CN106068263A - 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 - Google Patents
用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106068263A CN106068263A CN201580009889.2A CN201580009889A CN106068263A CN 106068263 A CN106068263 A CN 106068263A CN 201580009889 A CN201580009889 A CN 201580009889A CN 106068263 A CN106068263 A CN 106068263A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- unit
- base
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 8
- -1 heteroaryl amides Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007425 nasal cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003365 uterine corpus sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 239000002585 base Substances 0.000 description 205
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 145
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 82
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 239000000463 material Substances 0.000 description 64
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 56
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 54
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 54
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 51
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 51
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 50
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 48
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 43
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 0 C*c1ccc(C(*)*O)c(*)c1 Chemical compound C*c1ccc(C(*)*O)c(*)c1 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(B(O)O)C=N1 NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 10
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 8
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CWHGXRQPQNGBME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclopropylsulfonylbenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)C2CC2)=C1 CWHGXRQPQNGBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXUOVMQYUYPBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-chlorophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1)Cl)N1CCN(CC1)C DHXUOVMQYUYPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1 WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)C=N1 NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PILBYRUFBVDOSH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-cyclopropylaniline Chemical compound BrC1=CC=CC(NC2CC2)=C1 PILBYRUFBVDOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- IESPTOAZDMOCON-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 IESPTOAZDMOCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNKCOUREFBNNHG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 FNKCOUREFBNNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IITRFUUPLFKKHH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-cyclopropylsulfonylbenzene Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)S(=O)(=O)C1CC1 IITRFUUPLFKKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical compound CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZGHKCSFOPGSEO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1)N RZGHKCSFOPGSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZLCHCLPWMGKFD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound CN1CCN(CC1)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1)N YZLCHCLPWMGKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGZYGIJEMXUPRT-UHFFFAOYSA-N C1CC1.[Br] Chemical compound C1CC1.[Br] RGZYGIJEMXUPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- OSSQSXOTMIGBCF-UHFFFAOYSA-N non-1-yne Chemical group CCCCCCCC#C OSSQSXOTMIGBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MZJCFRKLOXHQIL-CCAGOZQPSA-N (1Z,3Z)-cyclodeca-1,3-diene Chemical compound C1CCC\C=C/C=C\CC1 MZJCFRKLOXHQIL-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- APPOKADJQUIAHP-GGWOSOGESA-N (2e,4e)-hexa-2,4-diene Chemical compound C\C=C\C=C\C APPOKADJQUIAHP-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N (2r)-2-amino-3-[(2r)-2-carboxy-2-(methylamino)ethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CSC[C@H](N)C(O)=O QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N (3e)-hexa-1,3-diene Chemical compound CC\C=C\C=C AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N (4e)-hexa-1,4-diene Chemical compound C\C=C\CC=C PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FMBVAOHFMSQDGT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1B(O)O FMBVAOHFMSQDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N (e)-dec-3-ene Chemical compound CCCCCC\C=C\CC GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJVKYWTDSUSLP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-cyclopropylsulfanylbenzene Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)SC1CC1 IRJVKYWTDSUSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBHEGAFLDMLAL-UHFFFAOYSA-N 1,5-Hexadiene Natural products CC=CCC=C PRBHEGAFLDMLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRZEXYEOXVFGH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(Br)=C1 HJRZEXYEOXVFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(I)=C1 CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical compound C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKNHAXGIHOUCCX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)oxetane Chemical class BrC1=CC=CC(C2COC2)=C1 IKNHAXGIHOUCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKYBFWGACCZQC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-thiophen-3-ylpyridin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC=C(C1)C1=CSC=C1)N UFKYBFWGACCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=C LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMUSXPGSSMPLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC(Br)=CS1 ABMUSXPGSSMPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVMJGDILOLAHZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(N)N=C1 MXVMJGDILOLAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHFMFLPXHGRIK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclobutylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1(CCC1)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1)N OWHFMFLPXHGRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCCRIANHPKJCI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropylsulfonylphenyl)-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1C)N RGCCRIANHPKJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCOMFJSCAXGNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropylsulfonylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1)N JLCOMFJSCAXGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKNENMQOKYNTI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-tert-butylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C=2C=NC(N)=CC=2)=C1 BTKNENMQOKYNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBYGKYHQSSXFR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(N)N=C1 ABBYGKYHQSSXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUBKTNSHPRLKX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(cyclopropylamino)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1(CC1)NC=1C=C(C=CC1)C=1C=CC(=NC1)N YGUBKTNSHPRLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIHKRXHIPOMIB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopropylsulfonyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1CCN(CC1)C)C=1C=CC(=NC1)N LKIHKRXHIPOMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGOFGJNWGAPAN-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 JYGOFGJNWGAPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFWDIDTKZHPIF-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-3-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CSC=C1 HZFWDIDTKZHPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDCHNOFDXEGCN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 MZDCHNOFDXEGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 240000000073 Achillea millefolium Species 0.000 description 1
- 235000007754 Achillea millefolium Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- FZSDRBCGFKGDET-UHFFFAOYSA-N Bc1cccc(Br)c1 Chemical compound Bc1cccc(Br)c1 FZSDRBCGFKGDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MXHGRDSXPIVMTH-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCC1C(C1)=CC(Br)=CC1I Chemical compound CC(CC1)CCC1C(C1)=CC(Br)=CC1I MXHGRDSXPIVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- LYBREFAPUKYEJE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C(C1)OB(O)O)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C(C1)OB(O)O)OC LYBREFAPUKYEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- MQFQAFPUIQMHSN-UHFFFAOYSA-N IC(CC1CC1)N1CC1 Chemical compound IC(CC1CC1)N1CC1 MQFQAFPUIQMHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDZSXPCVIJYJR-UHFFFAOYSA-N Ic1cccc(C2CC2)c1 Chemical compound Ic1cccc(C2CC2)c1 ZIDZSXPCVIJYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000036232 King Evil Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Chemical group 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000203 Salix gracilistyla Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical compound C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001967 antemetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- IMXLQXHCHYKEEE-UHFFFAOYSA-N benzene;formic acid Chemical class OC=O.C1=CC=CC=C1 IMXLQXHCHYKEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-N calcium;(2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-N 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N caroverine Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2N=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003355 caroverine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- UJMBCHVRTIOTKC-UHFFFAOYSA-N cyclobutylbenzene Chemical compound C1CCC1C1=CC=CC=C1 UJMBCHVRTIOTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIYGNATMHQYCT-OWOJBTEDSA-N cyclodecene Chemical compound C1CCCC\C=C\CCC1 UCIYGNATMHQYCT-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ICPMUWPXCAVOOQ-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,3,5-triene Chemical compound C1CC=CC=CC=C1 ICPMUWPXCAVOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylbenzene Chemical compound C1CC1SC1=CC=CC=C1 YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- YKNMBTZOEVIJCM-UHFFFAOYSA-N dec-2-ene Chemical compound CCCCCCCC=CC YKNMBTZOEVIJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005253 heteroarylacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical compound C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020245 homoiothermy Effects 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000007227 lymph node tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003360 nephrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diene Chemical compound C=CCC=C QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004803 perhexiline maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
