CN106061971B - 吡咯烷基砜衍生物及其作为RORγ调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所有取代基如本文所定义。还提供包含其的药物组合物。此类化合物及组合物用于调节细胞中RORγ活性的方法、及治疗罹患可因调节RORγ活性而受益的疾病或病症(例如：自身免疫和/或炎性病症)的受试者的方法。

Description

吡咯烷基砜衍生物及其作为RORγ调节剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2014年1月6日提交的美国临时申请第61/923,896号的权益，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明涉及视黄酸相关孤儿受体RORγ的调节剂及使用此类调节剂的方法。本文所述化合物尤其可适用于在人类和动物中诊断、预防或治疗多种疾病和病症。例示性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎和多发性硬化。
发明背景
视黄酸相关孤儿受体RORα、RORβ及RORγ在众多生物过程中起重要作用，包括器官发育、免疫、代谢及昼夜节律。参见例如Dussault等人,Mech.Dev.(1998)第70卷,147-153；Andre等人,EMBO J.(1998)第17卷,3867-3877；Sun等人,Science(2000)第288卷,2369-2373；及Jetten,Nucl.Recept.Signal.(2009)第7卷,1-32。
RORγ表达于若干组织中，包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉。已鉴别出RORγ的两种同工型：RORγ1及RORγ2(分别亦称为RORγ及RORγt)。参见例如Hirose等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第205卷,1976-1983；Oritz等人,Mol.Endocrinol.(1995)第9卷,1679-1691；和He等人,Immunity(1998)第9卷,797-806。RORγt的表达限于淋巴细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt为***及派亚氏淋巴丛(Peyer's patches)发育和Th17、γδ及LTi细胞的正常分化所必需。参见例如Sun等人,Science(2000)第288卷,2369-2373；Ivanov等人,Cell(2006)第126卷,1121-1133；Eberl等人,Nat.Immunol.(2004)第5卷,64-73；Ivanov等人,Semin.Immunol.(2007)第19卷,409-417；及Cua及Tato,Nat.Rev.Immunol.(2010)第10卷,479-489。
由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎性细胞因子，诸如IL-17A(亦称为IL-17)、IL-17F及IL-22活化且引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人,Semin.Immunol.(2007)第19卷:409-417；和Marks及Craft,Semin.Immunol.(2009)第21卷,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且小鼠中RORγ的破坏使IL-17产生衰减。参见例如Ivanov等人,Cell(2006)第126卷,1121-1133。
IL-17产生失调已涉及若干人类自身免疫及炎性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)以及哮喘。参见例如Lock等人,Nat.Med.(2002)第8卷,500-508；Tzartos等人,Am.J.Pathol.(2008)第172卷,146-155；Kotake等人,J.Clin.Invest.(1999)第103卷,1345-1352；Kirkham等人,Arthritis Rheum.(2006)第54卷,1122-1131；Lowes等人,J.Invest.Dermatol.(2008)第128卷,1207-1211；Leonardi等人,N.Engl.J.Med.(2012)第366卷,1190-1199；Fujino等人,Gut(2003)第52卷,65-70；Seiderer等人,Inflamm.Bowel Dis.(2008)第14卷,437-445；Wong等人,Clin.Exp.Immunol.(2001)第125卷,177-183；及Agache等人,Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，由中和抗体抑制IL-17功能或IL-17或IL-17受体的基因破坏会减轻疾病病程或临床症状。参见例如Hu等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)第1217卷,60-76。
小鼠中RORγ的破坏也使包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特(imiquimod)诱发的牛皮癣、结肠炎和过敏性气管病的自身免疫和发炎动物模型中疾病进展或严重程度衰减。参见例如Ivanov等人,Cell(2006)第126卷,1121-1133；Yang等人,Immunity(2008)第28卷,29-39；Pantelyushin等人,J.Clin.Invest.(2012)第122卷,2252-2256；Leppkes等人,Gastroenterology(2009)第136卷,257-267；及Tilley等人,J.Immunol.(2007)第178卷,3208-3218。
背景部分中的各参考文献出于所有目的由此以全文引用的方式并入本文中。
存在治疗剂以治疗多种炎性及自身免疫疾病，但仍明显未满足此等治疗领域的医学需要。倘若IL-17在人类疾病中起作用且证实IL-17和RORγ在鼠类疾病模型中用作标靶，则预期能够调节RORγt活性的化合物会在治疗多种免疫及炎性病症中提供治疗效益。
发明概述
在一个方面中，本发明包含式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中所有取代基如本文所定义。本发明包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面中，本发明包含药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在另一方面中，本发明包含在细胞中拮抗RORγ的方法，其包含使细胞与有效量的如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐接触。此方面可在体外或体内进行。
在另一方面中，本发明包含治疗罹患由RORγ调节的疾病或病症的受试者的方法，该方法包含向受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一方面中，本发明包含治疗受试者中选自炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、过敏性疾病或病症、代谢疾病或病症和/或癌症的疾病或病症的方法，该方法包含向受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物或立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
发明详述
在一个方面中，本发明包含式(I)化合物，
其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自H、卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基及被0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环；
R1a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、被0-3个R2a取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10员碳环及被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至7员杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至7员杂环；
R2b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至2个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至10员杂环，其中该杂环可为稠合、桥连或螺环的；
R2e和R2f在每次出现时独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、被0至3个R3a取代的C1-6烷基、被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；和被0至3个R3a取代的苯基或被0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环，或两个位于相邻碳原子上的R3连接以形成皆任选被0至3个R3a取代的5至7员碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环；
R3a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0至3个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11与第二R11组合而形成被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Rd取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10员碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的(CR2eR2f)r-5至10员杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m和n独立地选自0、1、2和3；
p和q在每次出现时独立地为0、1或2；及
r为0、1、2、3或4。
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1为卤素、被0至3个R1a取代的苯基或被0至3个R1a取代的C1-6烷基；及
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基。
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2为氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环，
R2a为氢或被0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C3-6环烷基、被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基(优选环烷基为被0至2个Rd取代的环丁基、环己基或环戊基)、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环。杂环优选为呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、氮丙啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基或苯并异噻唑基，各自被0至3个Ra取代。
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0至3个R3a取代的C1-6烷基或被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R3b在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基或被0至3个Ra取代的苯基。
在另一方面中，提供一种下式化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1为卤素、被0至3个R1a取代的苯基或被0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环，
R2a为氢或被0至3个Ra取代的C1-6烷基，
R2b为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基(Me、Et、tBu)、被0至3个Ra取代的C3-6环烷基、被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基(Me)、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环；
R3和R3'独立地选自氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0至3个R3a取代的C1-6烷基及被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R3b在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基或被0至3个Ra取代的苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0至3个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11与第二R11组合而形成被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Rd取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10员碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基，
Rd在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S的杂原子的(CR2eR2f)r-5至10员杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
p和q在每次出现时独立地为0、1或2；及
r为0、1或2。
在另一方面中，提供一种下式化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有下式：
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R1为
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中R1为
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中R1为：
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
在另一方面中，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2为：
在另一方面中，提供一种具有以下结构的式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3及R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。R3优选为F、H、OMe、NH2、N3、CN、OPh、环丙基或CH3，且R3'为氢或CH3。
在另一方面中，提供一种选自第一方面范围内的例示实例的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面中，提供一种选自任何上述方面范围内的化合物的任何子集清单的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在治疗中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗疾病(或用于治疗疾病的方法)的本发明化合物，其中发炎为一组分，包括但不限于诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎及多发性硬化症的疾病。
以下为本说明书和随附权利要求中使用的术语的定义。除非另外指示，否则本文中的基团或术语提供的初始定义适用于本说明书和权利要求书通篇中的单个或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另外指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构及非对映异构)以及外消旋形式均包括于本发明中。烯烃、C＝N双键及其类似物的许多几何异构体亦可存在于化合物中，且所有这样的稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体得以描述且可分离为异构体的混合物或分开的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如由将外消旋形式拆解或由自光学活性起始物质合成。除非特别指出特定的立体化学或异构体形式，否则意指某一结构的所有手性(对映异构及非对映异构)以及外消旋形式及所有几何异构体形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组分或式中出现多于一次时，在每次出现时其定义独立于其在他处出现时的定义。因而，举例而言，当表示基团待被0至2个R3取代时，则该基团可任选被至多两个R3基团取代且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。此外，只有当这种组合导致稳定化合物时可允许取代基和/或变量的组合。
当显示环中结合取代基的键横跨连接两个原子的键，则该取代基可键结至该环上的任何原子。当列出取代基而未指明该取代基键结至给定式的化合物的其余部分所经由的原子，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键结。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许这种组合。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，这样的化合物可由用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，所有所示和所要求保护的氮原子均被视为涵盖所示氮与其N-氧化物(N→O)衍生物。
根据本领域中所用的惯例，在本文结构式中用以描述为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
不在两文字或符号的短划线“-”用以表示取代基的连接点。举例而言，-CONH2经由碳原子连接。
关于式I化合物的特定部分的术语“任选被取代的”(例如任选被取代的杂芳基)是指具有0、1、2或2个或更多个取代基的部分。举例而言，如下文所定义的“任选被取代的烷基”涵盖“烷基”与“经取代的烷基”。本领域技术人员应了解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不切实际、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所使用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。举例而言，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，举例而言，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以使其氢中的一或多者被另一化学基团置换。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)以及其类似基团。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可沿链存在于任何稳定点的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似基团。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可沿链存在于任何稳定点的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似基团。
本领域技术人员应了解，当本文中使用命名“CO2”时，此意指基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用，诸如用于“芳基烷基”中时，此结合更具体地定义经取代的烷基将含有的取代基中的至少一者。举例而言，“芳基烷基”是指如上所定义的经取代的烷基，其中取代基中的至少一者为芳基，诸如苯甲基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，且还包括直接键结至另一基团的芳基，亦即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上所定义的经取代的烷基，其中取代基中的至少一者为杂芳基。
当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团经1至3个如上针对经取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指经如本文所定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。举例而言，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基；诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及其类似基团。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应了解，由本领域技术人员选择所有基团，包括例如烷氧基、烷硫基(thioalkyl)及氨基烷基以提供稳定化合物。
如本文所使用的术语“经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被所指定基团的选择置换，其限制条件为不超过指定原子的正常价。若取代基为氧代基(oxo)或酮基(亦即＝O)，则置换原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另外规定，否则取代基命名至核心结构中。举例而言，应了解当列举(环烷基)烷基作为可能取代基时，此取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物或适用的合成中间体时，可允许这样的组合。稳定化合物或稳定结构是指化合物足够稳固以经受住从反应混合物分离得到适用纯度且随后配成有效治疗剂。优选本发明所述化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指经环化的烷基，其包括单环、双环或多环环系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似基团。如本文所使用，“碳环”或“碳环基团”是指任何稳定的3、4、5、6或7员单环或双环、或7、8、9、10、11、12或13员双环或三环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示，桥联环也包括于碳环定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另外规定，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥联环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，一个桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，对于该环所列举的取代基亦可存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，诸如苯基和萘基，其各可经取代。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环***：
及其类似基团，其任选可在环的任何可用原子处经取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤素”或“卤素”是指氯、溴、氟及碘。
术语“卤烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的经取代的烷基。举例而言，“卤烷基”包括单、二和三氟甲基。
术语“卤烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。举例而言，“卤烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
(芴基)
等，其任选可在任何可用碳或氮原子处经取代。优选的芳基为任选被取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环状”或“杂环基(heterocyclyl)”可互换使用且是指经取代和未经取代的3至7员单环基团、7至11员双环基团、10至15员三环基团，其中所述环中的至少一者具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子。这些含有杂原子基团的环各自可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为4或小于4，且另外其限制条件为环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。完成双环或三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和的。杂环基可在任何可用氮或碳原子处连接。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环状”和“杂环基(heterocyclyl)”包括如下所定义的“杂芳基”。
除下文所述杂芳基之外，例示性单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetane yl)、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯、氮杂环庚三烯、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷(dioxolane)和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。例示性双环杂环基包括奎宁环基团。其他单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5或6员单环基团、9或10员双环基团和11至14员三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有一或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为4或小于4且各环具有至少一个碳原子。完成双环或三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环杂芳基必须包括至少一个全芳族环，但其他稠合的一个或多个环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子处连接。价数允许时，若所述其他环为环烷基或杂环，则其另外任选被＝O(氧代基)取代。
例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
例示性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridyl)、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
例示性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式I化合物中，优选的杂芳基包括
和
等，其任选可在任何可用碳或氮原子处经取代。
除非另外指明，否则当提及特定命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、***基、噻唑基和呋喃基)时，该提及意欲包括具有0至3个、优选0至2个选自以上那些适当时针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的取代基的环。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环状”是指饱和或不饱和单环或双环，其中所有环的所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。双环碳环具有例如以双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系形式排列的7至12个环原子，或以双环[5,6]或[6,6]体系形式排列的9或10个环原子。单和双环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可为经取代的，在此情况下取代基选自那些上文针对环烷基及芳基所述的取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和”在本文中是指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
在整个说明书中的基团和取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定部分和化合物及适用作药学上可接受化合物的化合物和/或适用于制造药学上可接受化合物的中间化合物。
式I化合物可以游离形式存在(在无电离的情况下)或可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明，否则提及本发明化合物，应理解为包括提及游离形成及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。另外，例如当式I化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)两者时，术语“盐”可包括两性离子(内盐)。药学上可接受的(即无毒生理学上可接受的)盐为优选的，诸如可接受的金属和胺盐，其中阳离子并不会明显促进盐的毒性或生物活性。然而，其他盐可用于例如，分离或纯化步骤中，其可在制备期间得以采用，且因此涵盖在本发明范围内。举例而言，可由在诸如盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中，使式I化合物与一定量(诸如一定当量)酸或碱反应，之后冻干来形成式I化合物的盐。
例示性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸形成的盐，例如三氟乙酸)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐(与顺丁烯二酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(诸如本文所提及的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
例示性碱式盐包括铵盐、碱金属盐，诸如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，诸如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苯基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苯甲基亚乙基-二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或类似药学上可接受的胺及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂进行季铵化，诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)以及其他物质。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指那些在合理医学判断的范畴内适用于接触人类和动物组织而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比率相当的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸式盐或碱式盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机或有机酸盐，和酸性基团(诸如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例而言，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，这些无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及自有机酸所制备的盐，这些有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可由常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这类盐可由使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸于水或有机溶剂中或于两者的混合物中反应来制备；一般而言，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质为优选的。适合盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，其公开内容以引用的方式并入本文中。
涵盖混合物或纯的或基本上纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。立体异构体可包括经由拥有一个或多个手性原子而成为光学异构体的化合物，以及藉助于一个或多个键周围的受限旋转而成光学异构体(阻转异构体)的化合物。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其极尤其涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可由物理方法拆分，诸如分步结晶法、非对映异构体衍生物的分离或结晶法或手性管柱层析分离法。单个的光学异构体可由常规方法自外消旋体获得，诸如与光学活性酸形成盐且之后结晶而获得。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数、但不同质量数的那些原子。举一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可由本领域技术人员已知的常规技术或由类似于本文所述的方法使用适当经同位素标记的试剂替代原本使用的未经标记的试剂来制备。
还涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”表示向受试者施用时由代谢或化学方法经历化学转化产生式I化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。任何可在体内进行转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物为本发明的范畴和精神内的前药。举例而言，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其充当前药由在体内水解本身产生式I化合物。由于水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生，因此此类前药优选经口施用。当酯本身有活性时，或在水解在血液中发生的那些情况下，可使用胃肠外给药。式I化合物的生理学上可水解的酯实例包括C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氢茚基、苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基)、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)以及用于例如青霉素(penicillin)以及头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可由本领域中已知的常规技术来制备。
各种形式的前药在本领域中为熟知的。关于此类前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
各文献以引用的方式并入本文中。
式I化合物及其盐可以互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分且分子原子之间的化学键因此发生重排。应了解，所有互变异构形式只要其可存在即包括于本发明中。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
另外应了解，式I化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法在本领域内通常已知。
本发明的另一方面为包括如本文所述的化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂合物或水合物的药物组合物。本文所述的药物组合物一般包含本文所述的化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物实质上不含药学上不可接受的组分，即含有量低于申请本申请时美国法规要求所允许的药学上不可接受的组分。在此方面的一些实施方案中，若化合物溶解或悬浮于水中，则组合物另外任选包含其他药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。在其他实施方案中，本文所述的药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊等)。
这些组合物可以医药领域中熟知的方式来制备，且取决于是否需要局部或全身性治疗和待治疗的区域，可由多种途径来施用。给药可为局部给药(包括眼用和至粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺部给药(例如由吸入或吹入粉末或气雾剂，包括由喷雾器；气管内给药、鼻内给药、表皮给药和经皮给药)、经眼给药、经口给药或胃肠外给药。用于经眼递送的方法可包括局部给药(滴眼剂)，结膜下、眼周或玻璃体内注射或由气囊导管或经手术置于结膜囊中的眼用***物引入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输液；或颅内(例如鞘内腔或心室内)给药。胃肠外给药可为单一单次剂量的形式，或可例如由连续灌注泵进行。用于表面给药的药物组合物及调配物可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及散剂。常规医药载剂，水性、粉末状或油状基质、增稠剂及其类似物可为必需的或所需的。
此外，药物组合物可含有作为活性成分的上文所述化合物中的一或多者，以及一种或多种药学上可接受的载剂。在制备本文所述组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，由赋形剂稀释或密封于呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的该载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、***剂、药囊、扁胶剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装粉末。
在制备制剂时，在与其他成分组合之前，可将活性化合物研磨以提供适当粒径。若活性化合物基本上不溶，则可将其研磨至小于200目的粒径。若活性化合物实质上为水溶性的，则可通过研磨调节粒径以提供在制剂中的基本上均一分布，例如约40目。
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；及调味剂。本文所述的组合物可经调配以便在由采用本领域中已知的程序向受试者施用之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
活性化合物在宽剂量范围内可为有效的且通常以药学上有效的量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量通常应由医师根据相关情形确定，这些情形包括待治疗的病状、所选给药途径、所施用的实际化合物、单个受试者的年龄、体重及反应、受试者症状的严重性等。
为了制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本文所述化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物为均质的时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中以使得该组合物可易于再细分为诸如片剂、丸剂和胶囊的同等有效的单位剂型。接着，此固体预调配物再细分为含有例如约0.1毫克至约500毫克本文所述的化合物的活性成分的上述类型的单位剂型。
片剂或丸剂可包覆包衣或以其他方式配混，以提供获得长效益处的剂型。举例而言，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包覆前者的包膜形式。两种组分可由肠衣层隔开，该肠衣层用以阻止在胃中崩解且允许内部组分完整进入十二指肠或释放延迟。此类肠衣层或包衣可使用多种材料，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于经口或由注射施用的可以并入本化合物及组合物的液体形式包括水溶液、适合的调味糖浆、水性或油性悬浮液和含有食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂，以及酏剂和类似医药媒剂。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，及散剂。液体或固体组合物可含有前述适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物由经口或经鼻呼吸途径施用以产生局部或全身性效果。组合物可使用惰性气体来形成喷雾。喷雾状溶液可直接自喷雾装置吸取或该喷雾装置可连接至面罩帐篷或间歇正压力呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以适当方式自递送制剂的装置经口或经鼻施用。
向受试者施用的化合物或组合物的量将视以下因素而改变：待施用物、给药目的(诸如预防或治疗)、受试者的状态、给药方式及其类似因素。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量向已罹患该疾病的受试者施用。有效剂量将取决于待治疗的疾病病状以及主治临床医师依据诸如疾病的严重性、受试者的年龄、体重及一般状况等的因素而作出的判断。
向受试者施用的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可由常规灭菌技术来灭菌，或可经无菌过滤。水溶液可经包装以原样使用或经冻干，冻干制剂在给药之间与无菌水性载剂组合。化合物制剂的pH通常在3与11之间，更优选为5至9，且最优选为7至8。应了解，使用某些前述赋形剂、载剂或稳定剂将引起药用盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如治疗的特定用途、化合物的施用方式、受试者的健康状况和状况及处方医师的判断改变。药物组合物中本文所描述的化合物的比例或浓度可视多种因素而变化，包括剂量、化学特征(例如疏水性)以及给药途径。举例而言，本文所述化合物可以含有约0.1至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液提供以用于胃肠外施用。一些典型剂量范围为每天每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量可视诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定受试者的整体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的调配及其给药途径的变量而定。可由来源于体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推有效剂量。
本发明化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的多种医学病症。相对于在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体，该化合物用于抑制或降低一种或多种与RORγ受体有关的活性。因此，在本发明的一个方面中，治疗受试者的选自自身免疫疾病或病症、哮喘、过敏性疾病或病症、代谢疾病或病症和癌症的疾病或病症的方法包含向该受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人,“Action of RORs and their ligandsin(patho)physiology”,Trends Endocrinol Metab.,线上可获得的预印本,2012年7月11日,http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926；M.S.Maddur等人,“Th17 cells:biology,pathogenesis of autoimmune andinflammatory diseases,and therapeutic strategies”,Am.J.Pathol.2012年7月；181(1):8-18；及A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical rolesin development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism”,Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，各文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。在某些实施方案中，自身免疫疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾和狼疮。在某些实施方案中，过敏性疾病或病症选自过敏性鼻炎和皮肤炎。在某些实施方案中，代谢疾病或病症选自肥胖、肥胖诱发的胰岛素抗性及II型糖尿病。
在某些实施方案中，疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如L.A.Solt等人，参考上文，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为多发性硬化症。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”,Nat.Immunol.,2011年6月；12(6):560-7，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为强直性脊椎炎。参见例如E.Toussirot,“TheIL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases”,Inflamm.Allergy Drug Targets,2012年4月；11(2):159-68，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在一些实施方案中，疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17A and IL-17F”,Gastroenterology,2009年1月；136(1):257-67，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在一些实施方案中，疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人,“Overexpressionof RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosisand autoantibody production in transgenic mice”,Eur.J.Immunol.,2012年8月；42(8):1999-2009，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为牛皮癣。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaque formation inmice”,J.Clin.Invest.,2012年6月1日；122(6):2252-6；及S.P.Raychaudhuri,“Role ofIL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis”,Clin.Rev.Allergy Immunol.,线上预印本,2012年2月24日,http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID:22362575)，各文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为牛皮癣性关节炎。参见例如S.P.Raychaudhuri,上文所提及，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为移植物抗宿主疾病(GVHD)。Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17transcription factorT-bet and RORγt in mice”,Blood,2011年11月3日；118(18):5011-20，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在一些实施方案中，疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis”,J.Interferon Cytokine Res.,2011年10月；31(10):733-44，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为肥胖和/或胰岛素抗性。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity areregulated by retinoid-related orphan receptor gamma”,EMBO Mol.Med.,2011年11月；3(11):637-51，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在其他实施方案中，疾病或病症为黑素瘤。参见例如Purwar R等人,Robust tumorimmunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.Nat.Med.,2012年7月:18:1248-53，该文献以全文引用的方式并入本文中，以及背景章节所论述的参考文献。
