CN105669657A - 一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途，所述萘酰亚胺-多胺缀合物具有下式I所示结构。本发明提供的一类苯并吡喃-4-酮萘酰亚胺-多胺缀合物对HCT-116（人结肠癌细胞）、HepG2（人肝癌细胞）、K562（人慢性髓原白血病细胞）、SMMC7721（人肝癌细胞）多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性，同时还能作为靶向性线粒体荧光探针，在体内能有效抑制肿瘤的肺转移。<b>Ⅰ</b>其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1？为、、、、或

Description

一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含苯并吡喃-4-酮的“萘酰亚胺-多胺”缀合物及其制备方法和用途。
背景技术
多胺是一种具有复杂生理功能的生物内源性小分子。多数真核细胞在其细胞膜上有一个多胺运转***，可按需要调节细胞内多胺的浓度,基于多胺的这些特点使得它在抗肿瘤和神经保护等药物设计上颇受关注。并且近年来的研究表明天然多胺或合成多胺有潜力发展成一种能有效利用细胞膜上的多胺转运体的靶向载体。
近年来萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤试剂颇受关注，多种萘酰亚胺衍生物曾进入临床I期和II期的试验阶段。但在临床试验中也发现有严重的中枢神经***(NCS)毒性、血液毒性和骨髓抑制等毒副作用，并且临床活性有限。
黄酮类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酮结构的化合物。因为其低毒优势，许多天然或合成类黄酮化合物如芦丁、槲皮素等已进入临床I期试验，具有一定的抗癌和逆转肿瘤耐药等作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类含苯并吡喃-4-酮的“萘酰亚胺-多胺”缀合物及其制备方法和用途。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物，所述缀合物的结构式如下：
其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1为
X取1、2或3。
上述一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物的制备方法，包括如下步骤：
一、化合物的合成
可通过下述合成路线及步骤合成(其常见的结构可通过市场购买)，
(1)取1,3-丙二胺或1,4-丁二胺或哌嗪(50mmol)溶于30mL10v％的三乙胺甲醇溶液，于冰浴下将20mmolBoc2O(4.3g)的甲醇溶液20mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室温搅拌12h；反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用饱和Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1或化合物8；
(2)取4.50g(23.9mmol)化合物1或化合物8或吗啉或正丁胺溶于100mL乙腈，加无水碳酸钾4.5g(32mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入5.45(20.4mmol)3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺或4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，萃取后用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与28.68mmol(6.194g)二叔丁氧基甲酸酐反应至一种原料反应完，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗；用体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物2和6或用体积比二氯甲烷:甲醇＝20:1洗脱纯化得化合物9和11；
(3)取2.1g(4.3mmol)化合物2或化合物6或化合物9或化合物11于100mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物3或化合物7或化合物10或化合物12，不需分离直接用于下步反应。
(4)8mmol化合物3溶于50mL乙腈，加无水碳酸钾2.25g(16mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入2.14g(8mmol)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol(2.07g)二叔丁氧基甲酸酐反应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物4；将化合物4溶于50mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物5，不需分离直接用于下步反应。
二、目标化合物的合成
(1)化合物13与三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺于90～95℃反应3h后倾入水中，减压抽滤得化合物14；
(2)化合物14在质量分数50％KOH溶液中与反应制得橘红色固体，此固体在二甲亚砜中在浓硫酸作用下关环得化合物15；
(3)化合物15在冰醋酸液中以重铬酸钾氧化制备化合物16；
(4)化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12于无水乙醇中回流，产物柱分离纯化得化合物17；
(5)化合物17在无水乙醇中与4M盐酸搅拌过夜，过滤无水乙醇洗涤即得目标化合物18。