本发明公开了式I的新抗有丝***杂芳酰胺及其药物上可接受的盐,其中Ar、R5、R6、R8、R9、R11、X1和X2如本文所定义,其作为用于治疗和预防癌症和增殖性疾病和病症的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及生物活性化学化合物,即用于治疗增殖性疾病例如癌症的杂芳基酰胺。
背景技术
目前癌症在美国、欧洲联盟和日本是死亡的第二大原因,并代表日益严重的世界性难题。根据世界卫生组织,预计到2020年全球每年的癌症死亡人数将达到1500万。
现有抗癌药物设法利用癌细胞和正常细胞之间的固有差异,从而选择性消除恶性细胞群,同时使对正常细胞可导致潜在有害副作用的影响最小化。而正常细胞通常是静止的,不受控制的细胞增殖是肿瘤细胞的特点,该区别特征是大多数临床使用的化学疗法的疗效的基础。
直接靶向细胞***或有丝***的化合物是其中最成功和最广泛使用的抗癌药物,或作为组合药物疗法的一部分,或作为一线单药疗法(first-line single agenttherapy)。最广泛使用的抗有丝***剂是植物来源的天然产物紫杉烷类和长春花生物碱,它们分别使微管网络稳定和去稳定。除了这些化合物之外,其它天然产物的衍生物最近被批准用于癌症治疗,包括稳定微管蛋白的埃博霉素(epothilone)、伊沙匹隆(Ixabepilone)和使微管蛋白去稳定的软海绵素-B类似物Eribulin。另一种天然产品微管蛋白聚合抑制剂秋水仙碱被批准用于癌症以外的适应症。
基于天然产物的抗有丝***剂面临若干严重限制它们的临床效用的固有限制,包括合成和/或从天然来源分离困难、溶解性差、生物利用度低、包括神经毒性和耐药性研发的全身毒性。可通过研发合成通过类似的抗有丝***机制作用的小分子化合物来克服全部或部分的这些限制。
因此,仍然非常需要研发可克服目前批准的天然产物的限制并扩展此类治疗的范围和效力的新的、合成的小分子抗有丝***剂。
发明内容
本发明公开了式I的化合物、盐、前药和溶剂化物,
其中Ar、X1、X2、R5、R6、R8、R9和R11具有如下定义的含义。该化合物可用于治疗和预防癌症和增殖性疾病和病症。
在一些实施方案中,Ar为任选地取代的苯基或任选地取代的5-元杂芳环,每个环都具有选自下组的0-5个取代基:卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;条件是当Ar为苯基时,至少一个邻位取代基为-H;X1选自N和CR7;X2选自N和CR10;R5、R6、R7、R10和R11中每一个都独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R8和R9中每一个独立地选自H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R’、R”和R”’各自独立地为-H、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;条件是,当X1为N,X2为CH,Ar为未取代的苯基且R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;条件是当X1和X2均为CH且Ar为未取代的苯基时,R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;条件是当X1为CH,X2为C-Cl,Ar为未取代的苯基且R11为Cl或O-异丙基时,R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢;以及条件是当Ar为1H-吡唑-1-基时,Ar不被吡啶-3-基和三氟甲基取代。
在一些实施方案中,所述化合物为式II的那些
其中,X1选自N和CR7;X2选自N和CR10;R1、R2、R3和R4中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R8和R9中每一个独立地选自-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R’、R”和R”’各自独立地为氢、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;条件是,当X1为N,X2为CH,且R1、R2、R3、R4、R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;条件是当X1和X2均为CH时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;以及条件是当X1为CH,X2为C-Cl,且R11为Cl或O-异丙基时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢。
在一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中每一个为-H。在一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中的每一个为卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,或取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R1选自-H、氯、三氟甲基、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基(oxetan-3-yl)、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;R2选自-H、氯和-OCH3;R3选自-H、氯、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、-S(O)2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;以及R4选自-H、氯、三氟甲基和-OCH3;其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为-H。
在一些实施方案中,R1和R3中至少一个选自-S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中的一个选自-S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基,R1和R3中的另一个选自-H、-Cl、-S(O)2-环丙基、-NH-环丙基和环丙基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R1为-S(O)2-环丙基,R3为-H。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为-O-环丙基,R1和R3中的另一个为-H。在一些实施方案中,R1和R3中的每一个选自环丙基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-S(O)2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和氧杂环丁烷-3-基。
在一些实施方案中,所述化合物为式III的那些
其中,X1选自N和CR7;X2选自N和CR10;D1、D2、D3和D4中的每一个选自CR1、CR2、CR3、CR4、N、O和S;B选自C和N;R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R8和R9中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;R’、R”和R”’各自独立地选自-H、未取代的C1-4烷基和取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;条件是,当B和D1为N时,D2和D4不可以为C-吡啶-3-基或C-三氟甲基。
在一些实施方案中,B为C。在一些实施方案中,D1、D2和D4中每一个为CH,D3为S。在一些实施方案中,D2、D3和D4中每一个为CH,D1为S。在一些实施方案中,D1、D3和D4中每一个为CH,D2为O。在一些实施方案中,D1、D2和D3中每一个为CH,D4为O。
在一些实施方案中,X1为C-H。在一些实施方案中,X1为C-F。在一些实施方案中,X2为C-H。在一些实施方案中,X2为N。在一些实施方案中,R5和R6均为-H。在一些实施方案中,R5为-CH3,R6为-H。在一些实施方案中,R8和R9中的每一个独立地选自-H和卤素。在一些实施方案中,R8和R9均为-H。在一些实施方案中,R8为氟,R9为-H。在一些实施方案中,R11选自-H、取代或未取代的C1-8烷基和-NRARB。在一些实施方案中,R11选自-H、-CH3和-NH2。在一些实施方案中,R11为-H。在一些实施方案中,R11为-CH3。在一些实施方案中,R11为-NH2。在一些实施方案中,X1为N,R7不存在。
在一个方面,提供了药物组合物,其含有式I至式III中任一个所示的化合物或本文公开的任意化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面,提供了治疗有需要的患者的增殖性疾病的方法,其包括向所述患者施用式I至式II中任一个所示的化合物本文公开的任意化合物或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中,所述增殖性疾病为癌症,其选自肾上腺癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因家族癌症(ewing family cancer)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌,***癌、垂体肿瘤、***癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、***癌和肾母细胞瘤。在一些实施方案中,所述增殖性疾病为胃癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病选自巨***增生病(Castleman disease)、妊娠性滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease)和霍奇金氏病(Hodgkins disease)。
具体实施方式
虽然本申请使用的术语在本领域中是标准的,但为了确保清楚提供某些术语的以下定义。
单位、前缀和符号可以以SI接受的形式表示。本文叙述的数值范围包括限定范围的数字,并且包括和支持该限定范围内的每个整数。除非另有说明,将术语“一个/种(a)”或“一个/种(an)”解释为意指“至少一个”。本文所用的章节标题仅用于组织目的,不被解释为限制所描述的主题。本申请引用的所有文件或文件的部分,包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文,在此通过引用以其整体明确地并入本文用于任何目的。
术语“烷基”是指具有1-16个碳原子的饱和、支链或直链或环状烃基,包括但不限于,饱和的C1-C6例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2,2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2-乙基-1-丁基等。烷基可以是未取代的或取代的。适合的取代基的实例包括,但不限于氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(alkylsulfanyl)、氧代(=O)、卤基、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷基芳基、芳氧基、芳基硫基、芳基氨基、碳环基(carbocyclyl)、碳环氧基(carbocyclyloxy)、碳环硫基(carbocyclylthio)、碳环氨基(carbocyclylamino)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基(heterocyclylamino)、杂环硫基、硫酮(=S)、亚氨基(=NR,其中R可以为H、烷基、乙酰基、或芳烷基)等。
如本文所用,“芳烷基”是指通过亚烃基连接基团连接至另一部分的芳基。芳烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,“烷氧基”是指OR基团,其中R为烷基(取代或未取代的)或芳基。术语“低级烷氧基”是指具有一至六个碳原子的烷氧基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,“亚烃基”是指与两个部分(例如{–CH2–}和{–CH2CH2–}等)具有两个连接点的烷基或环烷基,其中括号表示连接点。亚烃基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,“芳环”或“芳基”意思是单环或多环芳环或包含碳和氢原子的环基(ring radical)。通常,芳环具有约6-约14个碳原子环成员。适合的芳基的实例包括,但不限于,苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基,以及苯并稠合碳环部分例如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可以为未取代的或被一个或多个取代基取代,取代基包括但不限于烷基或被一个或多个卤基取代的烷基,例如三氟甲基或羟基,羟基、烷氧基、烷基硫基、氰基、卤基、氨基、硫醇、硫醚和硝基。在某些实施方案中,芳基是单环的,其中环包含6个碳原子。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基部分可以为碳环芳基(也称为碳芳基)、杂环芳基(也称为杂芳基),或联芳基。
如本文所用,术语“烷基硫基”是指通过二价硫原子与另一部分连接的烷基。烷基硫基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,术语“芳基硫基”是指通过二价硫原子与另一部分连接的芳基。芳基硫基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,术语“烯基”意指通常具有2-10个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。二烯基的实例包括,但不限于,丙二烯(propandiene)(丙二烯(allene))、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、2-甲基-1,3-丁二烯(异戊二烯)、3-甲基-1,2-丁二烯、1,3-己二烯、1,4-己二烯、1,5-己二烯、2,4-己二烯、2,3-二甲基-1,3-丁二烯、2-甲基-1,3-戊二烯、2-甲基-1,4-戊二烯、3-甲基-1,4-戊二烯、4-甲基-1,3-戊二烯、3-甲基-1,3-戊二烯等。
如本文所用,术语“炔基”意指通常具有2-10个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、5-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,“环烷基”意指通常具有3-14个碳原子的饱和、单环或多环烷基。在一些实施方案中,环碳的数量为3-6。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(adamantly)、十氢-萘基、八氢并环戊二烯(octahydropentalene)、二环[1.1.1]戊二醇基(bicycle[1.1.1]pentanyl)等。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。适合的取代基包括卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基,其中这里进一步定义RA、RB和RC。
如本文所用,术语“环烯基”意指环状体系中具有至少一个碳-碳双键并且通常具有5-14个碳原子的环状非芳烯基。代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。环烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,“酯”包括ROCO-(在R=烷基时,烷氧羰基-)和RCOO-(在R=烷基时,烷基羰氧基-(alkylcarbonyloxy-))。
如本文所用,术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”意指为饱和环或不饱和非芳环的单环或多环杂环(通常为3-元至14元)。3-元杂环可包含1-3个杂原子,4-元至14元杂环可包含1个至约18个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以是季胺化的)、氧和硫,包括亚砜和砜。杂环可通过任意杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基(hydantoiny)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、四氢哌啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。此外,杂环可以任选地被一个或多个取代基(包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇和烷氧基)取代。只有这样的被取代的杂环基的稳定的异构体涵盖在该定义中。
如本文所用,术语“杂芳环”或“杂芳基”意指包括碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如,氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环(或其基团)。通常,杂芳环具有5个至约14个环成员,其中至少一个环成员为选自氧、硫和氮的杂原子。在另一个实施方案中,杂芳环为5元环或6元环,可包含1个至约4个杂原子。在另一个实施方案中,杂芳环体系具有7-14个环成员,可包含1个至约7个杂原子。代表性的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、***基、吡啶基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚嗪基、咪唑并嘧啶基(imidazopyridinyl)、异噻唑基、四唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二噁嗪基(benzoxadiazolyl)、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、喹唑啉基(qunizaolinyl)、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基如杂环取代。
杂芳烷基是指通过亚烃基连接基团与另一部分连接的杂芳基。杂芳烷基可以被一个或多个取代基取代或未被取代。
如本文所用的术语“杂烷基”是指在被-O-、-S-或-NR-取代的烷基链中具有一个或多个碳的烷基,其中R为H或低级烷基。杂烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用,术语“卤素”或“卤基”意指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用,术语“卤代烷基”意指一个或多个-H被卤素基团取代的烷基。卤代烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CH2ICH3等。
如本文所用,术语“卤代烷氧基”意指一个或多个-H被卤素基团取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括-OCF3和-OCHF2。
如本文所用,术语“卤代氨基”是指与氮连接的一个氢原子被烷基取代的氨基。如本文所用,术语“二烷基氨基”是指与氮连接的两个氢原子被烷基取代的氨基,其中烷基可以相同或不同。烷基氨基和二烷基氨基可以任选地被一个或多个取代基取代。
当与芳基或杂环基一同使用时,术语“融合的”是指与另一个环基例如苯环共享共用键的芳基或杂环基。
术语“癌症”是指与转化细胞的生长相关的病理性疾病,包括疾病的病理进展。因此,该术语包括所有阶段和所有细胞起源的癌症。癌细胞具有自主生长(异常状态或情况,特征在于细胞生长快速增殖)的能力。该术语意在包括所有类型的癌样生长或致癌过程,转移组织或恶性转化细胞、组织或器官,无关的组织学类型或侵袭阶段。癌症的实例包括,但不限于,癌和肿瘤例如白血病、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、***癌、结肠直肠癌、头部和颈部癌症、脑癌、食管癌、膀胱癌、肾上腺皮质癌、肺癌、支气管癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、***或肝癌,或不明原发灶癌症。此外,癌症可以与耐药表型相关。
如本文所用,“患者”是指需要治疗受调节上皮间质转化影响的疾病或病症的人,或患有如本文所述的一种或多种疾病或病症的人,或处于由主治医师或临床医师诊断的发展为如本文所述的一种或多种疾病或病症的公认风险中的人。鉴定需要治疗本文鉴定的病症的那些患者属于本领域技术人员的能力和知识范围。通过使用临床测试、体格检查和病史/家族史,本领域熟练的临床医师容易鉴定需要这样的治疗的那些患者。患者包括温血动物例如需要调节蛋白激酶活性的哺乳动物。应理解,豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人类是该术语含义范围内的动物的实例。
如本文所用的术语“治疗”包括其普遍接受的含义,即患者的管理和照顾,为了预防、减小发生或发展给定病症或疾病,或禁止、抑制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或逆转本文所述的疾病、病症或病理状态的进程或严重度的风险以及控制和/或治疗本文所述的疾病、病症或病理状态的现有病征,包括减轻或缓解症状或并发症,或治愈或消除疾病、障碍或病症。本发明的方法视情况包括医学治疗和/或预防性治疗。
术语“羟基(hydroxyl)”和“氢氧基(hydroxy)”均是指OH基团。
在存在碳-碳双键的化学结构(例如烯烃)中,双键可以为反式(E)或顺式(Z)。
当给定的结构或部分中多次出现特定的取代基例如烷基取代基时,取代基的身份在每一种情况下是独立的,它们可以与结构或部分中出现的其它取代基其它相同或不同。
本文公开的化合物通过它们的化学结构和/或化学名称进行定义。当通过化学结构和化学名称提到化合物并且化学结构和化学名称冲突时,化学结构决定化合物的身份。
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烃基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的适合的取代基包括形成稳定化合物的任意取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烃基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的适合的取代基的实例包括:烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR’R”、-NR”’C(O)R””、卤基、-OR”’、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R”’、-NR’R”、-SR”’、-C(O)OR”’、-OC(O)R”’、-NR”’C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”’C(O)OR””、-S(O)pR”’或-S(O)pNR’R”,其中,在每一种情况中,R’和R”独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基;或者R’和R”与它们连接的氮结合为杂环基或杂芳基;在每一种情况中,R”’和R””独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