在某些方面中，通过使用本发明所公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可为例如自身免疫病症。在其他实施方案中，通过使用本发明所公开的化合物诊断、治疗或预防的病症可为炎性病症。举例而言，在某些实施方案中，病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化症、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其他实施方案中，病症选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。在其他实施方案中，病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎、咪喹莫特诱发的牛皮癣、结肠炎或过敏性气管疾病。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指在组织、***、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适用于以下情况的量：(1)预防疾病；例如预防易患该疾病、病状或病症但又不经历或显示疾病的病变或症状的个体的疾病、病状或病症；(2)抑制疾病；例如抑制经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症；或(3)改善疾病；例如改善经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病变和/或症状)，诸如降低疾病的严重性。
如此处所使用，术语“治疗(treatment/treating)”是指(i)改善提及的疾病病况，例如改善经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个人的疾病、病状或病症(即逆转或改良病变和/或症状)，诸如降低疾病的严重性；(ii)在组织、***、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物反应；或(iii)抑制提及的疾病病况；例如抑制经历或呈现疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症。
制备方法
本发明化合物可由有机化学领域的技术人员利用许多方法来合成。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成流程。这些流程为说明性的且不欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员将为显而易见的。另外，合成中的多个步骤可以交替顺序进行以得到一种或多种所需化合物。在下文所述的准备及实例章节中给出由一般流程中所述的方法制备的本发明化合物的实施例。纯手性实施例的制备可由本领域技术人员已知的技术来实施。举例而言，纯手性化合物可由手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可由已知产生对映异构增浓产物的方法来制备。
流程1说明化合物10的通用合成。可在诸如四氢呋喃、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中使用诸如碳酸钾或氢氧化钠的碱使适当官能化的苯甲基卤化物1与官能化的硫酚2反应以提供硫化物中间体3。3氧化成砜4可由mCPBA或诸如过硫酸氢钾制剂(oxone)和钨酸钠的其他氧化剂实现。或者，砜4可由在诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中用苯亚磺酸钠5处理1而一步合成。在用正丁基锂处理时，所得4的阴离子衍生物可与埃申莫瑟氏盐(Eschenmoser's salt)(碘化二甲基亚甲基铵)反应以产生胺衍生物6，在乙酸酐和甲苯中加热之后其可转化成乙烯基砜7。乙烯基砜7亦可由4通过在N,N-二甲基甲酰胺中与N,N,N',N'-四甲基亚甲基二胺一起加热来直接合成。吡咯烷8可由乙烯基砜7使用三氟乙酸作为催化剂通过与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苯甲胺反应来合成。
移除8中的苯甲基可在诸如甲醇或乙醇的溶剂中用氢氧化钯(II)催化的氢解来实现。或者，可使用氯甲酸苯甲酯将苯甲胺8转化成经Cbz保护的中间体。随后，氢氧化钯(II)催化的氢解将提供相同胺中间体9。在甲醇处理以使氨基甲酸1-氯乙酯中间体分解之后，苯甲胺8还可与氯甲酸1-氯乙酯反应，直接得到所需中间体9。最终，可使用多种熟知转化来实现倒数第二种中间体9的官能化，该转化为诸如与烷基卤及诸如许尼希氏碱(Hunig'sbase)的碱的烷基化反应、与醛/酮及诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂的还原烷基化、使用诸如BOP或HOBt/EDC的活化剂进行的与甲酸的偶合反应和使用酰氯、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯和磺酰氯进行的其他酰化反应。任选地，8、9和10的对映异构体可使用手性HPLC分离，且若需要，使各对映异构体分别继续处理，以提供呈纯手性形式的产物10。
流程1
流程2说明一系列化合物18的合成，其中R1为1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基。市售1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基丙-2-醇(11)可在回流四氯化碳中使用AIBN作为自由基引发剂用N-溴代丁二酰亚胺选择性溴化，产生溴化物12。在诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中12与苯亚磺酸钠5的反应可产生砜产物13。13中的羟基可在N,N-二甲基甲酰胺中使用诸如苯甲基溴和碳酸钾的条件经保护成为苯甲基醚。乙烯基砜15可由14通过在N,N-二甲基甲酰胺中与N,N,N',N'-四甲基亚甲基二胺一起加热来合成。吡咯烷16可由乙烯基砜15使用三氟乙酸作为催化剂通过与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苯甲胺反应来合成。在此阶段，外消旋物16可继续处理成最终产物，或使用手性HPLC拆分，且将各对映异构体分别继续处理。16的氢氧化钯(II)催化的氢解可分解苯甲基醚与苯甲胺，以提供氨基醇17，其可在上述条件之后转化成最终化合物18。
流程2
化合物18也可为适用于进一步衍生化(流程3)的中间体。举例而言，其可在诸如碳酸钾或氢化钠的碱性条件下用R1a-卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)烷基化，得到19。或者，化合物19可使用与诸如DEAD的偶氮二羧酸酯及诸如三苯基膦或三丁基膦的膦配位体有关的Mitsunobu条件由18及醇R1a-OH合成。18中的羟基也可使用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)用氟基置换，得到全氟异丙基类似物20。另外，18中的OH基团可由碘化二苯基錪21使用诸如甲醇钾或氢化钠的碱芳基化，得到苯基醚22。流程3中的所有变换也可在经适当保护的吡咯烷18(R2＝保护基，诸如Bn、Boc或Cbz)上实施。随后进行脱除保护基和安装R2基团的化学操作来完成合成。
流程3
由流程1中概述的顺序制备的碘化物23可为适用于进一步多样化以制备25、27和28(流程4)的中间体。其可在熟知铃木偶合(Suzuki coupling)条件下使用诸如四(三苯基膦)钯或Pd(dppf)Cl2的催化剂与芳基/杂芳基硼酸(或酯)24反应，得到化合物25。化合物25也可使用施蒂勒偶合(Stille coupling)条件使用芳基/杂芳基锡替代硼酸24而获得。碘化物23也可用叔丁基锂或溴化乙基镁处理，产生对应芳基锂或芳基镁物质，其可与酮26反应产生醇27。化合物27又可使用上述条件转化成醚28。流程4中的所有变换也可在经适当保护的吡咯烷23(R2＝保护基，诸如Bn、Boc或Cbz)上实施。随后进行脱除保护基和安装R2基团的化学操作完成合成。
流程4
实施例
以下实施例说明本发明的特定和优选实施例但并不限制本发明范围。除非另外规定，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其常见和通常的含义。实施例和本申请中的其他地方所用的其他缩写如上文所定义。常见中间体一般适用于制备多于一种实施例且进行依次标识(例如中间体1、中间体2等)且缩写为Int.1、Int.2等。实施例的化合物由制备其的实施例和步骤标识(例如“1-A”表示实施例1步骤A)，或在化合物为实施例的标题化合物的情况下仅由实施例标识(例如“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。合成领域的化学家常可设计替代制备，替代制备基于一种或多种考量其可为合乎需要的，该等考诸如为较短反应时间、较少昂贵起始物质、易于操作、能够催化、避免有毒试剂、专业设备的可行性和降低的线性步骤量等。描述替代制备的目的为进一步确保本发明实施例的制备。在一些情况下，在所列出的实施例和权利要求中的一些官能团可经本领域中已知的熟知生物电子等排替代置换，例如用四唑或磷酸酯基部分置换甲酸基团。
HPLC条件
条件A：
管柱：YMC Combiscreen ODS-A 4.6×50mm(4分钟)；线性梯度：经4分钟0至100％溶剂B，保持在100％B下1分钟；在220nm下UV观测；溶剂A＝10％MeOH、90％H2O、0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH、10％H2O、0.2％H3PO4；流速：4ml/min。
条件B：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：经3分钟0至100％B，接着保持在100％B下0.75分钟；流速：1.11mL/min。
条件C：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：经3分钟0至100％B，接着保持在100％B下0.75分钟；流速：1.11mL/min。
条件D：
管柱：XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5微米；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：1mL/min。
条件E：
管柱：ZORBAX CN，4.6×150mm，5微米；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：1mL/min。
条件F：
管柱：SUNFIRE C18，4.6×150mm，3.5微米；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：1mL/min。
条件G：
管柱：Ascentis Express C18(4.6×50)mm，2.7μm；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：45℃；梯度：经4分钟0至100％B；流速：4.00mL/min。
条件H：
管柱：Ascentis Express C18(2.1×50)毫米，2.7μm；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经3.4分钟0至100％B；流速：1.11mL/min。
条件I：
Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50)mm，1.7μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：经1分钟2至98％B，接着保持在98％B下0.5分钟；流速：0.80mL/min。
条件J：
管柱：XBridge Phenyl，3.0×150mm，3.5微米；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经12分钟10至100％B，接着保持在100％B下3分钟；流速：1mL/min。
条件K：
管柱：Phenomenex Kinetex，C18(2.1×50)mm，2.6微米；移动相A：含有0.1％TFA的10:90乙腈:水；移动相B：含有0.1％TFA的90:10乙腈:水；梯度：经1.5分钟0至100％B，接着保持在100％B下0.5分钟；流速：1mL/min。
条件L：
管柱：SUNFIRE C18，3.0×150mm，3.5微米；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经12分钟10至100％B，接着保持在100％B下3分钟；流速：1mL/min。
中间体1和2
4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸
步骤A：4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯
将氯化铈(III)(3.04g，12.34mmol)添加至4-氧代基环己烷甲酸乙酯(2.10g，12.34mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。在环境温度下30min之后，使混合物冷却至-78℃且经10min逐滴添加1.0M溴化乙烯基镁的四氢呋喃溶液(12.34mL，12.34mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物30min且升温至0℃维持1h。用饱和氯化铵(10mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到作为第一洗脱剂离开管柱的所需4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯异构体-1(530mg，产率22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.94(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),5.26(dd,J＝17.3,1.2Hz,1H),5.04(dd,J＝10.8,1.1Hz,1H),4.16(dq,J＝18.3,7.1Hz,2H),2.94-2.64(m,1H),2.55-2.41(m,2H),2.41-2.15(m,2H),2.04(ddd,J＝14.6,9.8,4.8Hz,1H),1.93-1.77(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.40-1.06(m,3H)。还得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯异构体-2(790mg，产率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.03(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),5.60-5.22(m,1H),5.14(dd,J＝10.8,1.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(tt,J＝8.4,4.2Hz,1H),2.08-1.88(m,2H),1.89-1.66(m,4H),1.61-1.52(m,2H),1.34-1.08(m,3H)。
步骤B：4-甲酰基-4-羟基环己烷甲酸乙酯
在-78℃下将臭氧鼓泡至4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯异构体-1(310mg，1.564mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，直至混合物变为蓝色。移除臭氧且用氮气鼓泡直至蓝色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.231mL，3.13mmol)且在室温下搅拌15h。在蒸发有机溶剂之后，由硅胶层析纯化残余物，用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需4-甲酰基-4-羟基环己烷甲酸乙酯异构体-1(126mg，产率40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.51(s,1H),4.24-4.06(m,2H),2.97(s,1H),2.43-2.12(m,1H),2.09-1.78(m,4H),1.78-1.50(m,4H),1.32-1.18(m,3H)。
步骤C：4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸
将磷酸二氢钠(162mg，1.348mmol)和亚氯酸钠(244mg，2.70mmol)添加至4-甲酰基-4-羟基环己烷甲酸乙酯异构体-1(180mg，0.899mmol)和2.0M 2-甲基丁-2-烯的四氢呋喃溶液(4.49mL，8.99mmol)于叔丁醇(6mL)和水(1.2mL)中的混合物中。在室温下搅拌所得混合物15h。在蒸发有机溶剂之后，用二氯甲烷(10mL)稀释残余物且用0.5N氢氧化钠水溶液(2×10mL)萃取。用1N盐酸水溶液将合并的水层酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸异构体-1(120mg)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):215.3；LC停留时间：1.07min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.14(五重峰,J＝7.0Hz,2H),2.42-2.22(m,1H),1.99-1.67(m,8H),1.31-1.18(m,3H)。
步骤D：4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸
遵循与步骤B和C类似的程序，使4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯异构体-2(320mg，1.614mmol，来自步骤A)转化成呈粗物质状的所需4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸异构体-2(230mg)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):215.4；LC停留时间：1.04min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.24-4.09(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.00-1.83(m,6H),1.67-1.57(m,2H),1.31-1.11(m,3H)。
中间体3和4
(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸和(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤A：(1s,4s)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(3.78mL，9.44mmol)添加至二异丙胺(1.345mL，9.44mmol)于四氢呋喃(30mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且经10min逐滴添加(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.80g，8.99mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物30min且添加碘甲烷(0.562mL，8.99mmol)。使混合物升温至室温且搅拌2h。在用饱和氯化铵(5ml)淬灭之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱得到所需(1s,4s)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.51g，产率78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.74-3.57(m,6H),2.35-2.16(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.55-1.38(m,2H),1.23-1.18(m,1H),1.16(s,3H)。
步骤B：1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(2.96mL，7.40mmol)添加至二异丙胺(1.055mL，7.40mmol)于四氢呋喃(20mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且添加(1s,4s)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.51g，7.05mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1h之后，用甲醇(2mL)淬灭混合物且升温至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈两种异构体的2:3混合物形式的所需1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.25g，产率83％)。1H NMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤C：1-甲基环己烷-1,4-二甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(13.72mL，13.72mmol)添加至1-甲基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(490mg,2.287mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌48h之后，用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2-3。在蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(100mL)处理残余物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需1-甲基环己烷-1,4-二甲酸(400mg，产率94％)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):185.3；LC停留时间：0.17min(分析型HPLC方法I)；1H NMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤D：(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸和(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸
将N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)添加至1-甲基环己烷-1,4-二甲酸(400mg，2.148mmol)和乙二酰氯(1.128mL，12.89mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌2h之后，减压浓缩混合物。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加吡啶(1.390mL，17.19mmol)且冷却至0℃。向混合物中添加苯甲醇(0.223mL，2.148mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在环境温度下搅拌1h之后，用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，用1N氯化氢水溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到呈两种异构体的混合物形式的所需4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸(410mg，产率69％)。由手性OJ-H管柱(0.46×25cm，5μm)、CO2/甲醇(90/10)、40℃、100巴进一步分离，得到作为第一洗脱剂离开管柱的所需(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸(160mg)。LC/MS(M-1):275.3；LC停留时间：1.27min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65-6.95(m,5H),5.10(s,2H),2.51-2.21(m,3H),1.93(dd,J＝14.0,3.0Hz,2H),1.77-1.47(m,2H),1.23(s,3H),1.19-0.80(m,2H)。还得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基环己烷甲酸(130mg)。LC/MS(M-1):275.3；LC停留时间：1.15min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63-7.24(m,5H),5.11(s,2H),2.41(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),2.02-1.74(m,6H),1.74-1.43(m,2H),1.23(s,3H)。
中间体5
(1s,4s)-4-(叔丁氧羰基)-1-氟环己烷甲酸
步骤A：(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(4.07mL，10.16mmol)添加至二异丙胺(1.448mL，10.16mmol)于四氢呋喃(30mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且经10min逐滴添加(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g，9.24mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物30min且添加N-氟苯磺酰亚胺(3.06g，9.70mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。使混合物升温至室温且搅拌2h。在用饱和氯化铵(20mL)淬灭之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(330mg，产率16％，较少异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.76(s,3H),3.66(s,3H),2.44-2.29(m,1H),2.26-1.73(m,8H)。
步骤B：(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(4.95mL，4.95mmol)添加至(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(180mg,0.825mmol)于四氢呋喃(6mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2-3。在蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(100mL)处理残余物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸(142mg，产率91％)。其未经进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz,CDC3OD)δppm 2.55-2.33(m,1H),2.33-2.11(m,1H),2.10-1.80(m,5H),1.72(qd,J＝12.6,3.6Hz,2H)。
步骤C：(1s,4s)-4-(叔丁氧羰基)-1-氟环己烷甲酸
将N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.64mg，0.079mmol)添加至(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸(50mg，0.263mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.073mL，0.316mmol)于叔丁醇(2mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(60mL)处理混合物，用0.2N氯化氢水溶液(5ml)、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1s,4s)-4-(叔丁氧羰基)-1-氟环己烷甲酸(55mg)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):244.9；LC停留时间：0.94min(分析型HPLC方法I)。
中间体6
(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基环己烷甲酸
步骤A：4-(叔丁氧羰基)-1-甲基环己烷甲酸
将N,N-二甲基吡啶-4-胺(49.2mg，0.403mmol)添加至1-甲基环己烷-1,4-二甲酸(250mg，1.343mmol，来自中间体3步骤C)和二碳酸二叔丁酯(0.468mL，2.104mmol)于叔丁醇(8mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(100mL)处理混合物，用0.2N氯化氢水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需4-(叔丁氧羰基)-1-甲基环己烷甲酸(310mg)。其未经进一步纯化即可使用。1H NMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤B：(1r,4r)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
将碳酸钾(214mg，1.548mmol)添加至4-(叔丁氧羰基)-1-甲基环己烷甲酸(250mg，1.032mmol)和苯甲基溴(0.184mL，1.548mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(100mL)处理混合物，用饱和氯化铵(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈两种异构体的混合物形式的所需1-甲基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯(300mg)。由手性AD管柱(0.46×25cm，5μm)、CO2/甲醇(90/10)、40℃、100巴进一步分离，得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需(1r,4r)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯(130mg，产率38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.27(m,5H),5.12(s,2H),2.30-2.12(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.76-1.53(m,6H),1.44(s,9H),1.22(s,3H)。
步骤C：(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基环己烷甲酸
将三氟乙酸(0.33mL，4.28mmol)添加至(1r,4r)-1-甲基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯(20mg,0.060mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌1h之后，减压浓缩混合物，得到所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基环己烷甲酸(16mg，产率96％)。LC/MS(M+23):299.2；LC停留时间：0.89min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.06(m,5H),5.14(s,2H),2.45-2.31(m,1H),1.93-1.68(m,7H),1.68-1.60(m,1H),1.22(s,3H)。
中间体7
(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸
步骤A：(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(4.07mL，10.16mmol)添加至二异丙胺(1.448mL，10.16mmol)于四氢呋喃(30mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且经10min逐滴添加(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g，9.24mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物30min且添加N-氟苯磺酰亚胺(3.06g，9.70mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。使混合物升温至室温且搅拌2h。在用饱和氯化铵(20mL)淬灭之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到作为第一洗脱剂离开管柱的所需(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(940mg，产率47％，主要异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.74(s,3H),3.67(s,3H),2.60(t,J＝4.7Hz,1H),2.15-1.72(m,8H)。
步骤B：(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸
将1N氢氧化锂的水溶液(7.52mL，7.52mmol)添加至(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(205mg，0.939mmol)于THF(8mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2-3。在蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(100mL)处理残余物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1r,4r)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸(170mg，产率95％)。其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDC3OD)δppm 2.61(t,J＝4.6Hz,1H),2.24-1.94(m,5H),1.93-1.74(m,4H)。
中间体8
(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基环己烷甲酸
步骤A：4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯
在0℃下在惰性氛围下向3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(2.56g，21.13mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中依次添加TEA(11.78mL，85mmol)、甲烷磺酰氯(2.14mL，27.5mmol)。使反应混合物达到室温且持续搅拌。12h之后，用水(50mL)淬灭反应混合物且用DCM(3×50mL)萃取。依次用1.5N HCl(2×50mL)、50mL饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色液体状的粗物质(3.7g)。由ISCO Combi-快速层析(使用24g Red-Sep二氧化硅管柱；用含5至7％EtOAc的石油醚洗脱)纯化粗物质，得到呈无色液体状的4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1.9g，8.47mmol，产率40.1％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 6.97(m,1H),5.89(dd,J＝18,9Hz,1H),5.02-5.20(m,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.92-2.72(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.20-2.02(m,1H),1.92-1.72(m,1H)。
步骤B：(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
向4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1g，4.46mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加克拉布特里催化剂(CRABTREE'S CATALYST)(0.072g，0.089mmol)。在氢气氛围(囊式压力)下搅拌溶液。由1H-NMR监测反应进展。24h之后，其显示δ6.9ppm处质子信号，指示反应未完成。再添加一份克拉布特里催化剂(0.072g，0.089mmol)至反应混合物中且再持续搅拌24小时。完成之后，DCM自反应混合物完全减压蒸发，得到棕色胶状固体粗物质(1.2g)。向粗物质中添加30mL***且搅拌5min，自溶液沉淀出淡黄色固体。过滤溶液且用15mL***洗涤固体两次。蒸发合并的醚溶液，得到粗黄色液体(1.1gm)。由此获得的物质由ISCO Combi-快速层析(使用12g Red-Sep二氧化硅管柱；用含5％EtOAc的石油醚洗脱)纯化，得到呈无色液体状的(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1g，4.38mmol，产率98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 3.69(s,6H),2.52-2.28(m,1H),1.90-1.50(m,10H),0.82(t,J＝3.9Hz,3H)。
步骤C：((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇
在氩气氛围下使(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(200mg，0.876mmol)的甲苯(25mL)溶液冷却至-78℃。向以上溶液中缓慢(经10min逐滴)添加DIBAL-H(4.38mL，4.38mmol)。添加完成之后，使其达到室温且搅拌1h。由TLC(使用含10％EtOAc的己烷)监测反应进程。转化完成之后，使反应混合物冷却至0℃且用饱和氯化铵溶液(约5mL)缓慢淬灭。进一步用30mL氯化铵溶液稀释混合物且用3×30mL EtOAc萃取。分离出合并的有机层，用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到无色液体((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg，0.871mmol，产率99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 3.52-3.45(m,2H),3.35-3.29(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.43(q,J＝7.6Hz,2H),1.28-1.05(m,6H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤D：(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸
在0℃下向((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg，0.871mmol)于丙酮(15mL)中的溶液中缓慢添加新鲜制备的铬酸溶液[由在0℃下将H2SO4(0.278mL，5.22mmol)添加至二铬酸钠.2H2O(1038mg，3.48mmol)于5mL水中的***液中同时搅拌10min来制备]。在室温下搅拌所得反应混合物3h。由TLC监测反应。反应完成之后，减压蒸发丙酮且用3×10mL EtOAc萃取剩余水溶液部分。反复用盐水(各次洗涤均为15mL)洗涤合并的有机层(颜色为微红色)，直至有机层变为无色。接着无色有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到白色固体(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸(117mg，0.584mmol，产率67.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.08(br-s,2H),2.35-2.24(m,1H),1.73-1.57(m,6H),1.55-1.40(m,4H),0.75(t,J＝8.0Hz,3H)。
步骤E：(1r,4r)-4-(叔丁氧羰基)-1-乙基环己烷甲酸
将Boc2O(0.139mL，0.599mmol)和DMAP(7.32mg，0.060mmol)添加至(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸(120mg，0.599mmol)于t-BuOH(0.23mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物3h。自混合物蒸发t-BuOH且用15mL水稀释剩余胶状物质。用3×10mL EtOAc萃取水性混合物。分离出合并的有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物的浅黄色胶状固体(115mg)，其由制备型HPLC纯化，得到白色固体纯(1r,4r)-4-(叔丁氧羰基)-1-乙基环己烷甲酸(59.33mg，0.231mmol，产率38.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.10(s,1H),2.25-2.30(m,1H),1.45-1.80(m,10H),1.39(s,9H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ELSD)；方法信息：含有NH4COOH的ACN/H2O，Ascentis Express C18(50×2.1mm-2.7μm)，梯度＝4min；98.73％产物，在RT＝2.04min下[ADC1 A,ADC1 CHANNEL A]；MS(ES):m/z＝255.2[M-1；-Ve模式]。HPLC纯度(ELSD)：方法信息：95/05至05/95H2O/CH3CN；0.05％TFA，流速＝1mL/min，梯度＝30min，Xbridge-Phenyl 3.5μm 150×4.6mm：RT＝14.00min；纯度99.81％。
步骤F：(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
将碳酸钾(20.2mg，0.146mmol)添加至(1r,4r)-4-(叔丁氧羰基)-1-乙基环己烷甲酸(25mg，0.098mmol)和苯甲基溴(0.017mL，0.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(60mL)处理混合物，用饱和氯化铵(5ml)、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯(29mg，产率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56-7.23(m,5H),5.12(s,2H),2.43-2.13(m,1H),1.89-1.53(m,10H),1.44(s,9H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤G：(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基环己烷甲酸
将三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)添加至(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯(29mg,0.084mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌1h之后，减压浓缩混合物，得到所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基环己烷甲酸(24mg，产率99％)。LC/MS(M+23):313.2；LC停留时间：0.94min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.81-7.14(m,5H),5.13(s,2H),2.63-2.23(m,1H),1.98-1.58(m,10H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体9
(1r,4r)-4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
步骤A：(1r,4r)-双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(2.74mL，6.85mmol)添加至二异丙胺(0.976mL，6.85mmol)于四氢呋喃(15mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且经5min逐滴添加(1R,3S)-环戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(510mg，2.74mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物30min且添加1-溴-2-氯乙烷(589mg，4.11mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。使混合物升温至室温且搅拌2h。在用饱和氯化铵(5ml)淬灭之后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(1r,4r)-双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(425mg，产率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.69-3.56(m,6H),2.00(m,4H),1.88(s,2H),1.69-1.60(m,4H)。
步骤B：(1r,4r)-4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
将氢氧化钠(80mg，2.002mmol)于甲醇(1mL)中的溶液添加至(1r,4r)-双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(425mg，2.002mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，减压移除有机溶剂。将残余物溶解于水(10mL)中，用1N盐酸水性酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1r,4r)-4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(310mg，产率78％)。其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(s,3H),2.13-2.00(m,4H),1.95(s,2H),1.77-1.60(m,4H)。
中间体10
(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸
步骤A：(1r,4r)-4-氨基甲酰基环己烷甲酸甲酯
在室温下搅拌(1r,4r)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(560mg，3.01mmol)、BOP(1397mg，3.16mmol)和30％氨水(0.868mL，12.03mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物2h。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1r,4r)-4-氨基甲酰基环己烷甲酸甲酯(530mg，产率95％)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M+1):186.2；LC停留时间：0.84min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.67(s,3H),2.40-2.22(m,1H),2.21-1.96(m,5H),1.88-1.84(m,2H),1.57-1.42(m,4H)。
步骤B：(1r,4r)-4-氰基环己烷甲酸甲酯
在0℃下将三氟乙酸酐(2.379mL，16.84mmol)添加至(1r,4r)-4-氨基甲酰基环己烷甲酸甲酯(520mg，2.81mmol)于吡啶(1.817mL，22.46mmol)中的溶液中。在环境温度下搅拌2h，用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，用1N氯化氢水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(1r,4r)-4-氰基环己烷甲酸甲酯(320mg，产率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(br.s,3H),2.64-2.32(m,2H),2.26-1.97(m,4H),1.72-1.39(m,4H)。
步骤C：(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸甲酯