步骤(4)中化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12的摩尔比为1︰1。
所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
所述的“一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤肺转移药物方面的应用。
所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备线粒体靶向性荧光探针的应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(2-二甲基氨基)-乙基]}-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮}盐酸盐(18a)的制备：
(1)取1,3-丙二胺(50mmol)溶于30mL10v％的三乙胺甲醇溶液，于冰浴下将4.3gBoc2O(20mmol)的甲醇溶液20mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室温搅拌12h；反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用饱和Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1；
(2)取4.50g(23.9mmol)化合物1溶于100mL乙腈，加无水碳酸钾4.5g(32mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入5.45g(20.4mmol)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于无水乙醇中与28.68mmol(6.19g)二叔丁氧基甲酸酐反应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，有机层经体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得化合物2；
(3)取2.1g(4.3mmol)化合物2于100mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌12h，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物3，不需分离直接用于下步反应；
(4)8mmol化合物3溶于50mL乙腈，加无水碳酸钾2.25g(16mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入2.14g(8mmol)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用10wt％Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol(2.07g)二叔丁氧基甲酸酐反应，反应结束后减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，有机层经体积比石油醚︰乙酸乙酯＝4:1洗脱分离纯化得产物4；化合物4于50mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌12h，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物5，不需分离直接用于下步反应；
(5)取9mmoL(1.38g)化合物13与1.35mL三氯氧磷混合，由滴液漏斗慢慢加N,N-二甲基甲酰胺1.35mL，加毕与90～95℃反应3h后倒入27mL冰水中，搅拌有大量褐色粘稠固体生成，减压抽滤，水洗得化合物14；
(6)取15mmol(2.04g)邻羟基苯乙酮于烧瓶中，加19mmoL(3.55g)化合物14，无水乙醇11mL，冰水浴搅拌下，恒压滴液漏滴加质量分数50％KOH水溶液12g，并于52℃反应5.5h，反应结束倒入冰水中，用浓盐酸调pH值至3～4左右，有大量红色絮状沉淀生成，减压抽滤，收集得橘红色固体。
取上步所得橘红固体于27mL二甲亚砜中，微热溶解，加入3.5mL浓硫酸，110℃搅拌20min后，加入1粒碘粒，继续反应5.5h，反应完毕，将反应液倒入冰水中，减压抽滤得化合物15。
(7)取7.5mmoL(2.25g)化合物15与烧瓶中，加入冰醋酸18mL，重铬酸钾6.8g，90～100℃反应2h，然后自然冷却0.5h后倒入冰水中，有大量暗绿色絮状沉淀产生，减压抽滤，得化合物16。
(8)取2mmoL(0.68g)化合物16于烧瓶中，加入N,N-二甲基乙二胺2mmol，加入无水乙醇20mL，加热回流，TLC监测反应，大约3h后减压蒸出溶剂，体积比石油醚︰乙酸乙酯＝2:1洗脱纯化得纯品17。取1mmol上步所得化合物17于10mL无水乙醇中，冰浴搅拌下滴加4MHCl的乙醇(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)溶液0.5mL，滴毕，室温搅拌12h至大量固体出现，过滤，收集固体，用重蒸过的无水乙醇洗涤三次，干燥得化合物18a产率：86％，1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.98～8.05(m,3H,Ar-H)；7.62(d,J＝7.60Hz,1H,Ar-H)；7.46(t,J＝7.88Hz,1H,Ar-H)；7.24(d,J＝6.80Hz,1H,Ar-H)；7.19(d,J＝6.88Hz,1H,Ar-H)；7.10((t,J＝7.48Hz,1H,Ar-H)；5.87(s,1H,Ar-H)；4.43(t,J＝6.54Hz,2H,1×N-CH2)；3.52(t,J＝6.62Hz,2H,1×N-CH2)；3.13(s,6H,2×CH3)；ESI-MIm/z:427.21[M+H-HCl]+.Anal.calcdforC26H23Cl1N2O4·1.45H2O:C63.85％,H5.34％,N5.73％；foundC63.90％,H5.51％,N5.48％.