此外,烷基,环烷基,烯基,杂环基,和烯基、环烯基、炔基、芳烷基和杂芳烷基的任意取代的部分还可以被═O、═S、═N-R(R为-H、烷基、乙酰基或芳烷基)取代。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时,其可以是取代的或未取代的。当杂芳基的芳环中氮原子具有取代基时,氮可以是季氮。
本发明所设想的取代基和变量的选择和组合只是引起形成稳定的化合物的那些。如本文所用,术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并在足够长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详述的目的(例如,治疗性或预防性施用于个体)的化合物。通常,在没有过多水分的情况下,这样的化合物在40℃或更低的温度下至少一周是稳定的,这样的选择和组合对本领域普通技术人员来说将是显而易见的,并且无需过度的实验即可以确定。
除非另有说明,本发明含有活性官能团的化合物(例如,但不限于,羧基部分、羟基部分和氨基部分)还包括其被保护的衍生物。“被保护的衍生物”是活性位点或位点被一个或多个保护基团阻断的那些化合物。羧基部分适合的保护基包括苄基、叔丁基等。氨基和酰氨基适合的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。羟基适合的保护基包括苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)等。其它适合的保护基是本领域普通技术人员公知的,包括T.W.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),JohnWiley&Sons,Inc.1981中发现的那些,其全部教导通过引用并入本文。
如本文所用,除非另外指出,术语“前药”意指化合物的衍生物,其可以在生物条件下水解、氧化或发生其它反应(体外或体内)以提供本文其它方面公开的化合物。前药仅在生物条件下发生这样的反应时才会变得有活性,但是它们可以以其未反应形式具有活性。本发明所预期的前药的实例包括,但不限于,式I-式III中任一个所示或表1的化合物的类似物或衍生物,包括可生物水解部分例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括式I-式III中任一个或表1的化合物的衍生物,包括—NO、—NO2、—ONO或—ONO2部分。通常可以使用已知的方法制备前药,例如1Burger’s Medicinal Chemistry andDrug Discovery(药物化学与药物发现)(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed)中描述的那些,其全部教导通过引用并入本文。
如本文中所用,除非另外指出,术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯类似物”分别是指酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯类似物,它们或1)不破坏化合物的生物活性并赋予化合物在体内的有利性质,例如吸收、作用持续时间或作用的开始;或2)化合物本身是无生物活性的,但在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酰胺的实例包括,但不限于,低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的酯的实例包括,但不限于,低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于,低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和杂芳胺,以及聚醚胺。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是由酸和式I-式III中任一个所示或表1的化合物中之一的碱性基团形成的盐。示例性的盐包括,但不限于,硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即,1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。术语“药学上可接受的盐”还指由式I-式III中任一个所示或表1的具有酸性官能团例如羧酸官能团的化合物制备的盐,以及药学上可接受的无机碱或有机碱。适合的碱包括,但不限于,碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物;碱土金属例如钙和镁的氢氧化物;其它金属例如铝和锌的氢氧化物;氨和有机胺,例如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺;二环己胺;三丁基胺;吡啶;N-甲基,N-乙基胺;二乙胺;三乙胺;单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺),例如单-、双-或三-(2-羟乙基)-胺,2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲基-胺,N,N,-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺,例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺,或三-(2-羟乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还指由式I-式III中任一个所示或表1的具有碱性官能团例如氨基官能团的化合物制备的盐,以及药学上可接受的无机酸或有机酸。适合的酸包括,但不限于,硫酸氢盐、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
如本文所用,术语“药学上可接受的溶剂化物”是由一个或多个溶剂分子结合于式I-式III中任一个所示或表1的化合物的一个或多个分子形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物,例如,半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
如本文所用,“增殖性病症”或“过度增殖性病症”和其它等效术语指涉及细胞病理生长的疾病或医疗状况。增殖性疾病包括癌症、平滑肌细胞增殖、***性硬化病、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、特发性心肌病、红斑狼疮、视网膜病(例如,糖尿病视网膜病变或其它视网膜病)、脉络膜新生血管(例如,黄斑变性)、心脏增生、生殖***有关病症例如良性***增生和***、肺纤维化、子宫内膜异位、纤维瘤病、错构瘤、淋巴血管瘤病、结节病和硬纤维瘤。
平滑肌细胞增殖包括脉管中细胞的过度增殖,例如,内膜平滑肌细胞增殖、再狭窄和血管闭塞,特别是生物学或物理介导的血管损伤之后的狭窄,例如与血管成形术相关的血管损伤。此外,内膜平滑肌细胞增殖可包括除了脉管之外的平滑肌的增殖,例如,胆管阻塞、哮喘患者的肺支气管气道、肾间质纤维化患者的肾脏等。
非癌性增殖性疾病还包括皮肤中细胞的过度增殖例如牛皮癣和其不同的临床形式,赖特综合征(Reiter's syndrome)、毛发红糠疹以及角化病症的过度增殖变型(例如,光化性角化病、老年角化病)、硬皮病等。
在一些实施方案中,增殖性病症是癌症。可以通过本文公开的方法治疗或预防的癌症包括,但不限于:人类肉瘤和癌,例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、***、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜细胞瘤;白血病,例如,急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、早幼粒细胞、粒单核细胞、单核细胞和红白血病);慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病);以及真性红细胞增多症,淋巴瘤(霍奇金氏病和非霍奇金氏病),多发性骨髓瘤,瓦尔登斯特伦球蛋白血症(Waldenstrobm'smacroglobulinemia)和重链病。
抗增殖化合物
本公开内容提出了有效的抗增殖、抗有丝***剂用以直接治疗癌症或改善其它癌症治疗功效的需要。本公开内容涉及治疗或预防增殖性病症例如癌症的化合物和药物组合物。
在一个实施方案中,公开了式I的化合物:
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药,其中,Ar为任选地取代的苯基或为任选地取代的5-元杂芳环,每个环都具有选自下组的0-5个取代基:卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基中;条件是当Ar为苯基时,至少一个邻位取代基为-H。
X1选自N和CR7,X2选自N和CR10。
R5、R6、R7、R10和R11中每一个都独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R8和R9中每一个独立地选自H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA。
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R’、R”和R”’各自独立地为-H、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
在式I的化合物中,可适用以下例外:
(1)当X1为N,X2为CH,Ar为未取代的苯基且R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;
(2)当X1和X2均为CH且Ar为未取代的苯基时,R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;
(3)当X1为CH,X2为C-Cl,Ar为未取代的苯基且R11为Cl或O-异丙基时,R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢;
(4)当Ar为N-(5-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)时,X1为CH且R5、R6、R7、R8、R9和R11中每一个不为氢;
(5)当Ar为N-(5-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基),X1和X2为CH并且R5、R6、R8和R9中每一个为H时,R11不为-OCH2CF3、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-吗啉乙氧基或氰基;
或者作为以上(4)和(5)的另一种选择,当Ar为1H-吡唑-1-基时,Ar不被吡啶-3-基和三氟甲基取代;
或者作为以上(1)-(5)的另一种选择,可以排除以下化合物:
在另一种实施方案中,公开了式II的化合物:
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药,其中X1选自N和CR7,X2选自N和CR10。
R1、R2、R3和R4中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R8和R9中每一个独立地选自-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA。
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R’、R”和R”’各自独立地为氢、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
在式II的化合物中,以下例外适用:
(1)当X1为N,X2为CH,且R1、R2、R3、R4、R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;
(2)当X1和X2均为CH时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;以及
(3)当X1为CH,X2为C-Cl,且R11为Cl或O-异丙基时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢;
或者作为以上(1)-(3)的另一种选择,上述式I的任意一种或多种化合物被确定为潜在的例外。
在另一种实施方案中,公开了式III的化合物:
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药,其中X1选自N和CR7,X2选自N和CR10。
D1、D2、D3和D4中的每一个选自CR1、CR2、CR3、CR4、N、O和S。B选自C和N。
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R8和R9中的每一个独立地选自-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA。
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
R’、R”和R”’各自独立地选自-H、未取代的C1-4烷基和取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
在式III的化合物中,适用以下例外:
(1)当B和D1为N,D2为C-3-吡啶基,D3为CH,D4为C(CF3),X1为CH,且R5、R6、R8、R9、R11中的每一个为H时,X2不为N;以及
(2)当B和D1为N,D2为C-3-吡啶基,D3为CH,D4为C(CF3),X1和X2为CH,且R2、R3、R6、R7中的每一个为H时,R5不为OCH2CF3、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-吗啉乙氧基或氰基;
或者作为以上(1)和(2)的另一种选择,当B和D1为N时,D2和D4不可以为C-吡啶-3-基或C-三氟甲基;
或者作为以上(1)和(2)的另一种选择,任意一种或多种上述式I确定的化合物。
在由式I-式III表示的化合物的一些实施方案中,X1为CR7。在一些实施方案中,X1为C-H。在一些实施方案中,X1为N。在一些实施方案中,X1为C-F。在一些实施方案中,X2为CR10。在一些实施方案中,X2为C-H。在一些实施方案中,X2为N。在一些实施方案中,X1为CR7,X2为CR10。在一些实施方案中,X1和X2均为C-H。在一些实施方案中,X1和X2均为N。在一些实施方案中,X1为CR7,X2为N。在一些实施方案中,X1为N,X2为CR10。在一些实施方案中,X1为CH,X2为N。在一些实施方案中,X1为C-H,X2为N。在一些实施方案中,X1为C-F,X2为N。在一些实施方案中,X1为N,R7不存在。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,B为C。在一些实施方案中,B为N。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,D1为CR1。在一些实施方案中,D1为N。在一些实施方案中,D1为O。在一些实施方案中,D1为S。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,D2为CR2。在一些实施方案中,D2为N。在一些实施方案中,D2为O。在一些实施方案中,D2为S。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,D3为CR3。在一些实施方案中,D3为N。在一些实施方案中,D3为O。在一些实施方案中,D3为S。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,D4为CR4。在一些实施方案中,D4为N。在一些实施方案中,D4为O。在一些实施方案中,D4为S。
在由式III表示的化合物的一些实施方案中,D1、D2和D4中的每一个为CH,D3为S。在一些实施方案中,D2、D3和D4中的每一个为CH,D1为S。在一些实施方案中,D1、D3和D4中的每一个为CH,D2为O。在一些实施方案中,D1、D2和D3中的每一个为CH,D4为O。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,在一些实施方案中,R1为H。在一些实施方案中,R1为卤素。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R1为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R1为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R1为环烷基。在一些实施方案中,R1为环丙基。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R1为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R1为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R1为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R1为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R1为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R1为取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R1为-CN。在一些实施方案中,R1为-NO2。在一些实施方案中,R1为-C(O)RA。在一些实施方案中,R1为-CO2RA。在一些实施方案中,R1为-C(O)NRARB。在一些实施方案中,R1为-ORA。在一些实施方案中,R1为-OC(O)RA。在一些实施方案中,R1为-OC(O)NRARB。在一些实施方案中,R1为-NRCC(O)RA。在一些实施方案中,R1为-RCC(O)NRARB。在一些实施方案中,R1为-NRARB。在一些实施方案中,R1为-NRCCO2RA。在一些实施方案中,R1为-NRCS(O)2RA。在一些实施方案中,R1为-SRA。在一些实施方案中,R1为-S(O)RA。在一些实施方案中,R1为-S(O)2RA。在一些实施方案中,R1为-S(O)2NRARB。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R1为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R1为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R1为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R1为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R1为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R1为取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R1为未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R1选自:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,和取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R1选自:-H、氯、三氟甲基、环丙基、-C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH。在一些实施方案中,R1为-H。在一些实施方案中,R1为氯。在一些实施方案中,R1为三氟甲基。在一些实施方案中,R1为环丙基。在一些实施方案中,R1为-(C=O)NHCH3。在一些实施方案中,R1为-OCH3。在一些实施方案中,R1为-O-环丙基。在一些实施方案中,R1为-NH-环丙基。在一些实施方案中,R1为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1为4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基。在一些实施方案中,R1为苯基。在一些实施方案中,R1为氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中,R1为环丁基。在一些实施方案中,R1为叔丁基。在一些实施方案中,R1为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R1为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1为吡咯烷-3-基-氨基。在一些实施方案中,R1为-OH。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R2为-H。在一些实施方案中,R2为卤素。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R2为环烷基。在一些实施方案中,R2为环丙基。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R2为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R2为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R2为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R2为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R2为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R2为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R2为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R2为取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R2为-CN。在一些实施方案中,R2为-NO2。在一些实施方案中,R2为-C(O)RA。在一些实施方案中,R2为-CO2RA。在一些实施方案中,R2为-C(O)NRARB。在一些实施方案中,R2为-ORA。在一些实施方案中,R2为-OC(O)RA。在一些实施方案中,R2为-OC(O)NRARB。在一些实施方案中,R2为-NRCC(O)RA。在一些实施方案中,R2为-RCC(O)NRARB。在一些实施方案中,R2为-NRARB。在一些实施方案中,R2为-NRCCO2RA。在一些实施方案中,R2为-NRCS(O)2RA。在一些实施方案中,R2为-SRA。在一些实施方案中,R2为-S(O)RA。在一些实施方案中,R2为-S(O)2RA。在一些实施方案中,R2为-S(O)2NRARB。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R2为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R2为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R2为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R2为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R2为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R2为取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R2为未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R2选自:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R2选自:-H、氯、三氟甲基、环丙基、-C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH。