CN106083850A - 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物具有式I至III 所示结构：式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，a为0、1或2；m为2、3或4；n为2、3或4；x为0至6的整数；R1为、、、、、、，R2为C1‑C4的烷基、、、或者；R3为、、、或者

Description

一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
萘酰亚胺是一类具有潜在抗肿瘤活性的有机小分子化合物。多个萘酰亚胺衍生物如氨萘非特(Amonafide)、米托萘胺(Mitonafide)、Azonafide等做为抗肿瘤药物曾进入到临床试验阶段，但是由于其较强的神经毒性和骨髓抑制，最终未获准上市。
为了降低萘酰亚胺类化合物的毒性，提高其生物活性，各国研究者做了多方面的努力。文献调研发现基于萘酰亚胺的结构修饰主要集中在两个方面，一是对萘酰亚胺侧链进行取代修饰；二是对萘酰亚胺的芳环进行取代或者并环修饰。虽然得到了一些活性较好的化合物，但是由于扩环的目的性不强，并不能有效解决萘酰亚胺高毒性的问题。
发明内容
一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物，所述衍生物具有式I至III所示结构：
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，a为0、1或2；m为2、3或4；n为2、3或4；x为0至6的整数；R1为 R2为C1-C4的烷基、 或者R3为 或者
上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物的制备方法，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
(a)将苊溶于冰乙酸中，冰浴下滴加浓硝酸进行硝化反应，反应结束后将反应液加入冰水中，有黄色沉淀生成，经抽滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥后得到硝化产物化合物2；
(b)将化合物2溶于冰乙酸中后，加入重铬酸钠，回流至反应完全后，将混合液倒入冰水中，有黄色固体析出，经抽滤、洗涤至中性，干燥滤饼得到氧化产物化合物3；
(c)化合物3置于无水乙醇中，加入氯化亚锡、浓盐酸，回流至反应完全后，冷却至室温，抽滤、用冰乙醇洗涤滤饼，干燥后得到还原产物化合物4；
(d)将化合物4置于二氯甲烷中，滴加液溴，反应结束后经后处理即得化合物5；
(e)将化合物5溶于N,N-二甲基-乙酰胺中，在四(三苯基磷)合钯催化作用下，在微波条件下，与氰化锌反应，得到化合物6；
(f)化合物6与甲酸在浓硫酸催化下关环，生成化合物7；
(g)化合物7溶于乙醇中，加入等摩尔R1NH2，回流3～4h后得到化合物8，将化合物8与盐酸在乙醇中搅拌反应即得化合物9；
(h)将化合物8溶于乙腈中，在无水碳酸钾作用下，碘化钾作为催化剂：
(1)与单取代的C1-C4卤代烷烃反应；
(2)与1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷或者1,4-二溴丁烷发生取代反应；
(3)将步骤(2)的化合物与不同的胺进行取代；
上述(1)(2)(3)三种情况均可得到化合物化合物再与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物10；
(i)将化合物8在甲苯中与三氯氧磷回流反应，得到化合物11；
(j)化合物11与R3NH2反应后得到化合物化合物与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物12。
上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用。
上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用，所述预防、***药物为预防、治疗肝癌、乳腺癌的药物.