实施例2
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[3-(3-氨基丙基)–氨基丙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}二盐酸盐(18b)的制备：
除第(8)步中用3a代替N,N-二甲基乙二胺，滴加2mL4MHCl乙醇(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)溶液外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,1HNMR(400MHz,D2O)δ：8.15～8.26(m,3H,Ar-H)；7.82(d,1H,J＝8.8Hz,Ar-H)；7.63～7.67(m,1H,Ar-H)；7.51～7.56(m,2H,Ar-H)；7.29(t,J＝7.78Hz,1H,Ar-H),7.12(d,J＝4.28Hz,1H,Ar-H)；6.26(s,1H,Ar-H)；4.18(t,J＝6.96Hz,2H,1×N-CH2)；3.21～3.26(m,4H,2×N-CH2)；3.15(t,J＝7.82Hz,2H,1×N-CH2)；2.12～2.20(m,4H,2×CH2)；ESI-MSm/z:456.2[M+1–2HCl]+.Anal.calcdforC27H27Cl2N3O4·1.85H2O:C57.73％,H5.51％,N7.48％；foundC57.64％,H5.50％,N7.42％.
实施例3
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[3-(4-氨基丁基)–氨基丙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}二盐酸盐(18c)的制备：
除第(8)步中用3b代替N,N-二甲基乙二胺，滴加2mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.74～7.78(m,3H,Ar-H)；7.42(t,1H,J＝3.70Hz,Ar-H)；7.26～7.29(m,2H,Ar-H)；7.05(s,2H,Ar-H)；6.74(t,J＝4.08Hz,1H,Ar-H),5.64(d,1H,J＝4.68Hz,Ar-H)；3.98(t，J＝6.78Hz,2H,1×N-CH2)；3.16～3.22(m,4H,2×N-CH2)；3.10(t,2H,J＝7.12Hz1×N-CH2)；2.06(t,2H,J＝7.02Hz1×CH2)；1.78-1.89(4H,2×CH2).ESI-MIm/z:470.21[M+H-2HCl]+.Anal.calcdforC28H29Cl2N3O4·1.6H2O:C58.87％,H5.68％,N7.36％；foundC58.97％,H5.57％,N7.45％.
实施例4
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(4-丁基)–氨基丁基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}二盐酸盐(18d)的制备：
除第(8)步中用化合物7代替N,N-二甲基乙二胺，滴加1.0mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.77～7.86(m,3H,Ar-H)；7.46(d,1H,J＝7.28Hz,Ar-H)；7.35(t,2H,J＝7.84Hz,Ar-H)；7.16(d,J＝6.76Hz,1H,Ar-H)；7.07(t,1H,J＝7.44Hz,Ar-H)；6.84(d,J＝7.72Hz,1H,Ar-H)；5.83(s,1H,Ar-H)；3.89(t,J＝8.0Hz,1×N-CH2)；3.06～3.13(m,4H,2×N-CH2)；1.75～1.79(m,2H,1×CH2)；1.65～1.73(m,4H,2×CH2)；1.39～1.45(m,2H,1×CH2)；0.95(t,3H,J＝7.36Hz,1×CH3).ESI-MIm/z:469.2[M+H-3HCl]+.Anal.calcdforC29H29Cl1N2O4·0.6H2O:C67.53％,H5.90％,N5.43％；foundC67.36％,H5.90％,N5.49％.
实施例5
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[4-(4-氨基丁基)–氨基丁基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}二盐酸盐(18e)的制备：
除第(8)步中用化合物3d代替N,N-二甲基乙二胺，滴加2mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.68～7.76(m,3H,Ar-H)；7.37(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H)；7.20～7.30(m,2H,Ar-H)；6.98-7.06(m,2H,Ar-H)；6.73(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),5.71(s,1H,Ar-H)；3.83(t，2H,J＝6.0Hz,1×N-CH2)；3.04～3.12(m,6H,3×N-CH2)；；1.76-1.78(m,6H,3×CH2)；1.63-1.65(m,2H,1×CH2)(ESI-MIm/z:484.2[M+H-2HCl]+.Anal.calcdforC29H31Cl2N3O4·3.35H2O:C56.47％,H6.16％,N6.81％；foundC56.86％,H6.24％,N6.43％.