在一些实施方案中,R2为-H。在一些实施方案中,R2为氯。在一些实施方案中,R2为三氟甲基。在一些实施方案中,R2为环丙基。在一些实施方案中,R2为-(C=O)NHCH3。在一些实施方案中,R2为-OCH3。在一些实施方案中,R2为-O-环丙基。在一些实施方案中,R2为-NH-环丙基。在一些实施方案中,R2为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R2为4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基。在一些实施方案中,R2为苯基。在一些实施方案中,R2为氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中,R2为环丁基。在一些实施方案中,R2为叔丁基。在一些实施方案中,R2为氯或-OCH3。在一些实施方案中,R2为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R2为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R2为吡咯烷-3-基-氨基。在一些实施方案中,R2为-OH。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R3为H。在一些实施方案中,R3为卤素。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R3为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R3为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R3为环烷基。在一些实施方案中,R3为环丙基。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R3为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R3为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R3为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R3为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R3为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R3为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R3为-CN。在一些实施方案中,R3为-NO2。在一些实施方案中,R3为-C(O)RA。在一些实施方案中,R3为-CO2RA。在一些实施方案中,R3为-C(O)NRARB。在一些实施方案中,R3为-ORA。在一些实施方案中,R3为-OC(O)RA。在一些实施方案中,R3为-OC(O)NRARB。在一些实施方案中,R3为-NRCC(O)RA。在一些实施方案中,R3为-RCC(O)NRARB。在一些实施方案中,R3为-NRARB。在一些实施方案中,R3为-NRCCO2RA。在一些实施方案中,R3为-NRCS(O)2RA。在一些实施方案中,R3为-SRA。在一些实施方案中,R3为-S(O)RA。在一些实施方案中,R3为-S(O)2RA。在一些实施方案中,R3为-S(O)2NRARB。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R3为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R3为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R3为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R3为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R3为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R3为取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R3为未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R3选自:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R3选自:-H、氯、三氟甲基、环丙基、-C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基和-OH。在一些实施方案中,R3为氯。在一些实施方案中,R3为环丙基。在一些实施方案中,R3为-(C=O)NHCH3。在一些实施方案中,R3为-OCH3。在一些实施方案中,R3为-O-环丙基。在一些实施方案中,R3为-NH-环丙基。在一些实施方案中,R3为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R3为4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基。在一些实施方案中,R3为苯基。在一些实施方案中,R3为氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中,R3为环丁基。在一些实施方案中,R3为叔丁基。在一些实施方案中,R3为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R3为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R3为吡咯烷-3-基。在一些实施方案中,R3为–OH。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R4为H。在一些实施方案中,R4为卤素。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R4为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R4为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R4为环烷基。在一些实施方案中,R4为环丙基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R4为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R4为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R4为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R4为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R4为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,R4为-CN。在一些实施方案中,R4为-NO2。在一些实施方案中,R4为-C(O)RA。在一些实施方案中,R4为-CO2RA。在一些实施方案中,R4为-C(O)NRARB。在一些实施方案中,R4为-ORA。在一些实施方案中,R4为-OC(O)RA。在一些实施方案中,R4为-OC(O)NRARB。在一些实施方案中,R4为-NRCC(O)RA。在一些实施方案中,R4为-RCC(O)NRARB。在一些实施方案中,R4为-NRARB。在一些实施方案中,R4为-NRCCO2RA。在一些实施方案中,R4为-NRCS(O)2RA。在一些实施方案中,R4为-SRA。在一些实施方案中,R4为-S(O)RA。在一些实施方案中,R4为-S(O)2RA。在一些实施方案中,R4为-S(O)2NRARB。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R4为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R4为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R4为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R4为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,R4为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R4为取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,R4为未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R4选自:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R4选自:-H、氯、三氟甲基、环丙基、-C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-yl、吡咯烷-3-基-氨基和-OH。在一些实施方案中,R4为-H。在一些实施方案中,R4为氯。在一些实施方案中,R4为三氟甲基。在一些实施方案中,R4为环丙基。在一些实施方案中,R4为-(C=O)NHCH3。在一些实施方案中,R4为-OCH3。在一些实施方案中,R4为-O-环丙基。在一些实施方案中,R4为-NH-环丙基。在一些实施方案中,R4为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R4为4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基。在一些实施方案中,R4为苯基。在一些实施方案中,R4为氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中,R4为环丁基。在一些实施方案中,R4为叔丁基。在一些实施方案中,R4为氯、三氟甲基或-OCH3。在一些实施方案中,R4为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R4为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R4为吡咯烷-3-基。在一些实施方案中,R4为–OH。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中的每一个为-H。在由式II表示的化合物的一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中至少一个不为-H。
在式II表示的一些实施方案中,R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素、取代或未取代的C1-8烷基、环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基或取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
在由式II和式III表示的化合物的一些实施方案中,R1选自-H、氯、三氟甲基、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;R2选自-H、氯和-OCH3;R3选自氯、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;R4选自-H、氯、三氟甲基和-OCH3;其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为-H。
在一些实施方案中,R1和R3中至少一个选自-S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中的一个选自S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基,R1和R3中的另一个选自-H、-Cl、-S(O)2-环丙基、-NH-环丙基和环丙基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,R1为-S(O)2-环丙基,R3为-H。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为哌嗪-1-基。在一些实施方案中,R1和R3中至少一个为-O-环丙基,R1和R3中的另一个为-H。在一些实施方案中,R1和R3中的每一个选自环丙基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-S(O)2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和氧杂环丁烷-3-基。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R5为H。在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R6为H。在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R5和R6均为H。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R7为H。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R8选自-H和卤素。在一些实施方案中,R8为-H。在一些实施方案中,R8为卤素。在一些实施方案中,R8为氟。在一些实施方案中,R8为氯。在一些实施方案中,R8为溴。在一些实施方案中,R8为碘。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R9选自-H和卤素。在一些实施方案中,R9为-H。在一些实施方案中,R9为卤素。在一些实施方案中,R9为氟。在一些实施方案中,R9为氯。在一些实施方案中,R9为溴。在一些实施方案中,R9为碘。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R8和R9均为-H。在一些实施方案中,R8为氟,R9为-H。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R10为H。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R11选自-H、取代或未取代的C1-8烷基、环烷基和-NRARB。在一些实施方案中,R11为-H。在一些实施方案中,R11为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R11为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R11为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,R11为环烷基。在一些实施方案中,R11为-NRARB。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R11选自-H、-CH3和-NH2。在一些实施方案中,R11为-H。在一些实施方案中,R11为-CH3。在一些实施方案中,R11为-NH2。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,RA为-H。在一些实施方案中,RA为卤素。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RA为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RA为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RA为环烷基。在一些实施方案中,RA为环丙基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RA为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RA为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RA为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RA为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RA为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RA为取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RA为–CN。在一些实施方案中,RA为=O。在一些实施方案中,RA为-NO2。在一些实施方案中,RA为-OR’。在一些实施方案中,RA为-OC(O)R’。在一些实施方案中,RA为-CO2R’。在一些实施方案中,RA为-C(O)R’。在一些实施方案中,RA为-C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RA为-OC(O)NR’R”。在一些实施方案中,RA为-NR’”C(O)R’。在一些实施方案中,RA为-NR’”C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RA为-NR’R”。在一些实施方案中,RA为-NR’”CO2R’。在一些实施方案中,RA为-SR’。在一些实施方案中,RA为-S(O)R’。在一些实施方案中,RA为-S(O)2R’。在一些实施方案中,RA为-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RA为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的-S(O)2-C3-6环烷基。在一些实施方案中,RA为未取代的-S(O)2-C3-6环烷基。在一些实施方案中,RA为-S(O)2NR’R”。在一些实施方案中,RA为-NR’S(O)2R”。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RA为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RA为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RA为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RA为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RA为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,RA为未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,RA为取代的3-元至10-元杂环基。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,RB为-H。在一些实施方案中,RB为卤素。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RB为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RB为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RB为环烷基。在一些实施方案中,RB为环丙基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RB为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RB为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RB为未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RB为取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RB为–CN。在一些实施方案中,RB为=O。在一些实施方案中,RB为-NO2。在一些实施方案中,RB为-OR’。在一些实施方案中,RB为-OC(O)R’。在一些实施方案中,RB为-CO2R’。在一些实施方案中,RB为-C(O)R’。在一些实施方案中,RB为-C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RB为-OC(O)NR’R”。在一些实施方案中,RB为-NR’”C(O)R’。在一些实施方案中,RB为-NR’”C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RB为-NR’R”。在一些实施方案中,RB为-NR’”CO2R’。在一些实施方案中,RB为-SR’。在一些实施方案中,RB为-S(O)R’。在一些实施方案中,RB为-S(O)2R’。在一些实施方案中,RB为-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RB为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的-S(O)2-C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为未取代的-S(O)2-C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为取代的-S(O)2-C3-6环烷基。在一些实施方案中,RB为-S(O)2NR’R”。在一些实施方案中,RB为-NR’S(O)2R”。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RB为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RB为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的5-元至10元杂芳基。在一些实施方案中,RB为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RB为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RB为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,RB为未取代的3-元至-10元杂环基。在一些实施方案中,RB为取代的3-元至10-元杂环基。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,RC为-H。在一些实施方案中,RC为卤素。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RC为未取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RC为取代的C1-8烷基。在一些实施方案中,RC为环烷基。在一些实施方案中,RC为环丙基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RC为取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RC为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RC为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RC为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的C2-8炔基。在一些实施方案中,RC为未取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RC为取代的C2-8烯基。在一些实施方案中,RC为–CN。在一些实施方案中,RC为=O。在一些实施方案中,RC为-NO2。在一些实施方案中,RC为-OR’。在一些实施方案中,RC为-OC(O)R’。在一些实施方案中,RC为-CO2R’。在一些实施方案中,RC为-C(O)R’。在一些实施方案中,RC为-C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RC为-OC(O)NR’R”。在一些实施方案中,RC为-NR’”C(O)R’。在一些实施方案中,RC为-NR’”C(O)NR’R”。在一些实施方案中,RC为-NR’R”。在一些实施方案中,RC为-NR’”CO2R’。在一些实施方案中,RC为-SR’。在一些实施方案中,RC为-S(O)R’。在一些实施方案中,RC为-S(O)2R’。在一些实施方案中,RC为-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RC为-S(O)2-环丙基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RC为取代的-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RC为未取代的-S(O)2-环烷基。在一些实施方案中,RC为-S(O)2NR’R”。在一些实施方案中,RC为-NR’S(O)2R”。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RC为未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RC为取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RC为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RC为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中,RC为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,RC为未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中,RC为取代的3-元至10-元杂环基。
