 2,90 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 517 (100) [M+2H]2+, 1033 (5) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1033,5790, encontrado 1033,5773 [M+H]+. Ejemplo 233 A Clorhidrato de C1 11-N33-lactama de [/^-(Benciloxicarboni -S-fer-butil-D-alanilj-fS-fer-butil-L-alanil]- [(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-g seril-L-serina El compuesto del ejemplo 225A (4,3 mg, 4 pmol) y el compuesto del ejemplo 10A (2,5 mg, 6 pmol, 1 ,5 equivalentes) se disuelven en DMF (300 µ?) y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-metilmorfolina (20 µ?, 16 µ????, 4 equivalentes) y HATU (2,4 mg, 6 µ?t???, 1 ,6 equivalentes) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción luego se detiene con 3 mi de metanol y se purifica por cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran. Se obtienen 4 mg (2,8 µ?t???, 70% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 4,45 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,08 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 698,6 (100) [M+2H]2+, 1395,4 (30) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^O^ calculado 1394,8043, encontrado 1394,8070 [M+H]+. Ejemplo 234A Clorhidrato de C1 11-N3 3-lactama de [/v -(Benciloxicarbon¡l)-3-fer-butil-D-alan¡l]-[3-fer-bu^ [(3/?)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil^ (3-piridil)-L-alanil]-L-serina De acuerdo con el método de preparación para preparar compuesto del ejemplo 233A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 12 mg (54% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 226A (17 mg, 13 µ????). HPLC (Método 5): R, = 4,25 min. LC-MS (Método 22): R, = 3,61 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 729 (100) [M+2H]2+; (ESlneg): m/z (%) = 1454 (100) [M-H]". HR-TOF-MS (Método 24): C72H111N16016 calculado 1455,8359, encontrado 1455,8347 [M+H]\ Ejemplo 235A Clorhidrato de C1 11-N33-lactama de [/^-(fer-Butoxicarboni -S-fer-butil-D-alanilHS-íer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-h¡droxi-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-D-arg¡n¡l-L-¡soleuc¡l-L-alotreon¡l-glicil-L-fenilalanil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 19 mg (62% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 227A (24 mg, 21 pmol) y el dipéptido del ejemplo 8A (10 mg, 27 pmol, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 4,57 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,291 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 661 ,2 (100) [M-Boc +2H]2+, 1421 ,0 (30) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = 1419,1 (20) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C/oHusNisOie calculado 1420,8563, encontrado 1420,8558 [M+H]+. Ejemplo 236A Clorhidrato de C1 11-N3 3-lactama de [/v^-(fer.-Butoxicarbonil)-3-fer-butil-D-ata^ [(3f?)-3-amino-L-fenilalan¡l]-[(3R)-3-hidroxi-L-leu treonil]-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 10 mg (91% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 228A (8,5 mg, 8 µ????) y el dipéptido del ejemplo 8A (4 mg, 10 µ????, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 4,65 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,09 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1374,8 (30) [M+H]+ HR-TOF-MS (Método 24): ^H^N^O^ calculado 1374,8356, encontrado 1374,8376 [M+H]\ Ejemplo 237 A Clorhidrato de C1 11-N3:3-lactama de [/^-(fer.-ButoxicarbonilJ-S-fer-butil-D-alan^ fen¡lalanil]-[(3R)-3-h¡droxi-L-leucil]-L-leucil-D-arg¡ de De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 47 mg (pureza 77%, 69% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 229A (40 mg, 35 pmol) y el dipéptido del ejemplo 8A (17 mg, 46 µ?t???, 1 ,5 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 4,31 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,08 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1374,8 (50) [M+Hf HR-TOF-MS (Método 24): C65H112N15017 calculado 1374,8356, encontrado 1374,8362 [M+H]\ Ejemplo 238 A Clorhidrato de C1 1 -N3 3-lactama de [/^-(fer-Butoxicarboni -S-fer-butil^ [(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreon alanil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 37 mg (98% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 230A (29 mg, 27 µ?t???) y el dipéptido del ejemplo 8A (13 mg, 35 pmol, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 4,60 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,10 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 623,0 (100) [M - Boc +2H]2+; 1344,9 (90) [M+H]+ HR-TOF-MS (Método 24): C^H^N^O^ calculado 1344,8250, encontrado 1344,8241 [M+H]\ Ejemplo 239A Clorhidrato de C1 11-N33-lactama de [/^-(íer.-Butoxicarboni -S-fer-butil-D-alanilj-lS-íer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoni [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina CH, NH De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 24 mg (89% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 231A (21 mg, 19 µ????) y el dipéptido del ejemplo 8A (9 mg, 25 µ????, 1 ,3 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 4,42 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,03 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 645,5 (100) [M - Boc +2H]2+; 1389,9 (40) [M+Hf HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1389,8101 , encontrado 1389,8105 [M+H]+. Ejemplo 240 A Clorhidrato de C1 ^-N3 '-lactama de [A/^fer.-Butoxicarboni -S-fer-butil-D-ala^ [(3/?)-3-am¡no-L-fenilalan¡l]-[(3R)-3-hidroxi-L-te^ asparaginil-L-serina De acuerdo con el método de preparación del compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 30 mg (97% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 232A (24 mg, 22 µ?t???) y el dipéptido del ejemplo 8A (11 mg, 28 µ????, 1,3 equivalentes). HPLC (Método 5): R, = 4,26 min. LC-MS (Método 21): R, = 2,19 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 644,7 (100) [M - Boc +2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): ???^?^?^ calculado 1387,8308, encontrado 1387,8304 [M+H]+. Ejemplo 241A /^-(fer-butoxicarbonilJ-L-alaninato de bencilo Se disuelve /^-(fer-ButoxicarbonilH-alanina (1 ,13 g, 5,83 mmol) en DCM seco (6 mi), se agregan tamices moleculares de 3 A, y la mezcla luego se enfría a 0°C. Se agregan alcohol bencílico (1 ,81 mi, 17,48 mmol, 3 equivalentes), EDCI (2,23 g, 11 ,65 mmol, 2 equivalentes), y DMAP (71 mg, 0,58 mmol, 0,1 equivalente). La mezcla se agita durante 150 min, dejándose calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se concentra a sequedad y el residuo se somete a tratamiento posterior por cromatografía (Biotage, ciciohexano-acetato de etilo 9:1 ). Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 1 ,03 g (63% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,70 min. LC-MS (Método 21 ): R, = 2,44 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 280,3 (30) [M+H]\ Ejemplo 242A L-alaninato de trifluoroacetato de bencilo El compuesto del ejemplo 241A (200 mg, 716 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 60 min. Sin purificación adicional, obtienen 200 mg (95% del rendimiento teórico) del compuesto del título crudo. LC-MS (Método 22): R, = 2,30 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 180 (100) [M+H]+. Ejemplo 243A [/ -(fer-butoxicarbonilJ-glicill-KSSJ-S-hidroxi-O^-metil-L-aspartilj-L-alaninato de bencilo El compuesto del ejemplo 33A (441 mg, 895 µ????) y el compuesto del ejemplo 242A (315 mg, 1 ,07 mmol, 1 ,2 equivalentes) se disuelven en DMF (4,8 mi) y se enfría a -20°C. Luego se agregan 4-metilmorfolina (492 µ?, 4,48 mmol, 5 equivalentes) y HATU (510 mg, 1 ,34 mmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16 h. La mezcla luego se purifica por cromatografía en dos pasos (método 45, luego método 34). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 277 mg (64% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 4,06 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,13 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 482,1 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C22H32N309 calculado 482,2134, encontrado 482,2120 [M+H]+. Ejemplo 244A [/^-(íer-butoxicarboni -glicilJ-tíSSJ-S-hidroxi-L-asparaginilj-L-alaninato de bencilo El compuesto del ejemplo 243A (139 mg, 288 µ????) se provee en 5, 1 mi de acetonitrilo y se enfría a 0°C; se agregan 3,1 mi de una solución acuosa de amoníaco concentrado, y se continúa la agitación a 0°C. Después de 20 min, la reacción se detiene con ácido acético glacial (2,6 mi), se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera concentrada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Rendimiento: 122 mg (75% del rendimiento teórico) del compuesto del título crudo que se somete a reacción sin purificación. HPLC (Método 6): R, = 3,78 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,69 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 467,1 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 465,2 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C2iH31N408 calculado 467,2137, encontrado 467,2137 [M+H]+. Ejemplo 245A glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-alaninato de trifluoroacetato de bencilo El compuesto del ejemplo 241A (122 mg, 217 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 60 min. Sin purificación adicional, se obtienen 100 mg (96% del rendimiento teórico) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 3,05 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,23 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 367 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C16H23N406 calculado 367,1613, encontrado 367,1622 [M+H]+. Ejemplo 246A [(SRJ-A^-ífer-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreon hidroxi-L-asparaginil]-L-alaninato de trifluoroacetato de bencilo El compuesto del ejemplo 32A (133 mg, 139 µ?t???) y el compuesto del ejemplo 245A (100 mg, 208 µ?t???, 1 ,5 equivalentes) se disuelven en DMF (950 µ?), y la solución se enfría a -20°C. Se agregan 4-metilmorfolina (46 µ?, 416 µ????, 3 equivalentes) y HATU (84 mg, 222 µp???, 1 ,6 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla completa luego se purifica por cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofiliza. Se obtienen 157 mg (95% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 6): R, = 3,66 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,71 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1079,1 (80) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C49H83N12015 calculado 1079,6096, encontrado 1079,6094 [M+H]+. Ejemplo 247A Trifluoroacetato de [(3R)-A/ -(íer-Butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagin¡l]-L-alanina El compuesto del ejemplo 246A (190 mg, 159 µp???) se hidrogena de acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 186A. Se obtienen 172 mg (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 6): R, = 3,39 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,55 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 445,3 (100) [M+2H]2+, 989,5 (60) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 987,5 (100) [M-H]~. HR-TOF-MS (Método 24): C42H77N12015 calculado 989,5626, encontrado 989,5651 [M+H]+. Ejemplo 248 A Bistrifluoroacetato de [(3f?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3- hidroxi-L-asparaginirj-L-alanina El compuesto del ejemplo 247A (172 mg, 156 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 30 min. Sin purificación adicional, se obtienen 174 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 2,78 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,17 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 889 (80) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 887 (100), [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CsT^N^O calculado 889,5102, encontrado 889,5096 [M+Hf. Ejemplo 249A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarboni -S-^fer-butoxicarbonilJaminoH-fenilalanill-tíS^-S- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[ arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glic¡l-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagi De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 201A el compuesto del ejemplo 248A (174 mg, 156 mol) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (99 mg, 171 µ????, 1 ,1 equivalentes). Después de la purificación por cromatografía (variante del método 36, en lugar del gradiente la separación se lleva a cabo en forma ¡socrática con eluyente A:eluyente B = 3:2), se aislan 81 mg (34% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 6): R, = 3,76 min. LC-MS (Método 19): Rt = 1,89 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 593,4 (100) [M-Boc+2H]2+, 1285,7 (30) [M+H]+; (ESlneg): m/z (%) = 1283,5 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C59H93N14018 calculado 1285,6787, encontrado 1285,6781 [M+H]+. Ejemplo 250A Bistrifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-amino-L-fenilalanilHÍSRJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidrox¡-L-asparaginil]-L-alanina El compuesto del ejemplo 249A (81 mg, 54 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 60 min. Sin purificación adicional, se obtienen 81 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 3,20 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,29 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 593,7 (100) [M+2H]2+, 1185,6 (5) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1183,7 ( 100), [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CMHSSN^O^ calculado 1 185,6263, encontrado 1185,6249 [M+H]+. Ejemplo 251A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-amino-L-fenilalanilJ-^S^-S-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagi De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 217A, donde la purificación se lleva a cabo de acuerdo con el método 45, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 69 mg (93% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 250A (81 mg, 53 pmol). HPLC (Método 6): R, = 3,56 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,67 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1167,6 (100) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1165,6 (100), [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C^H^NMO^ calculado 1167,6157, encontrado 1167,6154 [M+H]+. Ejemplo 252A Bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-alanina De acuerdo con el método para preparar él compuesto del ejemplo 225A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 53 mg (97% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 251A (69 mg, 49 pmol). HPLC (Método 6): R, = 2,98 min. LC-MS (Método 20): R, = 0,96 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 517,5 (100) [M+2H]2+, 1033,7 (10) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1031 ,7 (60) [M-H]", 1077,7 (100) [M+HCOOH-H]". HR-TOF-MS (Método 24): C 6H77NuOi3 calculado 1033,5790, encontrado 1033,5782 [M+H]+. Ejemplo 253A Clorhidrato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(fer.-Butoxicarboni -S-fer-butil-D-alan^ [(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-a [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-alanina De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 58 mg (85% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 252A (53 mg, 48 µ?t???) y el dipéptido del ejemplo 8A (23 mg, 62 µ????, 1,3 equivalentes). HPLC (Método 6): R, = 4,35 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,08 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1387,9 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CesHmN^O^ calculado 1387,8308, encontrado 1387,8314 [M+H]\ Ejemplo 254A Trifluoroacetato de [(SRJ-A^-í/er-butoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de pentafluorofenilo * TFA El compuesto del ejemplo 32A (60 mg, 71 µ?t???), pentafluorofenol (65 mg, 355 µ?t???,d equivalentes) y EDCI (20 mg, 107 µ????, 1,5 equivalentes)se disuelven en diclorometano(0,9 mi) a 0°C bajo argón y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía (método 34). El compuesto del título se aisla con un rendimiento de 32 mg(45% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 4,12 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,93 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 897,4 (100) [M+H]+. Ejemplo 255A /^-(fer-butoxicarbonilJ-D-alanina de pentafluorofenilo El compuesto del título se aisla con un rendimiento de 471 mg (64% del rendimiento teórico) de manera análoga a la preparación del compuesto del ejemplo 254A a partir de /^-(íer-butoxicarbonil)-D-alanina (390 mg, 2,06 mmol). HPLC (Método 5): R, = 5,00 min. LC-MS (Método 21): R, = 2,74 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 356 (5) [M+H]+. Ejemplo 256 A ácido [A/2-(fer-Butoxicarbonil)-D-alanil]-(3S)-04-metil-3-hidroxi-L-aspártico El compuesto del ejemplo 255A (470 mg, 1 ,32 mmol) y clorhidrato de ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico (véase ejemplo 33A para la preparación, 407 mg, 2,04 mmol, 1 ,6 equivalentes) se disuelven en DMF (20 mi) a 0°C, y se agrega DIPEA (1 ,78 mi, 10,20 mmol, 7,7 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h y luego se somete a cromatografía de acuerdo con el método 45 y se purifica finamente por el método 32. Rendimiento: 200 mg (29% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,26 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,48 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 335,2 (90) [M+H]\ Ejemplo 257A [ ^-(fer-butoxicarbonilJ-D-alanill-IiSSJ-O^metil-S-hidroxi-L-aspartilJ-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 256A (195 mg, 0,58 mmol) y el compuesto del ejemplo 149A (190 mg, 0,61 mmol, 1 ,1 equivalentes) se disuelven en DMF (5,0 mi), y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-metilmorfolina (203 µ?, 1 ,84 mmol, 3 equivalentes) y TCTU (326 mg, 0,92 mmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla completa es luego se somete a cromatografía (método 45) y se purifica finamente por el método 32. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofiliza. Se obtienen 146 mg (47% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido. HPLC (Método 5): R, = 3,89 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,94 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 511 ,1 (100) [M+H]+. [a]20Na = +15,9 (c = 0,5, MeOH). Ejemplo 258A [^-(ter-ButoxicarbonilJ-D-alanill-^SSJ-O^-metil-S-hidroxi-L-aspartill-L-serina El compuesto del ejemplo 257A (135 mg, 264 µ?t???) se hidrogena en presencia de 30 mg de paladio-carbón 10% en metanol (8,0 mi) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se concentra, y el producto crudo se somete a cromatografía (método 32). Rendimiento: 117 mg (cuant.). HPLC (Método 5): R, = 3,11 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,40 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 422,1 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C16H28 3O10 calculado 422,1770, encontrado 422,1776 [M+H]+. Ejemplo 259A [/^-(íer-ButoxicarbonilJ-D-alanill-^SSJ-S-hidroxi-L-asparaginilJ-L-serina El compuesto del ejemplo 258A (116 mg, 275 µ????) se provee en 5,0 mi de acetonitrilo y se enfría a 0°C; se agregan 3,0 mi de una solución acuosa de amoníaco concentrado y se continúa la agitación a 0°C. Después de 5 min, la reacción se detiene con ácido acético glacial (1 ,2 mi), se concentra y se somete a cromatografía (método 32). Rendimiento: 64 mg (57% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 2,82 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,12 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 407,0 (90) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%)= 405,0 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C15H27 4O9 calculado 407,1773, encontrado 407,1781 [M+H]+. Ejemplo 260 A Trifluoroacetato de [D-Alanil]-[(3S)-3-hidroxi-L-aspartil-L-serina El compuesto del ejemplo 259A (63 mg, 155 µ?t??G) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 30 min. Sin purificación adicional, se obtienen 67 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 0,72 min. LC-MS (Método 19): R, = 0,52 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 307 (100) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C10H19N4O7 calculado 307,1249, encontrado 307,1245 [M+H]+. Ejemplo 261 A Trifluoroacetato de L-serinato de [(SR^/v^-ííer-ButoxicarbonilJ-S-hidroxi-L-leucilj-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginilo] El compuesto del ejemplo 254A (32 mg, 32 µ????) y el compuesto del ejemplo 260A, 13 mg, 32 µ?t???, 1 equivalente) se disuelven en DMF (1,5 mi) a 0°C, y se agrega DIPEA (28 µ?, 158 µ????, 5 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h y luego se somete a cromatografía de acuerdo con el método 45. Rendimiento: 30 mg (84% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,40 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,60 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 460,3 (100) [M-Boc+2H]2+, 1019,6 (60) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C43H79N12016 calculado 1019,5732, encontrado 1019,5716 [M+H]+. Ejemplo 262A Bistrifluoroacetato de L-serinato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginilo] El compuesto del ejemplo 261 A (59 mg, 52 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 30 min. Sin purificación, se obtienen 64 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 2,91 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,20 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 461 (100) [M+2H]2+; MS (ESlneg): m/z (%) = 918 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C^ ^N O calculado 919,5208, encontrado 919,5212 [M+H]+. Ejemplo 263A Trifluoroacetato de [(3R)-/ /2-(Benciloxicarbonil)-3-{(ter-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-[(3f?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagi De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 201 A el compuesto del ejemplo 262A (92 mg, 80 pmol) se hace reaccionar con el compuesto del ejemplo 17A (51 mg, 88 pmol, 1 ,1 equivalentes). Después de la purificación por cromatografía (método 44), se aislan 35 mg (31% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 6): R, = 3,76 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,94 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 608,4 (100) [M-Boc+2H]2+, 1315,6 (30) [M+Hf; MS (ESlneg): m/z (%) = 1313,7 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CeoHgsN Oig calculado 1315,6893, encontrado 1315,6873 [M+H]+. Ejemplo 264A Bistrifluoroacetato de [(SR^/v^-ÍBenciloxicarboni -S-amino-L-fenilalanilJ-^S^-S-hidroxi-L-leucilJ-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alan¡l-[(3S)-3-hidrox¡-L-asparagin¡l]-L-serina El compuesto del ejemplo 262A (35 mg, 24 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2 con 2,0 mi de la solución de reactivo durante 30 min. Sin purificación adicional, se obtienen 37 mg (cuant.) del compuesto del título crudo. HPLC (Método 6): R, = 3,20 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,36 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 608,3 (100) [M+2H]2\ 1215,7 (5) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1213,7 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CSS^NMOU calculado 1215,6369, encontrado 1215,6340 [M+H]+. Ejemplo 265A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-/v^-(Benc¡loxicarbon¡l)-3-amino-L-fenilalani^ hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil^L-isoleucil-L-alotreonil-D-alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagini De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 217A, donde la purificación se lleva a cabo de acuerdo con el método 45, se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 46 mg (48% del rendimiento teórico (aproximadamente 34% de pureza)) a partir del compuesto del ejemplo 264A (36 mg, 25 prnol). HPLC (Método 6): R, = 3,55 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,61 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 599,3 (100) [M+2H]2+; 1197,6 (30) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1195,6 (100), [M-H]". HR-TOF-MS (Método 24): C55H85 14016 calculado 1197,6263, encontrado 1197,6290 [M+H]+. Ejemplo 266A Trifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fen¡lalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 265A (46 mg, pureza aproximadamente 34%, aproximadamente 12 µ????) se hidrogena en presencia de una punta de espátula de paladio sobre carbón 10% en metanol bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se concentra. El producto crudo (42 g) se somete a reacción sin purificación. HPLC (Método 6): R, = 2,98 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,33 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 533 (100) [M+2H]2+, 1064 (10) [M+H]+; MS (ESlneg) m/z (%) = 1062 (100) [M]". HR-TOF-MS (Método 24): C47H79N14014 calculado 1063,5895, encontrado 1063,5869 [M+H]+. Ejemplo 267A Trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(fer.-ButoxicarboniO-S-fer-butil-D-alani^^^ alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-a alanil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento crudo de 28 mg a partir del compuesto del ejemplo 266A (34 mg de producto crudo, aproximadamente 12 pmol) y el dipéptido del ejemplo 8A (13 mg, 35 µ?t???, aproximadamente 2,4 equivalentes). El producto se utiliza en el siguiente paso de síntesis sin purificación adicional. HPLC (Método 6): R, = 4,27 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,12 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 659,6 (100) [M-Boc+2H]2+ 1417,8 (50) [M+Hf. Ejemplo 268A rae /V-(fer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)alanina La síntesis se lleva a cabo de acuerdo con Merget, K. Günther, M. Bernd, E. Günther, R. Tacke, J. Organomet. Chem. 2001 628, 183-194. Los enantiómeros se separan por HPLC preparativa en fase quiral: Gilson Abimed HPLC, detector UV 212 nm, columna: Daicel Chiralpak AD-H 5 µ?t?; 250 x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; eluyente A: /sohexano, eluyente B: 0,2% ácido acético/1 % agua/2-propanol; ¡socrático. Ejemplo 269A (compuesto 2S o A/-(fer-butoxicarbonil)-D-3-trimetilsililalanina): HPLC preparativa: R, = 4, 16 min No20 = +1.1 (c = 0,83, Metanol) Ejemplo 270A (2R o A/-(íer-butoxicarbonil)-L-3-trimetilsililalanina): HPLC preparativa: R, = 9,27 min HD2° = -1 .6 (c = 0,66, Metanol) Ejemplo 271A /V-(fer-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alaninato de metilo Análogo a B. Neises, W. Steglich, Org. Synth. 1985, 63, 183-187. Se disuelve (2S)-A/-(íer-Butoxicarbonil)-3-(3-piridil)alanina (25,00 g, 93,88 mmol) en 300 mi de diclorometano bajo argón. Se agregan metanol (11 ,4 mi, 9,02 g, 281 mmol, 3 equivalentes) y un grano de DMAP. La mezcla luego se enfria a 0°C. Se agrega EDC (19,80 g, 103 mmol, 1 ,1 equivalentes). Después de 5 min, el baño de hielo se elimina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se concentra al vacío, y el residuo se mezcla con acetato de etilo y se extrae con bicarbonato de sodio concentrado. La fase acuosa se extrae nuevamente una vez con acetato de etilo, y las frases orgánicas combinadas luego se lavan con ácido cítrico 0,5 M y a continuación una vez nuevamente con bicarbonato de sodio concentrado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtiene un aceite transparente que cristaliza al secarse bajo vacío por bomba de aceite. Rendimiento: 23,60 g (84,2 mmol, 90 % del rendimiento teórico). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,28 min. 1H RMN (400 MHz, cfe-DIvISO) d 1 ,30 (s, 9 H), 2,86 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,22 (m, 1 H), 7,28 - 7,39 (m, 2 H), 7,69 (d, 1 H), 8,43 (m, 2 H). LC-MS (Método 18): R, 1 ,21 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 281 (100) [M + H]+. Ejemplo 272 A bis(trifluoroacetato) de 3-[(2S)-2-amonio-3-metoxi-3-oxopropil]piridinio El compuesto 271A (11 ,8 g, 42,09 mmol) se disuelve en TFA 30% en diclorometano (160 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla luego se concentra al vacío. El residuo se recoge en una pequeña cantidad de agua y se liofiliza. El liofilizado luego se mezcla con tolueno y se concentra al vacío. Finalmente, el producto se seca hasta peso constante bajo vacío por bomba de aceite. Rendimiento: 17,15 g (cuant.). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 0,88 min. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d 2,79 (dd, 1 H), 2,92 (dd, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,41 (m, 2 H). LC-MS (Método 18): Rt 0,46 min, MS (ESlpos.): m z (%) = 181 (100) [M + H]+. Ejemplo 273A / /-(íer-butox¡carbonil)-3-(trimetilsil¡l)-D-alanil-3-piridin-3-il-L-alaninato de metilo El compuesto 269A (10,31 g, 39,4 mmol) y el compuesto 272A (16,10 g, 39,4 mmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (186 mL) a 0°C. Luego se agregan NMM (17,34 mi, 16,00 g, 4 equivalentes) y HATU (22,49 g, 59,16 mmol, 1 ,5 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Se agrega íer-Butilmetiléter, y la mezcla se lava con carbonato de sodio concentrado. La fase acuosa se extrae nuevamente una vez con ter-butilmetiléter, y las frases orgánicas combinadas luego se lavan con ácido cítrico acuoso 1 M y nuevamente con carbonato de sodio concentrado, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. La filtración a través de gel de sílice se lleva a cabo (ciclohexano/acetato de etilo 2+1 ). Rendimiento: 14,1 g (84 % del rendimiento teórico). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,91 min. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d -0,09 (s, 9 H), 0,56 - 0,75 (m, 2 H), 1 ,47 (s, 9 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,98 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 3,68 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,40 (m, 2 H). LC-MS (Método 18): R, 1 ,90 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 424 (50) [M + H]+. Ejemplo 274A A/-(fer-Butoxicarbonil)-3-(trimetilsilil)-D-alanil-3-piridin-3-il-L-alanina El compuesto 273A (7,4 g, 17,56 mmol) se recoge en THF/agua (6+4), se enfría a 0°C, y se agrega hidróxido de litio monohidrato (1 ,47 g, 35,13 mmol, 2 equivalentes). La mezcla se agita a 0°C. Después de una hora, se agrega un equivalente adicional (0,74 g) de hidróxido de litio monohidrato, y se continúa la agitación durante una hora. La mayor parte del THF se elimina al vacío, y el pH luego se ajusta a 4 agregando ácido cítrico. Precipita un sólido. La mezcla se extrae con tres porciones de acetato de etilo, disolviéndose el sólido. Las frases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en Sephadex LH 20 (Método 45). Rendimiento: 6,67 g (93% del rendimiento teórico). HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,73 min. 1H RMN (300 MHz, tVDMSO) d -0,09 (s, 9 H), 0,56 - 0,75 (m, 2 H), 1 ,35 (s, 9 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,37 (m, 2 H). LC-MS (Método 18): R, 1 ,71 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 410 (100) [M + H]+. Ejemplo 275A (3/?)-3-[(íer-Butoxicarbonil)amino]-L-fenilalanina El compuesto del ejemplo 16A (3,00 g, 7,24 mmol) se disuelve en metanol (60 mi), se agrega paladio sobre carbón activado 10% (50 mg), y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica durante 6 h. La mezcla luego se filtra para eliminar el catalizador y se concentra. El producto de reacción crudo (2,20 g, recuant.) se utiliza en el paso siguiente sin purificación. HPLC (Método 6): R, = 3,21 min. LC-MS (Método 51 ): R, = 1 ,55 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 281 ,3 (30) [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%)= 279,1 (100) [M-H] \ [a]20Na = -23,4 (c = 1 ,0, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, dg-DMSO) d (ppm) = 1 ,34 (s, 9H), 3,52 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J = 4,6, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (m, 5H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C14H21N2O4 calculado 281 ,1496, encontrado 281 ,1503 [M+H]+.