实施例6
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[3-(3-(3-氨基丙基)氨基丙基)-氨基丙基]-胺}1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}三盐酸盐(18f)的制备：
除第(8)步中用化合物5a代替N,N-二甲基乙二胺，滴加3mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.98～8.06(m,3H,Ar-H)；7.65(d,1H,J＝7.68Hz,Ar-H)；7.51(t,1H,J＝7.92Hz，Ar-H)；7.41-7.45(m,1H,Ar-H)；7.31(d,J＝7.72Hz,1H,Ar-H),7.19(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H)；6.95(d,1H,J＝8.32Hz,Ar-H)；6.00(s，1H,Ar-H)；4.10(t，2H,J＝6.68Hz，1×N-CH2)；3.21～3.27(m,8H,4×N-CH2)；3.14(t,2H,J＝7.86Hz,1×N-CH2)；2.09-2.25(m,6H,3×CH2).ESI-MIm/z:513.25[M+H-3HCl]+.Anal.calcdforC30H35Cl3N4O4·1.0H2O:C56.30％,H5.83％,N8.75％；foundC56.03％,H5.84％,N8.88％.
实施例7
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(3-哌嗪基)–丙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}二盐酸盐(18g)的制备：
除第(8)步中用化合物10a代替N,N-二甲基乙二胺，滴加1.5mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％,白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.61～7.85(m,3H,Ar-H)；7.29(d,J＝5.16Hz,1H,Ar-H)；7.17～7.19(m,2H,Ar-H)；6.96(s,1H,Ar-H)；6.64(d,J＝6.32Hz,1H,Ar-H),6.84～6.87(m,1H,Ar-H)；5.55(s,1H,Ar-H)；3.71～3.82(t,J＝10Hz,5×N-CH2)；3.40(t,J＝8.2Hz,1H,1×N-CH2)；1.87～1.88(m,2H,1×CH2)；1.63～1.65(m,2H,1×CH2).ESI-MIm/z:468.19[M+H-2HCl]+.Anal.calcdforC28H27Cl2N3O4·3.0H2O:C56.57％,H5.60％,N7.07％；foundC56.65％,H5.34％,N7.03％.
实施例8
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(4-哌嗪基)–丁基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}-二盐酸盐(18h)的制备：
除第(8)步中用化合物10b代替N,N-二甲基乙二胺，滴加1.5mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％，白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.61～7.65(m,3H,Ar-H)；7.29(d,1H,J＝5.16Hz,Ar-H)；7.18～7.20(m,2H,Ar-H)；6.96(s,2H,Ar-H)；6.64(d,J＝6.32Hz,1H,Ar-H),5.55(s,1H,Ar-H)；3.70-3.82(m，8H,4×N-CH2)；3.39(t,J＝8.2Hz,2H,1×N-CH2)；1.86-1.88(m,2H,1×CH2)；1.63-1.65(m,2H,1×CH2)(ESI-MIm/z:482.2[M+H-2HCl]+.Anal.calcdforC29H29Cl2N3O4·3.0H2O:C57.24％,H5.80％,N6.91％；foundC57.53％,H5.64％,N6.95％.
实施例9
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(3-吗啉基)–丙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}盐酸盐(18i)的制备：
除第(8)步中用化合物12代替N,N-二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％，白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.85(d,J＝7.56Hz,2H,Ar-H)；7.78(d,1H,J＝7.12Hz,Ar-H)；7.49(d,J＝7.16Hz,1H,Ar-H)；7.37～7.40(m,1H,Ar-H)；7.31(t,1H,J＝7.82Hz,Ar-H)；7.11～7.18(m,2H,Ar-H)；6.87(d,J＝8.28Hz,1H,Ar-H)；5.66(s,1H,Ar-H)；4.19(t,J＝5.82Hz,1×N-CH2)；4.04(t,J＝6.68Hz,1×N-CH2)；3.92(t,2H,J＝5.38Hz,2×N-CH2)；3.62～3.67(m,2H,1×CH2)；3.38(t,2H,J＝7.94Hz,1×CH2)；3.25～3.27(m,2H,1×CH2)；2.15～2.20(m,2H,1×CH2).(ESI-MIm/z:469.17[M+H-HCl]+.Anal.calcdforC28H25Cl1N2O5·1.85H2O:C62.48％,H5.37％,N5.20％；foundC62.41％,H5.29％,N5.17％.