在式I-式III的化合物的一些实施方案中,R’为-H。在一些实施方案中,R’为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R’为环烷基。在一些实施方案中,R”为-H。在一些实施方案中,R”为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R”为环烷基。在一些实施方案中,R’和R”连同其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。在一些实施方案中,R”’为-H。在一些实施方案中,R”’为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R”’为环烷基。
在另一个实施方案中,化合物选自表1中的化合物1-5、7-12和16-46。在一些实施方案中,化合物选自化合物1-5、7-9、16-23、26、27、30、31、34、35、38、40-42、45和46。在一些实施方案中,化合物选自化合物10、11、24、25、28、29、32、33、36、37、39、43和44。在一些实施方案中,化合物为化合物12。在一些实施方案中,化合物选自化合物7、11、19和20。在另一个实施方案中,化合物选自表1中的化合物6和13-15。
制剂和施用途径
可使用多种施用途径或方式将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物递送至患者。适合的施用途径包括,但不限于,吸入、经皮、口服、直肠、跨粘膜、肠和肠胃外施用,包括肌内注射、皮下注射和静脉内注射。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物可单独施用,与本发明的其它化合物组合施用,和/或在混合物中与其它治疗剂组合施用。当然,可与本发明的化合物共同施用的治疗剂的选择将部分取决于被治疗的病症。
例如,当向正接受癌症治疗的患者施用时,可在含有其它抗癌剂和/或补充增效剂的混合物中施用化合物。也可在含有治疗放射疗法副作用的药剂例如止吐剂、辐射防护剂等的混合物中施用化合物。
可与本文公开的化合物共同施用的抗癌药包括,但不限于,氨鲁米特;天冬酰胺酶;博来霉素;白消安;卡铂;卡莫司汀(BCNU);苯丁酸氮芥;顺铂(顺-DDP);环磷酰胺;盐酸阿糖胞苷;达卡巴嗪;更生霉素;盐酸柔红霉素;盐酸阿霉素;雌莫司汀磷酸钠;依托泊苷(VP-16);氟尿苷;氟尿嘧啶(5-FU);氟他胺;羟基尿素(羟基脲);干扰素α-2a,干扰素α-2b,醋酸亮丙瑞林(LHRH释放因子类似物);洛莫司汀(CCNU);盐酸氮芥(氮芥);美法仑;巯嘌呤;美司钠;甲氨蝶呤(MTX);丝裂霉素;米托坦(o.p'-DDD);盐酸米托蒽醌;奥曲肽;普卡霉素;盐酸丙卡巴肼;链脲佐菌素;枸橼酸三苯氧胺;硫鸟嘌呤;噻替派;硫酸长春碱;硫酸长春新碱;安吖啶(m-AMSA);阿扎胞苷;六甲蜜胺(HMM);白细胞介素2;米托胍腙(甲基-GAG;甲基乙二醛双丙脒腙;MGBG);赛氮芥(甲基-CCNU);替尼泊苷(VM-26);紫杉醇和其它紫杉烷;以及硫酸长春地辛。
可与本文公开的化合物共同施用的补充增效剂包括,但不限于,三环抗抑郁药(例如如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、氯米帕明、三甲丙咪嗪、多虑平、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平和马普替林);非三环抗抑郁药物(例如舍曲林、曲唑酮和西酞普兰);Ca2+拮抗剂(例如维拉帕米、硝苯地平、尼群地平和卡罗维林);两性霉素(例如吐温80和马来酸哌克昔林);三苯乙醇类似物(例如他莫昔芬);抗心律失常药(例如奎尼丁);降压药(例如利血平);硫醇排出剂(thiol depleters)(例如丁硫氨酸和亚砜亚胺);以及甲酰四氢叶酸钙。
活性化合物可以以本身或以药物组合物的形式施用,其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制与上述化合物一起使用的药物组合物,所述生理学上可接受的载体包括有助于将活性化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于选择的施用途径。
对于注射,本发明的药剂可在水溶液中配制,优选在生理学上相容的缓冲液例如Hanks溶液、Ringer溶液,或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜施用,在制剂中使用对于待渗透的屏障适当的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。
对于口服施用,可通过组合活性化合物和本领域公知的药学上可接受的载体来容易地配制化合物。这样的载体能够使本领域的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、药浆、混悬剂等用于待治疗的患者口服摄入。可以使用固体赋形剂得到用于口服使用的药物制剂,可选地将所得混合物研磨,加工颗粒混合物,在加入适合的助剂(如果需要)后,获得片剂或糖衣丸芯。特别地,适合的赋形剂为填充剂例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂例如,玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。为糖衣丸(片)芯提供适合的包衣。为此,可以使用浓缩的糖溶液,其可选地可含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛,漆溶液,以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣丸包衣中可加入染料或色素用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂例如乳糖,粘合剂例如淀粉,和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁,以及可选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中,例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外,可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应适合这种施用的剂量施用。
对于颊部施用,组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂。
对于吸入施用,使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体),以气溶胶喷雾形式方便地递送从压缩包或喷雾器呈现的本发明使用的化合物。在加压气溶胶的情况中,可通过提供阀确定剂量单位以递送计量的量。用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和套筒(cartridge)可被配制为含有化合物和适合的基底粉例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物可被配制用于通过注射肠胃外施用(例如快速浓注(bolus injection)或连续注射)。可以以单位剂量形式(在安瓿中或在多剂量容器中)与加入的防腐剂一起呈现用于注射的制剂。组合物可以采取这样的形式,即在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳液,并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外,活性化合物的悬浮液可被制备为适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油,或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖)。可选地,悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。
或者,活性成分可以是粉末形式,在使用前用适合的载体(例如无菌无热原水)构成。
化合物还可被配制为直肠组合物,例如栓剂或保留灌肠(例如含有常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
除了先前描述的制剂之外,化合物也可被配制为长效制剂(depot preparation)。可以通过植入或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或透皮贴片施用这种长时间作用的制剂。因此,化合物可以与适合的聚合材料或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制,或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)。
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙,各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物例如聚乙二醇。
有效剂量
适合与上述化合物一起使用的药物组合物包括其中含有治疗有效量(有效实现预期目的的量)的活性成分的组合物。当然,有效用于特定应用的实际量将取决于所治疗的病症。例如,当以抑制细胞增殖的方法施用时,这样的组合物将含有效实现该结果的一定量的活性成分。当向患有特征在于异常细胞增殖的病症的患者施用时,这样的组合物将含有有效防止正在接受治疗的患者的发展或减轻其现有症状或延长其存活的一定量的活性成分。对于癌症治疗中的用途,治疗有效量还包括控制或消退肿瘤生长的化合物的量。有效量的确定完全在本领域技术人员力所能及的范围内。
对于本文描述的任何化合物,可从细胞培养阵列初始确定治疗有效量。目标血浆浓度将会是活性化合物在细胞培养试验中能够诱导对细胞增殖至少约25%的抑制的那些浓度,当然,这取决于特定期望的应用。活性化合物在细胞培养试验中能够诱导对细胞增殖至少约50%、75%或甚至90%或更高的抑制的目标血浆浓度是优选的。可以监测患者中细胞增殖的抑制百分比以评价所获得的血浆药物浓度的适当性,并且可以向上或向下调节该剂量以达到所需的抑制百分比。
也可以从动物模型来确定用于人类的治疗有效量。例如,可配制用于人类的剂量以获得已发现在动物中有效的循环浓度。对特征在于异常细胞增殖的疾病有用的动物模型,是本领域公知的。特别是,以下参考文献提供了对于癌异种移植(Corbett et al.,1996,J.Exp.Ther.Oncol.1:95-108;Dykes et al.,1992,Contrib.Oncol.Basel.Karger42:1-22)、再狭窄(Carter et al.,1994,J.Am.Coll.Cardiol:24(5):1398-1405)、动脉粥样硬化(Zhu et al.,1994,Cardiology 85(6):370-377)和新血管化(Epstein et al.,1987,Cornea 6(4):250-257)适合的动物模型。如上所述,可以通过监测细胞增殖的抑制和向上或向下调节剂量来调节人类的剂量。
也可从已知表现出相似药理学活性的化合物的人体数据确定治疗有效剂量。基于上述方法和本领域已知的其它方法调节剂量以在人类中实现最大功效在普通技术人员的能力范围内。
在局部施用的情况下,所施用化合物的***性循环浓度不会是特别重要的。在这种情况下,施用化合物以便在局部区域达到有效实现预期结果的浓度。
当治疗特征在于异常细胞增殖的病症包括癌症时,认为施用化合物的循环浓度为约0.001μM-约20μM或约0.1μM-约5μM时是有效的。
口服施用用于治疗或预防细胞增殖性病症的本文所述的化合物的患者剂量典型范围为约80mg/天-16000mg/天,更典型为约800mg/天-8000mg/天,最典型为约800mg/天-4000mg/天。关于患者体重方面,典型的剂量范围为约1-200mg/kg/天,更典型为约10-100mg/kg/天,最典型为约10-50mg/kg/天。关于患者身体表面积方面,典型的剂量范围为约40-8000mg/m2/天,更典型为约400-4000mg/m2/天,最典型为约400-2000mg/m2/天。
对于其它施用方式,可个别调节剂量和间隔从而提供施用化合物用于所治疗的特定临床适应症的有效的血浆水平。对于在致瘤性癌症治疗中的用途,可在手术切除肿瘤之前、期间或之后施用化合物。例如,可通过在手术前注射入肿瘤块而以单个或多个剂量将化合物施用于肿瘤。然后可手术切除该肿瘤,或该肿瘤的尽可能多的部分。在肿瘤去除之后可在肿瘤部位应用药物的其它剂量。或者,手术去除该肿瘤的尽可能多的部分可以先于在肿瘤部位施用化合物。
结合文所提供的教导,通过在各种活性化合物中选择和权衡因素例如效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重性和优选的给药方式,可计划预防或治疗的有效治疗方案,所述治疗方案不引起实质性的毒性,但完全有效地治疗由特定患者表现出的临床症状。当然,许多因素在确定适于特定适应症或患者的治疗方案中都是重要的。与不太严重的适应症例如早期发现的非转移癌相比,严重的适应症例如侵入或转移癌可保证更高剂量的施用。
实施例
表I中列出了式I-III的化合物和用1H-NMR识别的数据。ND表示没有识别的1H-NMR数据。表II中还表征了表I列出的化合物。表I中制备各化合物的方法也在表II中确定。除了化合物51、52、53、54、55、56、58、60、65和68之外,表II单体合成列中的NA是指用作起始原料的单体为商购可得的。实施例中描述了制备化合物51、52、53、54、55、56、58、60、65和68的方法。
一般偶联过程1
将甲磺酰氯(1.5当量)加入到N-甲基咪唑(1.0当量)于二氯甲烷(25mL)的搅拌溶液中,冷却至0℃,将反应混合物搅拌10-15分钟。在0℃下加入羧酸A(1.0当量),并在10℃-15℃下再次搅拌反应混合物20分钟。向反应混合物中加入胺B(1.2当量),随后将其于55℃-60℃下在密封的玻璃管中加热16小时。反应完成后,减压下除去挥发物。用二氯甲烷(50mL)研磨残余物,过滤,用二氯甲烷(100mL)洗涤湿滤饼,然后减压下干燥,得到纯产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
一般偶联过程2
在0℃下将HATU(1.5当量)加入到羧酸A(1.0当量)和胺B(1.2当量)于DMF(25mL)的搅拌溶液中,再搅拌30分钟后,逐滴加入DIPEA(4.0当量),将总反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后,将冰水加入到反应混合物中,过滤沉淀的固体并用乙酸乙酯(100ml)和***(100ml)洗涤,然后减压干燥得到纯产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
一般偶联过程3
室温下将1-丙烷膦酸环酐(1.5当量)和DIPEA(4当量)加入到羧酸A(1.0当量)和胺B(1.2当量)于DMF(25mL)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物倒入冰水中,搅拌5分钟,将得到的沉淀过滤,并用水洗涤。减压下干燥湿滤饼,并用***和正戊烷洗涤,得到粗产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
一般偶联过程4
室温下将COMU(1.5当量)和DIPEA(4当量)加入到羧酸A(1.0当量)和胺B(1.2当量)于THF(2mL)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物倒入冰水中,搅拌5分钟,过滤得到的沉淀,并用水洗涤。在减压下干燥滤饼,并用***和正戊烷洗涤从而得到粗产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
一般偶联过程5
0℃下将POCl3(3当量)加入到羧酸A(1.0当量)和胺B(1.0当量)于吡啶(25mL)的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后过滤反应混合物,用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,并在减压下浓缩得到粗产物,然后通过制备型HPLC纯化。
单体合成过程A
将1-溴-3-环丙基苯(0.20g,1.4mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-硼酸(0.28g,1.4mmol,1.0当量)和CS2CO3(1.41g,4.3mmol,1.5当量)加入到二噁烷(8mL)和水(2mL)的混合液中,随后将混合液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.087g,4.3mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃维持16小时。反应完成后,过滤反应混合物,在减压下浓缩滤液。将所得粗物质溶解于乙酸乙酯(100mL)中,并用冷水(100mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥,减压下浓缩得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-胺(80mg,37%)。
单体合成过程B
步骤1:将CS2CO3(56.6g,174.4mmol,3.0当量)和NaI(872mg,5.81mmol,0.1当量)加入到3-溴苯酚(10g,58.13mmol,1.0当量)和溴环丙烷(13.95g,116.2mmol,2.0当量)于DMF(50mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至150℃,16小时后将其冷却至室温。然后用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物,接着用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥,减压下浓缩得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用2%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯1-溴-3-(环丙氧基)苯(4.0g,32.5%)。
步骤2:将1-溴-3-(环丙氧基)苯(1g,4.71mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.65g,4.712mmol,1.0当量)和Cs2CO3(4.6g,14.13mmol,3.0当量)于二噁烷(30mL)和水(10mL)的混合物搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.272g,0.235mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水洗涤(50mL)。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(环丙氧基)苯基]吡啶-2-胺(1.0g,56.6%)。
单体合成过程C
步骤1:在氮气气氛下将BINAP(0.079g,0.11mmol,0.01当量)、Pd2(dba)3(100mg,0.11mmol,0.01当量)、DBU(1.73g,10.28mmol,0.8当量)和叔丁醇钠(1.8g,19.06mmol,1.5当量)加入到1,3-二溴苯(3g,12.8mmol,1.0当量)和环丙基胺(0.511g,8.9mmol,0.7当量)于甲苯(50mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,10小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯3-溴-N-环丙基苯胺(0.5g,18.5%)。
步骤2:将3-溴-N-环丙基苯胺(1g,4.73mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.65g,4.73mmol,1.0当量)和CS2CO3(4.6g,14.13mmol,3.0当量)于二噁烷和水(3:1,40mL)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.272g,0.235mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(环丙基氨基)苯基]吡啶-2-胺(0.6g,57%)。
单体合成过程D
步骤1:在氮气气氛下将BINAP(0.266g,0.42mmol,0.01当量)、Pd2(dba)3(0.391g,0.42mmol,0.01当量)、DBU(5.19g,34.18mmol,0.8当量)和叔丁醇钠(6.15g,64.1mmol,1.5当量)加入到1,3-二溴苯(10g,42.7mmol,1.0当量)和N-甲基哌嗪(2.99g,29.9mmol,0.7当量)于甲苯(200mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,10小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(4.0g,37%)。
步骤2:将1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(1.7g,6.69mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.923g,6.69mmol,1.0当量)和Na2CO3(1.4g,13.38mmol,2.0当量)于甲苯、EtOH和水(2:2:1,25mL)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.386g,0.334mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(1.0g,55.8%)。
单体合成过程E