在微波下将(1r,4r)-4-氰基环己烷甲酸甲酯(150mg，0.897mmol)和叠氮基三丁基锡(0.737mL，2.69mmol)于1,4-二氧六环(0.8mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2ml)中的混合物加热至200℃维持1h。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到所需(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸甲酯(95mg，产率50％)。LC/MS(M+1):211,1；LC停留时间：0.56min(分析型HPLC方法C)。
步骤D：(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(1.808mL，1.808mmol)添加至(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸甲酯(95mg，0.452mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，减压移除四氢呋喃。用水(5ml)稀释残余物，用1N盐酸水溶液酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)环己烷甲酸(85mg，产率96％)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M+1):197.2；LC停留时间：0.46min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.13-2.98(m,1H),2.40(t,J＝3.4Hz,1H),2.23-2.14(m,4H),1.70-1.59(m,4H)。
中间体11
4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤A：1-乙烯基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯
将碳酸钾(1.775g，12.84mmol)添加至1-乙烯基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(780mg，4.28mmol，遵循文献程序制备，WO2013003383)和苯甲基溴(0.764mL，6.42mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(200mL)处理混合物，用饱和氯化铵(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1-乙烯基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(990mg，产率85％)。LC/MS(M+1):273.1；LC停留时间：1.03min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.28(m,5H),5.81(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.16(dd,J＝17.5,1.3Hz,1H),5.11(s,2H),5.03(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H),4.06(t,J＝1.3Hz,2H),2.09-1.85(m,6H),1.81-1.67(m,2H)。
步骤B：1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯
在-78℃下将臭氧鼓泡至1-乙烯基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(505mg，1.854mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，直至混合物变为蓝色。移除臭氧且用氮气鼓泡直至蓝色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.274mL，3.71mmol)且在室温下搅拌15h。用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(530mg)。其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.56(s,1H),7.60-7.25(m,5H),5.10(s,2H),4.09(s,2H),2.13-1.69(m,8H)。
步骤C：4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将磷酸二氢钠(334mg，2.78mmol)和亚氯酸钠(503mg，5.57mmol)添加至1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(509mg，1.856mmol)和2.0M 2-甲基丁-2-烯的四氢呋喃溶液(9.28mL，18.56mmol)于叔丁醇(30mL)和水(10mL)中的混合物中。在室温下搅拌所得混合物15h。蒸发有机溶剂之后，用水(30mL)处理残余物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(460mg，产率85％)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M+1):291.1；LC停留时间：0.81min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54-7.18(m,5H),5.13(s,2H),4.04(s,2H),2.22-1.86(m,8H),1.54-1.17(m,1H),0.98-0.80(m,1H)。
中间体12
1-(甲氧羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
步骤A：2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯
将0.6M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(1.722mL，1.033mmol)添加至4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(150mg，0.517mmol，中间体11)于甲苯(8mL)和甲醇(2mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌1h之后，减压浓缩混合物。经硅胶层析，用含0至40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(130mg，产率83％)。LC/MS(M+1):305.1；LC停留时间：0.92min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.46-7.17(m,5H),5.09(s,2H),4.08(s,2H),3.73(s,3H),2.19-1.86(m,8H)。
步骤B：1-(甲氧羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
在40psi氢气下使用帕尔震荡器(Parr Shaker)使2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(130mg，0.427mmol)和10％钯/碳(45.5mg，0.043mmol)于甲醇(10mL)中的混合物氢化2h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液得到所需1-(甲氧羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(90mg，产率98％)。LC/MS(M+1):215.1；LC停留时间：0.55min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.04(s,2H),3.73(s,3H),2.19-1.91(m,8H)。
中间体13
4-(叔丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸
步骤A：(1s,4s)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(2.088mL，5.22mmol)添加至二异丙胺(0.744mL，5.22mmol)于四氢呋喃(20mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且经10min逐滴添加环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(950mg，4.74mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物30min且添加溴(甲氧基)甲烷(652mg，5.22mmol)。使混合物升温至室温且搅拌2h。在用饱和氯化铵(10ml)淬灭之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(1s,4s)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(310mg，产率27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.69(s,3H),3.63(s,3H),3.30(s,2H),3.28(s,3H),2.34-2.22(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.76(m,1H),1.59-1.38(m,3H),1.22(m,2H)。
步骤B：1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下将2.5M丁基锂的己烷溶液(0.486mL，1.216mmol)添加至二异丙胺(0.173mL，1.216mmol)于四氢呋喃(10mL)中的另一溶液中且在0℃下搅拌30min。使混合物冷却至-78℃且添加(1s,4s)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(270mg，1.105mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1h之后，用甲醇(2mL)淬灭混合物且升温至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈两种异构体的1:1混合物形式的所需1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(203mg，产率75％)。1HNMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤C：1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(6.58mL，6.58mmol)添加至1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(201mg，0.823mmol)于THF(10mL)中的混合物中且加热至50℃维持15h。冷却至室温后，用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2-3。在蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(100mL)处理残余物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质形式的所需1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸(170mg，产率96％)。其未经进一步纯化即可使用。1H NMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤D：4-(叔丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸
将N,N-二甲基吡啶-4-胺(28.8mg，0.236mmol)添加至1-(甲氧基甲基)环己烷-1,4-二甲酸(170mg，0.786mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.201mL，0.865mmol)于叔丁醇(3mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌15h之后，用乙酸乙酯(60mL)处理混合物，用0.2N氯化氢水溶液(5ml)、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需4-(叔丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸(130mg)。其未经进一步纯化即可使用。1HNMR指示其不干净。
中间体14
1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸
步骤A：1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯
在-78℃下经10min将0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(7.74mL，3.87mmol)逐滴添加至1-(氟甲基)-4-氧代基环己烷甲酸苯甲酯(930mg，3.52mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(1.38g，3.87mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。使所得混合物升温至0℃且搅拌30min。冷却至-78℃且用饱和氯化铵(10mL)淬灭。使混合物升温至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(910mg，产率65％)。LC/MS(M+18):414.3；LC停留时间：1.08min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.50-7.30(m,5H),5.76(t,J＝4.0Hz,1H),5.45-4.94(m,2H),4.66-4.34(m,2H),2.92-2.68(m,1H),2.50-2.14(m,4H),1.97-1.85(m,1H)。
步骤B：4-(氟甲基)环己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯
在密封小瓶中用一氧化碳使1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(380mg，0.959mmol)、许尼希氏碱(0.502mL，2.88mmol)和四(三苯基膦)钯(55.4mg,0.048mmol)于甲醇(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物脱气并交换。在50℃下在1大气压一氧化碳下搅拌混合物20h。冷却至室温后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需4-(氟甲基)环己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(120mg，产率41％)。LC/MS(M+1):307.2；LC停留时间：0.98min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49-7.27(m,5H),7.06-6.84(m,1H),5.16(d,J＝1.1Hz,2H),4.70-4.28(m,2H),3.73(s,3H),2.80(dt,J＝18.5,2.0Hz,1H),2.42-2.17(m,3H),2.10-1.93(m,1H),1.78(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H)。
步骤C：1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使4-(氟甲基)环己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(80mg，0.261mmol)和10％钯/碳(27.8mg，0.026mmol)于乙醇(10mL)中的混合物氢化15h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液得到所需1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(56mg，产率98％)。LC/MS(M+18):236.1；LC停留时间：0.92min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.81-4.15(m,2H),3.84-3.55(m,3H),2.52-2.15(m,2H),2.12-1.50(m,5H),1.49-1.05(m,2H)。
实施例1
1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
步骤A：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将N-溴代丁二酰亚胺(13.79g，77mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.025g，0.155mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇(20.00g，77mmol)于四氯化碳(80mL)中的溶液中。在氮气下将所得悬浮液加热至回流维持4h，冷却至室温且经由硅藻土垫过滤。用醚冲洗滤饼且减压浓缩滤液。用醚(100mL)和己烷(50mL)处理残余物，搅拌15min且过滤。减压浓缩滤液且真空干燥，得到呈褐色液体状的粗产物(27.07g)。1H NMR分析显示摩尔比为69:15:16的所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、未反应1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇及2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。混合物未经进一步纯化即可使用，推算所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的纯度为约70％。
步骤B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
将4-氟苯亚磺酸钠(12.62g，69.3mmol)以小份添加至2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.00g，来自步骤A的纯度约70％)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌溶液中。在添加期间混合物略有升温。在环境温度下6h之后，用乙酸乙酯(1L)稀释混合物，用水(3×200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(40mL)中，用己烷(400mL)湿磨，搅拌30min且过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.84g，产率82％)。LC/MS(M+23):439.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.34(s,2H),3.59(s,1H)。
步骤C：1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯
在室温下在氮气下搅拌1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.84g，35.6mmol)、苯甲基溴(6.71g，39.2mmol)和碳酸钾(14.78g，107mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物16h。用饱和氯化铵(100mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(2×200mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。将残余物溶解于甲苯(40mL)中，用己烷(500mL)湿磨，搅拌30min且过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到第一批呈黄色固体状的1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯(14.239g)。浓缩滤液。经硅胶层析，用含5至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到第二批呈白色固体状的所需产物(1.480g)。产物的组合产率为87％。LC/MS(M+18):524.3；LC停留时间：4.486min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.60(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.31(m,5H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),4.62(s,2H),4.34(s,2H)。
步骤D：1-[2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基]-4-[1-(4-氟苯磺酰基)乙烯基]苯
在室温下将N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)和乙酸酐(10.61mL，112mmol)添加至1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯(14.239g，28.1mmol)和N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中。反应烧瓶装备有冷凝器，置于60℃油浴中且在氮气下搅拌15h。再添加N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)和乙酸酐(10.61mL，112mmol)。再在60℃下8h之后，再添加乙酸酐(10.61mL，112mmol)。在60℃下4h之后，用乙酸乙酯(1.2L)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(3×200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含2至25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈无色粘稠油状的所需1-[2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基]-4-[1-(4-氟苯磺酰基)乙烯基]苯(8.062g，产率55％)。LC/MS(M+23):541.2；LC停留时间：4.606min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74-7.66(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.32(m,7H),7.14-7.03(m,2H),6.66(s,1H),6.03(s,1H),4.61(s,2H)。
步骤E：1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸(3.11mL，0.622mmol)的二氯甲烷溶液逐滴添加至1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯(8.062g，15.55mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.38g，31.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。在氮气下在0℃下搅拌10min且在室温下搅拌1h之后，用乙酸乙酯(400mL)稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含5至40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的实施例1(9.721g，产率96％)。LC/MS(M+1):652.1；LC停留时间：4.196min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.20(m,14H),7.00-6.86(m,2H),4.63(s,2H),3.77-3.62(m,3H),3.28(d,J＝11.0Hz,1H),3.09-2.87(m,2H),2.78(td,J＝8.1,4.3Hz,1H),2.61-2.46(m,1H)。
实施例2
(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
使用手性OJ-H管柱、15％具有0.1％二乙胺的甲醇在CO2中、35℃、100巴下将1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(9.72g，来自实施例1)分成其纯手性组分，得到作为第一洗脱剂离开管柱的(S)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(4.065g)和作为第二洗脱剂离开管柱的(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(实施例2，4.177g)。实施例2的光谱数据：LC/MS(M+1):652.0；LC停留时间：4.145min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.44-7.21(m,14H),6.99-6.90(m,2H),4.63(s,2H),3.77-3.62(m,3H),3.28(d,J＝11.1Hz,1H),3.07-2.98(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.78(td,J＝8.2,4.4Hz,1H),2.59-2.49(m,1H)。
实施例3
(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(4.18g，6.41mmol，来自实施例2)、1M盐酸水溶液(12.83mL，12.83mmol)和20％氢氧化钯/碳(1.126g，1.604mmol)于甲醇(40mL)中的混合物氢化15h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(3.22g，产率98％)。LC/MS(M+1):472.0；LC停留时间：3.246min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.53(d,J＝13.6Hz,1H),3.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.6,9.8,7.8Hz,1H),3.66(ddd,J＝11.7,9.4,3.6Hz,1H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J＝14.8,9.7Hz,1H)。
实施例4
(S)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
遵循与实施例3类似的条件，使(S)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(4.050g，6.22mmol，来自实施例2)转化成(S)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(3.143g)。LC/MS(M+1):472.0；LC停留时间：3.250min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.53(d,J＝13.3Hz,1H),3.97(d,J＝13.3Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.4,9.8,7.9Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.79(dt,J＝14.8,9.7Hz,1H)。
实施例5
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
遵循与实施例3类似的条件，使1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(0.674g，1.034mmol，实施例1)转化成1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(480mg)。LC/MS(M+1):472.0；LC停留时间：1.528min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.4Hz,2H),4.83-4.72(m,1H),4.14(d,J＝13.9Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.16-2.99(m,2H),2.59-2.48(m,1H)。
实施例6
1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
步骤A：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
在室温下在氮气下搅拌1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(12.625g，30.3mmol，来自实施例1的步骤B)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(6.59g，31.8mmol)和碳酸钾(12.57g，91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的混合物22h。用饱和氯化铵(100mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。用二氯甲烷(20mL)和甲苯(40mL)处理残余物，超声波处理，用己烷(500mL)湿磨，搅拌15min且过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到第一批呈白色固体状的1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(14.881g)。浓缩滤液。经硅胶层析，用含5至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到第二批呈白色固体状的所需产物(0.735g)。产物的组合量为15.616g(产率95％)。LC/MS(M+18):560.2；LC停留时间：4.460min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68-7.57(m,4H),7.37(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.01-6.91(m,2H),4.68(s,2H),4.36(s,2H)。
步骤B：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
在室温下将乙酸酐(10.35mL，110mmol)添加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(14.88g，27.4mmol)和N,N,N',N'-四甲基甲二胺(14.97mL，110mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中。反应烧瓶装备有冷凝器，置于60℃油浴中且在氮气下搅拌5h。再逐滴添加N,N,N',N'-四甲基甲二胺(14.97mL，110mmol)和乙酸酐(10.35mL，110mmol)且在60℃下搅拌混合物15h。再添加乙酸酐(5ml)。再在60℃下1h之后，用乙酸乙酯(1.2L)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(3×200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含5至25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈褐色固体状的不纯1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(8.834g)。此物质未经进一步纯化即进入下一反应中。
步骤C：1-苯甲基-3-(4-{2-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基}苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3.55mL，0.710mmol)逐滴添加至不纯1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(9.840g)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(8.43g，35.5mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中。在氮气下在0℃下搅拌所得混合物10min且在室温下搅拌1h。接着用乙酸乙酯(600mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含5至40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的不纯1-苯甲基-3-(4-{2-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基}苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷(11.86g)。此物质未经纯化即进入下一步骤中。
以上物质的小样品(18mg)在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟45至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：25mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例6(8.3mg)。LC/MS(M+1):688.2；LC停留时间：2.74min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.40(m,1H),7.38-7.25(m,9H),7.03(dt,J＝11.4,8.2Hz,4H),4.79-4.65(m,3H),3.81-3.64(m,3H),3.12-3.04(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.82(td,J＝8.2,4.5Hz,1H),2.63(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H)。
实施例7
3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氯甲酸苯甲酯(4.92mL，34.5mmol)添加至不纯1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(11.86g，来自实施例6的步骤C)于氯仿(150mL)中的溶液中。在氮气下搅拌所得溶液36h。再添加氯甲酸苯甲酯(2.5mL)。在60℃下4h之后，使混合物浓缩。经硅胶层析，用含5至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，分离所需产物。合并产物峰的中间级分，得到呈白色固体状的实施例7(7.50g，产率57％，3个步骤)。LC/MS(M+1):732.0；LC停留时间：4.781min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.48-7.29(m,7H),7.28-7.23(m,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03-6.84(m,4H),5.30-5.11(m,2H),4.76-4.59(m,3H),3.99-3.80(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.39-3.10(m,1H),2.66-2.49(m,1H)。合并前后肩级分，得到其他产物(684mg)，其纯度不佳。
实施例8
3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在气球压力氢气下搅拌3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(7.500g，10.25mmol，来自实施例7)、20％氢氧化钯/碳(2.159g，3.08mmol)、甲醇(160mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合物2h。经由硅藻土垫过滤混合物且用甲醇-乙酸乙酯(1:1混合物)冲洗滤饼。浓缩滤液，用甲醇(100mL)、二氯甲烷(100mL)和4N HCl的二氧六环溶液(5ml)处理，搅拌15min，且用0.45μM尼龙膜过滤以移除黑色杂质粒子。浓缩滤液，得到呈褐色固体状的3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(6.296g，产率97％)。LC/MS(M+1):598.2；LC停留时间：3.946min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.14(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J＝13.4Hz,1H),3.99(d,J＝13.4Hz,1H),3.91(ddd,J＝11.6,9.9,7.8Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.40(ddd,J＝14.7,7.8,3.0Hz,1H),2.81(dt,J＝14.7,9.7Hz,1H)。
实施例9和10
分别为(S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷和(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
使用手性Lux Cellulose-4(3×25cm，5μm)、CO2/甲醇(65/35)、40℃中、100巴将3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(6.29g，来自实施例8)分成其纯手性组分，得到作为第一洗脱剂离开管柱的(S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(实施例9，2.94g)和作为第二洗脱剂离开管柱的(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(实施例10，2.88g)。单晶X射线分析确定实施例9具有S构型。实施例9的光谱数据：LC/MS(M+1):597.9；LC停留时间：3.945min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.22-7.14(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,1H),3.91(ddd,J＝11.5,9.8,8.0Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.44-3.36(m,J＝7.4,7.4,3.3Hz,1H),2.81(dt,J＝14.7,9.7Hz,1H)。实施例10的光谱数据：LC/MS(M+1):597.9；LC停留时间：3.968min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(tt,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.22-7.15(m,2H),7.12-7.04(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,1H),3.91(ddd,J＝11.6,9.8,7.8Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.40(ddd,J＝14.7,7.8,3.3Hz,1H),2.81(dt,J＝14.8,9.7Hz,1H)。
实施例11
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(Hunig's Base)(0.258mL，1.477mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(150mg，0.295mmol，来自实施例3)和1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(140mg，0.738mmol)于二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(2×20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至8％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到呈白色固体状的实施例11(174mg，产率94％)。LC/MS(M+1):625.0；LC停留时间：3.780min(分析型HPLC方法A)；1H NMR显示顺式和反式酰胺异构体的混合物。
实施例12
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(0.413mL，2.363mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(300mg，0.591mmol，来自实施例3)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(169mg，0.886mmol)于二氯甲烷(12mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到呈白色固体状的实施例12(349mg，产率94％)。LC/MS(M+1):626.0；LC停留时间：3.848min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.17(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),4.66(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(d,J＝12.5Hz,1H),3.98(q,J＝8.6Hz,1H),3.73-3.54(m,5H),3.48-3.27(m,4H),3.20(ddd,J＝13.7,7.6,3.1Hz,1H),2.62(dt,J＝13.9,8.8Hz,1H),2.15(s,3H)。
实施例13
(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
将许尼希氏碱(0.138mL，0.788mmol)逐滴添加(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(100mg，0.197mmol，来自实施例3)和1-(氯羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(78mg，0.354mmol)于二氯甲烷(4mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，将混合物直接装载于硅胶管柱中，用含0至8％甲醇的己烷洗脱，得到灰白色固体实施例13(127mg，产率99％)。LC/MS(M+1):655.0；LC停留时间：4.230min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.23(m,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.99-6.92(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),4.09(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(td,J＝9.3,7.5Hz,1H),3.80-3.68(m,2H),3.52(td,J＝9.3,3.1Hz,1H),3.20(ddd,J＝13.7,7.3,2.9Hz,1H),2.96-2.82(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.82-1.65(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例14
(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在室温下搅拌(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(13.0mg，0.020mmol，来自实施例13)、1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物14h。用1N盐酸将混合物中和至pH为约4-5。蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(20mL)处理残余物，用水(2×5mL)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟0至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例14(10.8mg，产率84％)。LC/MS(M+1):627.1；LC停留时间：1.43min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.40-7.28(m,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.09-6.98(m,2H),4.59(d,J＝12.5Hz,1H),4.02(d,J＝12.5Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.54(td,J＝9.4,3.6Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.67-2.43(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.81-1.64(m,2H)。
实施例15
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯
将许尼希氏碱(0.344mL，1.969mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(200mg，0.394mmol，来自实施例3)、反-1,4-环己烷二甲酸单甲基酯(147mg，0.788mmol)和六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(348mg，0.788mmol)于二氯甲烷(6mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(2×10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至8％甲醇的己烷洗脱，得到不纯(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(326mg)。将该物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，用己烷(8mL)湿磨且搅拌15min。过滤所得悬浮液且用二氯甲烷-己烷(1:2，2×2mL)洗涤滤饼，得到实施例15(222mg，产率84％)。LC/MS(M+1):640.0；LC停留时间：4.236min(分析型HPLC方法A)；1HNMR显示顺式和反式酰胺异构体的混合物。
实施例16
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在0℃下将1N氢氧化钠水溶液(1mL)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(15mg，0.023mmol，来自实施例15)、四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中。在0℃下搅拌所得混合物5min，在室温下30min，且用1N盐酸酸化至pH 2-3。蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(10mL)处理残余物，用水(5mL)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例16(12.5mg，产率87％)。LC/MS(M+1):626.2；LC停留时间：1.33min(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示顺式和反式酰胺异构体的混合物。
实施例17
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
在80℃下在密封小瓶中搅拌3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(10mg，0.016mmol，来自实施例8)、2-氯嘧啶-5-甲腈(4.40mg,0.032mmol)和碳酸钾(8.72mg，0.063mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物15h。过滤混合物且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×100mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟35至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例17(8.2mg，产率72％)。LC/MS(M+1):701.0；LC停留时间：2.443min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.48-7.36(m,4H),7.32-7.17(m,4H),5.04(d,J＝13.9Hz,1H),4.71-4.59(m,2H),4.12(d,J＝13.9Hz,1H),3.82-3.68(m,2H),3.31-3.22(m,1H),2.83(dt,J＝14.2,9.5Hz,1H)。