实施例10
6-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(2-羟乙基)–乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}盐酸盐(18j)的制备：
除第(8)步中用化合物β-羟乙基乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：86％，白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.03～8.08(m,3H,Ar-H)；7.65(d,J＝7.68Hz,1H,Ar-H)；7.46～7.51(m,2H,Ar-H)；7.40(d,J＝7.88Hz,1H,Ar-H)；7.24(t,J＝7.58Hz,1H,Ar-H)；7.04((d,J＝8.36Hz,1H,Ar-H)；5.97(s,1H,Ar-H)；4.42(t,J＝6.26Hz,2H,1×CH2)；3.89(t,J＝5.16Hz,2H,1×CH2)；3.47(t,J＝6.26Hz,2H,1×CH2)；3.32(t,J＝5.12Hz,2H,1×CH2).ESI-MIm/z:482.2[M+H-2HCl]+.Anal.calcdforC29H29Cl2N3O4·3.0H2O:C57.24％,H5.80％,N6.91％；foundC57.53％,H5.64％,N6.95％.
实施例11
6-[2-(8-甲基)4H-1-苯并吡喃-4-酮]-[2-(3-氨基丙基)]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}盐酸盐(18k)的制备：
除第(6)步中用化合物2-羟基-3-甲基苯乙酮代替邻羟基苯乙酮外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率:86％，1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.98～8.05(m,3H,Ar-H)；7.62(d,J＝7.60Hz,1H,Ar-H)；7.46(t,J＝7.88Hz,1H,Ar-H)；7.24(d,J＝6.80Hz,1H,Ar-H)；7.19(d,J＝6.88Hz,1H,Ar-H)；7.10((t,J＝7.48Hz,1H,Ar-H)；5.87(s,1H,Ar-H)；4.43(t,J＝6.54Hz,2H,1×N-CH2)；3.52(t,J＝6.62Hz,2H,1×N-CH2)；3.13(s,6H,2×CH3)；2.95(s,3H,1×CH3)；ESI-MIm/z:427.21[M+H-HCl]+.Anal.calcdforC26H23Cl1N2O4·1.45H2O:C63.85％,H5.34％,N5.73％；foundC63.90％,H5.51％,N5.48％.
实施例12
6-[2-(8-甲基)4H-1-苯并吡喃-4-酮]-2-[2-(3-氨基丙基)]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-酮}盐酸盐(18l)的制备：
除第(6)步中用化合物2-羟基-3-甲基苯乙酮代替邻羟基苯乙酮，第(8)步中用Boc保护的丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺,滴加1.0mL4MHCl乙醇溶液(V4M盐酸:V乙醇＝1:2)外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率:86％,1HNMR(400MHz,D2O)δ：7.97(d,J＝8.26Hz,1H,Ar-H)；7.90(d,2H,J＝7.66Hz,Ar-H)；7.57(d,J＝7.60Hz,1H,Ar-H)；7.44(t,J＝10.86Hz,1H,Ar-H)；7.15(d,1H,J＝6.36Hz,Ar-H)；7.06(d,J＝6.92Hz,1H,Ar-H)；7.00(t,J＝7.44Hz,1H,Ar-H)；5.82(s,1H,Ar-H)；4.02(t,J＝6.98Hz,1×N-CH2)；3.16(t,2H,J＝7.32Hz,1×N-CH2)；2.04～2.12(m,2H,1×CH2)；1.65(s,3H,1×CH3).ESI-MIm/z:413.15[M+H-HCl]+.Anal.calcdforC25H21Cl1N2O4·0.5H2O:C65.57％,H4.84％,N6.12％；foundC65.41％,H6.29％,N6.17％.