步骤1:室温下将3-溴苯酚(5.0g,29.06mmol)和2-(吗啉-4-基)乙醇(4.18g,29.06mmol)加入到TPP(8.3g,31.97mmol,1.0当量)于THF(100mL)的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃,并加入DIAD(6.45g,31.97mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时,然后用冰水淬灭,用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将混合的有机层用Na2SO4干燥,并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用75%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]吗啉(3.0g,34.4%)。
步骤2:将4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]吗啉(1g,3.35mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.463g,3.35mmol,1.0当量)和CS2CO3(3.26g,1.05mmol,3.0当量)于二噁烷(30mL)和水(10mL)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.193g,0.167mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(300mg,28.8%)。
单体合成过程F
将3-溴联苯(500mg,2.155mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.297g,2.15mmol,1.0当量)和Na2CO3(452mg,4.31mmol,2.0当量)于甲苯、EtOH和水(2:2:1,5mL)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.124g,0.107mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-(联苯基-3-基)吡啶-2-胺(200mg,37.7%)。
单体合成过程G
将苯基硼酸(500mg,4.09mmol,1.0当量)、5-溴嘧啶-2-胺(0.709g,4.09mmol,1.0当量)和Na2CO3(860mg,8.19mmol,2.0当量)于甲苯、EtOH和水(2:2:1,5mL)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.236g,0.204mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-苯基嘧啶-2-胺(200mg,28.5%)。
单体合成过程H
将3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷(1g,4.71mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.658g,4.71mmol,1.0当量)和CS2CO3(4.6g,14.13mmol,3.0当量)于二噁烷(10mL)和水(3mL)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.272g,0.235mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]吡啶-2-胺(600mg,56.2%)。
单体合成过程I
将1-溴-3-环丁基苯(500mg,2.38mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.328g,2.38mmol,1.0当量)和CS2CO3(2.32g,7.14mmol,3.0当量)于二噁烷(5mL)和水(3mL)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.137g,0.119mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯5-(3-环丁基苯基)吡啶-2-胺(300mg,56.2%)。
单体合成过程J
将1-溴-3-叔丁基苯(500mg,2.35mmol,1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.325g,2.35mmol,1.0当量)和CS2CO3(2.29g,7.05mmol,3.0当量)于二噁烷(5mL)和水(3mL)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(0.136g,0.117mmol,0.05当量),将反应混合物加热至90℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到5-(3-叔丁基苯基)吡啶-2-胺(250mg,46.9%)。
单体合成过程K
将5-溴吡啶-2-胺(77mg,0.45mmol,1.0当量)、5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(100mg,0.54mmol,1.2当量)和K3PO4(114mg,0.54mmol,1.2当量)于甲苯(20mL)和水(10mL)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(10.4mg,0.009mmol,0.02当量),将反应混合物加热至80℃,8小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(10mL)稀释,然后用冷却水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用20-25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到5-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(80mg,59.7%)。
单体合成过程L
将5-溴吡啶-2-胺(77mg,0.45mmol,1.0当量)、5-氯-4-甲氧基苯基硼酸(100mg,0.54mmol,1.2当量)和K3PO4(114mg,0.54mmol,1.2当量)于甲苯:水(20:10mL)的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(10.4mg,0.009mmol,0.02当量),将反应混合物加热至80℃,8小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(10mL)稀释,然后用冷却水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用20-25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到5-(5-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(90mg,67.1%)。
单体合成过程M
步骤1:在氮气气氛下将BINAP(0.414g,0.667mmol,0.009当量)、Pd2(dba)3(0.300g,0.222mmol,0.003当量)、DBU(9.7g,59.99mmol,0.81当量)和叔丁醇钠(10.6g,111.1mmol,1.5当量)加入到1,3-二溴-5-氯苯(20g,74.1mmol,1.0当量)和N-甲基哌嗪(6.7g,66.7mmol,0.9当量)于甲苯(200mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,48小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用冷却水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用25%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(9.0g,42%)。
步骤2:将Pd(PPh3)4(0.802g,0.694mmol,0.1当量)和CS2CO3(3.3g,10.42mmol,1.5当量)加入到1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(2g,6.94mmol,1.0当量)和6-氨基吡啶-3-硼酸(0.862g,0.694mmol,0.9当量)于二噁烷(20ml,预先用氮气脱气10分钟)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯5-[5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(1.2g,57%)。
单体合成过程N
将Pd(PPh3)4(0.50g,0.454mmol,0.1当量)和CS2CO3(2.95g,9.08mmol,2.0当量)加入到1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(1.30g,4.54mmol,1.0当量)和6-氨基-2-甲基吡啶-3-硼酸(1.00g,4.54mmol,1.0当量)于二噁烷(20ml,预先用氮气脱气10分钟)的搅拌溶液中。反应混合物在80℃下加热18小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯5-[5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(1.2g,85%)。
单体合成过程O
步骤1:0℃下将m-CPBA(12.5g,73.05mmol,4.0当量)加入到环丙基3,5-二氯苯基硫化物(4.0g,18.26mmol,1.0当量)于DCM(40mL)的搅拌溶液中。室温下搅拌所得的反应混合物2小时,然后用乙酸乙酯(100mL)稀释,用1N NaOH(100mL)水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗环丙基3,5-二氯苯基砜(5g)[m/z(M+H+)=251.00]。
步骤2:在氮气气氛下将BINAP(33mg,0.053mmol,0.009当量)、Pd2(dba)3(16mg,0.017mmol,0.003当量)、DBU(784mg,4.840mmol,0.81当量)和叔丁醇钠(860mg,8.964mmol,1.50当量)加入到环丙基3,5-二氯苯基砜(1500mg,5.976mmol,1.00当量)和N-甲基哌嗪(597mg,5.976mmol,1.00当量)于二噁烷(20mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(用中性氧化铝)纯化,用100%乙酸乙酯洗脱,得到纯1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(1.3g;69%)[m/z(M+H+)=315.18]。
步骤3:将Pd(PPh3)4(92mg,0.079mmol,0.05当量)和CS2CO3(1554mg,4.78mmol,3.0当量)加入到1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(500mg,1.59mmol,1.0当量)和6-氨基吡啶-3-硼酸(220mg,1.59mmol,1.0当量)于二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯5-[3-(环丙基磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(0.25g,42%)。
单体合成过程P
将Pd(PPh3)4(80mg,0.075mmol,0.1当量)和CS2CO3(500mg,1.50mmol,2.0当量)加入到1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(230mg,0.75mmol,1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg,0.90mmol,1.2当量)于二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯5-[3-(环丙基磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(160mg,57%)[m/z(M+H+)=387.29]。
单体合成过程Q
在氮气气氛下将Pd2(dba)3(72mg,0.078mmol,0.01当量)和K3PO4(3.32g,15.63mmol,2.0当量)加入到噻吩-3-硼酸(1.00g,7.815mmol,1.0当量)和5-溴吡啶-2-胺(1.76g,10.159mmol,1.3当量)于正丁醇(100mL)的溶液中。反应混合物在90℃下加热16小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化,用100%乙酸乙酯洗脱,得到纯5-(噻吩-3-基)吡啶-2-胺(200mg,15%)。
单体合成过程R
室温下在氮气气氛中将Pd(PPh3)4(651mg,0.564mmol,0.1当量)和Cs2CO3(5.50g,16.92mmol,3.0当量)加入到4-溴-2-甲基噻吩(1.00g,5.64mmol,1.0当量)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(1.10g,8.47mmol,1.5当量)于二噁烷(10ml)和水(3ml)混合物的搅拌溶液中。反应混合物在90℃下加热16小时,然后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化,用100%乙酸乙酯洗脱,得到纯5-(5-甲基噻吩-3-基)吡啶-2-胺(1.0g,46.7%)。
单体合成S
步骤1:0℃下将NaHMDS(2M于THF中,361mL,722.5mmol,2.5当量)加入到5-溴吡啶-2-胺(50g,289.0mmol,1.0当量)于THF(50ml)的搅拌溶液中。0℃下搅拌反应混合物30分钟,然后加入(Boc)2O(82mL,375.7mmol,1.3当量)溶解于THF(50mL)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时,然后用冰水淬灭,用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物,其通过石油醚研磨得到纯叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(60g,76%)。
步骤2:室温下在氮气气氛中将乙酸钾(21.50g,219.70mmol,3.0当量)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(2.99g,3.67mmol,0.05当量)加入到(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(20.00g,73.26mmol,1.0当量)和双(戊酰)二硼(37.00g,146.50mmol,2.0当量)于二噁烷(200mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物,并将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化,用50%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯叔丁基-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(15.0g,64%)。
步骤3:室温下将溴环丙烷(13g,105.82mmol,2.0当量)、CS2CO3(51g,158.73mmol,3.0当量)和NaI(793mg,5.29mmol,0.1当量)加入到3-溴苯硫酚(10g,52.91mmol,1.0当量)于DMF(100mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至120℃,16小时后将其冷却至室温。然后用冷却水和盐水(各100mL)洗涤反应混合物。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用100%石油醚洗脱,得到纯1-溴-3-(环丙基硫烷基)苯(7.0g,57.7%)。
步骤4:0℃下将m-CPBA(21g,122.80mmol,4.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基硫烷基)苯(7g,30.70mmol,1.0当量)于DCM(200mL)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在减压下浓缩,然后用乙酸乙酯(200mL)稀释,用1N NaOH水溶液(200mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(7.0g)。
步骤5/6:将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(12.3g,38.60mmol,1.0当量)、Pd(PPh3)4(4.4g,3.86mmol,0.1当量)和Cs2CO3(37.6g,115.80mmol,3.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(10.0g,38.60mmol,1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(200ml)和水(50ml)混合物的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,18小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤,并用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗叔丁基{5-[3(环丙基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯(25.0g)。0℃下将该物质溶解于HCl于二噁烷的溶液(4N,50ml)中。反应混合物在室温下搅拌16小时,然后用冰水淬灭,用乙酸乙酯(300ml)萃取。水层用NaHCO3碱化,用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥,并在减压下浓缩,得到粗5-[3(环丙基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺(14g),其不需要进一步纯化即可使用。
单体合成T
将6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(150mg,0.681mmol,1.0当量)、Pd(pph3)4(78mg,0.068mmol,0.1当量)和Cs2CO3(440mg,1.362mmol,2.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(180mg,0.681mmol,1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,18小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化,用10%乙醇的DCM洗脱,得到5-[3-(环丙基磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(200mg,99%)。
单体合成U
将Pd(PPh3)4(0.14g,0.12mmol,0.1当量)和Na2CO3(0.53g,5.04mmol,3.6当量)加入到1-溴-3-(环丙氧基)苯(0.30g,1.40mmol,1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.50g,2.10mmol,1.5当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(3mL)和水(1.5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用40%EtOAc的石油醚洗脱,得到纯5-[3-(环丙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-胺(250mg,73.5%)。
单体合成V
将Pd(PPh3)4(1.1g,1.03mmol,0.1当量)和Na2CO3(1.6g,15.37mmol,1.5当量)加入到1-溴-3-(环丙氧基)苯(2.0g,10.25mmol,1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(2.6g,11.28mmol,1.1当量)于预先用氩气脱气30分钟的二噁烷(3mL)和水(1.5mL)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃,2小时后将其冷却至室温。然后通过硅藻土床过滤反应混合物,在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL),然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用100%EtOAc洗脱,得到纯5-(3-环丙基苯基)-3-氟吡啶-2-胺(500mg,21.5%)。
单体合成W
将Pd(PPh3)4(1.40g,1.22mmol,0.1当量)和Na2CO3(1.94g,18.39mmol,1.5当量)加入到3-溴噻吩(2.00g,12.26mmol,1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(3.20g,13.49mmol,1.1当量)于预先用氩气脱气30分钟的二噁烷(20mL)和水(5mL)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃,2小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL),然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用100%EtOAc洗脱,得到纯3-氟-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-胺(1.3g,54.6%)。
单体合成X
将Pd(PPh3)4(0.89g,0.77mmol,0.1当量)和Na2CO3(1.20g,11.58mmol,1.5当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(2.00g,7.72mmol,1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.80g,7.72mmol,1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(20mL)和水(5mL)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,6小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用100%乙酸乙酯洗脱,得到5-[3-(环丙基磺酰基)苯基]-3-氟吡啶-2-胺(600mg,26.6%)。
合成N-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-
5-甲酰胺(51)
室温下在氮气气氛中将BINAP(14mg,0.024mmol,0.1当量)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol,0.1当量)、X-Phos(11mg,0.024mmol,0.1当量)和NaOtBu(68mg,0.708mmol,3.0当量)加入到N-{5-3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.236mmol,1.0当量)和环丙胺(13mg,0.236mmol,1.0当量)于二噁烷(10mL)的搅拌溶液中。随后将反应混合物加热至100℃,18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯N-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg,19.2%)。