实施例18
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将许尼希氏碱(0.138mL，0.789mmol)添加至3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(50mg，0.079mmol，来自实施例8)和2-溴乙酸叔丁酯(61.5mg，0.315mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温下17h之后，用氢氧化铵(0.05mL)淬灭混合物，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×5mL)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈无色液体状的实施例18(50.7mg，产率86％)。LC/MS(M+1):712.1；LC停留时间：4.270min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.28(m,5H),6.95(td,J＝8.2,2.5Hz,4H),4.76-4.61(m,2H),3.84-3.66(m,2H),3.47-3.28(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.06-2.92(m,2H),2.65-2.55(m,1H),1.47(s,9H)。
实施例19
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-(N-吗啉基)乙酮
步骤A：2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酸
将4M氯化氢的二氧六环溶液(2mL)添加至2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(46.3mg，0.065mmol，来自实施例18)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中。在室温下2h之后，再添加氯化氢(2mL)。再18h之后，反应完成。浓缩混合物且真空干燥，得到粗物质2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酸盐酸盐，其未经纯化即可使用。LC/MS(M+1):656.0。
步骤B：2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-(N-吗啉基)乙酮
将许尼希氏碱(0.014mL，0.081mmol)添加至粗物质2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酸盐酸盐(25％物质来自步骤A，推算为0.0162mmol)、吗啉(7.06mg，0.081mmol)和六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(10.75mg，0.024mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温下1h之后，浓缩混合物，用甲醇(1.5mL)处理且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟35至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例19(6.6mg，产率53％，2个步骤)。LC/MS(M+1):725.1；LC停留时间：2.14min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.64-7.55(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.31-7.17(m,4H),4.63(s,2H),3.67(d,J＝10.4Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.48-3.36(m,9H),2.97-2.87(m,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.61-2.53(m,1H)。
实施例20
(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸
步骤A：(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酰氯
在-78℃下将吡啶(0.230mL，2.84mmol)添加至三光气(281mg，0.946mmol)于二氯甲烷(15mL)中的混浊溶液中。在-78℃下搅拌所得悬浮液5min且在环境温度下搅拌直至其变成均质溶液(约15min)。将(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(300mg，0.473mmol，来自实施例10)和吡啶(37.5mg)于二氯甲烷(6mL)中的悬浮液添加至以上溶液中。用二氯甲烷(2×2mL)冲洗容器且添加。在室温下在氮气下搅拌所得淡棕色溶液15h。用二氯甲烷(50mL)稀释混合物，用1N HCl盐水(1:1混合物，2×12mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈褐色固体状的(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酰氯(309mg，产率99％)。LC/MS(M+18):677.3。
步骤B：(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸
将许尼希氏碱(0.015mL，0.083mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酰氯(11mg，0.017mmol)和4-氟哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(10.58mg，0.050mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中。在室温下1h之后，LCMS分析显示脲形成完成。用甲醇(1mL)稀释混合物且冷却至0℃。添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)。在0℃下搅拌混合物10min，在环境温度下搅拌30min且用1N盐酸酸化至pH 3-4。蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(20mL)处理残余物，用水(5mL)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例20(10.4mg，产率79％)。LC/MS(M+1):771.2；LC停留时间：1.77min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CD3OD-CDCl3的1:1混合物)δppm 7.60(t,J＝4.0Hz,2H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-6.97(m,4H),4.70(s,2H),4.67-4.60(m,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.71(t,J＝12.8Hz,2H),3.59(td,J＝9.4,3.6Hz,1H),3.28-3.12(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.33-2.09(m,2H),2.04-1.91(m,2H)。
实施例21
(R)-1-(3-(4-(2-(环己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸
步骤A：(R)-1-(3-(4-(2-(环己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
在室温下在氮气下将环己基甲醇(10.47mg，0.092mmol)添加至(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(20mg，0.031mmol，来自实施例13)、三苯基膦(24.04mg，0.092mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯(diazene)-1,2-二甲酰胺(15.78mg,0.092mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液中。用氮气吹扫反应小瓶5min，密封且在80℃下搅拌2.5h。冷却至室温且蒸发溶剂之后，将残余物溶解于甲醇(2mL)中且由制备型RP-HPLC(20至100％溶剂B 6min，20mL/min，Phenomenex Luna C18 S5 21×100mm)纯化，得到呈无色油状的(R)-1-(3-(4-(2-(环己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(19.7mg)。LC/MS(M+1):751.6。
步骤B：(R)-1-(3-(4-(2-(环己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在室温下将1M氢氧化钠的水溶液(0.25mL，0.250mmol)添加至(R)-1-(3-(4-(2-(环己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(19.7mg)于甲醇(0.25mL)和四氢呋喃(0.25mL)中的溶液中。在室温下15h之后，用1N盐酸(0.25mL)中和混合物，用甲醇(1mL)稀释且过滤。浓缩滤液且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟35至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例21(13.5mg，产率60％，2个步骤)。LC/MS(M+1):723.5；LC停留时间：2.24min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),4.62(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(d,J＝12.5Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.54(td,J＝9.5,3.5Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),3.26-3.13(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.69-2.47(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.88-1.65(m,8H),1.41-1.16(m,3H),1.11-0.96(m,2H)。
实施例22
(R)-1-乙酰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈
步骤A：(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将许尼希氏碱(0.033mL，0.189mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(20mg，0.032mmol，来自实施例10)、1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(20.06mg，0.079mmol)和HATU(30.0mg，0.079mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。在70℃下搅拌所得溶液2h，冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(2×5mL)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到粗物质(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经纯化即进入下一反应中。LC/MS(M-56+1):778.3。
步骤B：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在室温下搅拌来自步骤A的粗物质(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、4N HCl的二氧六环(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物2h。浓缩混合物且真空干燥过夜，得到呈棕色固体状的粗物质(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈盐酸盐。此物质未经纯化即进入下一反应中。LC/MS(M+1):734.4。
步骤C：(R)-1-乙酰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在室温下将许尼希氏碱(0.045mL，0.256mmol)添加至来自步骤B的粗物质(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈盐酸盐、乙酸酐(0.012mL，0.128mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中。在室温下搅拌所得棕色溶液1h，用氢氧化铵(1滴)淬灭，搅拌5min，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟35至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例22(18.1mg，产率73％，2个步骤)。LC/MS(M+1):776.3；LC停留时间：2.16(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体而得的两组信号。
实施例23
(R)-1-乙酰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酰胺
步骤A：4-氨基甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
将许尼希氏碱(0.614mL，3.52mmol)和氨(0.377mL，2.64mmol，7M甲醇溶液)添加至1-(叔丁氧羰基)-4-(乙氧羰基)哌啶-4-甲酸(0.265g，0.879mmol，来自Sinova的不纯物)和六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(0.467g，1.055mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。在室温下15h之后，用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到呈无色液体状的不纯4-氨基甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(244mg)，其未经进一步纯化即进入下一步骤中。
步骤B：4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯
在室温下搅拌来自步骤A的不纯4-氨基甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(244mg)于4N HCl的二氧六环溶液(4mL)和二氯甲烷(4mL)中的混合物2h，浓缩且真空干燥，得到呈无色玻璃状的不纯4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐。此物质未经进一步纯化即进入下一步骤中。
步骤C：1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯
将许尼希氏碱(0.614mL，3.52mmol)添加至来自步骤B的不纯4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐、乙酸酐(0.149mL，1.582mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中。搅拌所得溶液1h，用氢氧化铵(0.05mL)淬灭且直接装载于硅胶管柱上。经硅胶层析，用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯(118mg)。1H NMR指示物质仍不纯。
步骤D：1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸
在80℃下在密封小瓶中搅拌来自步骤C的不纯1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸乙酯(118mg)于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和1N氢氧化钠(1mL)中的混合物1h且在室温下搅拌过整个周末。用1N盐酸将混合物酸化至pH为约2且减压浓缩至干燥。用甲醇(1mL)和乙酸乙酯(4mL)处理固体残余物，超声波处理1min，搅拌30min且过滤。浓缩滤液得到呈无色油状的粗物质1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸(120mg)。1H NMR显示主要组分与所需产物一致，但物质不纯。此物质未经纯化即用于随后反应中。
步骤E：(R)-1-乙酰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将许尼希氏碱(0.023mL，0.130mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(16.5mg，0.026mmol，来自实施例10)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(28.8mg，0.065mmol)和来自步骤D的不纯1-乙酰基-4-氨基甲酰基哌啶-4-甲酸(16.7mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将反应小瓶密封且在70℃下搅拌1h，冷却至室温且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟25至65％B，接着保持在65％B下10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例23(9.7mg，产率47％)。LC/MS(M+1):794.2；LC停留时间：1.95(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体而得的两组信号。
实施例24
(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮
步骤A：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将许尼希氏碱(0.017mL，0.099mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(18mg，0.028mmol，来自实施例10)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(25.1mg，0.057mmol)和1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸(13.93mg，0.057mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将反应小瓶密封且在70℃下搅拌2h。用乙酸乙酯(25mL)稀释混合物，用水(2×5mL)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到粗物质(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即进入下一步骤中。LC/MS(M-56+1):769.4。
步骤B：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-羟基哌啶-4-基)甲酮
将4N HCl的二氧六环溶液(2mL)添加至来自步骤A的(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室温下2h之后，浓缩混合物且真空干燥。得到粗物质(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-羟基哌啶-4-基)甲酮盐酸盐。此物质未经纯化即进入下一步骤中。LC/MS(M+1):725.4。
步骤C：(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(0.017mL，0.099mmol)添加至来自步骤B的粗物质(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-羟基哌啶-4-基)甲酮盐酸盐、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(25.1mg，0.057mmol)和乙酸(3.41mg，0.057mmol)于二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，用氢氧化铵(1滴)淬灭混合物且搅拌10min。蒸发挥发性二氯甲烷之后，用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释残余物且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例24(13.8mg，产率63％，3个步骤)。LC/MS(M+1):767.2；LC停留时间：2.01(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体而得的两组信号。
实施例25
(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将许尼希氏碱(0.033mL，0.189mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(20mg，0.032mmol，来自实施例10)、1-(叔丁氧羰基)-4-(羟基甲基)-4-哌啶甲酸(20.45mg，0.079mmol)和HATU(30.0mg，0.079mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将反应小瓶密封且在75℃下搅拌3.5h。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到粗物质(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即进入下一步骤。LC/MS(M+1):839.6。
步骤B：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)哌啶-4-基)甲酮
在室温下搅拌来自步骤A的粗物质(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、4N HCl的二氧六环溶液(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物3h。浓缩混合物且真空干燥，得到呈棕色固体状的粗物质(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐。此物质未经纯化即进入下一步骤中。LC/MS(M+1):739.5。
步骤C：(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(0.045mL，0.256mmol)添加至来自步骤C的粗物质(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐、乙酸(7.33μl，0.128mmol)和六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(18.40mg，0.042mmol)于二氯甲烷(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的悬浮液中。在室温下1h之后，用氢氧化铵(2滴)淬灭混合物，搅拌10min且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟40至80％B，接着保持在80％B下10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例25(12.3mg，产率49％，3个步骤)。LC/MS(M+1):781.4；LC停留时间：2.01(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体而得的两组信号。
实施例26
(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
步骤A：4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
在-78℃下经10min将1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(24.73mL，24.73mmol)添加至二氢-2H-吡喃-4,4(3H)-二甲酸二甲酯(2.50g，12.36mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。在-78℃下3h之后，用饱和氯化铵(2mL)和1N盐酸(4mL)淬灭混合物。移除冷浴且在环境温度下搅拌混合物1h。过滤所得悬浮液且用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。浓缩滤液且真空干燥，得到呈无色液体状的4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.022g)。1H NMR显示醛质子作为主要组分存在，但该物质不纯。此物质无需纯化即用于下一步骤中。
步骤B：4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
在0℃下将颗粒硼氢化钠(0.234g，6.18mmol)添加至来自步骤A的不纯4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.022g)于甲醇(10mL)中的溶液中。在0℃下1h之后，用饱和氯化铵(10mL)淬灭混合物。减压蒸发甲醇。用水(10mL)稀释水性残余物且用二氯甲烷(5×15mL)萃取。使合并的萃取物干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含20至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈无色液体状的4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.266g，产率59％，2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.82(dt,J＝12.0,4.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.67(d,J＝6.2Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.15-1.99(m,3H),1.57(ddd,J＝14.0,10.0,4.4Hz,2H)。
步骤C：4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
在70℃下在密封小瓶中搅拌4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(257mg)和1N氢氧化钠(3mL)于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中的混合物15h。使所得混合物冷却至室温，用1N盐酸酸化至pH 2-3且减压浓缩至干燥。用乙酸乙酯(10mL)和甲醇(1mL)处理固体残余物，超声波处理1min，搅拌1h且过滤。浓缩滤液且真空干燥。得到呈白色固体状的4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(226mg，产率95％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.82(dt,J＝11.6,3.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.54(td,J＝11.5,2.4Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.55(ddd,J＝13.9,11.2,4.5Hz,2H)。
步骤D：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将许尼希氏碱(0.018mL，0.104mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(16.5mg，0.026mmol，来自实施例27)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(20.72mg，0.047mmol)和4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(7.50mg，0.047mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将反应小瓶密封且在70℃下搅拌2h。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟35至75％B，接着保持在75％B下10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例26(10.5mg，产率54％)。LC/MS(M+1):740.2；LC停留时间：2.06(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.43(m,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.14-6.99(m,4H),4.70(br.s.,2H),4.38(br.s.,4H),4.23-4.05(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.75(d,J＝10.2Hz,2H),3.66(d,J＝9.8Hz,2H),2.84-2.59(m,1H),2.42-2.25(m,2H),1.79-1.53(m,2H)。
实施例27和28
分别为(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸和(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
将1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)添加至(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(30mg，0.038mmol)于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物两天。LCMS显示起始物质耗尽且两种产物以约1:1比率形成。用1N盐酸将混合物中和至pH 5。蒸发有机溶剂之后，将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用水(5mL)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟10至50％B，接着保持在100％B下0分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例27(7.8mg，产率25％)和实施例28(7.7mg，产率25％)。实施例27的光谱数据：LC/MS(M+1):777.2；LC停留时间：1.41(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体所得的两组信号。实施例28的光谱数据：LC/MS(M+1):789.3；LC停留时间：1.38(分析型HPLC方法B)；1H NMR显示一些质子由于存在顺式和反式酰胺异构体所得的两组信号。
实施例29和30
(R)-1-(3-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈和(R)-1-(3-((4-叠氮基苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在100℃下在密封小瓶中搅拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲腈(23.2mg，32mmol)和叠氮化钠(29.6mg，0.455mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物18h。LCMS分析显示未观测到预期四唑产物。反而形成对应于实施例29和30的两种产物。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟20至100％B，接着保持在100％B下5分钟100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例29(5.8mg，产率25％)和实施例30(10.0mg，产率41％)。实施例29的光谱数据：LC/MS(M+1):731.1；LC停留时间：2.091(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.64-7.56(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.07-6.92(m,4H),6.53-6.42(m,2H),4.71(s,2H),4.56(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(d,J＝12.5Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.61-3.44(m,3H),3.29-3.10(m,3H),2.97(tt,J＝8.2,4.0Hz,1H),2.59(dt,J＝13.9,8.9Hz,1H),2.09-1.95(m,2H),1.95-1.79(m,2H)。实施例30的光谱数据：LC/MS(M+1):757.3；LC停留时间：2.357(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),7.08-6.92(m,4H),4.69(s,2H),4.67-4.61(m,1H),4.04(d,J＝12.8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.63-3.49(m,3H),3.32-3.16(m,3H),3.01-2.94(m,1H),2.63(dt,J＝13.9,8.9Hz,1H),2.02(dtd,J＝13.7,7.0,3.6Hz,2H),1.95-1.81(m,2H)。
实施例31
(R)-1-(3-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在90℃下在密封小瓶中搅拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(12mg，0.016mmol)、***(5.19mg，0.080mmol)、碳酸钾(22.04mg，0.159mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物40h。过滤混合物且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟18至100％B，接着保持在100％B下0分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例31(9mg，产率70％)。LC/MS(M+1):760.3；LC停留时间：1.84(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.9Hz,2H),4.05(d,J＝12.5Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.59(td,J＝9.4,3.1Hz,1H),3.32-3.19(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.66(dt,J＝14.1,8.7Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.00(d,J＝13.6Hz,2H),1.83-1.66(m,2H)，三种质子均在水峰值下且并未鉴别出。
实施例32
(R)-1-(4-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-((4-苯氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在90℃下在密封小瓶中搅拌(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)、苯酚(18.05mg，0.192mmol)、碳酸钾(49.7mg，0.360mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物15h。过滤混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例32(16.1mg，产率96％)。LC/MS(M+1):700.2；LC停留时间：1.89(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.21(dd,J＝12.3,8.7Hz,4H),7.09-7.01(m,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),4.64(d,J＝12.5Hz,1H),4.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.96(q,J＝8.8Hz,1H),3.73-3.54(m,5H),3.47-3.27(m,4H),3.19(ddd,J＝10.3,7.1,3.6Hz,1H),2.62(dt,J＝14.0,8.9Hz,1H),2.15(s,3H)。
实施例33
(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-苯氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在90℃下在密封小瓶中搅拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(12mg，0.016mmol)、苯酚(12.00mg，0.128mmol)、碳酸钾(33.1mg，0.239mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物12h。过滤混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：WatersXBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例33(8.8mg，产率66％)。LC/MS(M+1):827.3；LC停留时间：2.17(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(dd,J＝11.9,8.9Hz,4H),7.22-7.16(m,1H),7.03-6.95(m,4H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),4.65(s,2H),4.58(d,J＝12.8Hz,1H),4.03(d,J＝12.5Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝17.9,14.0Hz,2H),3.52(td,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.60(dt,J＝13.9,8.7Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.00-1.90(m,J＝13.6Hz,2H),1.79-1.61(m,2H)。
实施例34
(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酰胺
步骤A：(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将许尼希氏碱(0.095mL，0.546mmol)添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(103mg，0.219mmol，来自实施例3)和二碳酸二叔丁酯(0.066mL，0.284mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌2h之后，浓缩混合物。经硅胶层析，用含20至60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，产率96％)。LC/MS(M-55):515.9。
步骤B：(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将三氟化(二乙氨基)硫(0.277mL，2.100mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.210mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。将所得混合物加热至50℃维持24h。冷却至室温后，用甲醇(0.5mL)小心淬灭混合物且浓缩。经硅胶层析，用含0至40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(95mg，产率79％)。LC/MS(M+18):591.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58-7.47(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,5.1Hz,2H),7.29-7.13(m,2H),7.11-6.90(m,2H),4.61(d,J＝13.0Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.36-2.96(m,1H),2.62-2.40(m,1H),1.55-1.39(m,9H)。
步骤C：(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在室温下将三氟乙酸(0.438mL，3.31mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酯(95mg，0.166mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。搅拌1h之后，浓缩混合物且真空干燥，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(96mg，产率99％)。LC/MS(M+1):473,9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.28(m,4H),7.22-7.05(m,2H),4.56(d,J＝13.4Hz,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.80(m,1H)。
步骤D：(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酰胺
将许尼希氏碱(0.030mL，0.170mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(10mg，0.017mmol)和2-溴乙酰胺(9.39mg，0.068mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。搅拌混合物1h且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酰胺(5.6mg，产率62％)。LC/MS(M+1):531.2；HPLC RT＝1.63min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.17(m,5H),7.14-6.86(m,2H),3.99(d,J＝11.1Hz,1H),3.29-3.12(m,4H),2.90-2.77(m,1H),2.71-2.45(m,1H)。
实施例35
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯氧基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
在室温下在氮气下将甲醇钾(2.53mg，0.036mmol)添加至(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)于甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中。搅拌1h之后，浓缩混合物。向粗残余物中依次添加甲苯(1mL)、碘化二苯基錪(11.76mg，0.029mmol)。将所得悬浮液加热至回流维持4h，冷却至室温，用甲醇(1mL)淬灭且浓缩。在以下条件下经由制备型HPLC纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm；移动相A：含有0.1％三氟乙酸的10:90乙腈:水；移动相B：含有0.1％三氟乙酸的10:90乙腈:水；梯度：经15分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：30mL/min。合并含有所需产物的级分且真空干燥，得到标题化合物(3.3mg，产率20％)。LC/MS(M+1):701.0；HPLC RT＝4.44min.(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.31(m,3H),7.31-7.21(m,3H),7.21-7.06(m,3H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),5.09-4.90(m,1H),4.66-4.46(m,1H),4.23-3.95(m,2H),3.95-3.74(m,3H),3.27-2.96(m,2H),2.85-2.67(m,2H),2.19-2.07(m,3H),2.03-1.83(m,1H),1.83-1.48(m,3H)。
实施例36
1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在室温下将碳酸钾(206mg，1.492mmol)添加至3-溴-4-氟苯硫酚(103mg，0.497mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(251mg，0.746mmol，纯度约70％)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中。搅拌混合物15h，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到粗物质2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(260mg)。此物质未经纯化即直接进入下一步骤中。LC/MS(M-1):463.1。
步骤B：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在室温下将3-氯过苯甲酸(172mg，0.994mmol，纯度77％)添加至2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(230mg)于二氯甲烷(5ml)中的混合物中。搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg，产率53％，2个步骤)。LC/MS(M-1):495.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.15(t,J＝8.3Hz,1H),4.35(s,2H)。
步骤C：2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
在室温下在氮气下搅拌2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg，0.263mmol)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(65.2mg，0.315mmol)和碳酸钾(109mg，0.788mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物5h。添加水(5mL)和乙酸乙酯(60mL)之后，用水、盐水洗涤混合物，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(130mg，产率80％)。LC/MS(M-1):621.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),4.68(s,2H),4.40(s,2H)。
步骤D：2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
在室温下在氮气下经1min向2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(90mg，0.145mmol)和N,N,N',N'-四甲基甲二胺(89mg，0.869mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物中逐滴添加乙酸酐(0.082mL，0.869mmol)。在密封管中将混合物加热至65℃维持15h，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(65mg，产率70％)。LC/MS(M+23):655.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),7.72-7.57(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.44-7.32(m,1H),7.17-7.08(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.71(s,1H),6.09(s,1H),4.68(s,2H)。