生物活性评价：
(1)化合物体外抑制肿瘤细胞生长活性测定：
选择实施例1-12制备的化合物，分别取对数生长期的HCT-116(人癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、K562(人慢性髓原白血病细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)四种肿瘤细胞株及QSG-7701(人正常肝细胞)，以每孔5000-8000个细胞埋入96孔板，90μL/孔。培养24h后，加入10、50、100、300、500μM的样品，对每个细胞株，每个浓度都有四个复孔，在37℃，5v％CO2条件下培养48h后，加MTT50μL(即噻唑蓝)，继续培养4h后弃上清，每孔加入100μLDSMO，轻轻振荡15min，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度A值。按下面的公式计算被测物对不同肿瘤细胞生长的抑制率，实验重复三次，并由统计软件求出IC50值。结果见表1。
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
表1各实施例化合物对肿瘤细胞的生长抑制活
由表1数据可以看出，实施例1至12的化合物分别对HCT-116(人癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、K562(人慢性髓原白血病细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)四种肿瘤细胞的细胞毒作用方面起着不同程度的作用使得化合物具有选择性。大部分实施例化合物对四种测试肿瘤细胞株与阳性对照氨萘菲特具有类似活性；其中实施例10对四种肿瘤细胞株的抑制能力明显优于阳性对照；实施例2、5、12化合物对QSG-7701正常肝细胞显示出明显低于阳性对照的毒性，尤其实施例5化合物对HCT-116、HepG2、SMMC7721三种肿瘤细胞具有较好的选择性，同时对QSG-7701正常肝细胞基本没有毒性，具有成药性的潜力。
(2)化合物对小鼠体内肿瘤肺转移的抑制测定：
取体外对数生长期的小鼠H22肝癌细胞，通过静脉注射向30只昆明小鼠注入H22细胞(5×106个/只)，为确保在给药前所有小鼠的肿瘤平均生长，将其接种肿瘤后培养7天，取接种第7天后的小鼠模型，随机分为3组(每组10只)，分别为生理盐水组、实施例5组、阳性对照(氨萘菲特)组。在第8天通过尾部静脉注射向小鼠分别注射实施例5(5mg/kg)、氨萘菲特(5mg/kg)和生理盐水(10mL/kg，阴性对照)，并且持续7天。第15天以颈椎脱臼法处死小鼠，用解剖显微镜计数各肺叶的结节数。以下列公式计算肺转移抑制率：抑制率(％)＝(1-治疗组平均肺结节数/阴性对照组平均肺结节数)×100％。实验结果见表2。
表2实施例5化合物抑制小鼠体内肿瘤肺转移活性
本发明中提供的化合物相比对照药物氨萘菲特在体外对多种肿瘤细胞的增殖显示出更明显的抑制活性和选择性，重要的是合成的12个化合物与阳性对照氨萘菲特相比，对正常肝细胞QSG-7701的毒副作用明显降低。其中实施例5对正常肝细胞QSG-7701几乎没有任何毒副作用。而在体内实验中，实施例5对小鼠体内肿瘤肺转移的抑制能力明显高于对照药物氨萘菲特。因此可以将其应用于制备***转移的药物。利用激光共聚焦进行细胞内的荧光检测试验，证明该化合物与线粒体染料具有95％以上的重合度，所以该化合物定位于细胞线粒体内，所以可作为线粒体靶向性荧光探针，体内生物活性表明该类化合物能有效抑制肿瘤的肺转移，是潜在的抗肿瘤肺转移药物。
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物，其特征在于，所述缀合物的结构式如下：
其中a取0，1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1为
、、、、或。
2.权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将化合物与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应得化合物；
（2）化合物在KOH溶液中与反应制得固体，此固体在二甲亚砜中在浓硫酸作用下关环得化合物；
（3）化合物在冰醋酸中用重铬酸钾氧化得到化合物；
（4）化合物与于无水乙醇中回流，产物经过柱层分离纯化得化合物；
（5）将化合物在无水乙醇中与4M盐酸搅拌反应即得目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中化合物与的摩尔比为1︰1。
4.如权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
5.如权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
6.如权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤肺转移药物方面的应用。
7.如权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备线粒体靶向性荧光探针的应用。
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