合成N-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲
基嘧啶-5-甲酰胺(52)
室温下在氮气气氛中将BINAP(10mg,0.017mmol,0.05当量)、Pd2(dba)3(31mg,0.034mmol,0.1当量)、X-Phos(16mg,0.034mmol,0.1当量)和NaOtBu(49mg,0.516mmol,1.5当量)加入到N-{5-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(150mg,0.344mmol,1.0当量)和环丙胺(20mg,0.412mmol,1.2当量)于二噁烷(10mL)的搅拌溶液中。随后将反应混合物加热至100℃,18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%甲醇的DCM洗脱,得到纯N-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg,12.7%)。
合成N-{5-[3-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧
啶-5-甲酰胺(53)
室温下在氮气气氛中将BINAP(7mg,0.012mmol,0.05当量)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol,0.1当量)、X-Phos(10mg,0.024mmol,0.1当量)和KF(27mg,0.472mmol,2.0当量)加入到N-{5-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.236mmol,1.0当量)和环丙基硼酸(24mg,0.283mmol,1.2当量)于二噁烷(10mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过制备型HPLC纯化,得到纯N-{5-[3-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg,19.8%)。
合成N-{5-[3-率-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基,嘧啶-5-
甲酰胺(54)
步骤1:将BINAP(2.32g,3.70mmol,0.1当量)、Pd(OAc)2(0.41g,1.86mmol,0.05当量)和Cs2CO3(18.23g,55.90mmol,1.5当量)加入到1-氯-3,5-二溴苯(10.00g,37.00mmol,1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-氟吡啶-2-胺(8.97g,48.10mmol,1.3当量)于甲苯(200mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用5%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯叔丁基4-[3-氯-5-(5-氟-6-氨基吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯(4.10g,29.4%)。
步骤2:0℃下将POCl3(0.27mL,2.94mmol,3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(136mg,0.98mmol,1.0当量)和叔丁基4-[3-氯-5-(5-氟-6-氨基吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯(400mg,0.98mmol,1.0当量)于吡啶(4ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物过滤,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物,其通过制备型HPLC纯化,得到纯N-{5-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(300mg,58%)。
步骤3:将N-{5-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪基-1-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(200mg,0.37mmol)溶解于HCl于二噁烷的溶液(4N,50ml)中,并在室温下搅拌16小时。然后在减压下除去溶剂,将残余物用水稀释,用水性NaHCO3碱化,用乙酸乙酯(300mL)萃取。分离有机层,用水和盐水(各100mL)洗涤,然后用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。将该物质用己烷研磨,得到纯N-{5-[3-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(121mg,75%)。
合成2-甲基-N-{5-[3-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺(55)
步骤1:室温下在氩气气氛中将Pd2(dba)2(1.294g,1.413mmol,0.1当量)、Xanthphos(0.818g,1.413mmol,0.1当量)和Cs2CO3(6.890g,21.010mmol,1.5当量)加入到1-溴-3-碘苯(4.000g,14.134mmol,1.0当量)和叔丁基-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(2.633g,14.134mmol,1.0当量)于二噁烷(50mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用30%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯叔丁基-3-[(3-溴苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g,20.8%)。
步骤2:室温下在氩气气氛中将Pd(PPh3)4(169mg,0.147mmol,0.05当量)和Cs2CO3(2.867g,8.823mmol,3.0当量)加入到叔丁基-3-[(3-溴苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸盐(1.000g,2.941mmol,1.0当量)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.405g,2.941mmol,1.0当量)于二噁烷(30ml)和水(10ml)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用40%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯叔丁基-3-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]氨基}吡咯烷-1-羧酸酯(300mg,29%)。
步骤3/4:室温下将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(288mg,11.299mmol,2.0当量)和DIPEA(0.2mL)加入到叔丁基-3-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]氨基}吡咯烷-1-羧酸酯(200g,0.565mmol,1.0当量)和2-甲基-嘧啶-5-羧酸(78mg,0.565mmol,1.0当量)于THF(20mL)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌48小时,然后用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过制备型HPLC纯化,然后溶解于HCl于二噁烷的溶液(4N,50ml)中。在室温下搅拌1小时之后,在减压下浓缩反应混合物,通过用戊烷研磨来分离最终产物,得到2-甲基-N-{5-[3-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺(55)(40mg,17%)。
合成2-[(2-氨乙基)氨基]-N-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(56)
步骤1:将TEA(1.116g,11.049mmol,4.0当量)和(Boc)2O(1.204g,5.524mmol,2.0当量)加入6-[(2-氨乙基)氨基]吡啶-3-羧酸(0.500g,2.762mmol,1.0当量)于甲醇(5ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩,将残余物溶解于水和乙酸(各50mL)的混合物中。用乙酸乙酯(150mL)萃取之后,将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质用50%乙酸乙酯的石油醚研磨得到纯6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(200mg,25.7%)[m/z(M+H+)=282.13]。
步骤2/3:将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(971mg,3.809mmol,4.0当量)和DIPEA(0.3ml,1.902mmol,2.0当量)加入到5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-胺(200mg,0.952mmol,1.0当量)和6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(267mg,0.952mmol,1.0当量)于THF(30mL)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩,将得到的粗产物通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用30%乙酸乙酯的石油醚洗脱。然后将纯化物溶解在HCl于二噁烷的溶液(4N,50ml)中,并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩,得到残余物,其用戊烷研磨进行纯化,得到纯2-[(2-氨乙基)氨基]-N-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(56)(37mg,11.1%)。
合成2-[(2-氨乙基)氨基]-N-[5-(3-环丙氧基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺
(58)
步骤1/2
步骤1/2:将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(679mg,2.66mmol,2.0当量)和DIPEA(344mg,463μL,2.66mmol,2.0当量)加入到5-[3-(环丙氧基)苯基]吡啶-2-胺(300mg,1.33mmol,1.0当量)和6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(373mg,1.33mmol,1.0当量)于THF(30mL)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩,将得到的粗产物通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用30%乙酸乙酯的石油醚洗脱。然后将纯化物溶解在HCl于二噁烷的溶液(4N,50ml)中,并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩,得到残余物,其用戊烷研磨进行纯化,得到2-[(2-氨乙基)氨基]-N-[5-(3-环丙氧基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(58)(10mg,2.8%)。
合成N-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺(60)
将N-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(250mg,0.722mmol,1.0当量)和吡啶盐酸盐(332mg,2.890mmol,4.0当量)的混合物加热至150℃,6小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质通过制备型HPLC纯化,得到N-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺(60)(17mg,7.1%)。
合成N-[5-(3-环丙基-5-羟苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(65)
步骤1:0℃下将POCl3(5.30mL,56.7mmol,3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(2.62g,18.9mmol,1.0当量)和5-溴吡啶-2-胺(3.00g,18.9mmol,1.0当量)于吡啶(30mL)的搅拌溶液中,室温下将得到的溶液搅拌1小时。然后过滤反应混合物,滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到N-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(4.00g,71.9%)。
步骤2:室温下在氮气气氛中将乙酸钾(5.30g,54.40mmol,4.0当量)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(556mg,0.68mmol,0.05当量)加入到N-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(4.00g,13.60mmol,1.0当量)和双(戊酰)二硼(3.79g,14.90mmol,1.1当量)于二噁烷(40mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质用快速色谱法(中性氧化铝)纯化,用50%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(2.00g,43%)。
步骤3:室温下在氮气气氛中将Pd(PPh3)4(600mg,0.53mmol,0.1当量)和Cs2CO3(3.40g,10.52mmol,2.0当量)加入N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1.78g,5.26mmol,1.0当量)和二溴苯甲醚(1.40g,5.26mmol,1.0当量)于二噁烷(14ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。该物质用快速色谱法(硅胶230-400目)纯化,用2%甲醇的DCM洗脱,得到N-[5-(3-溴-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1.20g,57%)。
步骤4:将环丙基硼酸(516mg,6.0mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3(274mg,0.3mmol,0.1当量)、S-Phos(123mg,0.3mmol,0.1当量)和KF(522mg,9.0mmol,3.0当量)加入到N-[5-(3-溴-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1200mg,3.0mmol,1.0当量)于二噁烷(20mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗N-{5-[3-(环丙氧基)-5-甲氧基苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(600mg),其不需要进一步纯化即可使用。
步骤5:-78℃下将BBr3(689mg,2.77mmol,2.0当量)滴加到N-{5-[3-(环丙氧基)-5-甲氧基苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(500mg,1.38mmol,1.0当量)于DCM(5ml)的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时,然后用水性NaHCO3淬灭。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并在减压下浓缩得到粗产物,其通过制备型HPLC纯化得到N-[5-(3-环丙基-5-羟苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(65)(35mg,7.3%)。
合成N-{5-[3-(环丙基氨基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(68)
步骤1:在氮气气氛中将BINAP(237mg,0.381mmol,0.009当量)、Pd2(dba)3,(116mg,0.127mmol,0.003当量)、DBU(5.5g,33.890mmol,0.8当量)和叔丁醇钠(6.1g,63.550mmol,1.5当量)加入到1,3-二溴苯(10.0g,42.37mmol,1.0当量)和环丙胺(2.5g,42.37mmol,1.0当量)于甲苯(50mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃,16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将得到的粗物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯3-溴-N-环丙基苯胺(2.0g,22.2%)。
步骤2:将双(戊酰)二硼(1.3g,5.209mmol,1.10当量)、乙酸钾(1.4g,14.208mmol,3.00当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(38mg,0.047mmol,0.01当量)加入到3-溴-N-环丙基苯胺(1.0g,4.736mmol,1.00当量)于二噁烷(200mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至90℃,3小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,用乙酸乙酯(100mL)稀释,然后用水和盐水(各100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物。将该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化,用10%乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-N-环丙基苯胺(1.0g,81.4%)。
步骤3:0℃下将POCl3(0.4mL,4.04mmol,3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(500mg,3.68mmol,1.0当量)和5-溴-3-氟吡啶-2-胺(700mg,3.68mmol,1.0当量)于吡啶(10ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌1小时,然后将其倒入冰水中。将得到的固体干燥得到N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(700mg,61.4%)。
步骤4:将Pd(PPh3)4(177mg,0.154mmol,0.1当量)和Na2CO3(244mg,2.310mmol,1.5当量)加入到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-N-环丙基苯胺(400mg,1.540mmol,1.0当量)和N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(478mg,1.540mmol,1.0当量)于预先用氩气脱气30分钟的二噁烷(20ml)和水(5ml)混合物的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃,5小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤,滤液在减压下浓缩。将粗残余物溶解于乙酸乙酯中,然后用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗产物,其通过制备型HPLC纯化,得到N-{5-[3-(环丙基氨基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(68)(120mg,21.4%)。
表I.
表II.
微管蛋白聚合试验
微管蛋白聚合试验使用猪神经元微管蛋白,由于微管中掺入荧光报道分子,因此随着聚合发生,测量基于荧光增强。该试验生成代表微管形成的三个阶段(成核、生长和平衡)的聚合曲线。可以从观察到的聚合曲线生成测试化合物的IC50值。
过程:在以下步骤之前制备所有化合物的稀释液(于DMSO中)。将MolecularDevices M2板读取器设定为37℃。一旦板读取器的内部温度达到37℃,将96孔板(CorningCostar,#3686)放置在荧光中并使其温热至37℃保持30分钟。将总共10mg的猪微管蛋白重悬于8mL聚合缓冲液[缓冲液1(80nM PIPES、pH为6.9,2.0mM氯化镁,0.5Mm EGTA,1.0mM GTP和10μM荧光报道分子)补充有20%甘油]中以生成2.0mg/ml微管蛋白原液,并将其保持在冰中。37℃下将50份于100%DMSO中的化合物原液一式两份以1μl/孔在96孔板的孔中显色,并使其在37℃下再温热5分钟。孵育期间,将2.0mg/ml微管蛋白原液放置在一次性塑料槽中,并使其在室温下短暂温热。为了引发反应,使用多通道移液器将聚合缓冲液中的2.0mg/ml微管蛋白以50μl/孔加入到各孔中,立即开始荧光测量。
数据分析:对测试化合物所获得的荧光数据进行如下分析。使用GraphPadPrism5.0软件,利用平均荧光数据的线性回归在每个时间点确定微管蛋白聚合的最大速度(Vmax)。然后将每个化合物在每个浓度的Vmax测定归一化为含有DMSO(2%最终浓度)但不含测试化合物的反应。这将数据转换为%活性,其是指不受限制的反应的Vmax的百分数。然后将浓度响应曲线绘制为%活性对化合物微摩尔浓度的Log10,并通过非线性回归使其适合使用GraphPad Prism5.0软件的4-参数的S形剂量-反应等式,从而确定每个化合物的IC50。
选择的测试化合物的结果示于表III中,并对应于表I和表II中确定的化合物,以及两个比较化合物即长春碱和长春新碱。
表III.
细胞活性检测协议
将细胞胰蛋白酶化、计数,并以每孔1000个细胞再接种到25mL培养基中的384-孔组织培养板。将细胞在37℃下于5%CO2的气氛中孵育24小时。将最初溶于DMSO并进一步在培养基中稀释的试验化合物加入到孔中并孵育72小时。使用如检测试剂盒说明描述的ATPlite一步发光检测试验***(Perkin Elmer)测量细胞活性。选择化合物的结果示于表IV中。
细胞培养系和培养基:(1)将A2780细胞在含10%FBS和1%抗生素的RPMI培养基中培养。细胞通常以1:10稀释每3-5天***;(2)将PC3细胞在含10%FBS和1%抗生素的RPMI培养基中培养。细胞通常以1:4稀释每3-5天***;(3)将MCF-7细胞在含10%FBS和1%抗生素的K-12F培养基中生长。细胞通常以1:10稀释每3-5天***。
表IV.