步骤E：1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(0.021mL，4.11μmol)逐滴添加至2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(65mg，0.103mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(73.1mg，0.308mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在0℃下搅拌所得溶液5min且在环境温度下搅拌15h。用饱和碳酸氢钠(1mL)淬灭且用乙酸乙酯(30mL)稀释之后，用水、盐水洗涤混合物，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(30mg，产率38％)。LC/MS(M+1):766.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72-7.51(m,3H),7.54-7.44(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.15(m,6H),7.10-6.84(m,2H),4.71(s,2H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.39-3.30(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.75-2.39(m,2H)。
步骤F：1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷
在室温下将氮气鼓泡至1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(30mg，0.039mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(10.49mg，0.078mmol)、PdCl2(dppf)(5.73mg，7.83μmol)和2.0M磷酸钾水溶液(0.078mL，0.157mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的混合物中3min。将反应小瓶密封且加热至90℃维持2h。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(30mL)。用水、盐水洗涤混合物，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷(22mg，产率79％)。LC/MS(M+1):714.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.14(m,10H),7.02-6.85(m,3H),6.64(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.6Hz,1H),5.36(d,J＝11.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.87-3.74(m,1H),3.74-3.63(m,2H),3.30(d,J＝11.0Hz,1H),3.13-2.91(m,2H),2.82(td,J＝8.1,4.5Hz,1H),2.67-2.44(m,1H)。
步骤G：3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在氢气下在50psi下搅拌1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷(22mg，0.031mmol)、10％钯/碳(32.8mg，0.031mmol)于甲醇(5mL)中的混合物2h。过滤以移除不溶催化剂之后，浓缩滤液，得到3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(18mg，产率93％)。LC/MS(M+1):626.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.64(d,J＝6.6Hz,2H),7.61-7.45(m,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,3H),7.29-7.12(m,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),4.73(s,2H),4.63-4.49(m,1H),4.04-3.85(m,2H),3.67(m.,1H),3.46-3.38(m,1H),2.89-2.69(m,1H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤H：1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室温下将许尼希氏碱(10.05μl，0.058mmol)添加至3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(9mg，0.014mmol)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(5.49mg，0.029mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。搅拌3h之后，浓缩混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(6.8mg，产率60％)。LC/MS(M+1):780.4；HPLC RT＝2.26min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.75-7.50(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.18(m,5H),4.66(s,2H),4.56(d,J＝12.5Hz,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),3.59-3.35(m,2H),3.30-2.98(m,6H),2.66-2.56(m,3H),2.03(s,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例37和38
分别为(S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯和(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
步骤A：1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺酰基)苯
将4-氟苯亚磺酸钠(3.52g，19.33mmol)分批添加至1-(溴甲基)-4-碘苯(4.10g，13.81mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中。反应为略放热的。在氮气下搅拌所得悬浮液15h，用水(120mL)稀释，搅拌15min且过滤。用水(3×30mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺酰基)苯(5.130g，产率99％)。LC/MS(M+23):399.1；HPLC RT＝3.773min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69-7.58(m,4H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.87-6.79(m,2H),4.23(s,2H)。
步骤B：1-氟-4-((1-(4-碘苯基)乙烯基)磺酰基)苯
在室温下在氮气下经5min向1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺酰基)苯(1.05g，2.79mmol)和N,N,N',N'-四甲基甲二胺(1.711g，16.75mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中逐滴添加乙酸酐(1.580mL，16.75mmol)。在密封管中将混合物加热至65℃维持72h。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用0至20％乙酸乙酯洗脱，得到1-氟-4-((1-(4-碘苯基)乙烯基)磺酰基)苯(495mg，产率46％)。LC/MS(M+23):411.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76-7.60(m,4H),7.18-6.97(m,4H),6.63(s,1H),5.96(s,1H)。
步骤C：1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2.86mL，0.572mmol)逐滴添加至1-氟-4-((1-(4-碘苯基)乙烯基)磺酰基)苯(5.55g，14.30mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(10.18g，42.9mmol)于二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中。在0℃下20min且在室温下16h之后，用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭混合物且搅拌30min。分离二氯甲烷相且浓缩。经硅胶层析，用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈浅黄色油状的1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(8.12g，纯度为90％，产率98％)。LC/MS(M+23):522.2；HPLC RT＝3.431min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.68-3.61(m,3H),3.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.02-2.87(m,2H),2.72(td,J＝8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.44(m,1H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)d-103.41。
步骤D：3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在室温下将氯甲酸苯甲酯(1.315g，7.71mmol)添加至1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(2.01g，3.86mmol)于氯仿(20mL)中的溶液中且将所得混合物加热至回流维持3h。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至70％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(1.70g，产率78％)。LC/MS(M+1):565.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(dd,J＝8.3,3.6Hz,2H),7.49-7.29(m,7H),7.13-6.91(m,2H),6.84-6.67(m,2H),5.20-5.07(m,2H),4.59(m,1H),3.99-3.66(m,2H),3.59-3.46(m,1H),3.28-3.01(m,1H),2.60-2.33(m,1H)。
步骤E：(S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯及(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
使用手性Chiral OD-H 25×3cm ID(5μm)、含23％甲醇的CO2将3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(1.70g，3.01mmol)分成其纯手性组分，得到作为第一洗脱剂离开管柱的(S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(实施例37，530mg，产率30％)和作为第二洗脱剂离开管柱的(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(实施例38，520mg，产率29％)。实施例37的分析数据：LC/MS(M+1):565.9；HPLC RT＝4.50min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.65(t,J＝8.5Hz,2H),7.53-7.25(m,7H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.04(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.23-3.03(m,1H),2.76-2.42(m,1H)。实施例38的分析数据：LC/MS(M+1):565.9；HPLCRT＝4.50min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65(t,J＝8.5Hz,2H),7.53-7.25(m,7H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.04(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.23-3.03(m,1H),2.76-2.42(m,1H)。
实施例39
(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷及(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷
使用手性SFC分离、Chiral AD-H(25×3cm ID，5μm)、含50％甲醇的CO2将1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(8.12g，14.02mmol)分成其纯手性组分，得到作为第一洗脱剂离开管柱的(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(3.13g，产率43％)和作为第二洗脱剂离开管柱的(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(1.93g，产率26％)。(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷的分析数据：LC/MS(M+1):522.2；HPLC RT＝3.426min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.08-7.00(m,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.72(td,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)d-103.41。(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷的分析数据：LC/MS(M+1):522.2；HPLC RT＝3.420min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63-7.57(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.09-6.99(m,2H),6.93-6.87(m,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J＝10.8Hz,1H),3.02-2.86(m,2H),2.72(td,J＝8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-103.41。
步骤B：(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷
在室温下将氯甲酸1-氯乙酯(0.016mL，0.147mmol)添加至(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(51mg，0.098mmol)于1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的搅拌溶液中。在50℃下4h之后，再添加氯甲酸1-氯乙酯(16μL)。在50℃下19h且在90℃下2h之后，再添加氯甲酸1-氯乙酯(32μL)。再在90℃下16h之后，使混合物冷却至室温且减压浓缩。用甲醇(0.5mL)处理残余物且加热至70℃维持1h。由制备型RP-HPLC(10min内0至100％溶剂B，接着在100％下等浓度(isocratic)直至12min，20mL/min，Phenomenex Luna Axia C18 5μ30×100mm；溶剂A：95％水+5％MeCN+0.05％三氟乙酸；溶剂B：5％水+95％MeCN+0.05％三氟乙酸)纯化粗物质，得到呈白色固体状的(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(42.5mg，产率80％)。LC/MS(M+1):432.2；HPLC RT＝3.103min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71-7.65(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.29-7.21(m,2H),6.88-6.82(m,2H),4.46(d,J＝13.4Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.62(ddd,J＝11.7,9.5,3.5Hz,1H),3.26(td,J＝7.2,3.2Hz,1H),2.70(dt,J＝14.9,9.6Hz,1H)。
步骤C：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯
在室温下将许尼希氏碱(0.067mL，0.385mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(42mg，0.077mmol)、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(15mg，0.081mmol)和六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(38mg，0.086mmol)于乙腈(0.5mL)中的搅拌溶液中。在室温下1h之后，LCMS分析显示反应完成。由硅胶层析用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化粗混合物，得到呈白色固体状的(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(0.0263g，产率57％)。LC/MS(M+1):600.3；HPLC RT＝4.100min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66-7.58(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.87-6.74(m,2H),4.75-4.64(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.73-3.64(m,4H),3.38(ddd,J＝14.0,7.9,2.1Hz,1H),2.63-2.27(m,2H),2.19-1.95(m,2H),1.82-1.38(m,4H)。
步骤D：(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯
使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(10mg，0.017mmol)、(2,6-二氟苯基)硼酸(39.5mg，0.250mmol)、Pd2(dba)3.氯仿(1.5mg，1.6μmol)、X-Phos(1.591mg，3.34μmol)和磷酸三钾水溶液(0.042mL，0.083mmol，2M溶液)的混合物与二氧六环(0.5mL)混合。由真空N2再充填循环两次使小瓶立即脱气，密封且加热至90℃维持3h。由硅胶层析用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化粗物质，得到呈白色固体状的(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(10.8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),7.19-7.09(m,2H),7.07-6.96(m,4H),4.84-4.73(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.71-3.68(m,3H),3.52-3.42(m,1H),2.69(dt,J＝14.1,9.3Hz,1H),2.43-2.32(m,2H),2.16-2.00(m,3H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.71-1.60(m,2H),1.54-1.41(m,2H)。
步骤E：(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在室温下搅拌来自步骤D的(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯、氢氧化锂水溶液(0.5mL，1N)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物40min。LCMS分析显示反应完成约30％。添加甲醇(0.18mL)和甲基亚砜(0.54mL)以有助于使起始物质稳定。在室温下1小时后，反应完成。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟20至90％B，接着保持在100％B下7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例39(5.1mg，产率53％，2个步骤)。LC/MS(M+1):572.2；HPLC RT＝1.48min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.40-7.30(m,5H),7.21-7.06(m,4H),7.05-6.98(m,2H),4.92-4.78(m,1H),4.20-4.00(m,1H),3.94-3.79(m,2H),3.70-3.33(m,1H),2.80-2.55(m,1H),2.48-1.74(m,6H),1.64-1.39(m,4H)。
实施例40
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：(3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在0℃下将2.0M氯化异丙基镁(0.106mL，0.212mmol)的***溶液添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(40mg，0.071mmol)于四氢呋喃(0.8mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30min之后，添加2,2,2-三氟-1-苯基乙醇(37.0mg，0.212mmol)。在0℃下搅拌30min且在室温下搅拌1h之后，用饱和氯化铵(1mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。由硅胶层析用含0至40％乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物，得到(3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(30mg，产率69％)。LC/MS(M+1):614.0；HPLC RT＝4.453min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54-7.24(m,14H),7.16-7.05(m,3H),7.00(t,J＝8.6Hz,1H),5.20-5.09(m,2H),4.77-4.62(m,1H),3.98-3.80(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.64-3.47(m,1H),3.24-2.97(m,1H),2.69-2.44(m,1H)。
步骤B：2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1-苯乙醇
在氢气球下搅拌(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(30mg，0.049mmol)和20％氢氧化钯/碳(6.87mg，9.78μmol)和甲醇(5mL)的混合物2h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液且真空干燥，得到2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1-苯乙醇(20mg，产率85％)。LC/MS(M+1):480.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.27(m,8H),7.22-6.99(m,2H),6.99-6.68(m,3H),4.01-3.64(m,1H),3.34-3.18(m,1H),3.11-2.75(m,2H),2.58-2.42(m,1H),2.15-1.88(m,1H)。
步骤C：(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室温下将许尼希氏碱(0.029mL，0.167mmol)添加至(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1-苯乙醇(20mg，0.042mmol)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(11.93mg，0.063mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温下2h之后，浓缩混合物且由制备型HPLC纯化，得到实施例40(12mg，产率43％)。LC/MS(M+1):634.0；HPLCRT＝3.85min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.52-7.44(m,2H),7.44-7.30(m,7H),7.25-6.89(m,4H),4.63(m,1H),4.00(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.76-3.46(m,5H),3.45-3.37(m,4H),3.15(m,1H),2.72-2.55(m,1H),2.13(s,3H)。
实施例41
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室温下将氢化钠(1.894mg，0.047mmol，于矿物油中的60％悬浮液)添加至1-(4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(10mg，0.016mmol)和碘甲烷(2.96μl，0.047mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌1h之后，用水(1mL)淬灭混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例41(9.1mg，产率89％)。LC/MS(M+1):648.2；HPLC RT＝2.04min(分析型HPLC方法B)。
实施例42
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,2,2,2-四氟-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室温下将三氟化(二乙氨基)硫(0.031mL，0.237mmol)添加至1-(4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中。在室温下搅拌1h之后，用甲醇(0.5mL)淬灭混合物且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例42。LC/MS(M+1):636.2；HPLC RT＝1.99min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52-7.44(m,5H),7.44-7.25(m,4H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),4.65(m,1H),4.09-3.85(m,2H),3.72-3.53(m,4H),3.47-3.40(m,5H),3.22-3.11(m,1H),2.61(m,1H),2.15(s,3H)。
以下表1中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表1
实施例367
(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
步骤A：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇
将碳酸钾(14.61g，106mmol)添加至4-氟-3-甲基苯硫酚(5.01g，35.2mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(17.81g，52.9mmol)于THF(60mL)中的溶液中。在环境温度下15h之后，用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物，用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在室温下搅拌混合物15h。用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到粗产物(19.5g)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):397.3。
步骤B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
将mCPBA(17.36g，77mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.02g，35.2mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在环境温度下5h之后，用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(10.3g，产率68％，2个步骤)。LC/MS(M-1):429.3；LC停留时间：1.11min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-6.95(m,1H),4.34(s,2H),2.21(s,3H)。
步骤C：1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯
将三氟化(二乙氨基)硫(4.61mL，34.9mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(2.50g，5.81mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物中。在密封小瓶中将所得混合物加热至50℃维持15h。用冰水浴使其冷却至0℃。在0℃下用甲醇(5ml)小心淬灭反应。用乙酸乙酯(400mL)稀释混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯(2.05g，产率82％)。LC/MS(M+18):450.1；LC停留时间：1.21min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.63-7.51(m,2H),7.48(ddd,J＝8.4,4.8,2.4Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.31-7.18(m,2H),7.08(t,J＝8.7Hz,1H),4.35(s,2H),2.23(s,3H)。
步骤D：1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯
在室温下将N,N,N',N'-四甲基甲二胺(5.70g，55.8mmol)和乙酸酐(5.26mL，55.8mmol)添加至1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯(4.02g，9.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。在室温下在密封小瓶中搅拌混合物1h且加热至65℃维持15h。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×80mL)、水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯(1.95g，产率47％)。LC/MS(M+1):445.2；LC停留时间：1.12min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62-7.40(m,6H),7.03(t,J＝8.7Hz,1H),6.66(s,1H),6.01(s,1H),2.21(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤E：(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸(0.878mL，0.176mmol)的二氯甲烷溶液逐滴添加至1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯(1.95g，4.39mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(3.13g，13.17mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在0℃下在氮气下搅拌10min且在室温下搅拌1h之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈外消旋物质的所需产物(1.90g)。使用手性Lux Cellulose-4(3×25cm，5μm)、CO2/甲醇(65/35)、40℃、100巴将其分成其纯手性组分，得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需实施例367(410mg，产率15％)。LC/MS(M+1):578.3；LC停留时间：4.01min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.41(m,2H),7.36-7.13(m,8H),7.02-6.72(m,2H),3.78-3.62(m,3H),3.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.12-2.88(m,2H),2.88-2.68(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.17-1.92(m,3H)。离开管柱的第一洗脱剂指定为(S)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(705mg产率25％)。LC/MS(M+1):578.3；LC停留时间：4.01min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.41(m,2H),7.36-7.13(m,8H),7.02-6.72(m,2H),3.78-3.62(m,3H),3.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.12-2.88(m,2H),2.88-2.68(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.17-1.92(m,3H)。
实施例368
(R)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(530mg，0.918mmol，来自实施例367)和10％钯/碳(98mg，0.092mmol)于甲醇(10mL)中的混合物氢化5h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液，得到所需(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(440mg，产率98％)。LC/MS(M+1):488.3；LC停留时间：0.88min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.26(m,3H),7.15(t,J＝8.9Hz,1H),7.11-6.93(m,1H),4.54(d,J＝13.4Hz,1H),4.08-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.95-2.61(m,1H),2.15(d,3H)。
步骤B：(R)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(0.011mL，0.063mmol)逐滴添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(10mg，0.021mmol)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(5.87mg，0.031mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温下1h之后，减压浓缩混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化残余物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例368(7.0mg，产率53％)。LC/MS(M+1):642.3；LC停留时间：2.08min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.75-3.56(m,1H),3.58-3.29(m,3H),3.27-2.94(m,7H),2.70-2.56(m,1H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例369
(S)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：(S)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使(S)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(705mg，1.22mmol，来自实施例367)和10％钯/碳(130mg，0.122mmol)于甲醇(10mL)中的混合物氢化5h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液，得到所需(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(590mg，产率99％)。LC/MS(M+1):488.3；LC停留时间：0.88min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.26(m,3H),7.15(t,J＝8.9Hz,1H),7.11-6.93(m,1H),4.54(d,J＝13.4Hz,1H),4.08-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.95-2.61(m,1H),2.15(d,3H)。
步骤B：(S)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将许尼希氏碱(0.011mL，0.063mmol)逐滴添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(10mg，0.021mmol)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(5.87mg，0.031mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温下1h之后，减压浓缩混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化残余物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例369(9.3mg，产率71％)。LC/MS(M+1):642.3；LC停留时间：2.08min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.75-3.56(m,1H),3.58-3.29(m,3H),3.27-2.94(m,7H),2.70-2.56(m,1H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。
以下表2中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表2
实施例412
1-((1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚-1-基)乙酮
步骤A：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
将许尼希氏碱(0.021mL，0.119mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(19mg，0.030mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(16.94mg，0.045mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.35mg，0.045mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(7.0mg，产率35％)。LC/MS(M+1):682.4；LC停留时间：1.04min(分析型HPLC方法C)。
步骤B：1-((1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚-1-基)乙酮
在0℃下将3.0M溴化甲基镁的***溶液(10.25μl，0.031mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(7mg,10.25μmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中且搅拌30min。用饱和氯化铵(1mL)淬灭之后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至70％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到实施例412(3.5mg，产率48％)。LC/MS(M+1):638.3；LC停留时间：4.32min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66-7.51(m,2H),7.47-7.30(m,4H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.12-4.91(m,1H),4.24-4.01(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.22-2.97(m,1H),2.82-2.53(m,1H),2.26-2.17(m,3H),2.13-1.64(m,10H)。
实施例413
((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基丙-2-基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酮
步骤A：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
将许尼希氏碱(0.054mL，0.306mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(45mg，0.077mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(43.7mg，0.115mmol)和(1r,4r)-4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(22.78mg，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(30.0mg，产率60％)。LC/MS(M+1):654.4；LC停留时间：1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33-7.17(m,4H),7.04-6.83(m,2H),4.81(d,J＝14.1Hz,1H),4.17-4.01(m,1H),4.07-3.87(m,1H),3.79(t,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.53-3.31(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.19-1.61(m,10H)。
步骤B：((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基丙-2-基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酮
在-78℃下将1.6M溴化甲基镁的***溶液(0.026mL，0.038mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(10mg，0.015mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中且搅拌30min。用甲醇(0.2mL)淬灭之后，使混合物升温至室温。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例413(5.1mg，产率50)。LC/MS(M+1):648.2；HPLC RT＝2.334min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.71-7.50(m,2H),7.56-7.35(m,4H),7.35-7.21(m,2H),5.02-4.64(m,1H),4.22-3.95(m,1H),3.88-3.65(m,1H),3.51(d,J＝9.8Hz,1H),3.22-2.90(m,1H),2.85-2.60(m,1H),2.05-1.44(m,8H),1.40-1.18(m,2H),1.16-1.02(m,6H)。
实施例414
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-叠氮基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在80℃下搅拌(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(20mg，0.032mmol，实施例95)和叠氮化钠(20.72mg，0.319mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物15h且冷却至室温。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例414(16.0mg，产率73％)。LC/MS(M+1):651.1；HPLC RT＝4.32min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.16(m,4H),7.10-6.85(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.16-3.75(m,2H),3.78-3.58(m,1H),2.83-2.52(m,1H),2.53-2.20(m,2H),2.20-1.76(m,4H),1.68-1.44(m,4H)。
实施例415
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-叠氮基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(20mg，0.031mmol)和10％钯/碳(6.54mg，0.0062mmol)于甲醇(10mL)中的混合物氢化4h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液，得到所需(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(18mg，产率93％)。LC/MS(M+1):652.1；LC停留时间：3.89min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.29(m,2H),7.12-6.88(m,2H),6.69-6.32(m,2H),4.80-4.58(m,1H),3.83(m,2H),3.26-3.07(m,1H),2.77-2.32(m,2H),2.02(m,5H),1.65-1.33(m,5H)。