Ejemplo 276A (P^- -Kfer-ButoxicarbonilJaminol-A/2^ El compuesto del ejemplo 275A (2,2 g de producto crudo, 7,24 mmol) y (9H-fluoren-9-¡lmetoxi)carbonilsucc¡n¡m¡da (2,90 g, 8,58 mmol, 1 ,2 equivalentes), así como carbonato de sodio (1 ,18 g, 11 ,70 mmol, 1 ,5 equivalentes) se disuelven en 1 ,4-dioxano-agua (7+3) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se detiene agregando ácido cítrico acuoso 5% y se extrae con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentra, y el residuo se tritura con agua y acetonitrilo. El producto cristalino crudo luego se purifica por cromatografía de acuerdo con el método 34. Rendimiento: 2,58 g (66% del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 6): R, = 4,86 min. LC-MS (Método 20): R, = 2,51 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 503,2 (70) [M+H]\ MS (ESlneg): m/z (%) = 501 ,3 (100) [M-H] ". 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 1,38 (s, 9H), 4,75 (dd, J = 3,9, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 3,9, J = 10,0 Hz 1 H), 7,21-7,60 (m, 13H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C29H31N206 calculado 503,2177, encontrado 503,2158 [M+H]+. Ejemplo 277A (SRJ-S-Kfer-butoxicarbonilJaminol-A^-tígH-fluoren-g-ilmetoxiJcarbonill-L-fenilalaninato de pentafluorofenilo El compuesto del ejemplo 276A (2,58 g, 5,14 mmol) y pentafluorofenol (4,72 g, 25,68 mmol, 5 equivalentes) se disuelven en diclorometano (350 mi), y se enfría a 0°C. Se agrega EDCI (1 ,48 g, 7,70 mmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se agita durante 6 h mientras se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. El solvente luego se separa por destilación y el residuo se purifica en varias porciones por cromatografía de acuerdo con el método 34. Rendimiento: 2,80 g (81 % del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 54) R, = 5,09 min. LC-MS (Método 19): R, = 3,34 min, MS (ESlpos): m z (%) = 6693,0 (20) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, oVDMSO) d (ppm) = 1 ,39 (s, 9H), 4,11-4,26 (m, 3H), 5,16 (dd, J = 4,4, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,52 (dd, J = 4,4, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,27-7,57 (m, 9H), 7,56 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,6 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C35H3o 206 calculado 669,2019, encontrado 669,1996 [M+H]+. Ejemplo 278A (3R)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-A/2-(difenilmetilen)-L-leucinato de etilo La reacción de Mannich se basa en un método para la adición de enolatos de cobre a sulfoniliminas: L. Bernardi, A. Gothelf, R. G. Hazell, K. A. Jorgensen, J. Org. Chem. 2003, 68, 2583-2591. [(1 E)-fenilmetilen]carbamato de fer-butilo puede prepararse de acuerdo con la bibliografía: A. Klepacz, A. Zwierzak, Tetrahedron Lett. 2002 43; 1079 - 1080. Se proveen tamices moleculares de 3A recién activados, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitril)cobre(l) (293 mg, 0,79 mmol, 0,035 equivalentes) y (R)-(+)-2-(2-(difenilfosfino)fenil)-4-isopropil-2-oxazolina (335 mg, 0,90 mmol, 0,04 equivalentes) bajo argón y se agrega THF abs. (228 mi). Se introduce trietilamina (109 µ?, 80 mg, 0,79 mmol, 0,035 equivalente) por medio de una pipeta . La mezcla se enfría a -20°C y, una vez alcanzada esta temperatura, se agregan A/-(difenilmetilen)glicinato (6,00 g, 22,44 mmol) y [(1 E)-fenilmetilen]carbamato de fer-butilo (6,92 g, 40,4 mmol, 1 ,8 equivalentes). La mezcla se agita durante 16 h, dejándose alcanzar lentamente la temperatura ambiente. Luego se agrega gel de sílice (aproximadamente 15 g) y el solvente se separa por destilación al vacío. El residuo se carga en una columna de vidrio llena con gel de sílice y eluida con ciclohexano-acetato de etilo 9+1. El compuesto del título (Rf = 0,22, CyHex-EtOAc 9+1 ) contiene el enantiómero con la configuración D-treo y una cantidad menor (aproximadamente 36%) de los dos enantiómeros con configuraciones eritro, que se eliminar en una etapa posterior. El producto es muy sensible a los ácidos, y los estudios por HPLC (método 6) y LC-MS (método 19) siempre muestran una proporción de benzofenona iluminada bajo las condiciones de la cromatografía. Rendimiento: 2,66 g (27% del rendimiento teórico).