上述嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明提供了一种以苊为原料，通过引入邻氨基氰，构建新型嘧啶并萘酰亚胺的制备方法。根据已有数据看出，经具有靶向运载能力的多胺修饰后，萘酰亚胺的抗肿瘤活性有明显提升，且对肿瘤转移有较强的抑制作用。根据这一发现，我们设计合成一系列嘧啶并萘酰亚胺衍生物。初测结果显示，该类萘酰亚胺衍生物对多种肿瘤细胞株表现出良好的体外抗肿瘤活性。因此，对该类嘧啶并萘酰亚胺类化合物进行进一步研究，设计合成具有更高抗肿瘤活性、毒副作用小的衍生物，对于发展新的抗肿瘤药具有重要意义。
具体实施方式
以下通过实施例进行详细说明，以便更好理解本发明的内容。
下述实施例中的合成路线如下，具体合成步骤见各个具体实施例。
实施例1
5-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮盐酸盐(9a)的制备：
(a)取10g苊(即化合物1)置于100mL冰乙酸中，冰浴下搅拌，逐滴加入7.1mL质量分数约为65％的浓硝酸，4h后有大量黄色沉淀生成，TLC监测，反应完全后倒入500mL冰水中，抽滤，用蒸馏水将滤饼洗至中性，45℃烘干，即得16.3g黄色化合物2，收率84％；
(b)取20g化合物2置于100mL冰乙酸中，再加入10g重铬酸钠，回流5h后，冷却至室温，倒入500mL冰水中，抽滤，用蒸馏水洗涤至中性，烘干，得亮黄色粉末状化合物3，收率82％；
(c)取10g化合物3置于50mL无水乙醇中，依次加入40g氯化亚锡，50mL质量分数为37％的浓盐酸溶液，70℃回流2h，TLC监测原料消失后，冷却至室温，抽滤，用冰乙醇和无水***各80mL洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥器中抽干，即得红褐色化合物4，收率85％；
(d)取18.3g化合物4置于碾钵中，碾成粉末状固体后加入到100mL二氯甲烷中，冰水浴中边搅拌，边用恒压滴液漏斗滴加9mL液溴，加毕，室温搅拌3h，TLC监测原料反应完全后，在通风橱中快速抽滤，用无水乙醇和二氯甲烷各200mL交替洗涤滤饼，直至滤出液为亮黄色透明液体，将滤饼放入干燥器中抽干，即得橙黄色粉末状化合物5，收率87％；
(e)取0.3g中间体5于10mL的微波反应管中，依次加入0.12g四(三苯基磷)合钯，0.12g氰化锌，放入磁子后，加入5mL N,N-二甲基-乙酰胺，密封后置于微波反应器中，功率设为150W，温度调至100℃，反应30min，待冷却后加入100mL蒸馏水中，抽滤，用20mL质量分数为5％的氨水溶液洗涤滤饼，60℃烘干，即得含较少杂质的化合物6(化合物6粗品)，收率73％；
(f)取化合物6粗品3g于100mL圆底烧瓶中，加入甲酸50mL、质量分数为98％的浓硫酸6mL，回流3h，TLC监测原料消失以后，冷却至室温，倒入200mL蒸馏水，有大量棕黄色固体生成，抽滤，用蒸馏水将滤饼洗涤至中性，60℃烘干，得含有少量杂质的红棕色固体化合物7，收率70％；
(g)依次将2mol化合物7、2mol N,N-二甲基乙二胺、20mL的无水乙醇置于50mL圆底烧瓶中，回流3h，TLC监测原料消失后，冷却，蒸干溶剂，直接将粗品干法拌样，柱层析，用二氯甲烷:甲醇＝30:1(体积比)洗脱，得到相应的中间体化合物8a，经核磁鉴定无杂质后，将其置于10mL无水乙醇中，逐滴加入1.5mL质量分数为37％的浓盐酸，室温搅拌24h，离心，沉淀依次用无水乙醇、二氯甲烷、无水***各20mL交替洗涤，在干燥器中将其抽干，即得纯净的盐酸盐目标产品9a，收率84％。白色粉末状固体，1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),4.27(t,2H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.96(s,6H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.12,162.42,160.20,150.51,149.46,132.42,130.62,129.24,127.91,127.76,127.32,122.02,119.49,119.33,29.92,20.33,14.18.Elemental Analysis for C18H17ClN4O3·3.2H2O:C,50.23；H,5.48；N,13.02；found:C,49.77；H,5.091；N,12.72.
实施例2
5-正丁基-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮(8b)的制备：
除第(g)步中用正丁胺替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例1。收率91％，白色粉末状固体，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),3.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.56(p,J＝7.3Hz,2H),1.35(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.61,162.98,160.90,151.04,150.22,132.75,131.04,129.77,128.25,128.21,127.84,122.44,119.78,119.57,56.42,45.32,37.68.ElementalAnalysis for C18H15N3O3:C,67.28；H,4.71；N,13.08；found:C,67.66；H,4.616；N,12.98.