步骤B：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在65℃下经3min将(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(10mg，0.016mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液逐滴添加至亚硝酸叔丁酯(2.477mg，0.024mmol)和氯化铜(I)(2.378mg，0.024mmol)于乙腈(0.5mL)中的混合物中。在65℃下搅拌15min之后，使混合物冷却至室温且添加1N氯化氢水溶液(0.1mL)。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例415(3.0mg，产率26％)。LC/MS(M+1):644.0；HPLC RT＝4.39min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69-7.49(m,2H),7.49-7.19(m,6H),5.05-4.88(m,1H),4.25-3.89(m,2H),3.88-3.51(m,2H),2.79-2.56(m,1H),2.56-2.19(m,2H),2.16-1.79(m,4H),1.67-1.45(m,4H)。
实施例416
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在65℃下经5min将(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(50mg，0.080mmol)于乙腈(1mL)中的溶液逐滴添加至亚硝酸叔丁酯(12.4mg，0.120mmol)和溴化铜(II)(26.8mg，0.120mmol)于乙腈(1mL)中的混合物中。在65℃下搅拌15min之后，使混合物冷却至室温且添加1N氯化氢水溶液(0.2mL)。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例416(22.0mg，产率36％)。LC/MS(M+1):690.0；HPLCRT＝4.38min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59-7.44(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.06(m,2H),4.82(d,J＝13.9Hz,1H),4.17-4.00(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.48(d,J＝5.7Hz,1H),2.67(dt,J＝14.2,9.5Hz,1H),2.48-2.31(m,2H),2.28-2.10(m,2H),2.05(d,J＝13.4Hz,1H),1.84(d,J＝12.7Hz,1H),1.72-1.57(m,2H),1.57-1.35(m,2H)。
还得到副产物：(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(8.0mg，产率13％)。LC/MS(M+1):768.0；HPLC RT＝1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74-7.48(m,3H),7.32-7.13(m,4H),4.85-4.66(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.87(d,J＝14.1Hz,1H),3.83-3.64(m,1H),3.43(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),2.65(dt,J＝14.2,9.4Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.15(t,J＝15.5Hz,2H),2.02(d,J＝13.0Hz,1H),1.80(d,J＝11.9Hz,1H),1.70-1.57(m,2H),1.57-1.37(m,2H)。
实施例417
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-甲苯基吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在密封小瓶中用氮气使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(13mg，0.019mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(3.56mg，0.028mmol)、四(三苯基膦)钯(palladium tetradis)(4.36mg，3.78μmol)和2.0M磷酸钾水溶液(0.019mL，0.038mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物脱气且加热至90℃维持2h。使混合物冷却至室温且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例417(5.0mg，产率40％)。LC/MS(M+1):624.1；HPLC RT＝4.25min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.29(m,2H),7.29-7.14(m,4H),4.96(d,J＝12.5Hz,1H),4.26-3.57(m,3H),3.17(d,J＝16.8Hz,1H),2.86-2.58(m,1H),2.44-2.38(m,3H),2.37-2.24(m,2H),2.20-1.99(m,2H),1.99-1.74(m,2H),1.72-1.42(m,4H)。
实施例418
(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-二甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
遵循与实施例417类似的程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(8.0mg，0.00104mmol，来自实施例416的副产物)转化成实施例418(3.5mg，产率50％)。LC/MS(M+1):638.2；HPLC RT＝4.36min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72-7.54(m,2H),7.42-7.28(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.03-6.84(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.22-3.92(m,1H),3.90-3.56(m,1H),3.14(m,1H),2.84-2.56(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.15-2.03(m,3H),2.00-1.75(m,2H),1.68-1.42(m,4H)。
实施例419
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在密封小瓶中用氮气使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(20mg，0.029mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(7.78mg，0.058mmol)、[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(4.25mg，5.81μmol)和2.0M磷酸钾水溶液(0.019mL，0.038mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物脱气且加热至90℃维持2h。使混合物冷却至室温且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例419(12mg，产率62％)。LC/MS(M+1):636.2；HPLC RT＝4.34min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71-7.52(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.41-7.21(m,4H),6.91-6.67(m,1H),6.14-5.89(m,1H),5.66-5.38(m,1H),5.12-4.90(m,1H),4.27-3.58(m,3H),3.23-3.03(m,1H),2.81-2.56(m,2H),2.50-2.22(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.95-1.76(m,2H),1.59-1.47(m,3H)。
实施例420
(1R,4r)-4-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
遵循与实施例417类似的程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(13mg，0.019mmol)转化成实施例420(7.0mg，产率54％)。LC/MS(M+1):686.2；HPLC RT＝2.744min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85-7.66(m,4H),7.68-7.57(m,2H),7.57-7.31(m,7H),4.97-4.65(m,1H),4.21-3.82(m,1H),3.79(d,J＝13.8Hz,1H),3.71-3.52(m,1H),3.45-2.96(m,1H),2.83-2.57(m,1H),2.26-1.92(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.73-1.36(m,3H),1.36-1.11(m,3H)。
实施例421
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
遵循与实施例417类似的程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(13mg，0.019mmol)转化成实施例421(6.7mg，产率52％)。LC/MS(M+1):650.2；HPLC RT＝2.972min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.74-7.52(m,2H),7.51-7.32(m,2H),7.21(t,J＝8.1Hz,2H),7.17-6.99(m,2H),4.95-4.59(m,1H),4.15-3.52(m,4H),3.18-2.94(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.27-2.05(m,2H),2.05-1.77(m,4H),1.77-1.41(m,2H),1.37-1.25(m,3H),1.08(d,J＝8.1Hz,2H),0.74(d,J＝4.4Hz,2H)。
实施例422
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在40psi氢气下使用帕尔震荡器使(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(6mg，9.44μmol，来自实施例419)和10％钯/碳(5.02mg，0.0047mmol)于甲醇(10mL)中的混合物氢化4h。过滤混合物以移除催化剂。浓缩滤液得到实施例422(5.5mg，产率87％)。LC/MS(M+1):638.3；LC停留时间：4.40min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67-7.51(m,2H),7.46-7.33(m,2H),7.33-7.16(m,4H),5.00-4.89(m,1H),4.24-3.54(m,3H),3.23-3.05(m,1H),2.84-2.54(m,3H),2.41(m,1H),2.22-1.94(m,2H),1.89-1.68(m,2H),1.67-1.39(m,5H),1.27-1.16(m,3H)。
实施例423和424
(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮
步骤A：4-(羟基甲基)-1-乙烯基环己醇
在0℃下将1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(9.99mL，9.99mmol)添加至4-羟基-4-乙烯基环己烷甲酸乙酯(1.98g，9.99mmol)于四氢呋喃(60mL)中的混合物中且在室温下搅拌2h。用饱和氯化铵(10mL)淬灭之后，用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物、用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含50至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈两种异构体的2:3混合物形式的所需4-(羟基甲基)-1-乙烯基环己醇(1.10g，产率71％)。1H NMR显示顺式和反式异构体的两组信号。
步骤B：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇
在0℃下将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.167g，7.75mmol)添加至4-(羟基甲基)-1-乙烯基环己醇(1.10g，7.04mmol)和咪唑(1.198g，17.60mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌3h之后，用饱和氯化铵(20mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到作为第一洗脱剂离开管柱的所需4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇异构体A(560mg，产率29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.91(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),5.20(dd,J＝17.4,1.1Hz,1H),4.98(dd,J＝10.8,1.1Hz,1H),3.42(d,J＝6.2Hz,2H),1.61(d,J＝9.5Hz,4H),1.53-1.23(m,5H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。还得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇异构体B(650mg，产率34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.13-5.98(m,1H),5.29(dd,J＝17.5,1.2Hz,1H),5.12(dd,J＝10.9,1.2Hz,1H),3.41(d,J＝6.4Hz,2H),1.89-1.67(m,4H),1.56-1.35(m,3H),1.16-1.03(m,2H),0.87(s,9H),0.01(s,6H)。
步骤C：叔丁基((4-甲氧基-4-乙烯基环己基)甲氧基)二甲基硅烷
将含60％NaH(78mg，1.941mmol)的矿物油添加至4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇(350mg，1.294mmol，异构体A)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌30min之后，添加碘甲烷(0.121mL，1.941mmol)。搅拌所得混合物15h。用饱和氯化铵(5ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需叔丁基((4-甲氧基-4-乙烯基环己基)甲氧基)二甲基硅烷异构体A(330mg，产率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.70(dd,J＝17.6,11.0Hz,1H),5.20-4.97(m,2H),3.40(d,J＝6.4Hz,2H),3.06(s,3H),1.85(dd,J＝14.1,2.4Hz,2H),1.65-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,1H),1.36-1.11(m,4H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤D：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲醛
在-78℃下将臭氧鼓泡至叔丁基((4-甲氧基-4-乙烯基环己基)甲氧基)二甲基硅烷(330mg，1.160mmol，异构体A)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，直至混合物变为蓝色。移除臭氧且用氮气鼓泡直至蓝色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.214mL，2.90mmol)且在室温下搅拌15h。蒸发有机溶剂之后，由硅胶层析用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物，得到所需4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲醛异构体A(170mg，产率51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.56(s,1H),3.40(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(s,3H),1.85(dd,J＝14.6,2.8Hz,2H),1.65(dd,J＝13.2,3.3Hz,2H),1.53-1.23(m,3H),1.19(d,J＝3.1Hz,2H),0.86(s,9H),0.18--0.13(m,6H)。
步骤E：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲酸
将磷酸二氢钠(107mg，0.890mmol)和亚氯酸钠(161mg，1.78mmol)添加至4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲醛(170mg，0.593mmol，异构体A)和2.0M 2-甲基丁-2-烯的四氢呋喃溶液(2.97mL，5.94mmol)于叔丁醇(5mL)和水(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌所得混合物15h。蒸发有机溶剂之后，用乙酸乙酯(100mL)处理残余物，用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲酸异构体A(173mg)。其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(M-1):301.0；LC停留时间：1.25min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.00(d,J＝13.0Hz,2H),1.75-1.56(m,4H),1.56-1.37(m,1H),1.31-1.02(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
步骤F：(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
将许尼希氏碱(0.036mL，0.204mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(30mg，0.051mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(22.5mg，0.061mmol)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲酸(18.54mg，0.061mmol，异构体A)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮异构体A(24.0mg，产率62％)。LC/MS(M+1):758.2；LC停留时间：1.38min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61-7.37(m,2H),7.27-7.07(m,4H),6.98-6.88(m,2H),5.36-4.59(m,1H),4.28-3.81(m,2H),3.48-3.24(m,3H),3.20-3.08(m,3H),2.71-2.33(m,1H),2.33-1.88(m,2H),1.88-1.39(m,6H),1.30-1.04(m,2H),0.95-0.83(m,9H),0.01(s,6H)。
步骤G：(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮
将1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.058mL，0.058mmol)添加至(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(22mg，0.029mmol，异构体A)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌4h之后，在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗混合物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例423(8.0mg，产率41％)。LC/MS(M+1):644.2；LC停留时间：4.20min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.42(m,2H),7.36-7.09(m,4H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),5.44-4.66(m,1H),4.36-4.14(m,1H),4.14-3.96(m,1H),3.85-3.34(m,2H),3.29-3.08(m,3H),2.69-2.34(m,1H),2.36-2.09(m,1H),2.01-1.65(m,8H),1.41-1.19(m,2H)。
步骤H：(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮
遵循与步骤C至G类似的程序，使4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇(50mg，0.136mmol，来自步骤B的异构体B)转化成实施例424(11mg，产率12％)。LC/MS(M+1):644.1；LC停留时间：4.39min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.56-7.43(m,2H),7.26-7.14(m,4H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),5.38-4.61(m,1H),4.27-3.95(m,3H),3.77-3.51(m,2H),3.27-3.19(m,3H),2.68-2.12(m,3H),1.90-1.72(m,2H),1.65-1.24(m,6H)。
实施例425和426
(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
步骤A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲醛
将戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(26.4mg，0.062mmol)添加至(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮(20mg，0.031mmol，实施例423)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌4h之后，用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲醛异构体A(15mg，产率75％)。LC/MS(M+1):642.2；LC停留时间：1.12min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 10.05-9.46(m,1H),7.62-7.44(m,2H),7.31-7.13(m,4H),7.06-6.89(m,2H),5.61-4.74(m,1H),4.32-3.91(m,2H),3.83-3.35(m,1H),3.27-3.16(m,3H),3.00(dt,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.70-2.39(m,1H),2.39-2.18(m,2H),1.98-1.52(m,7H)。
步骤B：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
将磷酸二氢钠(4.21mg，0.035mmol)和亚氯酸钠(6.34mg，0.070mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲醛异构体A(15mg，0.023mmol)和2.0M 2-甲基丁-2-烯的四氢呋喃溶液(0.117mL，0.234mmol)于叔丁醇(0.5mL)和水(0.1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化残余物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例425(9.6mg，产率59％)。LC/MS(M+1):658.2；LC停留时间：2.02min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(d,J＝6.1Hz,2H),7.45-7.08(m,6H),5.40-4.60(m,1H),4.26-3.85(m,2H),3.83-3.35(m,1H),3.21-3.00(m,3H),3.00-2.93(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.28-2.07(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.84-1.39(m,6H)。
步骤C：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
遵循与步骤A和B类似的程序，使(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮(14mg，0.022mmol，实施例424)转化成实施例426(3.0mg，产率25％)。LC/MS(M+1):658.1；LC停留时间：4.43min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.43-7.27(m,4H),7.12(q,J＝8.9Hz,2H),5.60-4.88(m,1H),4.27-3.62(m,4H),3.26-3.12(m,3H),2.77-2.54(m,1H),2.47-2.11(m,2H),1.92-1.65(m,3H),1.65-1.37(m,4H)。
实施例427和428
(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
步骤A：(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
将许尼希氏碱(0.058mL，0.333mmol)添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷三氟乙酸盐(50mg，0.083mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(44.1mg，0.100mmol)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷甲酸(25.1mg，0.083mmol，来自实施例423的步骤E的异构体A)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮异构体A(40mg，产率62％)。LC/MS(M+1):772.3；LC停留时间：1.39min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53-7.39(m,2H),7.26-7.09(m,3H),6.91(t,J＝8.7Hz,2H),5.24-4.61(m,1H),4.24-3.54(m,3H),3.47-3.31(m,2H),3.18-3.09(m,3H),2.62-2.16(m,2H),2.11-2.03(m,3H),1.97-1.73(m,2H),1.71-1.41(m,5H),1.26-1.09(m,2H),0.89-0.81(m,6H)。
步骤B：(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮
将1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.104mL，0.104mmol)添加至(R)-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基环己基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(40mg，0.052mmol，异构体A)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌4h之后，用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩，得到呈粗物质状的所需(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮(35mg)。LCMS(M+1):644.1；1.07min(分析型HPLC方法C)。其未经进一步纯化即可使用。
步骤C：(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
将戴斯-马丁高碘烷(58.0mg，0.137mmol)添加至(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1-甲氧基环己基)甲酮(30mg，0.046mmol，异构体A)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌4h之后，用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例427(9.7mg，产率32％)。LC/MS(M+1):672.2；LC停留时间：2.14min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.42-7.12(m,4H),7.08-6.87(m,1H),5.36-4.45(m,1H),4.19-3.88(m,2H),3.83-3.32(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.94-2.66(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.16-2.04(m,3H),2.04-1.87(m,2H),1.82-1.39(m,7H)。
步骤D：(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基环己烷甲酸
遵循与步骤A至C类似的程序，使4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基环己醇(24mg，0.080mmol，来自实施例423的步骤B的异构体B)转化成实施例428(6.0mg，产率23％)。LC/MS(M+1):672.1；LC停留时间：4.54min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.21(m,3H),7.17-6.82(m,2H),5.50(d,J＝13.2Hz,1H),4.32-3.86(m,3H),3.29-3.16(m,3H),3.11-2.66(m,1H),2.66-2.43(m,1H),2.31-2.04(m,3H),2.17-1.61(m,9H)。
实施例429
4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己-3-烯甲酸
步骤A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基环己烷甲酸乙酯
将许尼希氏碱(0.059mL，0.338mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(40mg，0.084mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(56.1mg，0.124mmol)和4-(乙氧羰基)-1-羟基环己烷甲酸(27.4mg，0.124mmol，中间体1)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌2h之后，用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含50至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基环己烷甲酸乙酯异构体1(38mg，产率67％)。LC/MS(M+1):672.3；LC停留时间：1.05min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.11(m,4H),6.98(t,J＝8.6Hz,2H),4.82(m,1H),4.44-4.24(m,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),4.10-3.89(m,2H),3.48-3.19(m,1H),2.52-2.24(m,3H),2.11-1.58(m,8H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤B：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃下将三氟化(二乙氨基)硫(0.018mL，0.027mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-羟基环己烷甲酸乙酯(18mg，0.027mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中且搅拌30min。在-78℃下用甲醇(0.5mL)淬灭混合物且升温至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含10至60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己-3-烯甲酸乙酯(9.0mg，产率51％)。LC/MS(M+1):654.3；LC停留时间：1.10min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.24(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(t,J＝8.4Hz,2H),6.24-5.96(m,1H),4.97-4.69(m,1H),4.31-4.15(m,2H),4.15-3.85(m,2H),3.76(t,J＝9.1Hz,1H),3.54-3.35(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.52-2.24(m,3H),2.17-2.00(m,1H),1.83(m,1H),1.41-1.15(m,3H)。
步骤C：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己-3-烯甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(0.183mL，0.183mmol)添加至4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己-3-烯甲酸乙酯(9mg，0.014mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2-3。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例429(6.0mg，产率70％)。LC/MS(M+1):626.2；HPLC RT＝4.26min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.80-7.46(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,4H),7.24-6.94(m,2H),6.22-5.96(m,1H),5.02-4.92(m,1H),4.03-3.85(m,2H),3.85-3.50(m,1H),2.84-2.57(m,2H),2.57-2.23(m,4H),2.19-2.01(m,2H),2.00-1.67(m,1H)。
实施例430
(R)-1-苯甲基-3-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
步骤A：1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯
将三氟化(二乙氨基)硫(8.82mL，66.8mmol)添加至2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.0g，44.5mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌15h之后，用冰水浴使混合物冷却至0℃且用甲醇(8mL)小心淬灭。用乙酸乙酯(400mL)稀释混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯(7.6g，产率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.39(m,4H),4.50(s,2H)。
步骤B：2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯
在30℃下将磷酸氢二钠(2.144g，15.10mmol)和亚硫酸钠(3.57g，28.3mmol)溶解于水(100mL)中。接着将此溶液添加至3-氟-4-甲苯-1-磺酰氯(2.95g，14.16mmol)中，致使形成乳油状悬浮液。将所得混合物加热至60℃维持15h。随后，经10min逐滴添加1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯(3.20g，9.44mmol)于丙酮(10mL)中的溶液。在60℃下搅拌15h之后，使混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤经合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯(2.90g，产率71％)。LC/MS(M+18):450.0；LC停留时间：1.11min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.38-7.18(m,5H),4.34(s,2H),2.34(d,J＝2.1Hz,3H)。
步骤C：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
将mCPBA(17.36g，77mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.02g，35.2mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在环境温度下5h之后，用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(10.3g，产率68％，2个步骤)。LC/MS(M-1):429.3；LC停留时间：1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-6.95(m,1H),4.34(s,2H),2.21(s,3H)。
步骤D：2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯
在室温下将N,N,N',N'-四甲基甲二胺(1.70g，16.7mmol)和乙酸酐(1.57mL，16.7mmol)添加至2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯(1.20g，2.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中。在室温下在密封小瓶中搅拌混合物1h且加热至65℃维持3h。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至15％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯(340mg，产率28％)。LC/MS(M+1):445.0；LC停留时间：1.15min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.43(m,4H),7.40-7.27(m,2H),7.27-7.11(m,1H),6.68(s,1H),6.05(s,1H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H)。
步骤E：(R)-1-苯甲基-3-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在0℃下将0.2M三氟乙酸(0.189mL，0.038mmol)的二氯甲烷溶液逐滴添加至2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯(420mg，0.945mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(449mg，1.89mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在0℃下在氮气下搅拌10min且在室温下搅拌1h之后，用乙酸乙酯(200mL)稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤且减压浓缩。经硅胶层析，用含0至20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈外消旋物质的所需产物(490mg)。使用手性ODH管柱(5×25cm，5μm)、CO2/异丙醇(90/10)、35℃、100巴将其分成其纯手性组分，得到作为第二洗脱剂离开管柱的所需实施例430(195mg，产率34％)。LC/MS(M+1):578.2；LC停留时间：4.02min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.26(m,8H),7.19-7.05(m,1H),6.98(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),3.75-3.57(m,3H),3.27(d,J＝11.0Hz,1H),3.10-2.99(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.78(td,J＝8.2,4.6Hz,1H),2.60-2.48(m,1H),2.30(d,J＝1.7Hz,3H)。
实施例431
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-羟基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在80℃下搅拌(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(20mg，0.032mmol，实施例95)和氢氧化钾(8.94mg，0.159mmol)于二甲亚砜(0.5mL)中的混合物5h，冷却至室温且用1N氯化氢水溶液(0.2mL)淬灭。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例431(2.0mg，产率10％)。LC/MS(M+1):636.3；HPLC RT＝1.585min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.68-7.54(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),6.80-6.61(m,2H),4.92-4.57(m,1H),4.16-3.72(m,1H),3.71-3.25(m,2H),3.15-2.92(m,1H),2.79-2.62(m,1H),2.30-2.06(m,2H),2.04-1.79(m,3H),1.73-1.60(m,2H),1.48-1.30(m,3H)。
以下表3中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表3
实施例439(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，两种非对映异构体的混合物
步骤A：(R)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷
由制备型手性SFC(Chiralpak AD-H 3×25cm，5μm粒子，含50％甲醇的CO2、150mL/min)将外消旋-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(8.12g，在实施例37和38的步骤C中制备)分成其纯手性组分，得到作为第一洗脱剂离开管柱的(R)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(3.13g，产率43％)和作为第二洗脱剂离开管柱的(S)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(1.93g，产率26％)。R-异构体的分析数据：LC/MS(M+1):522.2；手性HPLC停留时间：6.12min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含35％甲醇的CO2、3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.08-7.00(m,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.72(td,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)。S-异构体的分析数据：LC/MS(M+1):522.2；手性HPLC停留时间：10.33min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含35％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.09-6.99(m,2H),6.93-6.87(m,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J＝10.8Hz,1H),3.02-2.86(m,2H),2.72(td,J＝8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)。
步骤B：(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，两种非对映异构体的混合物
在-78℃下在N2下将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.427mL，0.726mmol)逐滴添加至(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-碘苯基)吡咯烷(172mg，0.330mmol)于THF(2.5mL)中的搅拌溶液中。5分钟之后，添加1,1,1-三氟丙-2-酮(0.059mL，0.660mmol)。在-78℃下搅拌混合物1h，接着由添加饱和NH4Cl(4mL)淬灭。在升温至环境温度之后将粗物质分成两相。用EtOAc(4mL)萃取水相。浓缩合并的有机相。经硅胶层析，用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇的非对映异构体的混合物(43.9mg，产率26％)。LC/MS(M+1):508.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝8.4,3.1Hz,2H),7.36-7.24(m,7H),7.17(dd,J＝8.7,1.6Hz,2H),7.00-6.93(m,2H),3.75-3.64(m,3H),3.27(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),3.05-2.90(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.59-2.50(m,1H),1.78-1.73(m,3H)。
步骤C：(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇，两种非对映异构体的混合物
在环境温度下在50psi H2下搅拌(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇的非对映异构体(43mg，0.085mmol)和皮尔曼氏催化剂(Pearlman's catalyst)(11.90mg，0.017mmol)的混合物于MeOH(1mL)中的溶液16h。添加1MHCl(185μl，0.185mmol)且再添加皮尔曼氏催化剂(35mg)。再重新开始氢化15h。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(30.6mg)的非对映异构体的粗混合物。其未经进一步纯化即用于步骤D。LC/MS(M+1):418.2。
步骤D：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯，两种非对映异构体的混合物