LC-MS (Método 19): R, = 3,23 min (21%, eritro), MS (ESIpos): m/z (%) = 439,4 (100) [M+H]+ y 3,23 min (48%, treo), MS (ESIpos): m/z (%) = 439,3 (100) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, drDMSO) d (ppm) = 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1 ,13 (t. J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,38 (s, 9H), 1,61 (m, 1 H), 3,74 (ddd, , = 2,7, J2 = J3 = 9,6 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,99-4,06 (m, 2H), 6,51 (á, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,07 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 6H), 7,67-7,77 (m, 2H). HR-TOF-MS: C26H35 204 calculado 439,2592, encontrado 439,2606 [M+H]+. Ejemplo 279A Trifluoroacetato de (3R)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-L-leucinato de etilo El compuesto del título del ejemplo 278A (4,44 g, 10, 12 mmol) se disuelve en diclorometano (87 mi), se agregan 857 µ? de TFA (11 ,13 mmol, 1 ,1 equivalentes) y agua (273 µ?, 15,18 µ????, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Todos los componentes volátiles de la mezcla de reacción se separan por destilación al vacío, y el residuo (5,97 g) se utiliza en el paso siguiente sin purificación. HPLC (Método 6): R, = 3,41 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,31 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 275,2 (50) [M+H]+. Ejemplo 280A (SR^/N^-íbenciloxiJcarbonil-S-tírer-butoxicarbonilJaminoj-L-leucinato de etilo El compuesto del ejemplo 279A (5,97 g de producto crudo, aproximadamente 10,1 1 mmol) y benciloxicarbonilsuccinimida (3,02 g, 12,13 mmol, 1 ,2 equivalentes) se disuelven en diclorometano-agua (4+1 ), y la mezcla se enfría a 0°C. Bajo agitación vigorosa, se agregan bicarbonato de sodio (2,55 g, 30,33 mmol, 3 equivalentes) y ioduro de tetrabutilamonio (373 mg, 1 ,01 mmol, 0,1 equivalente), y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. La fase orgánica se separa, se lava con NaCI conc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se aisla en varias porciones de acuerdo con el método 34, eliminando la benzofenona y parte del diasterómero eritro. En total, se obtienen 1 ,65 g (4,03 mmol, 40% del rendimiento teórico) del compuesto del título. R, = 0,076 (CyHex-EtOAc 9+1 ). HPLC (Método 54): Rt = 4,33 min (diasterómero eritro) y 4,52 min (diasterómero treo). LC-MS (Método 19): R, = 2,71 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 409,3 (30) [M+H]\ isómero eritro y R, = 2,75 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 409,0 (70) [M+H]+ isómero treo. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,71-0,86 (m, 6H), 1 ,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,34 (s, 9H), 1 ,59 (m, 1 H), 3,70 (ddd, J = 3,4, J1 = f = 10,3 Hz, 1 H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 3,4, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C2iH33N206 calculado 409,2334, encontrado 409,2329 [M+H]+. Ejemplo 281A (3f?)-3-[(íer-Butoxicarbonil)amino]-/\/ -(benciloxi)carbonil-L-leucina El compuesto del título del ejemplo 280A (2,78 g, 6,82 mmol) se disuelve en una mezcla de THF-agua (1 +1 , 40 mi) a 0°C, se agrega hidróxido de litio monohidrato (629 mg, 15,0 mmol, 2,2 equivalentes), y la mezcla se agita a 0°C durante 3 h. El THF luego se separa por filtración, y el residuo acuoso se acidifica con ácido cítrico 1 M y se extrae con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo crudo (2,42 g, 93% del rendimiento teórico) se separa por cromatografía en una fase quiral de acuerdo con el método 55. En este caso, los enantiómeros del diasterómero treo y los del diasterómero minoritario eritro se obtienen por separado. El e.e. de el isómero principal (compuesto del título) después de la cromatografía quiral se determina de acuerdo con el método 56 y es 100%. El rendimiento del compuesto del título es 780 mg (30% del rendimiento teórico basado en el compuesto de partida 280A). HPLC (Método 6): R, = 4,51 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,44 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 381 ,1 (30) [M+H]\ MS (ESlneg): m/z (%)= 379,2 (100) [M-H]\ 1H RMN (400 MHz, oV-DMSO) d (ppm) = 0,82 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1 ,35 (s, 9H), 3,72 (ddd, J1 = 3,2, f = = 10,0 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 3,2, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,31-7,40 (m, 6H), 12,62 (br s, 1 H). HR-TOF-MS: C19H28N206Na calculado 403, 1845, encontrado 403, 1832 [M+Na]+. HPLC Quiral (Método 56): R, = 8,97 min. Ejemplo 282A (SRÍ-S-Kíer-butoxicarboni aminol-Zv^-íbenciloxiJcarbonilamino-L-leucinato de pentafluorofenilo El compuesto del ejemplo 281A (100 mg, 263 pmol) y pentafluorofenol (242 mg, 1 ,31 mmol, 5 equivalentes) se disuelven en diclorometano (20 mi) a temperatura ambiente, luego se agrega EDCI (76 mg, 394 pmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se deja en reposo en un refrigerador durante aproximadamente 12 h. El solvente a continuación se separa por destilación al vacío, y el residuo se purifica por cromatografía (método 32). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 132 mg (92% del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 54): R, = 4,89 min. LC-MS (Método 19): R, = 3,19 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 547,2 (40) [M+H]+. Ejemplo 283A /^-(íer-butoxicarbonilJ-S-^gH-fluoren-g-ilmetoxiJcarboniljaminol-L-alanil-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 149A (2,08 g, 6,73 mmol) y A/-(íer-butoxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-L-alanina (22,73 g, 6,39 mmol, 0,95 equivalentes) se disuelven en DMF (32 mL) y se enfría a 0°C. Se agregan HATU (3,84 g, 10,09 mmol, 1 ,5 equivalentes) y 4-metilmorfolina (2,22 mL, 20,18 mmol, 3 equivalentes). La mezcla luego se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla completa se carga a continuación en una columna Sephadex LH20 y se somete a cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen producto se combinan y se purifica de acuerdo con el método 34. Rendimiento: 2,41 g (59% del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 6): R, = 4,81 min. LC-MS (Método 51 ): R, = 3,94 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 504,4 (100) [M-BOC+H+]\ 604,4 (40) [M+H]+. [ ]20Na = +1 ,5 (c = 0,5, MeOH). H RMN (400 MHz, c/erDMSO) d (ppm) = 1,36 (s, 9H), 3,18 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,15-4,28 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 5,90 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,04 Hz, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,31-7,43 (m, 10H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C33H38N308 calculado 604,2654, encontrado 604,2646 [M+H]+. Ejemplo 284A 3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-L-alanil-L-serinato de trifluoroacetato de bencilo El compuesto del ejemplo 283A (2,39 g, 3,96 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtienen 2,96 g (cuant.) del compuesto del título crudo y se somete a reacción sin purificación adicional. HPLC (Método 6): R, = 3,84 min.

LC-MS (Método 22): R, = 3, 14 min; MS (ESIpos) m/z (%) = 504,0 (100) [M+H]+. [a]20Na = -0,5 (c = 1 ,0, MeOH). HR-TOF-MS: C28H3oN306 calculado 504,2130, encontrado 504,2140 [M+H]+. Ejemplo 285A [/V-(íer-butox¡carbonil)glicil]-[3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbon¡l]amino}-L-alan¡l]-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 284A (2,90 g, -83% de pureza, 3,89 mmol) y /V-fer-butoxicarbonilglicina (751 mg, 4,29 mmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (20 mi) y se enfría a 0°C. Se agregan HATU (2,22 g, 5,85 mmol, 1 ,5 equivalentes) y 4-metilmorfolina (2, 14 mi, 19,49 mmol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2,5 h y la reacción luego se detiene agregando una solución acuosa de ácido cítrico 5% y se extrae con 5 porciones de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía (método 34). Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofiliza. Rendimiento: 1 ,54 g (60% del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 3) R, = 4,64 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,65 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 661 ,2 (100) [M+H]+. [<x]20Na = -8,7 (c = 0,5, MeOH). HR-TOF-MS: CagH^Og calculado 661 ,2869, encontrado 661 ,2864 [M+H]+. Ejemplo 286A Trifluoroacetato de glicil-[3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-L-alanil]-L-serinato de bencilo El compuesto del título del ejemplo 285A (88 mg, 0,20 mmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. El producto crudo se somete a reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 1 ,84 g (cuant.) HPLC (Método 3): R, = 3,78 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,74 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 561 ,2 (100) [M+H]+. H20Na = 0,0 (c = 1 ,0, MeOH). HR-TOF-MS: C30H33N4O7 calculado 561 ,2344, encontrado 561 ,2343 [M+H]+. Ejemplo 287 A Trifluoroacetato de [(SR^A^-ííer-butoxicarboni -S-hidroxi-L-leucilJ-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-L-alanil]-L-serinato de bencilo El compuesto del ejemplo 32A (701 mg, 830 µ?t???) y 286A (700 mg, 830 pmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (11 ,2 mi), y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 4-metilmorfolina (274 µ?, 2,49 mmol, 3 equivalentes) y HATU (473 mg, 1 ,25 mmol, 1 ,5 equivalentes), y la mezcla se agita a 0°C durante 3 h. La mezcla completa luego se coloca en una columna Sephadex LH-20 y se somete a cromatografía de acuerdo con el método 45. Las fracciones que contienen producto se combinan, se concentra y se purifica de acuerdo con el método 34. Las fracciones que contienen producto se combinan y se liofiliza. Se obtienen 643 mg (56% del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC (Método 6): R, = 4,27 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,13 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1273,9 (30) [M+H]+ , MS (ESlneg) m/z (%) = 1317,9 (100) [M+HCOOT. HR-TOF-MS: calculado 1273,6826, encontrado 1273,6851 [M+H]+. Ejemplo 288A Bistrifluoroacetato de [(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-L-alan¡l]-L-serinato de bencilo El compuesto 287A (643 mg, 463 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 2. Se obtiene el compuesto del título crudo en rendimiento aproximadamente cuantitativo (783 mg) y se somete a reacción sin purificación. HPLC (Método 5): R, = 3,61 min. LC-MS (Método 51 ): R, = 2,53 min, MS (ESlpos): miz (%) = 588,1 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS: C58H85N12Oi4 calculado 1173,6306, encontrado 1 173,6304 [M+H]+. Péptidos unidos a polímero Ejemplo 289A A/-(fer.-butoxicarbon¡l)-0-ter-butil-L-treonil-L-leucil-N5-(im¡no{[(2,2,57,8-pentametil-3,4-d¡ 2H-cromen-6-il)sulfonil]am¡no}met¡l)-D-ornitil-L-isoleuc¡l-0-íer-butil-L-alotreon¡l-glic¡l-0-fer-buti seril-O-íer-butil-L-serina unida a polímero Se proveen 34,00 g (50,66 mmol) de resina 2-clorotritilo (Iris Biotech, Nro. CAS 42074-68-0, carga 1 ,49 mmol/g) en 400 mi de diclorometano, y se agregan 67,989 g (177,31 mmol) de O-fer.-butil-W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina y 65,476 g (506,60 mmol) de A/-etil-A -isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 5 mi de metanol, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 400 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 400 mi de dimetilformamida, y se agregan 48,564 g (126,65 mmol) de 0-fer.-butil-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina, 40,665 g (126,65 mmol) de tetrafluoroborato de A/-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)-metilen]-/V-metilmetanaminio (TBTU) y 24,553 g (189,975 mmol) de A/-etil-/V-isoprop¡lpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 400 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 400 mi de dimetilformamida, y se agregan 37,665 g (126,65 mmol) de /V-[(9H-fluoren-9-ilmetox¡)carbon¡l]-glicina, 40,665 g (126,65 mmol) de tetrafluoroborato de A/-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]- \/-metilmetanaminio (TBTU) y 24,553 g (189,975 mmol) de W-etil-A/-¡sopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 400 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 400 mi de dimetilformamida, y se agregan 50,340 g (126,65 mmol) de O-ter. -butil-A -[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-alotreonina, 40,665 g (126,65 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 24,553 g (189,975 mmol) de A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 400 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. Se proveen 32 g (47,68 mmol; asumido: 1 ,49 mmol/g de carga) de la resina obtenida de esta manera en 400 mi de dimetilformamida, y se agregan 42,128 g (119,20 mmol) de /V-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina, 38,273 g (119,20 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 23,109 g (178,80 mmol) de N-e\\\-N-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. Dado que el acoplamiento resultó incompleto (de acuerdo con HPLC), se agregaron nuevamente 400 mi de dimetilformamida, 25,277 g (71 ,52 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina, 22,964 g (71 ,52 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 13,865 g (107,28 mmol) de W-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA), y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 400 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 400 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min, se recoge por filtración con succión y se seca al vacío. Se proveen 14 g (20,86 mmol; asumido: 1 ,49 mmol/g de carga) de la resina obtenida de esta manera en 200 mi de dimetilformamida, y se agregan 34,566 g (52,15 mmol) de ^-[(QH-fluoren-Q-ilmetoxi)carbonil]-/ví-(imino{[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}met^ D-ornitina, 16,745 g (52,15 mmol) tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 13,48 g (104,30 mmol) de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 200 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 200 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min, se recoge por filtración con succión y se seca al vacío. La resina obtenida de esta manera se provee en 200 mi de dimetilformamida, y se agregan 18,431 g (52,15 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-leucina, 16,745 g (52,15 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 13,480 g (104,30 mmol) de A -etil-A/-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 200 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 200 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min, se recoge por filtración con succión y se seca al vacío. Se proveen 2,0 g (2,98 mmol; asumido: 1 ,49 mmol/g de carga) de la resina obtenida de esta manera en 20 mi de dimetilformamida, y se agregan 2,462 g (8,94 mmol) de A/-(fer-butoxicarbonil)-O-ter. -butil-L-treonina, 2,870 g (8,94 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 2,311 g (17,88 mmol) de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 20 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. Ejemplo 290 A W-[(9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]glicil-L-serina Se trata 1 g (0,62 mmol) de una resina Wang (Merck Biosciences; carga: 0,62 mmol/g) previamente cargada con 0-fer.-butil-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 369 mg ( 1 ,24 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]glicina, 398 mg (1 ,24 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 240 mg (1 ,86 mmol) de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. Se agregan 20 mi de una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano 50% y se deja actuar durante 60 min, la resina se elimina por filtración en un disco fritado y la resina se lava tres veces con 10 mi de diclorometano. El filtrado se concentra y el compuesto buscado se obtiene como el producto crudo. LC-MS (Método: LC-MS (Método 19): R, = 2, 10 min, MS (ESlpos): m/z (%) =): 385,0 [M+H]+. Ejemplo 291 A [A/-íer-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[N5-(imino{[(2, 2,5,7, 8-pentame 3,4-dihidro-2H-cromen-6-¡l)sulfon¡l]am¡no}-m seril]-03-fer-butil-L-serina unida a polímero Se trata 1 g (0,62 mmol) de una resina Wang (Merck Biosciences; carga: 0,62 mmol/g) previamente cargada con O-ter. -butil-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 477 mg (1 ,24 mmol) del compuesto del ejemplo 290A, 398 mg (1 ,24 mmol) de tetrafluoroborato de N-[( 1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 320 mg (2,48 mmol) de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 423 mg (1 ,24 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-alotreonina, 399 mg ( 1 ,24 mmol) de tetrafluoroborato de N-[( 1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)met¡len]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 320 mg (2,48 mmol) de A -etil- v-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 438 mg (1 ,24 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina, 399 mg (1 ,24 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 240 mg (1 ,86 mmol) de W-etil-/v-¡sopropilpropan-2-am¡na (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 821 mg (1 ,24 mmol) de /V2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-W5-(¡mino{[(2,2,5J,8-pentametil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitina, 399 mg ( 1 ,24 mmol) de tetrafluoroborato de N-[( 1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 240 mg (1 ,86 mmol) de /v-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. Se proveen 812 mg (0,503 mmol) de la resina obtenida de esta manera en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 370 mg (1 ,01 mmol) de A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-carbonil]-4-metil-L-leucina, 323 mg (1 ,01 mmol) de tetrafluoroborato de A/-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)-(dimet¡lamino)metilen]-/V-metilmetanamin¡o (TBTU) y 195 mg (1 ,51 mmol) de A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 157 mg (0,633 mmol) de W-(fer-butoxicarbonil)-(3/?)-3-hidroxi-L-leucina, 203 mg (0,633 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 196 mg (1 ,52 mmol) de /N/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. Ejemplo 292 A [/V-íer-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-[3-trimetilsilil-L-alanil]-[N5-(i pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitil]-L-isoleucil-[0-íer-butil-L-alotreonil]-glicil-[03-fer-butil-L-seril]-03-fer-butil-L-serina unida a polímero Se introduce 1 g de resina Wang (Rapp Polymer; carga: 1 ,28 mmol/g) en 10 mi de dimetilformamida. Se agregan 982 mg (2,56 mmol) de 0-fer.-butil-A/-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbo-nil]-L-serina, 910 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de N-{[(6-cloro-1 H-benzotriazol-1-¡l)oxi](dimetilamino)metilen}-/v"-metilmetanaminio (TCTU) y 496 mg (3,84 mmol) de N-etil-A/-¡sopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. Un acoplamiento adicional con 0-íer.-butil-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina se lleva a cabo usando las mismas relaciones de cantidad y bajo las condiciones descritas (véase el párrafo directamente anterior). La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 761 mg (2,56 mmol) de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]glicina, 910 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de A/-{[(6-cloro-1 H-benzotriazol-1 -il)oxi](dimetilamino)metilen}-A/-metilmetanaminio (TCTU) y 496 mg (3,84 mmol) de A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 1 ,017 g (2,56 mmol) de 0-íer-butil-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-alotreonina, 910 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de /V-{[(6-cloro-1 H-benzotriazol-1 -il)oxi](dimetilamino)metilen}-A/-metilmetanaminio (TCTU) y 496 mg (3,84 mmol) de -et¡l-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 904 mg (2,56 mmol) de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-isoleucina, 822 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de ? -{[(1 H-benzotriazol-1-il)oxi](dimetilamino)metilen}-A/-metilmetanaminio (TBTU) y 496 mg (3,84 mmol) de W-et¡l-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 1 ,697 g (2,56 mmol) de A/2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-A/5-(imino{[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D-ornitina, 822 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de N-[( 1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 662 mg (5,12 mmol) de W-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 982 mg (2,56 mmol) de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-3-(trimetilsilil)-L-alanina, 822 mg (2,56 mmol) de tetrafluoroborato de ?/-[(1 H-benzotriazol-1 -iloxi(dimetilamino)-metilen]- \ -metilmetanaminio (TBTU) y 662 mg (5, 12 mmol) de W-etil-/V-¡sopropilpropan-2-am¡na (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. El sólido se trata a continuación dos veces consecutivas con piperidina de la siguiente manera: la resina se mezcla con 10 mi de una solución de piperidina en dimetilformamida 20%, se agita durante 30 min y se recoge por filtración con succión. La resina obtenida de esta manera se provee en 10 mi de dimetilformamida, y se agregan 261 mg (0,705 mmol) de treo V-(fer-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-leucina, 339 mg ( 1 ,057 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y 273 mg (2,114 mmol) de W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIEA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración con succión, se lava tres veces con 10 mi de dimetilformamida, metanol y diclorometano y se recoge por filtración con succión. Los compuestos 293A-458A enumerados en las siguientes tablas se prepararon de acuerdo con los procedimientos indicados a partir de los materiales de partida indicados.