Claims (40)
1.式I的化合物或盐,
其中,
Ar为任选地取代的苯基或任选地取代的5-元杂芳环,每个环都具有选自下组的0-5个取代基:卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;条件是当Ar为苯基时,至少一个邻位取代基为-H;
X1选自N和CR7;
X2选自N和CR10;
R5、R6、R7、R10和R11中每一个都独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R8和R9中每一个独立地选自H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R’、R”和R”’各自独立地为-H、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;
条件是,当X1为N,X2为CH,Ar为未取代的苯基且R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;
条件是当X1和X2均为CH且Ar为未取代的苯基时,R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;
条件是当X1为CH,X2为C-Cl,Ar为未取代的苯基且R11为Cl或O-异丙基时,R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢;以及
条件是当Ar为1H-吡唑-1-基时,Ar不被吡啶-3-基和三氟甲基取代。
2.式II的化合物或盐
其中,
X1选自N和CR7;
X2选自N和CR10;
R1、R2、R3和R4中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R8和R9中每一个独立地选自-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R’、R”和R”’各自独立地为氢、未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;
条件是当X1为N,X2为CH,且R1、R2、R3、R4、R8、R9和R11中每一个为氢时,R5和R6不同时为Cl或OCH3;
条件是当X1和X2均为CH时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中至少一个不为氢;以及
条件是当X1为CH,X2为C-Cl,且R11为Cl或O-异丙基时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9中至少一个不为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐,其中R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或盐,其中R1、R2、R3和R4中每一个为-H。
5.根据权利要求2所述的化合物或盐,其中R1、R2、R3和R4中的每一个为卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,或取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
6.根据权利要求2和5中任一项所述的化合物或盐,其中R1选自-H、氯、三氟甲基、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;
R2选自-H、氯和-OCH3;
R3选自-H、氯、环丙基、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-环丙基、-NH-环丙基、-S(O)2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-S(O)2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-OH;以及
R4选自-H、氯、三氟甲基和-OCH3;
其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为-H。
7.根据权利要求2、5和6中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中至少一个选自-S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基。
8.根据权利要求2、5、6和7中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中的一个选自-S(O)2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基,R1和R3中的另一个选自-H、-Cl、-S(O)2-环丙基、-NH-环丙基和环丙基。
9.根据权利要求2和5-8中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中至少一个为-S(O)2-环丙基。
10.根据权利要求2、5和6-9中任一项所述的化合物或盐,其中R1为-S(O)2-环丙基,R3为-H。
11.根据权利要求2、5、6和7中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中至少一个为1-甲基-哌嗪-1-基。
12.根据权利要求2、5和6中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中至少一个为哌嗪-1-基。
13.根据权利要求2、5和6中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中至少一个为-O-环丙基,R1和R3中的另一个为-H。
14.根据权利要求2、5和6中任一项所述的化合物或盐,其中R1和R3中的每一个选自环丙基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-S(O)2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和氧杂环丁烷-3-基。
15.式III的化合物或盐,
其中,
X1选自N和CR7;
X2选自N和CR10;
D1、D2、D3和D4中的每一个选自CR1、CR2、CR3、CR4、N、O和S;
B选自C和N;
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R5、R6、R7、R10和R11中每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R8和R9中的每一个独立地选自-H、卤素、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH和-SRA;
当RA、RB和RC存在时,其中的每一个独立地选自下组:-H、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-CN、=O、-NO2、-OR’、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR’”C(O)R’、-NR’”C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’”CO2R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基,以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基;
R’、R”和R”’各自独立地选自-H、未取代的C1-4烷基和取代或未取代的C3-6环烷基,或者R’和R”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环;
条件是当B和D1为N时,D2和D4不可以为C-吡啶-3-基或C-三氟甲基。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐,其中B为C。
17.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物或盐,其中D1、D2和D4中每一个为CH,D3为S。
18.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物或盐,其中D2、D3和D4中每一个为CH,D1为S。
19.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物或盐,其中D1、D3和D4中每一个为CH,D2为O。
20.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物或盐,其中D1、D2和D3中每一个为CH,D4为O。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或盐,其中X1为C-H。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或盐,其中X1为C-F。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或盐,其中X2为C-H。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或盐,其中X2为N。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或盐,其中R5和R6均为-H。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或盐,其中R5为-CH3,R6为-H。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或盐,其中R8和R9中的每一个独立地选自-H和卤素。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或盐,其中R8和R9为-H。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或盐,其中R8为氟,R9为-H。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或盐,其中R11选自-H、取代或未取代的C1-8烷基和-NRARB。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或盐,其中R11选自-H、-CH3和-NH2。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或盐,其中R11为-H。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或盐,其中R11为-CH3。
34.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或盐,其中R11为-NH2。
35.根据权利要求1-20和22-31中任一项所述的化合物或盐,其中X1为N,R7不存在。
36.药物组合物,其包含权利要求1-35中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
37.治疗和预防有需要的患者的增殖性疾病的方法,其包括向所述患者施用权利要求1-35中任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述增殖性疾病为癌症,其选自肾上腺癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因家族癌症、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、垂体肿瘤、***癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、***癌和肾母细胞瘤。
39.根据权利要求37所述的方法,其中所述增殖性疾病为胃癌。
40.根据权利要求37所述的方法,其中所述增殖性疾病选自巨***增生病、妊娠性滋养细胞疾病和霍奇金氏病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210190090.XA CN114634483A (zh) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461942956P | 2014-02-21 | 2014-02-21 | |
US61/942,956 | 2014-02-21 | ||
PCT/US2015/016928 WO2015127284A2 (en) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210190090.XA Division CN114634483A (zh) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106068263A true CN106068263A (zh) | 2016-11-02 |
Family
ID=52684675
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210190090.XA Pending CN114634483A (zh) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 |
CN201580009889.2A Pending CN106068263A (zh) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210190090.XA Pending CN114634483A (zh) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10016398B2 (zh) |
EP (1) | EP3107909B1 (zh) |
JP (1) | JP6506313B2 (zh) |
KR (1) | KR102420508B1 (zh) |
CN (2) | CN114634483A (zh) |
AU (1) | AU2015218775C1 (zh) |
BR (1) | BR112016019161B1 (zh) |
CA (1) | CA2940237C (zh) |
ES (1) | ES2893374T3 (zh) |
IL (1) | IL247293B (zh) |
MX (1) | MX2016010877A (zh) |
RU (1) | RU2713179C2 (zh) |
SG (2) | SG11201606869TA (zh) |
WO (1) | WO2015127284A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106727583A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-05-31 | 范旭升 | 一种治疗舒张性心衰的药物组合物 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6420622B1 (en) | 1997-08-01 | 2002-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Medical article having fluid control film |
ES2893374T3 (es) * | 2014-02-21 | 2022-02-08 | Frost Biologic Inc | Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos |
WO2019014460A1 (en) * | 2017-07-12 | 2019-01-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | MOLECULES ENHANCING EAAT2 |
WO2019168874A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1433413A (zh) * | 2000-06-05 | 2003-07-30 | 东亚制药株式会社 | 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法 |
WO2010100475A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Astrazeneca Ab | Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents |
US20110263612A1 (en) * | 2010-04-27 | 2011-10-27 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012107475A1 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2013063385A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0001930D0 (en) | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
GB0209715D0 (en) * | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
RU2007103299A (ru) * | 2004-06-30 | 2008-08-10 | Новартис АГ (CH) | Способ повышения чувствительности к ингибиторам пептиддеформилазы с помощью ингибиторов откачивающего насоса |
WO2007018319A1 (ja) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ピリジルフェノール化合物およびその用途 |
CA2640049A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
US20090274655A1 (en) | 2006-11-17 | 2009-11-05 | Richard Martin Grimes | 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents |
KR20100016433A (ko) * | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 포스파티딜이노시톨-3-키나제의 저해제로서의 피리미딘 유도체 |
EP2350004A1 (en) * | 2008-10-01 | 2011-08-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
PL2475368T3 (pl) * | 2009-09-11 | 2015-05-29 | Amgen Inc | N-(4-((3-(2-amino-4-pirymidynylo)-2-pirydynylo)oksy)fenylo)-4-(4-metylo-2-tienylo)-1-ftalazynoamina do stosowania w leczeniu raka opornego na czynniki antymitotyczne |
US20130063385A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-14 | Sharp Kabushiki Kaisha | Portable information terminal and method for controlling same |
TWI541243B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
JP2014503000A (ja) * | 2011-01-21 | 2014-02-06 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼのピコリンアミド阻害剤 |
US9604978B2 (en) * | 2011-05-03 | 2017-03-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
ES2893374T3 (es) * | 2014-02-21 | 2022-02-08 | Frost Biologic Inc | Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos |
-
2015
- 2015-02-20 ES ES15710328T patent/ES2893374T3/es active Active
- 2015-02-20 EP EP15710328.4A patent/EP3107909B1/en active Active
- 2015-02-20 CA CA2940237A patent/CA2940237C/en active Active
- 2015-02-20 BR BR112016019161-7A patent/BR112016019161B1/pt active IP Right Grant
- 2015-02-20 SG SG11201606869TA patent/SG11201606869TA/en unknown
- 2015-02-20 JP JP2016570919A patent/JP6506313B2/ja active Active
- 2015-02-20 WO PCT/US2015/016928 patent/WO2015127284A2/en active Application Filing
- 2015-02-20 MX MX2016010877A patent/MX2016010877A/es unknown
- 2015-02-20 CN CN202210190090.XA patent/CN114634483A/zh active Pending
- 2015-02-20 US US15/120,470 patent/US10016398B2/en active Active
- 2015-02-20 SG SG10202000590SA patent/SG10202000590SA/en unknown
- 2015-02-20 RU RU2016135555A patent/RU2713179C2/ru active
- 2015-02-20 KR KR1020167026016A patent/KR102420508B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-20 CN CN201580009889.2A patent/CN106068263A/zh active Pending
- 2015-02-20 AU AU2015218775A patent/AU2015218775C1/en active Active
-
2016
- 2016-08-16 IL IL247293A patent/IL247293B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-29 US US16/024,407 patent/US10772872B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-03 US US17/011,589 patent/US11129813B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-13 US US17/473,364 patent/US20220008395A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1433413A (zh) * | 2000-06-05 | 2003-07-30 | 东亚制药株式会社 | 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法 |
WO2010100475A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Astrazeneca Ab | Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents |
US20110263612A1 (en) * | 2010-04-27 | 2011-10-27 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012107475A1 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2013063385A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106727583A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-05-31 | 范旭升 | 一种治疗舒张性心衰的药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3107909A2 (en) | 2016-12-28 |
IL247293A0 (en) | 2016-09-29 |
AU2015218775C1 (en) | 2020-01-16 |
CA2940237C (en) | 2023-03-07 |
US20220008395A1 (en) | 2022-01-13 |
KR20160116009A (ko) | 2016-10-06 |
EP3107909B1 (en) | 2021-07-14 |
US20200397758A1 (en) | 2020-12-24 |
US20180325871A1 (en) | 2018-11-15 |
US10772872B2 (en) | 2020-09-15 |
AU2015218775B2 (en) | 2019-06-20 |
JP2017506267A (ja) | 2017-03-02 |
WO2015127284A3 (en) | 2015-10-15 |
BR112016019161A2 (zh) | 2017-08-15 |
RU2016135555A (ru) | 2018-03-28 |
BR112016019161B1 (pt) | 2022-12-20 |
US10016398B2 (en) | 2018-07-10 |
SG10202000590SA (en) | 2020-03-30 |
AU2015218775A1 (en) | 2016-08-25 |
KR102420508B1 (ko) | 2022-07-13 |
ES2893374T3 (es) | 2022-02-08 |
IL247293B (en) | 2021-01-31 |
CA2940237A1 (en) | 2015-08-27 |
CN114634483A (zh) | 2022-06-17 |
WO2015127284A2 (en) | 2015-08-27 |
RU2016135555A3 (zh) | 2018-10-05 |
US20170172984A1 (en) | 2017-06-22 |
US11129813B2 (en) | 2021-09-28 |
RU2713179C2 (ru) | 2020-02-04 |
SG11201606869TA (en) | 2016-09-29 |
MX2016010877A (es) | 2017-05-04 |
JP6506313B2 (ja) | 2019-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6938561B2 (ja) | 重水素化2,4−チアゾリジンジオン及び治療方法 | |
CN101528707B (zh) | 用作糖皮质激素受体配体的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物 | |
CN101528716B (zh) | 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法 | |
CN108929263B (zh) | 芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN105358550B (zh) | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 | |
CN106715415B (zh) | 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮 | |
CN101300229B (zh) | 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、3-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物 | |
CN102388038B (zh) | 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物 | |
CN105175394B (zh) | 具有抗癌活性的化合物 | |
CN110049982A (zh) | 杂环fxr调节剂 | |
CN101511821B (zh) | 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂 | |
CN105555785B (zh) | 作为dyrk激酶抑制剂的2,3-二氢苯并呋喃-5-基化合物 | |
CN108602776A (zh) | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
CN106068263A (zh) | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝***酰胺 | |
CN108601781B (zh) | 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用 | |
CN105899493A (zh) | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 | |
CN101184395A (zh) | 包含二芳基胺的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途 | |
CN103261167A (zh) | 取代的6,6-稠合含氮杂环化合物及其用途 | |
CN106008488B (zh) | 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN108997225A (zh) | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 | |
CN106715440A (zh) | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN101801959A (zh) | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
CN101679387A (zh) | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
TW201121544A (en) | Novel phenol derivative | |
CN107108554A (zh) | 作为midh1抑制剂用于***的1‑环己基‑2‑苯基氨基苯并咪唑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161102 |