在环境温度下搅拌(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(30mg，0.072mmol)的非对映异构体、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(20mg，0.107mmol)、BOP(34mg，0.077mmol)和许尼希氏碱(0.063mL，0.359mmol)的粗混合物于乙腈(0.5mL)中的溶液20分钟。在以下条件下经由制备型HPLC纯化粗物质：管柱：Phenomenex 1-Phen Luna Axia C18，30×100mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟10至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈棕色固体状的(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体的混合物(27.6mg，产率66％)。LC/MS(M+1):586.3；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.55-7.45(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.12-6.97(m,4H),4.86-4.73(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.69-3.63(m,3H),3.06-2.30(m,3H),2.15-1.94(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.69(s,3H),1.63-1.38(m,4H)。
步骤E：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯，两种非对映异构体的混合物
将三氟化(二乙氨基)硫(0.026mL，0.195mmol)添加至(1R,4r)-4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体的混合物(19mg，0.032mmol)于ClCH2CH2Cl(0.5mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物40分钟，接着缓慢添加至MeOH(1mL)中。浓缩所得溶液，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体的粗混合物(推算为0.032mmol)。此物质未经进一步纯化即用于步骤F中。LC/MS(M+1):588.3。
步骤F：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，两种非对映异构体的混合物
将(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体的粗混合物(推算为0.032mmol)溶解于THF(0.5mL)和DMSO(0.25mL)中。向其中添加1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)。在环境温度下搅拌混合物19h。由添加1M HCl(0.5mL，0.5mmol)淬灭反应物且用水(2mL)稀释。沉淀出白色固体。在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化固体：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经15分钟15至85％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的非对映异构体的混合物(9.8mg，53％)。LC/MS(M+1):574.3；LC停留时间：1.59min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.44-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.10-7.02(m,2H),4.90-4.78(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.75-2.37(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.92-1.84(m,3H),1.79(d,J＝13.0Hz,1H),1.63-1.37(m,4H)
实施例440
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，两种非对映异构体的混合物
在环境温度下搅拌(1R,4r)-4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(7.8mg，0.013mmol，来自实施例439的步骤D)和1M LiOH(0.25mL，0.25mmol)于THF(0.25mL)中的溶液4h。反应完成之后，用1M HCl(0.25mL，0.25mmol)淬灭粗物质且用MeOH(1mL)稀释。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化所得溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：WatersXBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经15分钟0至100％B，接着保持在100％B下3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(6mg，74％)。LC/MS(M+1):572.3；LC停留时间：1.29min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.54-7.46(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.14-7.00(m,4H),4.88-4.76(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.88-3.75(m,2H),2.75-2.38(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.18-1.93(m,3H),1.79(d,J＝12.5Hz,1H),1.70(s,3H),1.63-1.38(m,4H)。
实施例441
1-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的对映异构体1
步骤A：2-(4-((3-溴苯基硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在环境温度下搅拌来自实施例1的步骤A的2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(21.87g，43.5mmol)和3-溴基苯硫酚(8.33g，44.1mmol)于THF(87mL)中的悬浮液20h。悬浮液经由短硅藻土床过滤。用THF(50mL)洗涤该床。真空浓缩合并的滤液。获得呈黄色油状物的粗物质2-(4-(((3-溴苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(推算为43.5mmol)且其未经进一步纯化即用于步骤B中。
步骤B：2-(4-((3-溴苯磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将mCPBA(21.45g，96mmol)分批添加至2-(4-(((3-溴苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(推算为43.5mmol)于CH2Cl2(124mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应物1小时。经由短硅藻土床过滤悬浮液，以移除大部分过量mCPBA。用CH2Cl2(200mL)洗涤该床。分别用饱和NaHCO3(200mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的滤液。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的2-(4-((3-溴苯磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.89g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.21(m,2H),4.36(s,2H)。
步骤C：1-溴-3-(4-(全氟丙-2-基)苯甲基磺酰基)苯
将2-(4-(((3-溴苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.89g，33.3mmol)和三氟化(二乙氨基)硫(24mL，182mmol)于ClCH2CH2Cl(33.3ml)中的搅拌溶液分至四个密封安全小瓶中且各小瓶在60℃下加热16h。使反应混合物冷却至环境温度，接着在搅拌下逐滴添加至冷MeOH(0℃，100mL)中。浓缩所得溶液。将残余物溶解于Et2O(50mL)中。用饱和NaHCO3(150mL)和固体K2CO3碱化Et2O溶液直至不再释放CO2。分离这两相。分别用0.5MHCl(100mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤***相。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈黄色固体状的1-溴-3-(4-(全氟丙-2-基)苯甲基磺酰基)苯(13.85g，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.72(m,2H),7.60-7.54(m,3H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,2H),4.37(s,2H)。
步骤D：1-溴-3-(1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基磺酰基)苯
将乙酸酐(10.63mL，113mmol)添加至1-溴-3-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)苯(9g，18.78mmol)和N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.56ml，113mmol)于DMF(37.6mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物20分钟，接着升温至60℃维持2h。再添加乙酸酐(10.63mL，113mmol)。在90℃下加热开口烧瓶30分钟。冷却至环境温度之后，缓慢添加粗物质至饱和NaHCO3(200mL)中。再添加固体K2CO3直至水溶液的pH经测试为碱性。用EtOAc(2×300mL)萃取水溶液。分别用10％LiCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的EtOAc溶液。经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析，用含0至30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈浅黄色油状的1-溴-3-(1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基磺酰基)苯(6.4g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(t,J＝1.8Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.0,1.9,1.0Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.51-7.45(m,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝0.4Hz,1H),6.08(d,J＝0.4Hz,1H)。
步骤E：外消旋-1-苯甲基-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
将TFA(0.045mL，0.581mmol)逐滴添加至1-溴-3-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)苯(7.14g，14.5mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(10.35g，43.6mmol)于CH2Cl2(72.7mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物17h。用饱和NaHCO3(50mL)淬灭粗物质且搅拌30分钟。分离CH2Cl2层且浓缩。经硅胶层析，用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈浅黄色油状的外消旋-1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(10.37g，93％)。LC/MS(M+1):624.0,626.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(t,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.21-7.16(m,1H),3.77-3.63(m,3H),3.26(d,J＝11.0Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.78(td,J＝8.2,4.5Hz,1H),2.59-2.50(m,1H)。
步骤F：外消旋-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在环境温度下将氯甲酸1-氯乙酯(0.832mL，7.64mmol)添加至外消旋-1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(1.54g，2.47mmol)于ClCH2CH2Cl(14mL)中的搅拌溶液中。在90℃下加热含有反应混合物的密封安全小瓶24h。再添加氯甲酸1-氯乙酯(0.536mL)且再加热混合物42h。蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH(10mL)中。在密封安全小瓶中加热所得溶液9h。经硅胶层析，用具有10％NH4OH的含0至10％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到呈棕色粘性固体状的外消旋-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(0.9522g，产率72％)。LC/MS(M+1):534.1,536.1；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.76-7.71(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.18(m,5H),4.12(d,J＝13.4Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.26(d,J＝13.4Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.54-2.44(m,1H)。
步骤G：3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体1和2
由制备型手性SFC(Chiralpak AD-H 5×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含35％甲醇的CO2，150mL/min)分离外消旋-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(0.9522g)，得到离开管柱的第一洗脱剂(对映异构体1，0.4863g)和第二洗脱剂(对映异构体2，0.3699g)。
对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+1):534,536；手性HPLC停留时间：1.55min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含35％甲醇的CO2，3mL/min)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.71(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,3H),4.12(d,J＝13.4Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),3.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.54-2.44(m,1H)。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+1):534,536；手性HPLC停留时间：2.68min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含35％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.70(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),4.12(d,J＝13.4Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),3.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.11-2.95(m,2H),2.54-2.43(m,1H)。
步骤H：1-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮，对映异构体1
与实施例439的步骤D类似，使3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体1(8mg，0.015mmol)、2-(吡啶-4-基)乙酸盐酸盐(5mg，0.029mmol)转化成1-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的对映异构体1(8mg，82％)。LC/MS(M+1):653.1,655.1；LC停留时间：2.17min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.48(dd,J＝15.1,5.4Hz,2H),7.98-7.87(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.56-7.37(m,4H),7.34-7.10(m,3H),4.83-4.67(m,1H),4.25-3.40(m,5H),3.24-2.99(m,1H),2.82-2.57(m,1H)。
实施例442
1-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮，对映异构体2
与实施例439的步骤D类似，使3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(8mg，0.015mmol，来自实施例441的步骤G)转化成1-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的对映异构体2(8.3mg，85％)。LC/MS(M+1):653.1,655.1；LC停留时间：2.17min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.50(dd,J＝14.8,4.4Hz,2H),7.94(d,J＝4.7Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.55-7.37(m,4H),7.35-7.11(m,3H),4.82-4.68(m,1H),4.25-3.56(m,4H),3.49-3.38(m,1H),3.24-3.01(m,1H),2.82-2.57(m,1H)。
实施例443
(1R,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
与实施例439的步骤D类似，将3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(125mg，0.234mmol，来自实施例441的步骤G)转化成呈白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(164mg，100％)。LC/MS(M+1):702.3,704.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.68(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.16(m,4H),4.77(d,J＝14.2Hz,1H),4.16-4.01(m,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.78-3.63(m,4H),3.44(dd,J＝14.2,6.1Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.43-2.30(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.69-1.37(m,5H)。
步骤B：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(15mg，0.021mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(8.2mg，0.065mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(1.955mg，2.135μmol)、X-Phos(2.036mg，4.27μmol)和2M磷酸三钾(0.032mL，0.064mmol)的混合物溶解于二氧六环(0.5mL)中。由真空-N2再充填循环使小瓶脱气两次。在95℃下加热密封管75分钟，接着冷却至环境温度。添加1M LiOH(0.5mL)且在环境温度下搅拌混合物80分钟。由添加1M HCl(0.5mL)使粗物质中和且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经15分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(10mg，产率71％)。LC/MS(M+1):624.3；LC停留时间：1.80min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.57-7.41(m,3H),7.35-7.16(m,4H),6.98-6.89(m,1H),4.92-4.78(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.47-2.26(m,2H),2.22(s,3H),2.16-1.93(m,3H),1.78(d,J＝13.1Hz,1H),1.63-1.37(m,4H)。
表4中的实施例以与如上实施例443中所概述相同的方式制备，用适当硼酸或酯试剂来替代。
表4
实施例454
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(15mg，0.021mmol，来自实施例443的步骤A)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(15.7mg，0.043mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.5mg，2.1μmol)的混合物溶解于二氧六环(0.5mL)中。由真空-N2再充填循环使小瓶脱气两次。接着在90℃下加热密封管3h。冷却至环境温度之后，添加1M NaOH(0.25mL)且搅拌混合物40分钟。由添加1MHCl(0.25mL)使粗物质中和，用MeOH(1mL)稀释且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至65％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(7.1mg，产率47％)。LC/MS(M+1):687.3；LC停留时间：1.79min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.67-8.58(m,1H),8.27-8.17(m,1H),7.87-7.78(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.23(m,6H),4.97-4.85(m,1H),4.16-4.01(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.68-3.34(m,1H),2.76-2.54(m,1H),2.46-2.18(m,2H),2.14-1.93(m,3H),1.82-1.71(m,1H),1.62-1.37(m,4H)。
实施例455
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
在环境温度下在50psi H2下使(1r,4r)-4-((R)-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(15mg，0.021mmol，来自实施例443的步骤A)和皮尔曼氏催化剂(于碳上20wt％，3.7mg，5.27μmol)于MeOH(0.5mL)中的悬浮液氢化。4h之后，添加1M LiOH(0.5mL)且搅拌混合物16h。用MeOH(1mL)稀释粗物质且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(11.4mg，产率87％)。LC/MS(M+1):610.3；LC停留时间：1.71min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.63-7.60(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),4.16-3.95(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.66-3.33(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.45-2.24(m,2H),2.16-1.92(m,4H),1.79(d,J＝13.6Hz,1H),1.64-1.39(m,4H)。
表5中的实施例以与如上实施例443和455中所概述相同的两步方式来制备，用适当硼酸或酯来替代。
表5
实施例464
(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
在环境温度下将1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(9.3mg，0.013mmol，来自实施例443的步骤A)于二氧六环(0.5mL)中的搅拌溶液中。1h之后，由添加1M HCl(0.5mL)使粗物质中和，用MeOH(0.5mL)稀释且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridgeC18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经12分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(3mg，产率31％)。LC/MS(M+1):688.1,690.1；LC停留时间：1.64min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.82-7.75(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.41-7.21(m,5H),4.93-4.80(m,1H),4.17-3.99(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.68-3.34(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.49-2.26(m,2H),2.19-1.93(m,3H),1.79(d,J＝13.6Hz,1H),1.65-1.35(m,4H)。
实施例465
(1r,4r)-4-(3-(3-氯苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
由微波在220℃(最大功率＝400W)下加热(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(15mg，0.021mmol，来自实施例443的步骤A)和氯化铜(I)(6.34mg，0.064mmol)于二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液20min。冷却至环境温度之后，添加1M NaOH(0.5mL)和MeOH(0.5mL)且搅拌混合物40分钟。用MeOH(0.5mL)稀释粗物质且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经12分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-氯苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(7.9mg，产率54％)。LC/MS(M+1):644.2；LC停留时间：1.69min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.65-7.52(m,3H),7.42-7.24(m,4H),7.17-7.06(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.16-3.99(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.77-2.55(m,1H),2.48-2.26(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.82-1.76(m,1H),1.65-1.38(m,4H)。
实施例466
(1r,4r)-4-(3-(3-氰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
由真空-N2再充填循环使(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(12mg，0.017mmol，来自实施例443的步骤A)、锌粉(0.112mg，1.708μmol)、Pd(Ph3P)4(3.95mg，3.42μmol)和氰化锌(6.02mg，0.051mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液脱气两次。在120℃下加热密封安全小瓶2h。冷却至环境温度之后，添加1M NaOH(0.5mL)和MeOH(0.5mL)且搅拌混合物1h。用MeOH(0.5mL)稀释粗物质且过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-氰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(3.1mg，产率27％)。LC/MS(M+1):635.2；LC停留时间：1.64min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.98-7.92(m,1H),7.62-7.51(m,5H),7.38-7.23(m,2H),4.97-4.81(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.68-3.35(m,1H),2.78-2.56(m,1H),2.48-2.27(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.80(d,J＝12.4Hz,1H),1.65-1.39(m,4H)。
实施例467
(1r,4r)-4-(3-(3-羟基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
由真空-N2再充填循环使搅拌的(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(15mg，0.021mmol，来自实施例443的步骤A)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(6.7mg，0.026mmol)、乙酸钾(6.2mg，0.063mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.5mg，0.6μmol)于二氧六环(0.25mL)中的溶液脱气两次。在80℃下加热密封安全小瓶16h。冷却至环境温度之后，用MeOH(1.5mL)稀释粗物质且过滤。浓缩滤液。将所得残余物(推算为0.021mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中且用于步骤B。
步骤B：(1r,4r)-4-(3-(3-羟基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
在环境温度下向搅拌的(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(推算为0.021mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.5mL)和30wt％过氧化氢(0.5mL，4.41mmol)。搅拌混合物70分钟，用MeOH(2mL)稀释，接着过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化一半滤液(1.75mL，推算为0.0105mmol)：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟15至85％B，接着保持在85％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-羟基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(2.7mg，产率41％)。LC/MS(M+1):626.3；LC停留时间：1.62min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.95(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.36-7.22(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.02(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),4.15-3.90(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.64-3.34(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.44-2.23(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J＝13.4Hz,1H),1.64-1.38(m,4H)。
实施例468
(1r,4r)-4-(3-(3-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
浓缩含有(1r,4r)-4-(3-(3-羟基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(1.75mL，推算为0.0105mmol，来自实施例467的步骤A)的一半滤液。向残余物中添加DMF(0.5mL)、碳酸钾(50mg，0.362mmol)和碘甲烷(50μl，0.800mmol)。在环境温度下搅拌混合物1h。添加1M NaOH(0.36mL)，且搅拌混合物3小时。添加1M HCl(0.36mL)以中和溶液。用MeOH(1mL)稀释所得溶液，接着过滤。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：WatersXBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟30至70％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(4.2mg，63％)。LC/MS(M+1):640.3；LC停留时间：1.79min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.57-7.50(m,2H),7.36-7.24(m,3H),7.16(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.71(d,J＝1.7Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.15-3.94(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.65(s,3H),3.62-3.34(m,1H),2.76-2.54(m,1H),2.46-2.24(m,2H),2.17-1.92(m,3H),1.78(d,J＝13.4Hz,1H),1.63-1.38(m,4H)。
实施例469
(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙基环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2
与实施例439的步骤D类似，使3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(20mg，0.037mmol，来自实施例441的步骤G)和(1r,4r)-4-(叔丁氧羰基)-1-乙基环己烷甲酸(9.60mg，0.037mmol)偶合，得到呈黄色固体状的(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙基环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2(16.7mg,58％)。LC/MS(M+1):772.1,774.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,3H),4.89-4.73(m,1H),4.17-4.06(m,2H),3.84(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.39-2.24(m,1H),1.92-1.54(m,11H),1.47-1.44(m,9H),0.80(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤B：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2
与实施例443的步骤B类似，使(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙基环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2(16.7mg，0.022mmol)转化成呈黄色油状物的(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2(16mg)。LC/MS(M+1):708.2。
步骤C：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
将4M HCl的二氧六环溶液(0.18mL，0.72mmol)添加至(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸叔丁酯的对映异构体2(16mg)中且在环境温度下搅拌混合物18h。再添加4M HCl的二氧六环溶液(0.18mL，0.72mmol)且再搅拌混合物4h。用MeOH(1mL)稀释粗物质且在以下条件下经由制备型HPLC纯化：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟0至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2。LC/MS(M+1):666.2。
步骤D：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
在环境温度下用MeOH(0.2mL)和1M NaOH(0.2mL)水解(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体22h，接着60℃下水解1h。用1M HCl(0.2mL)中和粗物质，接着用MeOH(1mL)稀释且在以下条件下经由制备型HPLC纯化：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟20至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(间甲苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(2.6mg，产率18％)。LC/MS(M+1):652.1；LC停留时间：1.07min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),4.23-3.54(m,3H),2.80-2.49(m,1H),2.39(d,J＝5.2Hz,1H),2.23(s,3H),2.00-1.62(m,10H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例470
(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：1-苯甲基-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体1和2
由制备型手性SFC(OD-H 5×25cm,5μm粒子，含15％甲醇的CO2，250mL/min)将外消旋-1-苯甲基-3-(3-溴苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(9g，来自实施例441的步骤E)分成其纯手性组分，得到呈对映异构体1形式的离开管柱的第一洗脱剂(4.25g，产率51％)和呈对映异构体2形式的第二洗脱剂(3.97g，产率47％)。对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+1):624.0,626.0；手性HPLC停留时间：2.75min(OD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含15％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.65(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(t,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.22-7.15(m,1H),3.74-3.63(m,3H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),3.10-2.91(m,2H),2.78(td,J＝8.2,4.5Hz,1H),2.60-2.50(m,1H)。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+1):624.0,626.0；手性HPLC停留时间：3.27min(OD-H 0.46×25cm,5μm粒子，含15％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.65(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(t,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.21-7.15(m,1H),3.77-3.65(m,3H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),3.09-2.92(m,2H),2.78(td,J＝8.2,4.4Hz,1H),2.61-2.50(m,1H)。
步骤B：1-苯甲基-3-(3-苯甲基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2
用N2吹扫使搅拌的1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(25mg，0.040mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(2.81mg,4.00μmol)于二氧六环(0.5mL)中的溶液脱气。在N2下逐滴添加0.5M溴化苯甲基锌(II)的THF溶液(0.160mL，0.080mmol)。在环境温度下搅拌混合物2h。由添加1M HCl(0.54mL)酸化粗物质且用MeOH(1mL)稀释。过滤溶液且滤液(推算为0.040mmol)未经进一步纯化即用于步骤C中。LC/MS(M+1):636.1。
步骤C：3-(3-苯甲基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2
将皮尔曼氏催化剂(15mg，20wt％)添加至来自步骤B的滤液(推算为0.040mmol)中。在环境温度下在50psi H2下使混合物氢化19h。过滤粗物质。浓缩滤液，得到棕色油状物(11mg，50％)。粗物质未经进一步纯化即用于步骤D中。LC/MS(M+1):546.1。
步骤D：(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
与实施例439的步骤D类似，使3-((3-苯甲基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(11mg，0.020mmol)转化成(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(7mg，48％)。LC/MS(M+1):700.2；LC停留时间：1.98min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.52-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.15(m,7H),7.15-7.11(m,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,2H),4.85-4.78(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.88-3.71(m,4H),3.30-3.25(m,1H),2.70-2.23(m,3H),2.17-1.90(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.62-1.37(m,4H)。
实施例471
(1r,4r)-4-(3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(3-甲酰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
在-78℃下在CH2Cl2(0.5mL)中使(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(28.7mg，0.044mmol，来自实施例444的前体)臭氧分解，同时保持蓝色溶液10min。接着吹入氧以移除过量臭氧。溶液颜色变为无色之后，添加三苯基膦/聚苯乙烯(200mg，0.200mmol)且1h内使搅拌的混合物缓慢升温至环境温度。过滤粗物质。浓缩滤液，得到呈无色油状的(1r,4r)-4-(3-(3-甲酰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(29mg，100％)。LC/MS(M+1):652.1。
步骤B：(1r,4r)-4-((3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-(3-甲酰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(29mg，0.044mmol)溶解于THF(0.5mL)和MeOH(0.18mL)中。向其中添加硼氢化钠(2.4mg，0.063mmol)。在环境温度下搅拌混合物30分钟。三分之一粗物质溶液(推算为0.014mmol)用于步骤C中。LC/MS(M+1):654.1。
步骤C：(1r,4r)-4-(3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
将1M NaOH(0.18mL，0.18mmol)添加至粗(1r,4r)-4-(3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2溶液(推算为0.014mmol)中。在环境温度下搅拌混合物75分钟。用1M HCl(0.18mL)中和粗物质用MeOH(1.5mL)稀释。过滤混合物且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化滤液：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟20至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(4.3mg，48％)。LC/MS(M+1):640.2；LC停留时间：1.525min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.66-7.60(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.36-7.21(m,4H),7.13-7.05(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.56-4.50(m,2H),4.15-3.96(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.47-2.26(m,2H),2.20-1.91(m,3H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.38(m,4H)。
实施例472
(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-((3-(3-(氯甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
浓缩剩余粗(1r,4r)-4-(3-(3-(羟基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2溶液(推算为0.028mmol，来自实施例471的步骤B)且与甲苯(2mL)共沸。将所得白色固体溶解于CH2Cl2(0.5mL)中。添加亚硫酰氯(2.95μL，0.040mmol)且在环境温度下搅拌溶液18h。再添加亚硫酰氯(38.4μL)且再搅拌溶液30h。由添加MeOH(0.54mL)淬灭反应物且在环境温度下搅拌30分钟。浓缩溶液且残余物(推算为0.028mmol)未经进一步纯化即用于步骤B中。LC/MS(M+1):672.1。