Preparado de acuerdo con el procedi¬ [A/-fe -butox¡carbon¡l-(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- miento 8 a partir de 1 ,75 g de resina de isoleucil-[A/5-(im¡no{[(2,2,5J,8-pentamet¡l-3,4- cloruro de 2-clorotritilo cargada con d¡h¡dro-2H-cromen-6-il)sulfonil]amino}metil)-D- 0,85 mmol de 03-fer-butil-/V-[(9H- ornitil]-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[03-fer-butil-L- fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina por seril]-03-fer-butil-L-serina unida a polímero gramo 305A Preparado de acuerdo con el procedi¬ [W-fer-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- miento 8 a partir de 1 ,75 g de resina de leucil-f/^-benciloxicarbonil-D-ornitiQ-L-isoleucil-L- cloruro de 2-clorotritilo cargada con alotreonil-glicil-[03-fer-butil-L-seril]-03-fer-butil-L- 0,85 mmol de 03-fer-butil-W-[(9H- serina unida a polímero fl uoren-9-ilmetoxi )ca rboni l]-L-seri na por gramo Preparado de acuerdo con el procedi¬ [A/-íer-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- miento 8 a partir de 1 ,75 g de resina de leuc¡l-[(2R)-2-amino-4- cloruro de 2-clorotritilo cargada con benciloxicarbonilaminobutiril]-L-isoleucil-L- 0,85 mmol de 03-íer-butil-W-[(9H- alotreon¡l-gl¡cil-[03-fer-butil-L-seril]-03-ter-but¡l-L- fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina por serina unida a polímero gramo 308A Preparado de acuerdo con el procedi¬ [A -fer-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- miento 8 a partir de 1 ,75 g de resina de leucil-fA^-beniloxicarbonil-L-lisill-L-isoleucil-L- cloruro de 2-clorotritilo cargada con alotreonil-glicil-[03-fer-butil-L-seiil]-03-fer-butil-L- 0,85 mmol de 03-fer-butil-N-[(9H- serina unida a polímero fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-serina por gramo ctapéptidos desproteqidos bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 2,70 min; LC- leucil-D-arginil-L-valil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L- MS (Método 22): R, = 2,05 min, MS serina (ESlpos): m/z (%) = 425 (100) [M+2H]2+, MS (ESlneg) m/z (%) = 846 1,01 g a partir del compuesto del ejemplo 294A (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: de acuerdo con el procedimiento 9 CasHee O^ calculado 848,4837, encontrado 848,4810 [M+Hf. bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 2,84 min; LC-leucil-D-arginil-L-leucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L- MS (Método 22): R, = 2,20 min, MS serina (ESlpos): m/z (%) = 432 (100) [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = 861 1 ,11 g (40% de pureza) a partir del compuesto (5) [M-H] '; HR-TOF-MS: CaeHeeNnO^ del ejemplo 295A de acuerdo con el calculado 862,4993, encontrado procedimiento 9 862,4977 [M+Hf. bistrifluoroacetato de [(3 ?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 3,13 min; LC- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(2S)- MS (Método 19): R, = 1 ,26 min, MS 2-amino-4-benc¡loxicarbonilam¡nobutiril]-L-ser¡na (ESlpos): m/z (%) = 505 (100) 980 mg (67% de pureza) a partir del compuesto [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = del ejemplo 299A de acuerdo con el 1007,8 (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: procedimiento 9, purificación de acuerdo con el C45H77N12014 calculado 1009,5677, método 45 encontrado 1009,5704 [M+H]+. bistrifluoroacetato de [(3 ?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- norvalil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L- HPLC (Método 6): R, = 2,69 min; LC- seril-L-serina MS (Método 22): R, = 2,03 min, MS 1320 mg (35% de pureza) a partir del compuesto (ESlpos): m/z (%) = 848,5 (60) [M+H]\ del ejemplo 300A de acuerdo con el MS (ESlneg): m/z (%) = 846,5 (100) [M-procedimiento 9, purificación de acuerdo con el H] \ método 45 A bistrifluoroacetato de [(3f?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- valil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L- HPLC (Método 6): R, = 2,74 min; LC- serina MS (Método 22): R, = 2,01 min, MS 843 mg (50% de pureza) a partir del compuesto (ESlpos): m/z (%) = 424,8 (100) del ejemplo 301 A de acuerdo con el [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = procedimiento 9, purificación de acuerdo con el 846,4 (100) [M-H] ". método 45 A bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 2,81 min; LC- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-seril-L- MS (Método 22): R, = 2,19 min, MS seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 447 (100) 900 mg (33% de pureza) a partir del compuesto [M+2H]2+, 892 (50) [M+H]+, MS del ejemplo 302A de acuerdo con el (ESlneg): m/z (%) = 890 (100) [M-H] -; procedimiento 9, purificación de acuerdo con el HR-TOF-MS: calculado método 45 892,5099, encontrado 892,5120[M+H]+. bistrifluoroacetato de [(3R)-3-H¡droxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 3,03 min; LC- leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-leucil-glicil-L-seril-L- MS (Método 19): R, = 1,17 min, MS serina (ESlpos): m/z (%) = 438,0 (100) 680 mg (36% de pureza) a partir del compuesto [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = del ejemplo 306A de acuerdo con el 954,5 (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: procedimiento 9, purificación de acuerdo con el C38H72Nii012 calculado 874,5357, método 45 encontrado 874,5373 [M+H]+. bistrifluoroacetato de [(3/?)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 3,43 min; LC- leucil-[(2R)-2-amino-4- MS (Método 19): R, = 1 ,64 min, MS benciloxicarbonilam¡nobutiril]-L-isoleucil-L- (ESlpos): m/z (%) = 940,5 (100) alotreonil-glicil-L-seril-L-serina [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 938,6 1120 mg (64% de pureza) a partir del compuesto (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: C42H70N9O15 del ejemplo 307A de acuerdo con el calculado 940,4986, encontrado procedimiento 9, purificación de acuerdo con el 940,4999 [M+H]\ método 45 bistrifluoroacetato de [(3R)-3-Hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 2,73 min; LC- norval¡l-D-argin¡l-L-¡soleuc¡l-L-alotreonil-glic¡l-L- MS (Método 22): R, = 2,04 min, MS alanil-L-serina (ESlpos): m z (%) = 417 (100) 1 ,21 g (41% de pureza) a partir del compuesto [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = del ejemplo 311 A de acuerdo con el 830,4 (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: procedimiento 9, purificación de acuerdo con el C35H66Nii012 calculado 832,4887, método 45 encontrado 832,4899 [M+H]+. Nonapéptidos protegidos Rendimiento: 1008 mg (83% de pureza, calculado 1125,5899, encontrado -cuantitativo) como un sólido incoloro a partir de 1125,5891 [M+H]+. 647 mg del compuesto del ejemplo 312A y compuesto del ejemplo 17A de acuerdo con el procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 45 y método 44 * TFA 336A trifluoroacetato de [(SR^/V^BenciloxicarbonilJ-S- {(ter-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-L-treonil- L-leucil-D-arginil-l-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L- HPLC (Método 6): R, = 3,71 min; LC- seril-L-serina MS (Método 19): R, = 1 ,89 min, MS Rendimiento: 21 mg (64% del rendimiento (ESlpos): m/z (%) = 1230 (30) [M+H]+, teórico) a partir del compuesto del ejemplo 313A MS (ESlneg): m/z (%) = 1228,7 (100) (26 mg, 24 pmol) y 17A de acuerdo con el [M-H] \ procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 45.