实施例3
5-(4-氨基丁基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮盐酸盐(9c)的制备：
除第(g)步中用N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例1。收率58％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.59–8.47(m,2H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),4.03(d,J＝7.4Hz,2H),2.95(d,J＝6.4Hz,2H),1.61(d,J＝7.8Hz,2H),1.45(s,2H).Elemental Analysis forC18H17ClN4O3·0.4H2O:C,56.89；H,4.72；N,14.74；found:C,57.07；H,4.73；N,14.97.
实施例4
5-(4-吗啉基丁基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮盐酸盐(9d)的制备：
除第(g)步中用1-氨基-4-吗啉基-丁烷替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例1。收率68％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.89–7.66(m,3H),7.17(q,J＝7.9,7.2Hz,2H),4.06(s,2H),3.79(s,2H),3.52(d,J＝25.7Hz,4H),3.17(d,J＝8.2Hz,4H),1.72(s,2H),1.51(d,J＝9.3Hz,2H).Elemental Analysis forC22H23ClN4O4·0.4H2O:C,58.71；H,5.33；N,12.45；found:C,58.97；H,5.303；N,12.48.
实施例5
5-(3-((3-氨丙基)氨基)丙基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮二盐酸盐(9e)的制备：
除第(g)步中用叔丁基(3-氨丙基)(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基甲酸酯替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例1。收率78％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.20–7.93(m,3H),7.64(d,J＝38.1Hz,1H),7.50–7.37(m,1H),3.95–3.64(m,2H),3.05(tq,J＝17.5,7.5Hz,5H),2.02(dd,J＝19.0,11.4Hz,2H),1.65(d,J＝26.8Hz,3H).Elemental Analysis for C20H23Cl2N5O3·H2O·0.3C2H6O:C,51.10；H,5.58；N,14.46；found:C,51.20；H,5.614；N,14.12.
实施例6
5-丁基-9-(3-(吡咯烷-1-yl)丙基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6,8(5H,9H)-三酮盐酸盐(10a)的制备：
(h)将0.5g化合物8b置于50mL圆底烧瓶中，加入0.5g的无水碳酸钾、1.25g 1,3-二溴丙烷、25mL乙腈中，回流5h，TLC监测原料反应完全后，冷却至室温，蒸干溶剂后加入30mL蒸馏水充分震荡，再用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析，用二氯甲烷:甲醇＝60:1(体积比)洗脱，即得溴代中间体。
将1mmol的溴代中间体置于25mL圆底烧瓶中，依次加入4mol无水碳酸钾，1.2mol吡咯烷，10mL乙腈，回流5h，TLC监测原料反应完全后，冷却至室温，蒸干溶剂后加入30mL蒸馏水充分震荡，再用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析，用二氯甲烷:甲醇＝40:1(体积比)洗脱，即得目标产品，再将其置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，滴加1.5mL质量分数为37％的浓盐酸，室温搅拌24h，将相应的沉淀离心，并用20mL无水乙醇洗涤三遍，在干燥器中将其抽干，即得纯净的盐酸盐目标化合物10a。收率46％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ12.49(s,1H),8.92(d,J＝11.6Hz,2H),8.83(s,1H),8.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),4.55–4.40(m,2H),4.14(t,J＝7.7Hz,2H),3.93(s,2H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H),2.99(s,2H),2.63(s,2H),2.41–2.06(m,4H),1.70(q,J＝7.7Hz,2H),1.46(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).Elemental Analysis for C25H29ClN4O3·0.4H2O:C,63.06；H,6.31；N,11.77；found:C,62.89；H,6.184；N,11.72.
实施例7
5-(2-(二甲氨基)乙基)-8-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6(5H)-二酮三盐酸盐(12a)的制备：
(i)将1g化合物8a置于100mL甲苯中，加入10mL三氯氧磷，氮气保护，回流12h后，冷却至室温，蒸干溶剂，直接将粗品混合物11下一步。
(j)将步骤(i)的混合物11加入0.3g N,N-二甲基乙二胺于30mL四氢呋喃中，再加入0.5mL三乙胺，回流3h后，TLC监测原料反应完全后，冷却至室温，蒸干溶剂，直接加入适量硅胶干法拌样，柱层析，用二氯甲烷:甲醇＝30:1+0.5％氨水(体积比)洗脱，经核磁鉴定无杂质后，将其置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇、2mL质量分数37％的浓盐酸，室温搅拌24h，离心，沉淀依次用无水乙醇、二氯甲烷、无水***各15mL洗涤三遍，在干燥器中将其抽干，即得纯净的12a。收率74％，黄色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.82–8.61(m,3H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),4.44(d,J＝6.1Hz,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.57–3.52(m,2H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.97(s,12H).ElementalAnalysis for C22H29Cl3N6O2·2H2O:C,47.88；H,6.03；N,15.23；found:C,47.49；H,6.041；N,14.96.实施例8
5-(2-(二甲氨基)乙基)-8-((3-吗啉基丙基)氨基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6(5H)-二酮三盐酸盐(12b)的制备：
除第(j)步中用1-氨基-3-吗啉基-丙烷替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例7。收率85％，黄色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.73–8.65(m,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.06(d,J＝13.3Hz,1H),3.86–3.70(m,2H),3.59–3.48(m,3H),3.32(t,J＝8.3Hz,1H),3.25–3.12(m,1H),2.98(d,J＝1.7Hz,3H),2.21(t,J＝8.2Hz,1H).ElementalAnalysis for C25H33Cl3N6O3·3H2O:C,47.97；H,6.28；N,13.43；found:C,47.59；H,5.89；N,13.10.
实施例9
8-((4-氨基丁基)氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6(5H)-二酮三盐酸盐(12c)的制备：
除第(j)步中用N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例7。收率88％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.70(d,J＝10.2Hz,2H),8.63–8.52(m,2H),7.90(t,J＝7.9Hz,1H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.69(s,2H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),3.03–2.89(m,8H),1.75(s,4H).13C NMR(75MHz,D2O)δ164.37,163.28,159.96,153.07,142.27,134.08,129.53,129.21,128.72,125.64,122.39,121.54,120.22,109.89,55.20,43.36,41.75,39.07,35.59,24.88,24.24.ElementalAnalysis for C22H29Cl3N6O2·2H2O:C,47.88；H,6.03；N,15.23；found:C,48.22；H,5.829；N,15.19.
实施例10
5-(2-(二甲氨基)乙基)-8-((3-甲氧基苯基)氨基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6(5H)-二酮三盐酸盐(12d)的制备：
除第(j)步中用3-甲氧基苯胺替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例7。收率62％，黄色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(s,1H),7.48–7.39(m,1H),6.94(t,J＝8.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.47(d,J＝7.4Hz,2H),3.88(s,2H),3.51(s,3H),3.04(s,2H),2.81(s,5H).13C NMR(75MHz,D2O_salt)δ163.61,162.50,158.67,156.83,154.95,147.05,137.09,133.26,129.93,129.74,128.60,127.55,124.80,120.40,118.55,114.52,110.56,109.14,108.02,55.10,54.32,43.17,34.98.Elemental Analysis for C25H25Cl2N5O3·H2O:C,56.40；H,5.11；N,13.15；found:C,56.01；H,4.975；N,12.99.
实施例11
8-((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-异喹啉[4,5-gh]喹唑啉-4,6(5H)-二酮四盐酸盐(12e)的制备：
除第(j)步中用叔丁基(3-氨丙基)(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基甲酸酯替代N,N-二甲基乙二胺外，其他步骤及提纯方法同实施例7。收率32％，白色粉末状固体,1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ9.37(s,1H),9.15(d,J＝8.5Hz,1H),9.01(s,1H),8.88(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(t,J＝8.1Hz,1H),4.63(s,2H),4.02(d,J＝7.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.23(dd,J＝17.6,8.3Hz,2H),3.10(s,9H),2.30(d,J＝9.2Hz,2H),2.16(d,J＝9.7Hz,2H).Elemental Analysis for C24H35Cl4N7O2·2H2O:C,45.65；H,6.23；N,15.53；found:C,45.96；H,6.345；N,15.20.