Rendimiento: 49 mg (43% del rendimiento (90) [?-?G; HR-TOF-MS: C58H92N13018 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 318A calculado 1258,6678, encontrado (90 mg, 83 µ????) y 17A de acuerdo con el 1258,6677 [M+H]+. procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 44 trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-{(fer-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,89 min; LC- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-[3-trimetilsilil-L- MS (Método 19): R, = 2,06 min, MS alanlil]-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z(%) = 1288,7 (40) Rendimiento: 42 mg (33% del rendimiento [M+H]+, MS (ESlneg): m/z(%) = 1286,7 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 319A (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: (90 mg, 80 µ?t???) y 17A de acuerdo con el C58H94N13018Si calculado 1288,6604, procedimiento 10, purificación de acuerdo con el encontrado 1288,6587 [M+H]+. método 44 3 trifluoroacetato de [(SRJ-A ^BenciloxicarbonilJ-S- {(fer-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3- hidrox¡-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-fenilalanl¡l-L- HPLC (Método 6): R, = 3,80 min; LC- alotreonil-glicil-L-seril-L-serina MS (Método 19): Rt = 1 ,97 min, MS Rendimiento: 55 mg (49% del rendimiento (ESlpos): m/z {%) = 1292,7 (30) teórico) a partir del compuesto del ejemplo 321 A [M+H]\ MS (ESlneg): m/z (%) = 1290,7 (90 mg, 80 pmol) y 17A de acuerdo con el (80) [M-H] \ procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 44 trifluoroacetato de ilmetoxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-L- HPLC (Método 6): R, = 4,20 min; LC- fenilalanil}-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D- MS (Método 19): R, = 2,28 min, MS arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(2S)-2-amino- (ESlpos): m/z (%) = 1494,7 (20) 4-benciloxicarbonilaminobutiril]-L-serina [M+H]+, MS (ESlneg): nVz (%) = 1493,1 Rendimiento: 57 mg (27% del rendimiento (50) [M-H]"; HR-TOF-MS: C74H105N14O19 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 322A calculado 1493,7675, encontrado (100 mg, 81 pmol) y 277A de acuerdo con el 1493,7666 [M+H]+. procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 44 Rendimiento: 44 mg (24% del rendimiento (100) [M-H] \ teórico) a partir del compuesto del ejemplo 326A (200 mg, 132 µ????) y 17A de acuerdo con el procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 44. trifluoroacetato de [(SRJ-A^-ÍBenciloxicarbonilJ-S-{(fer-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,79 min; LC-hidroxi-L-leucil]-L-isoleucil-D-arginil-L-isoleucil-L- MS (Método 51 ): R, = 2,98 min, MS alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 1258,9 (10) Rendimiento: 39 mg (18% del rendimiento [M+Hf, MS (ESlneg): m/z (%) = 1257,3 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 327A (5) [M-H] "; HR-TOF-MS: ??,???^?^ (175 mg, 161 µ????) y 17A de acuerdo con el calculado 1258,6678, encontrado procedimiento 10, purificación de acuerdo con el 1258,6698 [M+H]+. método 32. trifluoroacetato de [(SRJ-W^BenciloxicarbonilJ-S- {(fer-butoxicarbonil)amino}-L-fenilalanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,89 min; LC- hidroxi-L-leucil]-L-leuc¡l-D-arg¡nil-L-isoleucil-L- MS (Método 19): Rt = 2,08 min, MS leucil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 1270,8 (100) Rendimiento: 14 mg (14% del rendimiento [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 1268,8 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 329A (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: (130 mg, 71 pmol) y 17A de acuerdo con el calculado 1270,7042, procedimiento 10, purificación de acuerdo con el encontrado 1270,7047 [M+H]+. método 32. trifluoroacetato de {(SRJ-A^-IÍQH-Fluoren-Q-ilmetoxi)carbonil]-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-L- HPLC (Método 6): R, = 4,71 min; LC-fenilalanil}-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[(2f?)- MS (Método 19): R, = 3,23 min, MS 2-amino-4-benciloxicarbonilaminobutiril]-L- (ESlpos): m/z (%) = 1425,5 (100) isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina [M+H]\ MS (ESlneg): m/z (%) = 1422,8 Rendimiento: 106 mg (60% de pureza, 31 % del (100) [M-H] '; HR-TOF-MS: rendimiento teórico) a partir del compuesto del C71 H98NHO20 calculado 1424,6985, ejemplo 330A (150 mg, 142 pmol) y 277A de encontrado 1424,6980 [M+H]+. acuerdo con el procedimiento 10, purificación de acuerdo con el método 34. 7 Nonapéptidos parcialmente desprote idos bistrifluoroacetato de [(3R)-N2- (Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- hidroxi-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-D-arginil-L-isoleuc¡l-L- HPLC (Método 6): R, = 3,60 min; LC- alotreonil-gl¡cil-[(2S)-2-amino-3-(9H-fluoren-9- MS (Método 51 ): R, = 2,72 min, MS ilmetox¡carbon¡l)am¡nobutiril]-L-serina (ESlpos): mfr (%) = 691 ,2 (100) Rendimiento: 1110 mg (-cuantitativo) como un [M+2H]2+; HR-TOF-MS: sólido incoloro a partir de 1070 mg del calculado 1379,6995, encontrado compuesto del ejemplo 335A de acuerdo con el 1379,6998 [M+H]+. procedimiento 2, producto crudo sometido a reacción sin purificación. * 2 TFA bistrifluoroacetato de [(3R)-N2- HPLC (Método 6): R, = 3,11 min; LC-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-L-treonil- MS (Método 20): R, = 1 ,13 min, MS L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L- (ESlpos): m/z (%) = 566,0 (100) seril-L-serina [M+2H]2+; MS (ESlneg) m/z (%) = 5 bistrifluoroacetato de [(3R)- - (Benc¡loxicarbon¡l)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,22 min; LC-h¡drox¡-L-leuc¡l]-L-leuc¡l-D-arg¡n¡l-L-isoleucil-L-seril- MS (Método 19): R, = 1 ,35 min, MS glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 573,0 (100) Rendimiento: 48 mg (94% de pureza, -cuant.) [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = como un sólido incoloro a partir de 42 mg del 1142,8 (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: compuesto del ejemplo 339A de acuerdo con el C52H82Ni3016 calculado 1 144,5997, procedimiento 2, producto crudo sometido a encontrado 1144,5963 [M+H]+. reacción sin purificación. bistrifluoroacetato de [(3R)-N2- HPLC (Método 6): R, = 3, 17 min; LC-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D MS (Método 19): R, = 1 ,30 min, MS -arginil-L-valil-L- (ESlpos): m/z (%) = 573, 1 (100) alotreonil-glicil-L-seril-L-serina [M+2H]2+, 1 144,6 (10) [M+H]\ MS Rendimiento: 54 mg (70% de pureza, -cuant.) (ESlneg): m/z (%) = 1142,8 (100) [M-H] como un sólido incoloro a partir de 48 mg del "; HR-TOF-MS: C52H82N13016 calculado compuesto del ejemplo 340A de acuerdo con el 1 144,5997, encontrado 1 144,5988 procedimiento 2, producto crudo sometido a [M+H]+. reacción sin purificación. bistrifluoroacetato de {(3R)-A/*-[(9H-Fluoren-9- ilmetoxi)carbon¡l]-3-am¡no-L-fen¡lalanil}-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,63 min; LC- hidrox¡-L-leucil]-L-leucil-D-argin¡l-L-¡soleuc¡l-L- MS (Método 19): R, = 1 ,76 min, MS alotreonil-glicil-[(2S)-2-am¡no-4- (ESlpos): m/z (%) = 679,5 (100) benciloxicarbonilaminobut¡ril]-L-serina [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = Rendimiento: 87 mg (-cuant.) como un sólido 1391 ,7 (100) [M-H] '; HR-TOF-MS: incoloro a partir de 72 mg del compuesto del C69H calculado 1393,7 ejemplo 345A de acuerdo con el procedimiento 97N14017 151 , encontrado 1393,7189 [M+H]+. 2, producto crudo sometido a reacción sin purificación. bistrifluoroacetato de [(3/?)-/^- (Benciloxicarbonil)-3-amino-L-leucil]-[(3R)-3- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- : R, = 3,18 min; LC- alotreonil-glicil-[(3f?)-3-hidroxi-L HPLC (Método 6) -asparaginil]-L- MS (Método 19): R, = 1,30 min, MS serina (ESlpos): m/z (%) = 584,6 (100) Rendimiento: 399 mg (96% de pureza, -cuant.) [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = como un sólido incoloro a partir de 311 mg del 1165,7 (100) [M-H] ". compuesto del ejemplo 346A de acuerdo con el procedimiento 2, producto crudo sometido a reacción sin purificación.

Rendimiento: 67 mg (-cuant.) como un sólido (ESlneg): m z (%) = 1142,8 (100) [M-H] incoloro a partir de 61 mg del compuesto del "; HR-TOF-MS: C52H82N13016 calculado ejemplo 348A de acuerdo con el procedimiento 1144,5997, encontrado 1144,5995 2, producto crudo sometido a reacción sin [M+H]+. purificación. bistrifluoroacetato de [(3/?)-/^-A (Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- alotreonil-D-seril-L-seril-L-serina Rendimiento: 89 mg (-cuant.) como un sólido HPLC (Método 6): R, = 3,64 min. incoloro a partir de 73 mg del compuesto del ejemplo 349A de acuerdo con el procedimiento 2, producto crudo sometido a reacción sin purificación.

Rendimiento: 39 mg (96% del rendimiento 1156,7 (100) [M-H] ~; HR-TOF-MS: teórico) como un sólido incoloro a partir de 391 C53H84Ni3016 calculado 1158,6154, mg del compuesto del ejemplo 351 A de acuerdo encontrado 1158,6184 [M+Hf. con el procedimiento 2, producto crudo sometido a reacción sin purificación. bistrifluoroacetato de {(SRJ-A^- H-Fluoren-g- ilmetoxi)carbonil]-3-amino-L-fenilalanil}-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,95 min; LC- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-(A 5-benciloxicarbonil-D- MS (Método 19): Rt = 2,15 min, MS ornitil)-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m z (%) = 1338,7 (100) Rendimiento: 123 mg (~cuant.) como un sólido [M+Hf, MS (ESlneg): m/z (%) = 1336,7 incoloro a partir de 103 mg del compuesto del (100) [M-H] '; HR-TOF-MS: ejemplo 352A de acuerdo con el procedimiento C67H92N110 calculado 1338,6617, 2, producto crudo sometido a reacción sin encontrado 1338,6619 [M+Hf. purificación. bistrifluoroacetato de {(3/?)-W2-[(9H-Fluoren-9- ilmetoxi)carbonil]-3-amino-L-fenilalanil}-[(3 ?)-3- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-[(2f?)-2-amino-4- HPLC (Método 6): R, = 3,92 min; LC- benciloxicarbonilaminobutiril]-L-isoleucil-L- MS (Método 19): R, = 2,14 min, MS alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 1324,6 (100) Rendimiento: 131 mg (58% de pureza, 70% del [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 1322,7 rendimiento teórico) como un sólido incoloro a (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: partir de 106 mg del compuesto del ejemplo CeeHgoN O^ calculado 1324,6460, 354A de acuerdo con el procedimiento 2, encontrado 1324,6471 [M+H]+. producto crudo sometido a reacción sin purificación. bistrifluoroacetato de ilmetoxi)carbonil]-3-amino-L-fenilalanil}-[(3 ?)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,97 min; LC- hidroxi-L-leucilJ-L-leuci A^-benciloxicarbonil-D- MS (Método 19): R, = 2,18 min, MS lisil)-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 1352,7 (100) Rendimiento: 48 mg (90% del rendimiento [M+H]\ MS (ESlneg): m z (%) = 1351 ,7 teórico) como un sólido incoloro a partir de 49 mg (100) [M-H] "; HR-TOF-MS: del compuesto del ejemplo 355A de acuerdo con C68H94 11018 calculado 1352,6773, el procedimiento 2, producto crudo sometido a encontrado 1352,6771 [M+H]+. reacción sin purificación.

Ciclación Estructura Nro. Nombre Análisis Rendimiento, Método de síntesis ' TFA 383A trifluoroacetato de C1 g-N '-lactama de [(3/?)-/^- (Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3f?)-3- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- HPLC (Método 6): R, = 4,07 min; LC- alotreonil-glicil-[(2S)-2-amino-3-(9H-fluoren-9- MS (Método 19): R, = 2,02 min, MS ilmetoxicarbonil)aminobutiril]-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 681 ,6 (100) Rendimiento: 590 mg (67% del rendimiento [M+2H]2*; HR-TOF-MS: C68H93N14016 teórico) a partir del compuesto del ejemplo 359A calculado 1361 ,6889, encontrado (1110 mg, 700 µ????) de acuerdo con el 1361 ,6866 [M+H]+. procedimiento 11 , purificación de acuerdo con el método 45 y a continuación método 34. trifluoroacetato de C1 "-?/3 '-lactama de {(Sf?)-/^2- [(9H-Fluoren-9-¡lmetox¡)carbonil]-3-amino-L- HPLC (Método 6): Rt = 4,44 min; LC- fenilalanil KSRVS-hidroxi-L-leucill-L-leucil-ÍW6- MS (Método 19): R, = 2,64 min, MS benc¡lox¡carbonil-D-lisil)-L-isoleucil-L-alotreonil- (ESlpos): m/z (%) = 1335,6 (100) glicil-L-seril-L-serina [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 1333,6 Rendimiento: 46 mg (64% de pureza, 78% del (80) [M-H] "; HR-TOF-MS: ???^?^ rendimiento teórico) a partir del compuesto del calculado 1334,6668, encontrado ejemplo 379A (48 mg, 26 µp???) de acuerdo con 1334,6653 [M+H]+. el procedimiento 11 , purificación de acuerdo con el método 45. trifluoroacetato de C1 ^-N3 '-lactama de [(3R)-l^-(Benciloxicarbonil)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,61 min; LC- hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- MS (Método 19): R, = 1 ,62 min, MS alotreonil-glicil-glicil-L-serina (ESlpos): miz (%) = 11 0,8 (60) Rendimiento: 160 mg (25% de pureza, 38% del [M+H]\ MS (ESlneg): m/z (%) = 1 108,8 rendimiento teórico) a partir del compuesto del (100) [M-H]'; HR-TOF-MS: ejemplo 380A (167 mg, 86 µ?t???) de acuerdo con calculado 11 10,5943, el procedimiento 11 , purificación de acuerdo con encontrado 1110,5898 [M+H]+. el método 45.

Rendimiento: 107 mg (cuant.) a partir del (100) [M-H]"; HR-TOF-MS: compuesto del ejemplo 382A (103 mg, 76 pmol) CsaHeoN^Ou calculado 1 1 10,5943, de acuerdo con el procedimiento 1 1 , purificación encontrado 1 1 10,5936 [M+H]+. de acuerdo con el método 45.

H,C * 2 TFA CH, 414A bistrifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)- HPLC (Método 6): R, = 3,10 min; LC- 3-Amino-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- MS (Método 19): R, = 1 ,13 min, MS leucil-D-arginil-[3-trimetilsilil-L-alanlil]-L-alotreonil- (ESlpos): m/z (%) = 519,1 (100) glicil-L-seril-L-serina [M+2H]2+, 1036,7 (10) [M+H]+, MS Rendimiento: 74 mg de producto crudo a partir (ESlneg): m/z (%) = 1034,6 (100) [M-H] del compuesto del ejemplo 390A (55 mg, 60% de "; HR-TOF-MS: C45H78N13013Si pureza, 26 pmol) de acuerdo con el calculado 1036,5606, encontrado procedimiento 4 como un polvo amorfo 1036,5604 [M+Hf. amarillento.

H3C * TFA CH, HN^NH NH, 415A bisclorhidrato de C1 9-N3 1-lactama de {(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 3,32 min, LC- Amino-L-fenilalanil}-[(3 ?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- MS (Método 19): R, = 1 ,36 min, MS leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-ÍW5- (ESlpos): m/z (%) = 584,5 (100) benciloxicarbonil-L-ornitil-L-serina [M+2H]2+, 1 167,7 (10) [M+H]+, MS Rendimiento: 39 mg (70% de pureza, 76% del (ESlneg): m/z (%) = 1165,7 (100) [M-H] rendimiento teórico) a partir del compuesto del "; HR-TOF-MS: calculado ejemplo 391 A (42 mg, 28 µ????) de acuerdo con 1 167,6521 , encontrado 1 167,6541 el procedimiento 12, purificación de acuerdo con [M+H]*. el método 45. bistrifluoroacetato de C1 9-N3 -lactama de [(3/?)- HPLC (Método 6): R, = 3,00 min; LC- 3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- MS (Método 22): Rt = 2,29 min, MS leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-glicil-L- (ESlpos): m/z (%) = 489 (100) serina [M+2H]2+, MS (ESlneg): m/z (%) = 975 Rendimiento: 160 mg (97% del rendimiento (100) [M-H]"; HR-TOF-MS: teórico) a partir del compuesto del ejemplo 404A C44H74N13012 calculado 976,5575, (167 mg, 136 pmol) de acuerdo con el encontrado 976,5537 [M+H]+. procedimiento 4 como un sólido amorfo. bistrifluoroacetato de C1 9-N3 1-lactama de [(3R)-3-Amino-L-fenilalanil]-[(3f?)-3-hidroxi-L-leucil]-L- HPLC (Método 6): R, = 3,02 min; LC-norleucil-D-arginil)-L-isoleucil-L-alotreonil-gl¡cil-L- MS (Método 19): R, = 1 ,04 min, MS alanil-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 990,6 (100) Rendimiento: 77 mg (55% de pureza, 56% del [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 988,6 rendimiento teórico) a partir del compuesto del (100) [M-H] *; HR-TOF-MS: ejemplo 405A (74 mg, 60 pmol) de acuerdo con C45H76N13012 calculado 990,5731 , el procedimiento 4, purificación de acuerdo con encontrado 990,5715 [M+H]+. el método 45. * 2 TFA 430A bistrifluoroacetato de C 9-N3 1-lactama de [(3R)- HPLC (Método 6): Rt = 2,96 min; LC- 3-Amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- MS (Método 22): R, = 2,21 min, MS non alil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L- (ESlpos): nVz (%) = 976,5 (80) [M+H]+, alanil-L-serina MS (ESlneg): m/z (%) = 975,5 (100) [M- Rendimiento: 111 mg (cuant.) a partir del H]"; HR-TOF-MS: C^H^N^O^ compuesto del ejemplo 406A (107 mg, 87 µ????) calculado 976,5575, encontrado de acuerdo con el procedimiento 4, purificación 976,5552 [M+H]+. de acuerdo con el método 45. Unión del fragmento dipéptido N-terminal Estructura Ejempl Nombre o Nro. Análisis Rendimiento, Método de síntesis CH, * TFA HNL ^NH 431A trifluoroacetato de C1 11-N3 3-lactama de [ /2- (íer.-Butoxicarbonil)-3-fer-butil-D-alanil]-[3-íer- butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)- HPLC (Método 6): R, = 4,89 min; LC- 3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- MS (Método 19): R, = 2,46 min, MS alotreonil-glicil-[(2S)-2-amino-3-(9H-fluoren-9- (ESlpos): m/z (%) = 1582,8 (100) ilmetoxicarbonil)aminobutiril]-L-serina [M+H]+; HR-TOF-MS: C79H121 16018 Rendimiento: 310 mg (78% del rendimiento calculado 1581 ,9040, encontrado teórico) a partir del compuesto del ejemplo 1581 ,9067 [M+H]+. 407A (343 mg, 236 µ????) y compuesto del ejemplo 8A de acuerdo con el procedimiento 13. 4 Rendimiento: 33 mg (75% de pureza; 89% del CesH zN^O^ calculado 1358,8406, rendimiento teórico) a partir del compuesto del encontrado 358,8383 [M+H]+. ejemplo 422A (22 mg, 20 pmol) y compuesto del ejemplo 8A de acuerdo con el procedimiento 13. 450A clorhidrato de C1 11-N3 3-lactama de [/^-(fer.- Butoxicarbonil)-3-fer-butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L- HPLC (Método 6): R, = 4,30 min; LC- alanil]-[(3f?)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3- MS (Método 19): R, = 2,14 min, MS hidroxi-L-leucil]-L-isoleucil-D-argin¡l-L-isoleucil-L- (ESlpos): m/z (%) = 1360,8 (50), MS alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlneg): m/z (%) = 1358,8 (100) [M-H] Rendimiento: 15 mg (78% de pureza, 50% del "; HR-TOF-MS: calculado rendimiento teórico) a partir del compuesto del 1360,8199, encontrado 1360,8223 ejemplo 423A (19 mg, 16 pmol) y compuesto [M+H]+. del ejemplo 8A de acuerdo con el procedimiento 13.