实施例12
体外抗肿瘤活性实验
实验材料：
采用MTT法对实施例1～11的化合物进行体外肿瘤细胞生长抑制实验，对照药物为氨萘非特(Amonafide)，肿瘤细胞株为：HepG2(人肝癌细胞)、SMMC-7721(人肝癌细胞)、
MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)三种肿瘤细胞，均购自中国科学院上海细胞库。
实验方法：
将实施例1～11中的目标化合物和对照药物为氨萘非特，分别取对数生长期的HepG2(人肝癌细胞)、SMMC-7721(人肝癌细胞)、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)三种肿瘤细胞株，以每孔5000-8000个细胞埋入96孔板，90μL/孔。培养24h后，加入已知浓度的样品，对每个细胞株，每个浓度都有四个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养48h后，加MTT 50μL，继续培养4h后弃上清，每孔加入100μL DSMO，轻轻振荡15min，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度A值。按下面的公式计算被不同测物对肿瘤细胞生长的抑制率(肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％)，实验重复三次，并由统计软件求出IC50值。结果见表1。
表1各实施例化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制活性
注：表中ND表示未测
由表1可知，本发明中制备的嘧啶并萘酰亚胺类化合物具有一定的体外抗肿瘤活性，特别是化合物9a、12a、12b、12c、12e相比对照药物氨萘非特有更好的抑制肿瘤细胞增殖能力，因此可以将其应用于制备预防和***的药物。
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式I至III所示结构：
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，a为0、1或2；m为2、3或4；n为2、3或4；x为0至6的整数；R1为 R2为C1-C4的烷基、 R3为
2.根据权利要求1所述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
(a)将苊溶于冰乙酸中，冰浴下滴加浓硝酸进行硝化反应，反应结束后将反应液加入冰水中，有黄色沉淀生成，经抽滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥后得到硝化产物化合物2；
(b)将化合物2溶于冰乙酸中后，加入重铬酸钠，回流至反应完全后，将混合液倒入冰水中，有黄色固体析出，经抽滤、洗涤至中性，干燥滤饼得到氧化产物化合物3；
(c)化合物3置于无水乙醇中，加入氯化亚锡、浓盐酸，回流至反应完全后，冷却至室温，抽滤、用冰乙醇洗涤滤饼，干燥后得到还原产物化合物4；
(d)将化合物4置于二氯甲烷中，滴加液溴，反应结束后经后处理即得化合物5；
(e)将化合物5溶于N,N-二甲基-乙酰胺中，在四(三苯基磷)合钯催化作用下，在微波条件下，与氰化锌反应，得到化合物6；
(f)化合物6与甲酸在浓硫酸催化下关环，生成化合物7；
(g)化合物7溶于乙醇中，加入等摩尔R1NH2，回流3～4h后得到化合物8，将化合物8与盐酸在乙醇中搅拌反应即得化合物9；
(h)将化合物8溶于乙腈中，在无水碳酸钾作用下，碘化钾作为催化剂：
(1)与单取代的C1-C4卤代烷烃反应；
(2)与1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷或者1,4-二溴丁烷发生取代反应；
(3)将步骤(2)的化合物与不同的胺进行取代；
上述(1)(2)(3)三种情况均可得到化合物化合物再与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物10；
(i)将化合物8在甲苯中与三氯氧磷回流反应，得到化合物11；
(j)化合物11与R3NH2反应后得到化合物化合物与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物12。
3.权利要求1所述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用。
4.权利要求1所述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
5.权利要求4所述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用，其特征 在于，所述预防、***药物为预防、治疗肝癌、乳腺癌的药物。
6.根据权利要求5所述嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、***药物中的应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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