H3C. CH, 451 A C1 "-A -lactama de [/^-(BenciloxicarbonilJ-S- íer-butil-D-alan¡l]-[3-íer-but¡l-L-alanil]-[(3R)-3- HPLC (Método 6): R, = 4,97 min; LC- am¡no-L-fenilalanil]-[(3R)-3-h¡drox¡-L-leucil]-L- MS (Método 19): R, = 3,04 min, MS leucil^ ^-benciloxicarbonil-D-orniti -L-isoleucil- (ESlpos): m/z (%) = 744,2 (100) L-alotreonil-glicil-L-seril-L-serina [M+2H]2+, 1487,8 (90) [M+Hf, MS Rendimiento: 53 mg (74% de pureza, 59% del (ESlneg): m/z (%) = 1485,9 (100) [M-H] rendimiento teórico) a partir del compuesto del "; HR-TOF-MS: C74H112 13019 calculado ejemplo 424A (49 mg, 45 pmol) y compuesto 1486,8192, encontrado 1486,8167 del ejemplo 10A de acuerdo con el [M+H]+. procedimiento 13.

Rendimiento: 45 mg (60% de pureza, 36% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 230A (49 mg, 46 pinol) y compuesto del ejemplo 274A de acuerdo con el procedimiento 13, purificación de acuerdo con el método 45.

Ejemplo 459A: [(fenilsulfonil)(piridin-3-il)metil]carbamato de ter-butilo Se mezclan piridin-3-carbaldehído (5,36 g, 50 mmol), carbamato de ter-butilo (11 ,7 g, 100 mmol, 2 equivalentes), fenilsulfinato de sodio (20,36 g, 124 mmol, 2,48 equivalentes), ácido fórmico (1 ,89 mi, 2,30 g, 1 equivalente), metanol (55 mi) y agua (11 1 mi) y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 d. El producto precipita en forma de cristales incoloros que se recogen por filtración, se lava con agua y una pequeña cantidad de MTBE y se seca al vacío. Rendimiento: 4, 10 g (24% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 51 ): R, = 2,51 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 349,3 (100) [M+H]+. Ejemplo 460A: [(piridin-3-il)metilen]carbamato de /er-butilo Se seca carbonato de potasio (4,78 g, 34 mmol, 6 equivalentes) en caliente al vacío y se cubre con una capa de THF (70 mL). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 h, luego se deja enfriar y se filtra a través de una capa de celite. El filtrado se concentra y el residuo oleoso (1 ,33 g de producto crudo, cuant.) se somete a reacción sin purificación. Ejemplo 461 A: rac-freo-S-Kíer-butoxicarboni aminol-A^-ídifenilmetilenJ-S-piridin-S-il-alaninato de etilo La reacción se lleva a cabo basado en un método para la adición de enolatos de cobre a sulfoniliminas: L. Bernardi, A. Gothelf, R. G. Hazell, K. A. J rgensen, J. Org. Chem. 2003, 68, 2583-2591. El [(1 E)-fenilmetilen]carbamato de ter-butilo puede prepararse de acuerdo con la bibliografía: A. Klepacz, A. Zwierzak, Tetrahedron Lett. 2002 43; 1079-1080. Se proveen tamices moleculares 3 A recién activados, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitril)cobre (I) (179 mg, 0,48 mmol, 0,1 equivalente) y (R)-(+)-2-(2-(difenilfosfino)fenil)-4-fenil-2-oxazolina (329 mg, 0,53 mmol, 0,11 equivalentes) bajo argón, y se agrega THF abs. (41 mi). Luego se introduce (67 µ?, 49 mg, 0,48 mmol, 0,1 equivalente) a través de una pipeta. La mezcla se enfría a -20°C y, una vez alcanzada esta temperatura, se agregan N-(difenilmetilen)glicinato de etilo (1 ,29 g, 4,81 mmol) y el compuesto del ejemplo 459A (1 , 19 g, 5,77 mmol, 1 ,2 equivalentes). La mezcla se agita durante 16 h, dejándose alcanzar lentamente la temperatura ambiente. Luego se agrega gel de sílice (aproximadamente 15 g), y el solvente se separa por destilación al vacío. El residuo se somete a cromatografía con ciciohexano-acetato de etilo 9+1 (Biotage 40M con ZIF-SIM 35). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 1 ,85 g (95% de pureza, 77% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 51 ): R, = 3,55 min MS (ESlpos): m/z (%) = 474,3 (100) [M+H]+. Ejemplo 462 A: rac-freo-3-[(íer-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-3-il-alaninato de trifluoroacetato de etilo El compuesto del título del ejemplo 461A (350 mg, 0,74 mmol) se disuelve en acetonitrilo (9,33 mi) y se agregan 187 µ? de TFA (2,42 mmol, 3,3 equivalentes) y agua (187 pl, 10,4 µ????, 14 equivalentes) y la mezcla se deja en reposo a 4°C durante 16 h. Todos los componentes volátiles de la mezcla de reacción se separan por destilación al vacío, y el residuo se purifica por cromatografía (método 34). Rendimiento: 366 mg (92% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,03 min. LC-MS (Método 22): Rt = 2,32 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 310,0 (80) [M+H]+. HR-TOF-MS: C15H24N304 calculado 310, 1762, encontrado 310, 1767 [M+H]\ Ejemplo 463A: rac-rreo-3-[(rer-butoxicarbonil)am¡no]-/V2-(benciloxi)carbonilamino-3-piridin-3-il-alaninato de etilo El compuesto del ejemplo 462A (366 mg, 0,68 mmol) y benciloxicarbonilsuccinimida (209 mg, 0,82 mmol, 1 ,2 equivalentes) se disuelven en 5 mi de diclorometano-agua (4+1 ), y la mezcla se enfría a 0°C. Bajo agitación vigorosa, se agregan bicarbonato de sodio (86 mg, 1 ,03 mmol, 1 ,5 equivalentes) y bromuro de tetrabutilamonio (11 mg, 34 pmol, 0,05 equivalentes), y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. La fase orgánica se separa, se lava con NaCI conc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se somete a cromatografía (método 34). Rendimiento: 314 mg (84% de pureza, 0,60 mmol, 88% del rendimiento teórico) del compuesto del título. Rf = 0,076 (CyHex-EtOAc 9+1 ). HPLC (Método 54): R, = 4,33 min (diasterómero eritro) y 4,52 min (diasterómero treo). LC-MS (Método 19): R, = 2,71 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 409,3 (30) [M+H]\ isómero eritro y R, = 2,75 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 409,0 (70) [M+H]+ isómero treo). 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d (ppm) = 0,71-0,86 (m, 6H), 1 ,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,34 (s, 9H), 1 ,59 (m, 1 H), 3,70 (ddd, J = 3,4, J1 = f = 10,3 Hz, 1 H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 3,4, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1 H). HR-TOF-MS: C2iH33N206 calculado 409,2334, encontrado 409,2329 [M+H]+. Ejemplo 464A: (S^-S-^íer-ButoxicarbonilJaminoj- ^-íbenciloxiJcarbonilamino-S-piridin-S-il-L-alanina El compuesto del título del ejemplo 463A (314 mg, 0,56 mmol) se disuelve en una mezcla de THF-agua (2+1 , 17 mi) a 0°C, se agrega hidróxido de litio monohidrato (25 mg, 0,59 mmol, 1 ,1 equivalentes), y la mezcla se agita a 0°C durante 3 h. El THF luego se separa por filtración, y el residuo acuoso se liofiliza y luego se purifica por cromatografía (método 44). El producto se separa por cromatografía en una fase quiral de acuerdo con el método 58. Los enantiómeros del diasterómero treo y los del diasterómero minoritario eritro se obtienen por separado. El e.e. del isómero principal (compuesto del título) después de la cromatografía quiral se determina por el método 59, y es 100%. El rendimiento del compuesto del título es 113 mg (38% del rendimiento teórico basado en el compuesto de partida 463A). HPLC (Método 6): R, = 3,53 min. HPLC quiral (Método 59): Rt = 4,71 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,85 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 416,2 (100) [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = 414, 1,2 (100) [M-H] \ HR-TOF-MS: C21H26N306 calculado 416,1817, encontrado 416,1808 [M+H]+. Ejemplo 465A: (3R)-3-[(fer-butoxicarbonil)amino]-N2-(benciloxi)carbonilamino-3-pirid¡n-3-il-L-alaninato de pentafluorofenilo El compuesto del ejemplo 464A (63 mg, 1 19 pmol) y pentafluorofenol (24 mg, 131 pmol, 1 ,1 equivalentes) se disuelven en diclorometano (0,8 mi) a temperatura ambiente, luego se agrega EDCI (25 mg, 131 µ????, 1 ,1 equivalentes), y la mezcla se deja en reposo en un refrigerador durante aproximadamente 12 h. El solvente a continuación se separa por destilación al vacío, y el residuo se purifica por cromatografía (método 44). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 47 mg (51 % del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. HPLC (Método 54): R, = 4,49 min. LC-MS (Método 19): R, = 2,74 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 582,2 (40) [M+H]+. HR-TOF-MS: Cz HzsNaOeFs calculado 582,1659, encontrado 582,1647 [M+H]\ Los compuestos 466A-470A enumerados en la siguiente tabla se prepararon por los procedimientos indicados a partir de los materiales de partida indicados. bistrifluoroacetato de [(3/?)-/^-(Benciloxicarbonil)-3-{(íer-butoxicarbonil)amino}- HPLC (Método 6): R, = 3,42 min; LC-MS 3-(piridin-3-il)-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L- (Método 19): R, = 1 ,75 min, MS leuc¡l-D-argin¡l-L-isoleucil-L-alotreon¡l-glic¡l-[(3f?)- (ESlpos): m/z (%) = 652,1 (100) 3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina [M+2H]2+, 1302,7 (5) [M+H]+; MS Rendimiento: 51 mg (49% del rendimiento (ESlneg) m/z (%) = 1300,7 (100) [M-H]"; teórico) a partir del compuesto del ejemplo 3A HR-TOF-MS: calculado (76 mg, 68 µ????) y 465A de acuerdo con el 1302,6689, encontrado 1302,6661 procedimiento 10, purificación de acuerdo con el [M+H]\ método 45 bistrifluoroacetato de [(3 )-? *- (Benciloxicarbonil)-3-amino-3-(piridin-3-il)-L- HPLC (Método 6): R, = 3,12 min; LC-MS alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L- (Método 52): R, = 0,91 min, MS isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3R)-3-hidroxi-L- (ESlpos): m/z (%) = 602,0 (100) asparaginil]-L-serina [M+2H]2+, 1202,7 (5) [M+H]+, MS Rendimiento: 52 mg (cuant.) como un sólido (ESlneg): m/z (%) = 1200,8 (100) [M-H]"; incoloro a partir de 51 mg del compuesto del HR-TOF-MS: C53H84N15017 calculado ejemplo 466A de acuerdo con el procedimiento 1202,6165, encontrado 1202,6160 2, producto crudo sometido a reacción sin [M+H]+. purificación.

Realizaciones Ejemplificativas Ejemplo 1 Bistrifluoroacetato de C1 "-A/^-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arg¡nil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-aspara serina El grupo protector se elimina del péptido protegido con benciloxicarbonilo (ejemplo 53A, 1 ,5 mg, 0,89 µ????) en dioxano y en TFA aq. 0,1% (1 mi, 10 equivalentes) por hidrogenólisis de acuerdo con el procedimiento 4 después de 1 h. Se obtienen 1 ,3 mg (96,6% del rendimiento teórico) de producto después de la purificación fina por HPLC preparativa (método 26). Como alternativa, la amina (ejemplo 1) se separa del compuesto del ejemplo 58A (13,0 mg, 8,47 pmol) después de la ruptura por hidrogenólisis del éster (procedimiento 4) en metanol (5 mi) usando ácido clorhídrico 0,1 N (508 µ?, 1 ,9 mg, 50,79 pmol, 6 eq.). Después de la cromatografía (método 26), se aislan 12,0 mg (93,5% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 9) Rt = 14,73 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,71 min; MS (ESlpos): miz (%) = 1288 (3) [M+H]\ 644 (100) [M+ 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1286 (50) [M - Hf, 642 (38) [M - 2H]2~, 1332 (100). HR-TOF-MS (Método 24): C60H103Ni6O15 [M+H]+ encontrado 1287,7810, calculado 1287,7784.

Ejemplo 2 Bistrifluoroacetato de C'^'-W^-lactama de D-Leucil-L-leucil-[(3f?)-3-amino-L-fen¡lalanil]-[(3f?)-3-h¡droxi-L-leuc¡l]- El compuesto del título se prepara a partir del péptido protegido con benciloxicarbonilo (ejemplo 73A, 33,0 mg, 21 ,89 prnol) después de la hidrogenólisis de éster (procedimiento 4) en metanol (10 mi) y ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (219 µ?, 0,8 mg, 21 ,89 µ????, 1 eq.). La purificación fina se lleva a cabo por HPLC preparativa (método 26) y se aislan 18,1 mg (56,1% del rendimiento teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 14,15 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,52 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1259 (5) [M+H]+, 630 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1257 (100) [M - H]~, 628 (28) [M - 2H]2\ HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1259,7454, calculado 1259,7471. Ejemplo 3 Bistrifluoroacetato de C1 "-/v^-lactama de [3-fe -Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-ornitil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparagi serina El compuesto del título se prepara a partir del péptido protegido con benciloxicarbonilo (ejemplo 81 A, 20,0 mg, 13,21 µ????) después de la hidrogenólisis de éster (procedimiento 4) en metanol (10 mi) y ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (198 µ?, 0,7 mg, 19,8 µ?t???, 1 ,5 eq.). La purificación fina se lleva a cabo por HPLC preparativa (método 26), y se aislan 17,9 mg (91 ,9% del rendimiento teórico) de producto. HPLC (Método 9) R, = 15,51 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,57 min; MS (ESlpos): m/z (%) = 1245 (13) [M+H]+, 623 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1243 (100) [M - H]~. HR-TOF-MS (Método 24): [M+H]+ encontrado 1245,7560, calculado 1245,7566. Ejemplo 4 Bistrifluoroacetato de C1 "-/s -lactama de [3-íer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3/?)-3-amino- 0-metil-L-tirosil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[^ hidroxi-L-asparag¡nil]-L-serina El compuesto del ejemplo 112A (23 mg, 14,5 pmol) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento 5. Después de la purificación por cromatografía por medio de HPLC preparativa (método 43) se obtienen 17 mg (75% del rendimiento teórico) de producto por secado por congelamiento. HPLC/UV-Vis (Método 5): R, = 3,69 min. HPLC/UV-Vis (Método 4): R, = 3,95 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,71 min; MS (ESlpos.): m/z {%) = 667 (100) [M + 2H]2\ 1333 (2) [M+H]+; MS (ESlneg.): m/z (%) = 1331 (100) [M - H]_. Ejemplo 5 Tristrifluoroacetato de C' ^-A^^-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-4-(dimetilaminofenil)-L-alanil]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-¡soleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 128A (105 mg, 66% de pureza, 41 µ?t???) se disuelve en TFA 30% en diclorometano (4 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla luego se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía (método 44 con gradiente modificado: 0-2 min 10% B, pendiente, 38 min 60% B). Se obtienen 49 mg (29 µp???, 70% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 7): R, = 3,62 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,72 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 450,0 (100) [M + 3H]3+, 674,4 (40) [M + 2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C62H108 i7O16 [M+H]+ calculado 1346,8155, encontrado 1346,8130. Ejemplo 6 Tristrifluoroacetato de C1 "-/V^-lactama de [3-Trimetilsilil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-4-(dimet¡lam¡nofenil)-L-alanil]-[(3R)-3-hidrox¡ alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparagin¡l]-L-serina El compuesto del ejemplo 133A (126 mg, 82 pmol) se disuelve en TFA 30% en diclorometano (4 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla luego se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía (método 44 con gradiente modificado: 0-2 min 10% B, pendiente, 38 min 60% B). Se obtienen 78 mg (46 pmol, 56% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 7): R, = 3,69 min. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,66 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 682,3 (100) [M + 2H]2\ 1364, 1 (2) [M+Hf. HR-TOF-MS (Método 24): C61H108N17O16Si [M+H]+ calculado 1362,7924, encontrado 1362,7949. Ejemplo 7 Bistrifluoroacetato de C , ,-/V3-3-lactama de D-Fenilalanil-L-fenilalanil-[(3R)-3-amino-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leuc¡l]-L-leucil-D-arg¡n¡l-L-¡soleucil-L-alotreon El compuesto buscado se prepara a partir del compuesto del ejemplo 144A (0,3 mg, 0,20 µ?t???) como se describe en el procedimiento 1. Después de la purificación fina por cromatografía en gel (método 45, eluyente: metanol), se aisla 0, 1 mg (23,3% del rendimiento teórico) de producto. HPLC (Método 12): R, = 5,74 min. LC-MS (Método 18): R, = 1 ,57 min, MS (ESlpos.): m/z (%) = 1268 (2) [M+H]+, 634 (100) [M + 2H]2+; MS (ESlpos.): m/z (%) = 1266 (50) [M - H]", 632 (22) [M - 2H]2", 1312 (100) [M - H + HC02H]\ MALDI-MS (Método 25): C58H92 16016 [M+H]+ calculado 1267,68, encontrado 1267,65. Ejemplo 8 Bistrifluoroacetato de C1 "-/V^-lactama de [3-fer-Butil-D-alan¡IH3-fer-Butil-L-alanilH(3R)-3-am¡no-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-!eucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glic El compuesto del ejemplo 233A (4 mg, 3 pmol) se disuelve en metanol (1 mi). Se agregan 17 µ? de ácido clorhídrico 1 M y paladio-carbón 10% (2 mg) y la mezcla se hidrogena bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se filtra para eliminar el catalizador y se concentra. Después de la purificación por cromatografía (método 44) se obtienen 2,2 mg (1 ,5 mol 53% del rendimiento teórico) del compuesto del título. HPLC (Método 5): R, = 4,45 mín. LC-MS (Método 20): R, = 1 ,45 mín, MS (ESlpos): m/z (%) = 631 ,1 (100) [M+2H]2+, 1260,9 (3) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): calculado 1260,7675, encontrado 1260,7670 [M+H]+. Ejemplo 9 Tristrifluoroacetato de (^ "-A/^-lactama de [3-íer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glic¡l-[3-(3-piridil)-L-alanil]-L-serina De acuerdo con el método para preparar el compuesto del ejemplo 233A se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 4 mg (32% del rendimiento teórico) a partir del compuesto del ejemplo 226A (12 mg, 13 µ?t???). HPLC (Método 5): R, = 3,60 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,43 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 661 ,5 (100) [M+2H]2+, 1321 ,8 (10) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C64H1o5N16014 calculado 1321 ,7991 , encontrado 1321 ,7955 [M+Hf. Ejemplo 10 Bistrifluoroacetato de C1 "-/V^-lactama de [3-íer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-gl¡cil-L-fenilal^ El compuesto del ejemplo 235A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 1 h, y el producto se purifica de acuerdo con un método 44 modificado (gradiente: 0 min 25 % B, pendiente, 35-38 min 35% B). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 10 mg (50% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,41 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,57 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 661 ,1 (100) [M+2H]2\ 1320,8 (5) [M+Hf; MS (ESlneg): m/z (%) = 1318,6 (90) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C^H^eN^O^ calculado 1320,8039, encontrado 1320,8042 [M+H]+. Ejemplo 11 Bistrifluoroacetato de C1 "-A -lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-íer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[L-treoni El compuesto del ejemplo 236A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 30 min, y el producto se purifica de acuerdo con el método 44. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 3 mg (27% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,73 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,53 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 638,0 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C6oHi03Ni5Oi5 calculado 1274,7831 , encontrado 1274,7827 [M+H]\ Ejemplo 12 Bistrifluoroacetato de C1 -N3 3-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[(3f?)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-alotreonil-L-serina El compuesto del ejemplo 237A (47 mg, 24 µ?t???) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 30 min, y el producto se purifica de acuerdo con el método 44. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 21 mg (57% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,43 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,52 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 638,1 (100) [M+2H]2+: MS (ESlneg): m/z (%) = 1273,6 [M] \ HR-TOF-MS (Método 24): CeoH^N^O^ calculado 1274,7831 , encontrado 1274,7800 [M+H]+. Ejemplo 13 Bistrifluoroacetato de -lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-argin¡l-L-isoleucil-L-alotreonil-glic El compuesto del ejemplo 238A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 30 min, y el producto se purifica de acuerdo con el método 44. Una purificación fina adicional luego se lleva a cabo: columna: Waters Symmetry-Prep™ C-18, 7 µ?t?, 300 mm x 19 mm; eluyente A: agua + 0,05% TFA, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% TFA: velocidad de flujo: 10 ml/min; A:B 65/35 ¡socrático. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 8 mg (20% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,71 min. LC-MS (Método 19): R, = 1 ,49 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 623,2 (100) [M+2H]2+. HR-TOF-MS (Método 24): C59H101N15O14 calculado 1244,7726, encontrado 1244,7748 [M+H]\ Ejemplo 14 Bistrifluoroacetato de C1 "-A/^-lactama de [3-fer-Butil-D-alan¡l]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3f?)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleuc¡l-L-seril-glic¡l-[(3S)-3-hi asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 239A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 1 h, y el producto se purifica de acuerdo con el método 44. Una purificación fina adicional luego se lleva a cabo: columna: Waters Symmetry-Prep™ C-18, 7 µ??, 300 mm x 19 mm; eluyente A: agua + 0,05% TFA, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% TFA: velocidad de flujo: 10 ml/min; A:B 65/35 isocrático. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 9 mg (6 pmol, 35% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,63 min. LC-MS (Método 19): R, = 1,43 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 643,7 (100) [M+2H]2+, 1289,8 (10) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): C59H10iN16O16 calculado 1289,7576, encontrado 1289,7578 [M+H]+. Ejemplo 15 bis-trifluoroacetato de C1 "-A/^-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3f?)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-L-asparagi El compuesto del ejemplo 240A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 1 h, y el producto se purifica varias veces de acuerdo con el método 44. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 1 ,1 mg (6 µ????, 3,5% del rendimiento teórico). HPLC (Método 5): R, = 3,41 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,90 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 645 (100) [M+2H]2+, 1288 (10) [M+H]+. HR-TOF-MS (Método 24): CeoH^aN^ds calculado 1287,7784, encontrado 1287,7786 [M+H]+. Ejemplo 16 Bistrifluoroacetato de C1 "-A/^-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]-[(3f?)-3-amino-L-fenilalanil] (3/?)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-h asparaginil]-L-alanina El compuesto del ejemplo 253A se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 2 mi de la solución de reactivo durante 1 h, y el producto se purifica de acuerdo con el método 44. El producto se somete a purificación fina de acuerdo con una variante del método 34 (uso de eluyente A:eluyente B 3:2; ¡socrático en lugar del gradiente). Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 22 mg (36% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,43 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,90 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 645 (100) [M+2H]2+, 1288 (60) [M+Hf; MS (ESlneg): m/z (%) = 1286 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): CeoH^N^O^ calculado 1287,7784, encontrado 1287,7800 [M+H]+. Ejemplo 17 Bistrifluoroacetato de C1 "-/v^-lactama de [3-íer-Butil-D-alan¡l]-[3-íer-but¡l-L-alanil]-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-h¡droxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-D-alan¡l-[(3S)-3-hidroxi-L^ asparaginil]-L-serina El compuesto del ejemplo 267A (34 mg de producto crudo, aproximadamente 6 µ????) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 2 con 1 mi de la solución de reactivo durante 30 min. El producto se obtiene puro por cromatografía dos veces de acuerdo con el método 33. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 6 mg (65% del rendimiento teórico). HPLC (Método 6): R, = 3,42 min. LC-MS (Método 22): R, = 2,90 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 660 (100) [M+2H]2\ 1317,8 (10) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 1315,8 (100) [M-H]\ HR-TOF-MS (Método 24): C61H105N16O16 calculado 1317,7889, encontrado 1317,7892 [M+H]+. Los compuestos 19-44 mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con los procedimientos indicados a partir de los materiales de partida indicados.

H3C 2 TFA CH, bistrifluoroacetato de C' "-A ^-lactama de [3-íer-But¡l-D-alan¡l]-[3-íer-butil-L-alanil]- HPLC (Método 6): R, = 3,44 min; LC-[(3R)-3-am¡no-L-fenilalan¡l]-[(3 ?)-3-h¡droxi- MS (Método 19): R, = 1 ,67 min, MS L-leucil]-L-leucil-D-argin¡l-L-¡soleucil-L-seril- (ESlpos): m z (%) = 624,0 (100) glicil-L-seril-L-serina [M+2H]2\ 1246,8 (5) [M+H]+, MS Rendimiento: 13 mg (54% del rendimiento (ESlneg): m/z {%) = 1244,8 (80) [M-H]", teórico) a partir del compuesto del ejemplo 1290,8 (100) [M+HCOOJ; HR-TOF-436A (23 mg, 16 pmol) de acuerdo con el MS: calculado procedimiento 2, purificación de acuerdo 1246,7518, encontrado 1246,7500 con una variación del método 44 [M+H]+. (pendiente sólo hasta 60% acetonitrilo). tristrifluoroacetato de C1 "-/V^-lactama de [3-fer-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]- HPLC (Método 6): R, = 3,23 min; LC-[(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3/?)-3-hidroxi- MS (Método 19): R, = 1 ,45 min, MS L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L- (ESlpos): m/z (%) = 425,4 (100) alotreonil-glicil-[(2S)-2,4-diaminobutiril]-L- [M+3H]3+, 637,6 (50) [M+2H]2+, 1273,9 serina (5) [M+H]+, MS (ESlneg): m/z (%) = Rendimiento: 7 mg (10% del rendimiento 1273, 1 (70) [M-H] \ 1318, 1 (100) teórico) a partir del compuesto del ejemplo [M+HCOOT; HR-TOF-MS: 444A (75 mg, 46 µ????) de acuerdo con el C6oHio5 i601 calculado 1273,7991 , procedimiento 4, purificación múltiple de encontrado 1273,8020 [M+H]+. acuerdo con una variación del método 44 (pendiente sólo hasta 55% acetonitrilo). bistrifluoroacetato de C* ''-/V^-lactama de [3-ier-Butil-D-alanil]-[3-fer-butil-L-alanil]- [(3R)-3-amino-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi- HPLC (Método 6): R, = 3,42 min; LC- L-leucil]-L-norvalil-D-arginil-L-isoleucil-L- MS (Método 51 ): R, = 2, 15 min, MS alotreonil-glicil-L-seril-L-serina (ESlpos): m/z (%) = 624,6 (100) Rendimiento: 54 mg (27% del rendimiento [M+2H]2+, 1246,9 (1 ) [M+H]+; HR-TOF-teórico) a partir del compuesto del ejemplo MS: C58H 100N15O15 calculado 446A (54 mg, 37 µ?t???) de acuerdo con el 1246,7518, encontrado 1246,7549 procedimiento 2, purificación de acuerdo [M+H]+. con una variación del método 44 (pendiente sólo hasta 60% acetonitrilo).

B. Evaluación de la actividad fisiológica El efecto in vitro de los compuestos de la invención puede demostrarse en los siguientes ensayos: Determinación de la concentración inhibitoria mínima (MIC) La MIC se determina en la prueba de dilución líquida de acuerdo con los lineamientos de NCCLS. Los cultivos de toda la noche de Staphilococcus aureus 133, Enterococcus faecalis 27159, E. faecium 4147 y Streptococcus pneumoniae G9a se incuban con las sustancias de prueba descritas en una serie de dilución 1 :2. La determinación de MIC se conduce con un recuento celular de 105 microbios por mi en medio Isosensitest (Difco, Irvine/EE.UU.), con la excepción de S. pneumoniae, que se evalúa en caldo BHI (Difco, Irvine/EE.UU.) con suero bovino 10% con un recuento celular de 106 microbios por mi. Los cultivos se incuban a 37°C durante 18-24 horas, S. pneumoniae en la presencia de C02 10%. La MIC se define como la concentración más baja de cada sustancia a la cual no se observa ningún crecimiento bacteriano visible. Los valores MIC se informan en g/ml. Los datos representativos de la actividad in vitro de los compuestos de la invención se presentan en la Tabla A: Tabla A La conveniencia de los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones por bacterias se puede demostrar en el siguiente modelo en animales: Infección sistémica con Staphilococcus aureus 133: Se cultivan células de S. aureus 133 durante la noche en caldo BHI (Oxoid, Nueva York/EE.UU.). El cultivo de toda la noche se diluye 1 :100 en caldo BHI fresco y se incuba durante 3 horas. Las células que luego están en la fase de crecimiento logarítmico se separan por centrifugación y se lavan dos veces con solución amortiguadora salina fisiológica. Luego se ajusta fotométricamente una suspensión de células en salina hasta una extinción de 50 unidades. Después de un paso de dilución (1:15), esta suspensión se mezcla 1 :1 con una solución de mucina 10%. Se administran 0,25 mi de esta solución de infección por vía intraperitoneal por 20 g de ratón (equivalent a 1 106 microbios/ratón). La terapia tiene lugar por vía intraperitoneal o intravenosa 30 minutos después de la infección. Para el experimento de infección se usan ratones CFW1 hembra. La supervivencia de los animales se registra por 6 días. Las propiedades de los compuestos de la invención con relación a la tolerabilidad renal se pueden demostrar en el siguiente modelo de animales: Modelo en ratón para determinar los efectos nefrotóxicos: Los efectos secundarios nefrotóxicos de los nonadepsipéptidos se analizan mediante exámenes histopatológicos de los ríñones en ratones luego de una administración múltiple de una dosificación particular. Para tal fin, 5-6 animales recibieron tratamiento todos los días ya sea por vía intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.) con sustancias que se disuelven en solución acuosa o con la adición de Solutol. Los efectos nefrotóxicos se determinan mediante evaluación por microscopía óptica de secciones en parafina teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) de los ríñones. Opcionalmente se conduce una reacción de 'ácido periódico de Schiff (PAS) para visualizar mejor las glucoproteínas. Los efectos nefrotóxicos se especifican de manera semicuantitativa para cada animal como severidades de la basofilia tubular y presencia de degeneración/regeneración (severidades: 0 = ningún efecto; 1 = efecto mínimo; 2 = efecto ligero; 3 = efecto moderado; 4 = lesiones severas). Se calcula la severidad promedio de la degeneración/regeneración tubular así como la incidencia (número de animales afectados) para cada grupo o derivado de animales. Asimismo, más allá de ello se enumeran los cambios renales, tal como dilatación tubular así como necrosis y la acumulación de material necrótico.

Modelo en rata para determinar los efectos nefrotóxicos: Los efectos secundarios nefrotóxicos de los nonadepsipéptidos se analizan mediante exámenes histopatológicos de los ríñones en ratas luego de una administración múltiple de una dosificación particular. Para tal fin, 5 animales reciben tratamiento todos los días por vía intravenosa (i.v.) con sustancias que se disuelven en solución salina o solución de lactato de Ringer. Los efectos nefrotóxicos se determinan mediante evaluación por microscopía óptica de secciones en parafina teñidas con hematoxílina y eosina (H&E) de los ríñones. Opcionalmente se conduce una reacción de 'ácido periódico de Schiff (PAS) para visualizar mejor las glucoproteínas. Los efectos nefrotóxicos se especifican de manera semicuantitativa para cada animal como severidades de la basofilia tubular y presencia de degeneración/regeneración (severidades: 0 = ningún efecto; 1 = efecto mínimo; 2 = efecto ligero; 3 = efecto moderado; 4 = lesiones severas). Se calcula la severidad promedio de la degeneración/regeneración tubular así como la incidencia (número de animales afectados) para cada grupo o derivado de animales. Asimismo, más allá de ello se enumeran los cambios renales, tal como dilatación tubular así como necrosis y la acumulación de material necrótico. Principio de la determinación de la fracción libre por medio de Transil: El método que aquí se describe para determinar la fracción libre (fu) de una sustancia de prueba se divide en 2 partes: a) Determinación de la relación de distribución de Transil®/solución amortiguadora (MAsoiuctón amortiguadora) por incubación de la sustancia de prueba en una dispersión de Transid-solución amortiguadora (pH 7,4) y subsiguiente determinación de la concentración en la dispersión y en el sobrenadante de solución amortiguadora. b) Determinación de la relación de distribución de Transil®/plasma (MApiasma) por incubación de la sustancia de prueba en una dispersión de Transil®-plasma y subsiguiente determinación de la concentración en la dispersión y en el plasma. El cociente de las dos relaciones de distribución permite obtener fu. En el caso de sustancias de gran unión a proteínas, el plasma habitualmente se diluye con solución amortiguadora fosfato isotónica (pH 7,4) y luego suspende con Transil®. La determinación de fu' (fracción libre en plasma diluido) en esta solución diluida de proteínas tiene lugar de manera análoga a la determinación de fu. La fracción libre en plasma no diluido se calcula a partir de fu' y el factor de dilución. Con relación a este método, compárese también: Schuhmacher, Joachim; Kohlsdorfer, Christian; Buehner, Klaus; Brandenburger, Tim; Kruk, Renate, "High-throughput determination of the free fraction of drugs strongly bound to plasma proteins." Journal of Pharmaceutical Sciences 2004, 93, 816-830. Determinación de la afinidad de membrana de una sustancia de prueba después de la distribución entre Transil® y solución amortiguadora ( Aso,uci0n amortiguadora): Todas las incubaciones se conducen en recipientes de vidrio adecuados, por ejemplo viales de vidrio, tubos de ensayo tapón esmerilado. El volumen total habitualmente es 0,5-5 mi y el volumen de Transil® es de 10-100 µ?. Si se espera que las afinidades de membrana sean altas, la dispersión de Transil® se puede diluir hasta 20 veces con solución amortiguadora de fosfato a pH 7,4, por ejemplo PBS de Dulbecco. La solución amortiguadora de fosfato a pH 7,4 se provee en los recipientes de incubación, y el Transil® se introduce mediante pipeteado después de un mezclado exhaustivo. La sustancia de prueba se pipetea a una concentración de, por ejemplo, 200 ng/ml, n = 6. La proporción de solvente orgánico debería ser <2%. Las mezclas se incuban a temperatura ambiente durante 30 min, por ejemplo sobre un miniagitador a un ángulo de aproximadamente 45°, a 400 rpm aproximadamente. Con el fin de determinar el valor de 100%, se retira al menos una alícuota de, por ejemplo, 100 µ?, y la mezcla restante se centrifuga 1800 g aproximadamente durante 10 min aproximadamente. Se retiran al menos 2 alícuotas (por ejemplo de 100 µ?) del sobrenadante de cada muestra para la determinación de la concentración. Determinación de MAplasma en plasma no diluido o diluido: El volumen total de incubación y el volumen agregado de Transil® dependen de la fracción libre esperada. El volumen total habitualmente es de 0,5-1 mi y el volumen de Transil® es de 10-100 pl. Si las fracciones libres son muy bajas, se diluye el plasma de la especie a investigar con solución amortiguadora isotónica, pH 7,4, por ejemplo 10-400 veces, y luego se agrega Transil®. El subsiguiente procedimiento tiene lugar como se describió previamente para la determinación de los valores de MAS0|UC¡ón amortiguadora* Principio de la determinación de la fracción libre por medio de ultrafiltración: El plasma de la especie a investigar se filtra a través de una membrana semipermeable. Se mide la concentración de la sustancia en el filtrado y se calcula la fracción libre fu a partir de la misma. Se usa el sistema de micropartición Centrifree de Millipore/Amicon. Las membranas de ultrafiltración tienen un valor de corte de 30.000 Da. Se le añade 1 mi de plasma con la sustancia a una concentración de 1 g/ml aproximadamente. La proporción de solvente debería ser < 2%. Después de incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el plasma es pipeteado en el sistema de ultrafiltración y se centrifuga a 1800 g durante 10 minutos. Se mide la concentración de sustancia en el ultrafiltrado (Cu; concentración de sustancia no unida) y en el plasma antes de la centrifugación (C; concentración total de sustancia). La fracción libre se calcula de acuerdo con la fórmula: fu (%) = CJC *100. Determinación de la estabilidad química en solución acuosa ligeramente alcalina: Se disuelven 0,3 mg de la sustancia de prueba en una mezcla de 0,25 mi de acetonitrilo, 0,25 mi de DMSO y 0,5 mi de solución amortiguadora de pH 7,8 (que consiste de 111 mg (1 mmol) de cloruro de calcio, 7,91 g (100 mmol) de bicarbonato de amonio, 100 mi de acetonitrilo a 1000 mi) y se dejó en reposo a temperatura ambiente. Se tomó una alícuota de 5 µ? de la solución una vez por hora y se analizó por HPLC (método 57). La concentración del compuesto de prueba en el tiempo 0 h, indicada por la absorción UV (IE), se define como el 100%, y se observa la disminución en el tiempo. Al mismo tiempo, se observa el incremento en el producto de degradación del anillo abierto. Este ensayo proporcionó los resultados que se muestran en las figuras 1-5. A partir de las curvas resulta evidente que los compuestos de la invención son distintivamente más estables en solución acuosa alcalina que la lisobactina. C. Ejemplos de realizaciones de composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta: 212 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm. Producción: La mezcla de ingrediente activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP en agua al 5% (m/m). Los gránulos se secan y luego se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime usando una prensa de tabletas convencional (véase antes por el formato de la tableta). Se usa una fuerza de compresión de 15 kN como lineamiento para la compresión. Suspensión que se puede administrar por vía oral: Composición: 1000 mg del compuesto del ejemplo 1 , 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantán, F C, Pennsilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral son equivalentes a una dosis única de 100 mg del compuesto de la invención. Producción: Se suspende el Rhodigel en etanol y se agrega el ingrediente activo a la suspensión. El agua se agrega bajo agitación. La mezcla se agita por aproximadamente 6 horas hasta que se completa la dilatación del Rhodigel. Solución que se puede administrar por vía intravenosa: Composición: 100-200 mg del compuesto del ejemplo 1 , 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para inyecciones. Producción: El compuesto del ejemplo 1 se disuelve junto con polietilenglicol 400 en el agua con agitación. La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poro: 0,22 pm) y se coloca baja condiciones de asepsia en botellas de infusión esterilizadas con calor. Estas últimas se cierran con tapones de infusión y tapas a presión.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula donde representa 2-met¡lprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-¡lo, 2,2-d¡metilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, representa hidrógeno, C C4-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heteroarílmetilo de 5 ó 6 miembros, donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarílmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, C^C^alcoxi, CVd-alquilamino, hidroxicarbonilo, d-C4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, VCralquilaminocarbonilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros que se une a través de nitrógeno, representa CpCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarílmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsílilmetílo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidín-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independíente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, CrGi-alquilamino, hidroxicarbonilo, d-C4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C Gr alquilaminocarbonilo, representa CrC6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cícloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsílilmetílo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropírimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, CrC4-alquilamino, hidroxicarbonilo, C C^alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C C -alquilaminocarbonilo, representa CrCValquilo, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino, [amino-(imino)metil]amino, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, representa d-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cícloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C^^-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrC -alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C C4-alquilaminocarbonilo, representa CrC6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalqu¡lmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetiló pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVC^alquilo, C1-C4-alcoxi, (-VCt-alquilamino, hidroxicarbonilo, C C4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C C4-alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-c¡cloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetiló de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropir¡midin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetiló pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C|-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, CVGi-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrC4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C1-C4-alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetiló de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-amino-1 -hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C1-C4-alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C1-C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-te-trahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, CVCt-alquilamino, hidroxicarbonilo, d-C^alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C1-C4- alquilaminocarbonilo, R1 representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalqu¡lmet¡lo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2- (C C -alqu¡lamino)-2-oxoetilo o 2-(C -C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcox¡, CrC4-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrC4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y 'C1-C4- alquilaminocarbonilo, o una de las sales de los mismos, los solvatos de los mismos o los solvatos de las sales de los mismos, excepto un compuesto de fórmula en donde R1 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-d¡metilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-d¡metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 1 ,3-tiazol- 4-ilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo y metoxi, y R12 representa hidrógeno o metilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R10 representa CVCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros, trimetilsililmetilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2- (Ci-C -alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(Ci-C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVC-alquilamino, hidroxicarbonilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y C1-C4- alquilaminocarbonilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, R2 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, representa C C4-alquilo, fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, donde fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, d-C -alquilo, C,-C -alcox¡ y CrQ-alquilamino, representa Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilmet¡lo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, y donde cicloalquilmetilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, CV C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (VC-alquilamino, hidroxicarbonilo, CrCi-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y d-Q-alquilaminocarbonilo, representa Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVC -alquilo, CVC4-alcoxi y CrC4-alquilamino, representa C C6-alquilo, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirim¡din-2-¡lamino, [amino-(imino)metil]amino, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, representa CVCe-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, CVC4-alquilo, CVCValcoxi y d-CValquilamino, representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo, heteroarilmetilo de 5 ó 6 miembros o trimetilsililmetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, y donde cicloalquilmetilo, bencilo y heteroarilmetilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C C4-alquilo, CrCj-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, hidroxicarbonilo, CVC-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y CVC-alquilaminocarbonilo, representa hidrógeno, CVCValquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsililmetilo o 2-amino-2-oxoetilo, donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino y mercapto, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C -C4-alquilo, C C4- alcoxi y CrC^alquilamino, R10 representa hidrógeno, CrCValquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsililmetilo, 2- amino-2-oxoetilo, 2-amino-1 -hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)(hidroxi)metilo, 2-(C C4-alquilamino)-2-oxo-etilo o 2-(Ci-C4-alquilamino)-1 -hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C<|-C4-alquilo, C^-C4- alcoxi y CrC4-alquilamino, R11 representa metilo o etilo, donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin- 2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo, o los solvatos de las sales del mismo, excepto los compuestos de fórmula (la), en donde R1 representa 2-met¡lprop-1 -ilo, 2,2-dimetilprop-1 -ilo, 2,2-dimetilbut-1 -ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, R2 representa 2-metilprop-1 -ilo, 2,2-dimetilprop-1 -ilo, 2,2-dimetilbut-1 -ilo, trimetilsililmetilo, bencilo, 2-piridilmetilo o 3-piridilmetilo, donde bencilo, 2-piridilmetilo y 3-piridilmetilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, y R12 representa hidrógeno o metilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsílilmetilo o bencilo, donde bencilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y metilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque R3 representa fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, donde fenilo, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C4- alquilo, d-Gt-alcoxi y CrCi-alquilamino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque R10 representa C C6-alqu¡lo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo, trimetilsílilmetilo, 2-amino-2- oxoetilo, 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, (aminosulfonil)-(hidroxi)metilo, 2-(C1-C4- alquilamino)-2-oxoetilo o 2-(C1-C4-alquilamino)-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, mercapto, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, y donde cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alqu¡lo, C-|-C - alcoxi y CpC -alquilamino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa 2,2-dimet¡lprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3- piridilmetilo, R2 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbuM-ilo, trimetilsililmetilo o 3- piridilmetilo, R3 representa CVC4-alqu¡lo, 3-piridilo o fenilo, donde 3-piridilo o fenilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, metoxi, dimetilamino y dietilamino, R4 representa -CH(OH)-CrC5-alquilo o -CH(OH)fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, d-C4-alqu¡lo, Ci-C4-alcoxi y (_ ?4- dialquilamino, R5 representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo o trimetilsililmetilo, R6 representa C2-C -alquilo lineal, donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino y [amino(imino)metil]amino, R7 representa C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilmetilo, bencilo o trimetilsililmetilo, R8 representa C C4-alquilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CrC5-alquilo o -CH(OH)-fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, CrC4-alquilo, Ci-C4-alcoxi y CVC4- dialquilamino, y R9 representa hidrógeno, CrCe-alquilo, hidroximetilo o 2-amino-2-oxoetilo, R 0 representa hidrógeno, CVC4-alquilo, 2-amino-2-oxoetilo o 2-amino-1 -hidroxi-2- oxoetilo, donde CrC^alquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino y hidroxi, con la excepción de que R10 no es 4-aminobut-1-ilo, R representa metilo, donde metilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi y amino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo, excepto los compuestos de fórmula (la), en donde R1 representa 2,2-dimetilprop-1 -ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3- piridilmetilo, R2 representa 2,2-dimetilprop-l -ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, trimetilsililmetilo o 3- piridilmetilo, y R12 representa hidrógeno o metilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1 -ilo o trimetilsililmetilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque R2 representa 2,2-dimet¡lprop-1-ilo o 3-piridilmetilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque R3 representa fenilo, donde fenilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, metoxi, dimetilamino y dietilamino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
11. 11.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque R8 representa -CHÍOHJ-d-Cs-alquilo o -CH(OH)fenilo, donde -CH(OH)fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C4-alquilo, CrC4-alcoxi y C1-C4- dialquilamino, y o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizado porque R10 representa metilo, etilo, 2-amino-2-oxoetilo o 2-amino-1-hidroxi-2-oxoetilo, donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente hidroxi, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
13. 13. Método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque [A] un compuesto de fórmula en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , Y1 representa fer-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y X1 representa halógeno, preferentemente bromo, cloro o flúor, o hidroxi, y a continuación con un ácido y/o por hidrogenólisis, o [B] un compuesto de fórmula en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , se hace reaccionar en p en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , y Y1 representa íer-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, y a continuación en una síntesis de 4 etapas a) con un reactivo fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, b) con un ácido, c) con un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, y d) por hidrogenólisis.
14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 , primero con un compuesto de la fórmula en donde R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y R13 representa cianometilo, p-nitrofenilo, o-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo (Pfp), N-hidroxiftalimidilo, N-hidroxisuccinimidilo (O-Su), 1-hidroxipiperidinilo o 5-cloro-8-hidroxiquinolinilo, y a continuación en una síntesis de 3 etapas a) con un ácido, b) con un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, y c) por hidrogenólisis.
15. 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
16. 16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de un medicamento en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
17. 17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de un medicamento en el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.
18. 18. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico.
19. 19. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 18 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.
20. 20. Un método para controlar infecciones bacterianas en seres humanos y animales mediante la administración de una cantidad eficaz para uso antibacteriano de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 18 o de un medicamento obtenido de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17.