步骤B：(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
将含25wt％甲醇钠的MeOH(0.5mL，2.187mmol)添加至粗(1r,4r)-4-(3-(3-(氯甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(推算为0.028mmol)中且在环境温度下搅拌所得悬浮液52h。用2M HCl(1mL)中和粗物质并用MeOH(2.5mL)稀释。过滤混合物。在以下条件下经由制备型HPLC纯化滤液：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，21×100mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经8分钟0至100％B，接着保持在100％B下7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色冻干粉末状的(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(6.1mg，33％)。LC/MS(M+1):654.1；LC停留时间：1.00min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.47(m,3H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.13(m,3H),4.88-4.77(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.15-4.03(m,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.76(td,J＝9.5,2.5Hz,1H),3.47(dd,J＝14.8,6.6Hz,1H),3.40-3.34(m,3H),2.64(dt,J＝14.1,9.4Hz,1H),2.55-2.33(m,2H),2.25-2.02(m,3H),1.87-1.76(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.56-1.41(m,2H)。
实施例473
(1r,4r)-4-(3-(3-(二氟甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
将三氟化(二乙氨基)硫(0.021mL，0.157mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-(3-甲酰基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(17mg，0.026mmol，来自实施例471的步骤A)于CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物1h。再添加三氟化(二乙氨基)硫(0.04mL)且再搅拌混合物19h。浓缩反应物。将所得残余物溶解于MeOH(0.9mL)中。向其中添加1M NaOH(1.08mL)且在环境温度下搅拌所得溶液21h。浓缩粗物质，用1M HCl(1.08mL)中和且用水(5ml)稀释。过滤悬浮液。将固体溶解于MeCN(2mL)中。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化溶液：管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至75％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(二氟甲基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(4.1mg，22％)。LC/MS(M+1):660.3；LC停留时间：2.47min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.82-7.75(m,1H),7.56-7.46(m,4H),7.39-7.18(m,3H),6.71-6.41(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.46-2.25(m,2H),2.18-1.94(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.63-1.37(m,4H)。
实施例474
(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(3-烯丙基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(50mg，0.071mmol来自实施例443的步骤A)、烯丙基三丁基锡烷(47.1mg，0.142mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(5mg，7.12μmol)的混合物溶解于二氧六环(0.5mL)中。由真空-N2再充填循环使小瓶脱气两次。接着在90℃下加热密封管90分钟。再添加烯丙基三丁基锡烷(47mg)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(5mg)。再持续加热90分钟。经硅胶层析，用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(3-烯丙基苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(42.4mg，90％)。LC/MS(M+1):664.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.46(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(s,1H),5.88-5.72(m,1H),5.15-4.96(m,2H),4.82-4.73(m,1H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.75-3.60(m,4H),3.49-3.38(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.63(dt,J＝14.1,9.2Hz,1H),2.42-2.28(m,2H),2.15-1.97(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.68-1.40(m,5H)。
步骤B：(1r,4r)-4-((3-(3-(2-氧代基乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
在-78℃下在CH2Cl2(0.5mL)中使(1r,4r)-4-((3-((3-烯丙基苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(11.7mg，0.018mmol)臭氧分解，同时保持蓝色溶液10min。接着吹入氧以移除过量臭氧。溶液颜色变为无色之后，添加三苯基膦/聚苯乙烯(Nova Biochem)(75mg，0.075mmol)且1h内使搅拌的混合物缓慢升温至环境温度。过滤粗物质得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氧代基乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(推算为0.018mmol)于CH2Cl2中的溶液。LC/MS(M+1):666.2。
步骤C：(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
将三氟化(二乙氨基)硫(0.014mL，0.106mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氧代基乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(推算为0.018mmol)于CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物45分钟。蒸发溶剂。将残余物溶解于MeOH(0.18mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在环境温度下搅拌混合物19h。再添加MeOH(0.9mL)和1M NaOH(0.54mL)且再搅拌混合物7h。用1M HCl(0.54mL)中和粗物质并用水(5mL)稀释。过滤悬浮液。将固体溶解于MeCN(2mL)中。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至70％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(3.5mg，28％)。LC/MS(M+1):674.3；LC停留时间：2.49min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.57-7.47(m,3H),7.39-7.30(m,1H),7.30-7.17(m,4H),6.07-5.75(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.66-3.34(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.69(dt,J＝14.3,9.4Hz,1H),2.62-2.24(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J＝13.4Hz,1H),1.64-1.37(m,4H)。
实施例475
(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羟基环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：1-(3-(1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)环丁醇的对映异构体2
在-78℃下在N2下将2.5M正丁基锂的己烷溶液(47.4μL，0.119mmol)添加至1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(37mg，0.059mmol，来自实施例470的步骤A)于THF(593μL)中的搅拌溶液中。11分钟之后，在-78℃下添加环丁酮(18mg，0.257mmol)。在-78℃下再搅拌混合物50分钟。由在-78℃下添加饱和NH4Cl(2mL)淬灭反应物，接着升温至环境温度。分离THF层且浓缩。将所得油状物(推算为0.059mmol)溶解于MeOH(2mL)中且未经进一步纯化即用于步骤B中。LC/MS(M+1):616.2。
步骤B：1-(3-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)环丁醇的对映异构体2
向1-(3-(1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)环丁醇的对映异构体2(推算为0.059mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加皮尔曼氏催化剂(11mg)。在环境温度下在50psi H2下使混合物氢化65h。依次再添加皮尔曼氏催化剂(11mg)、1M HCl(0.18mL)。在50psi H2下使混合物再氢化23h。过滤混合物。在以下条件下经由制备型HPLC纯化滤液：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×100mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟0至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到不纯的1-(3-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)环丁醇的对映异构体2(19.7mg)。LC/MS(M+1):526.1。
步骤C：(1r,4r)-4-((3-(3-(1-羟基环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
与实施例1的步骤D类似，使不纯的1-(3-((3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯基)环丁醇的对映异构体2(19.7mg，推算为0.031mmol)转化成呈白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羟基环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(12.5mg，59％)。LC/MS(M+1):694.2。
步骤D：(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羟基环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
在环境温度下搅拌(1r,4r)-4-(3-((3-(1-羟基环丁基)苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(5mg，7.21μmol)和1MNaOH(180μL，0.180mmol)于MeOH(0.4mL)中的溶液70分钟。在以下条件下经由制备型HPLC纯化粗物质：管柱：Phenomenex Luna C18，21×100mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟0至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羟基环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(2.8mg，54％)。LC/MS(M+1):680.2.LC停留时间：0.96min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.83-7.62(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.20(m,3H),7.15-7.00(m,1H),4.89-4.78(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.88-3.72(m,2H),3.27-3.05(m,1H),2.76-2.49(m,1H),2.44-2.24(m,5H),2.16-1.92(m,4H),1.84-1.71(m,1H),1.67-1.36(m,6H)。
实施例476
(1r,4r)-4-((3-(3-(1-氟环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
将三氟化(二乙氨基)硫(0.01mL，0.076mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(1-羟基环丁基)苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(3.2mg，4.61μmol，来自实施例475的步骤C)于CH2Cl(0.4mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物90分钟。蒸发溶剂。将残余物溶解于MeOH(0.18mL)中。向其中添加1MNaOH(0.1mL)。在环境温度下搅拌混合物17h。再添加MeOH(0.54mL)和1M NaOH(0.28mL)且再搅拌混合物7h。用1M HCl(0.38mL)中和粗物质。在以下条件下经由制备型HPLC纯化粗物质：管柱：Phenomenex Luna C18，21×100mm，5μm粒子；移动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：经10分钟0至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(1-氟环丁基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(1.5mg，45％)。LC/MS(M+1):682.2；LC停留时间：1.05min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.75(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.56-7.35(m,4H),7.33-7.20(m,3H),4.89-4.79(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.77-2.47(m,3H),2.44-2.24(m,4H),2.18-1.95(m,4H),1.80-1.41(m,6H)。
实施例477
(1r,4r)-4-((3-(3-(2-氟丙-2-基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
与实施例475和476的合成类似，用五个步骤使1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2转化成(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2。LC/MS(M+1):670.3；LC停留时间：1.87min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.70-7.64(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.17(m,3H),4.88-4.80(m,1H),4.15-3.99(m,1H),3.87-3.59(m,2H),2.75-2.50(m,1H),2.46-2.24(m,2H),2.17-1.94(m,4H),1.85-1.73(m,1H),1.62-1.38(m,10H)。
实施例478
(1r,4r)-4-((3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
由真空-N2再充填循环使搅拌的(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(58.5mg，0.039mmol，来自实施例467的步骤A)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(24mg，0.041mmol)、Pd2(dba)3(14.5mg，0.016mmol)和碳酸铯(130mg，0.399mmol)于二氧六环(1mL)中的溶液脱气两次。添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(124.5mg，0.593mmol)和水(25mg，1.388mmol)。再由真空-N2再充填循环使密封管脱气两次，接着在90℃下加热2h。经硅胶层析，用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(24.5mg，85％)。LC/MS(M+1):706.6。
步骤B：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(24.5mg，0.035mmol)溶解于THF(0.18mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)和MeOH(0.18mL)。在环境温度下搅拌混合物70分钟。由添加1MHCl(0.18mL)使粗物质中和，接着浓缩。用水(2mL)稀释所得水性悬浮液，接着过滤。用水(2mL)洗涤固体且真空干燥过夜，得到呈白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(15.2mg,63％)。LC/MS(M+1):692.2；LC停留时间：1.03min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.42-7.17(m,5H),4.90-4.79(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.39-3.33(m,3H),2.76-2.48(m,1H),2.45-2.24(m,2H),2.19-2.03(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.78(d,J＝12.1Hz,1H),1.64-1.36(m,4H)。
实施例479
(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
步骤A：(1r,4r)-4-(3-(3-(3,3-二甲基环氧乙-2-基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体混合物
在环境温度下搅拌mCPBA(19mg，77wt％，0.085mmol)和(1r,4r)-4-(3-((3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(48.5mg，0.072mmol，来自实施例463的前体)于CHCl3(0.5mL)中的溶液1h。添加饱和NaHCO3(2mL)且剧烈搅拌10min。在相分离之后，用10％LiCl(2mL)洗涤有机层，接着浓缩。硅胶层析，用含0至100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的(1r,4r)-4-(3-(3-(3,3-二甲基环氧乙-2-基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体混合物(31mg，62％)。LC/MS(M+1):694.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.46(m,3H),7.38-7.28(m,2H),7.26-7.11(m,3H),4.88-4.72(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.52-3.36(m,1H),2.64(dtd,J＝14.0,9.2,4.7Hz,1H),2.44-2.28(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.84-1.37(m,10H),1.01-0.95(m,3H)。
步骤B：(1r,4r)-4-((3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2
将10wt％钯/碳(5mg，4.47μmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(3,3-二甲基环氧乙-2-基)苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的非对映异构体混合物(31mg，0.045mmol)、甲酸(6.86μL，0.179mmol)和三乙胺(0.025mL，0.179mmol)于乙酸乙酯(0.5mL)中的搅拌悬浮液中。在环境温度下搅拌混合物19h。再添加甲酸(0.343mL)、三乙胺(0.25mL)和钯/碳(15mg)。再搅拌混合物27h。过滤粗物质。浓缩滤液。用10％LiCl(2mL)稀释所得残余物且沉淀出白色固体。由过滤收集固体且用水(4mL)洗涤。真空干燥固体，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(21.8mg，70％)。LC/MS(M+1):696.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.43(m,3H),7.37-7.31(m,1H),7.26-7.14(m,3H),7.13-7.02(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.75-3.64(m,4H),2.72-2.58(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.18-1.97(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.34(m,7H),1.24-1.13(m,6H)。
步骤C：(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2
将(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(8mg，0.011mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在环境温度下搅拌混合物18小时。由添加1M HCl(0.18mL)使粗物质中和。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化溶液：管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟20至100％B，接着保持在100％B下5分钟100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(7.9mg，59％)。LC/MS(M+1):682.3；LC停留时间：1.70min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.51-7.44(m,3H),7.39-7.15(m,4H),7.02-6.94(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.13-3.96(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.65-3.32(m,1H),2.73-2.50(m,3H),2.44-2.24(m,2H),2.16-1.91(m,3H),1.77(d,J＝13.3Hz,1H),1.64-1.37(m,4H),1.17-1.09(m,6H)。
实施例480
(1r,4r)-4-((3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体2
将三氟化(二乙氨基)硫(2.5μL，0.019mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯的对映异构体2(13mg，0.019mmol，来自实施例479的步骤B)于CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物40分钟。蒸发溶剂。将残余物溶解于MeOH(0.5mL)和THF(0.2mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在环境温度下搅拌混合物19h。用1M HCl(0.18mL)中和粗物质。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至85％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体2(7.9mg，59％)。LC/MS(M+1):684.3；LC停留时间：1.94min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.53-7.44(m,3H),7.37-7.12(m,5H),4.88-4.80(m,1H),4.13-3.96(m,1H),3.89-3.74(m,2H),3.64-3.32(m,1H),2.93-2.50(m,3H),2.44-2.25(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J＝13.4Hz,1H),1.64-1.40(m,4H),1.32-1.20(m,6H)。
实施例481
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸，对映异构体1
步骤A：外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷
与实施例441的合成类似，以四个步骤由2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇及3-(三氟甲基)苯亚磺酸钠制备外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷(434mg)。LC/MS(M+1):614.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(m,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.46(m,4H),7.38-7.27(m,7H),3.80-3.67(m,3H),3.27(d,J＝11.0Hz,1H),3.13-3.04(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.80(td,J＝8.2,4.6Hz,1H),2.62-2.51(m,1H)。
步骤B：外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷
在环境温度下在50psi H2下使搅拌的外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷(434mg，0.707mmol)、皮尔曼氏催化剂(49.7mg，20wt％，0.071mmol)和1M HCl(0.707mL，0.707mmol)于MeOH(5ml)中的溶液氢化18h。过滤粗物质。浓缩滤液，得到呈白色固体状的外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷(390mg)。LC/MS(M+1):524.1。
步骤C：3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷的对映异构体1和2
由制备型手性SFC(Chiralpak AD-H 5×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含10％甲醇的CO2，150mL/min)将外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷(390mg)分成其纯手性组分，得到呈对映异构体1(0.1477g，产率39％)形式的离开管柱的第一洗脱剂和呈对映异构体2(0.1610g，产率42％)形式的离开管柱的第二洗脱剂。对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+1):524.3；手性HPLC停留时间：2.46min(Chiralpak AD-H0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含10％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.37(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),3.31(d,J＝13.6Hz,1H),3.16-3.05(m,2H),2.52-2.43(m,1H)。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+1):524.2；手性HPLC停留时间：3.22min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2％NH4OH的含10％甲醇的CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.36(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),4.31(d,J＝13.4Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.45(d,J＝13.4Hz,1H),3.29-3.15(m,2H),2.57-2.51(m,1H)。
步骤D：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体1
将许尼希氏碱(30μL，0.172mmol)添加至3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷的对映异构体1(14mg，0.027mmol)、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(14mg，0.075mmol)和BOP(27mg，0.061mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌混合物1h。添加M NaOH(0.18mL)。搅拌混合物17小时。添加1M NaOH(0.54mL)。再搅拌混合物3h，接着用MeOH(1mL)稀释。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化溶液：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸的对映异构体1(16.6mg，92％)。LC/MS(M+1):678.0；LC停留时间：1.928min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.62(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.35-7.19(m,3H),4.92-4.79(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.90-3.77(m,2H),3.69-3.33(m,1H),2.58-2.38(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.16-1.95(m,3H),1.78(d,J＝10.0Hz,1H),1.64-1.38(m,4H)。
以下表6中的实施例482至484以与如上实施例481的步骤D中概述相同的方式制备。使用针对先前实施例所述的条件合成实施例485至516。
表6
实施例517和518
分别为((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)((1r,4R)-4-羟基环己基)甲酮和环己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在烧瓶中装入来自实施例516的((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)((1s,4S)-4-羟基环己基)甲酮(70mg，0.117mmol)、4-硝基苯甲酸(78mg、0.467mmol)、三苯基膦(119mg，0.455mmol)和无水四氢呋喃(3ml)。在0℃下在氮气下逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.091mL，0.461mmol)。添加完成时，在室温下搅拌溶液过夜。减压移除溶剂及其他挥发性反应组分。快速层析纯化(12g硅胶管柱，含5至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到粗酯产物。
将酯溶解于甲醇(2mL)和***(1mL)中。2M添加NaOH水溶液(0.2mL，0.400mmol)。在室温下搅拌混合物2h。用乙酸中和混合物且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至95％B，接着保持在100％B下6分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。获得((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)((1r,4R)-4-羟基环己基)甲酮(5.3mg，0.0088mmol，产率7.6％)和环己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(15.7mg，0.027mmol，产率23％)。
((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)((1r,4R)-4-羟基环己基)甲酮的分析数据：LC/MS(M+1):600.2；LC停留时间：1.89min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,2H),4.85-4.66(m,2H),4.13-3.27(m,4H),3.22-2.93(m,1H),2.77-2.53(m,1H),2.22-1.54(m,5H),1.41-1.06(m,4H)。
环己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮的分析数据：LC/MS(M+1):582.2；LC停留时间：2.27min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.54(m,2H),7.50-7.33(m,4H),7.33-7.22(m,2H),5.78-5.61(m,2H),4.87-4.68(m,1H),4.17-3.28(m,3H),3.22-2.53(m,3H),2.29-1.83(m,4H),1.81-1.34(m,2H)。
实施例519
(R)-(4-氟-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温下在氮气下将DAST(0.012mL，0.092mmol)添加至(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-羟基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(20mg，0.031mmol)的于CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌溶液过夜。用碳酸氢钠饱和水溶液(1.5mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×1mL)萃取水层。合并的有机溶液经硫酸钠干燥且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟35至75％B，接着保持在75％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。(R)-(4-氟-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(9.4mg，产率47％)。LC/MS(M+1):652.1；LC停留时间：2.03min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)γ7.64-7.56(m,2H),7.46-7.33(m,4H),7.33-7.25(m,2H),5.09-4.76(m,1H),4.27-3.83(m,2H),3.62-3.10(m,6H),3.06-2.68(m,1H),2.62-2.35(m,4H)。
实施例520
(4-(1,2-二羟乙基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤A：(R)-(1,1-二氧代-4-乙烯基四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温下在氮气下向(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(300mg，0.634mmol)、4-乙烯基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(155mg，0.760mmol)[PCT国际申请2013185093]、许尼希氏碱(0.332mL，1.901mmol)和无水DMF(3mL)的搅拌混合物中添加HATU(361mg，0.951mmol)。在室温下搅拌混合物1h，之后浓缩。用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)和用乙酸乙酯萃取(3×3mL)处理残余物。合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥且浓缩。快速层析纯化(12g硅胶管柱，含0至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到(R)-(1,1-二氧代-4-乙烯基四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(360mg，0.546mmol，产率86％)。LC/MS(M+1):660.4；LC停留时间：1.32min(分析型HPLC方法K)。
步骤B：(4-(1,2-二羟乙基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮和(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲醛1,1-二氧化物
在室温下向(R)-(1,1-二氧代-4-乙烯基四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(335mg，0.508mmol)于THF(3mL)中的澄清溶液中依次添加含50％NMO的水溶液(0.316mL，1.524mmol)和2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.191mL，0.015mmol)。在室温下剧烈搅拌溶液2h。在室温下再添加含50％NMO的水溶液(0.316mL，1.524mmol)和2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.4mL)。将该混合物在RT下搅拌过夜。在室温下再添加2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.4mL)。在室温下搅拌混合物过夜且在60℃下4h。
在以下条件下经由制备型LC/MS纯化6％混合物：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至85％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。(4-(1,2-二羟乙基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(20mg，0.029mmol，产率5.7％)。LC/MS(M+1):694.2；LC停留时间：1.78分钟(分析型HPLC方法B)。向剩余混合物中添加过碘酸钠(435mg，2.032mmol)于H2O(4mL)中的溶液。在室温下在氮气下剧烈搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取混合物。合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥且浓缩。快速层析纯化(12g硅胶管柱，由20至80％乙酸乙酯于己烷梯度洗脱)得到呈固体状的(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲醛1,1-二氧化物(280mg，0.423mmol，产率83％)。LC/MS(M+1):662.5；LC停留时间：1.28min(分析型HPLC方法K)。
实施例521
(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
在0℃下剧烈搅拌的(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲醛1,1-二氧化物(100mg，0.151mmol)、亚氯酸钠(42.7mg，0.378mmol)、磷酸二氢钾(123mg，0.907mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.227ml，0.453mmol)、THF(3mL)、t-BuOH(1mL)和H2O(4mL)的混合物3h。添加AcOH(0.078mL，1.360mmol)。接着用己烷(4mL)稀释混合物。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用盐水(1mL)洗涤合并的有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到呈固体状的粗物质(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(120mg，0.177mmol，产率117％)。粗产物原样用于以下步骤。LC/MS(M+1):678.5；LC停留时间：1.19min(分析型HPLC方法K)。
步骤B：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在室温下在氮气下向(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(23mg，0.034mmol)、许尼希氏碱(0.024mL，0.136mmol)和无水CH2Cl2(1mL)的搅拌混合物中添加BOP(30.0mg，0.068mmol)。在室温下搅拌混合物1h，之后添加2M甲胺(0.170mL，0.339mmol)的THF溶液。在室温下搅拌混合物过夜且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。获得(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(17mg，0.024mmol，产率72％)。LC/MS(M+1):691.2；LC停留时间：1.90分钟(分析型HPLC方法B)。
以下表7中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表7
实施例525和526
(R)-(4-((乙氨基)甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮和(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮
向(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲醛1,1-二氧化物(20mg，0.030mmol)、乙胺盐酸盐(12.33mg，0.151mmol)和乙酸钾(29.7mg，0.302mmol)于DCE(1.0ml)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.81mg，0.060mmol)。在RT下，搅拌反应物过夜。再添加三乙酰氧基硼氢化钠直至反应完成。添加NaOH水溶液(1N，1mL)和水(1mL)。分离水层且用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。减压浓缩合并的有机溶液。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经19分钟30至80％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。获得(R)-(4-((乙氨基)甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(13mg，产率60％)和(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(8.9mg，产率40％)。
(R)-(4-((乙氨基)甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮的分析数据：LC/MS(M+1):691.3；LC停留时间：1.95分钟(分析型HPLC方法B)。
(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(羟基甲基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮的分析数据：LC/MS(M+1):664.2；LC停留时间：1.87分钟(分析型HPLC方法B)。
以下表8中的实施例以与如上实施例中概述类似的方式制备。
表8
实施例532
(R)-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酸甲酯
在室温下在氮气氛围下将许尼希氏碱(9.67μl，0.055mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(25mg，0.037mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.016mL，0.074mmol)和无水甲苯(0.5mL)的搅拌混合物中。在80℃下搅拌混合物2小时。添加MeOH(0.5mL)。在65℃下搅拌所得混合物过夜。减压移除溶剂。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25至85％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。
在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化物质：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟35至75％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。
获得(R)-(4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酸甲酯(1.7mg，产率5％)。LC/MS(M+1):707.1；LC停留时间：1.91分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例533和534
(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(甲基磺酰基)环己基)甲酮，非对映异构体1和2
步骤A：4-(甲基硫基)环己烷甲酸甲酯
在室温下在氮气下向4-羟基环己烷甲酸乙酯(1.873ml，11.61mmol)于无水吡啶(8ml)中的搅拌溶液中一次性添加对甲苯磺酰氯(2.214g，11.61mmol)。在室温下在氮气下搅拌混合物2h且在40℃下2h。添加水(6mL)以淬灭反应物。用K2CO3固体(2.8g)缓慢碱化混合物。分离水层且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。
使残余物与硫代甲醇钠(0.977g，13.94mmol)、丙酮(20mL)和甲醇(5ml)混合。在室温下搅拌混合物3日。过滤固体且用***洗涤。浓缩滤液。使残余物与水(3mL)混合且用***(3×3mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。快速层析纯化(40g硅胶管柱，由含0至20％***的己烷梯度洗脱)得到呈液体状的4-(甲基硫基)环己烷甲酸甲酯(0.23g，1.222mmol，产率10.52％)。
步骤B：4-(甲基硫基)环己烷甲酸
在60℃下在氮气下剧烈搅拌4-(甲基硫基)环己烷甲酸甲酯(230mg，1.222mmol)、2N NaOH水溶液(1.832mL，3.66mmol)和THF(4mL)的混合物3h。浓缩混合物。用己烷(3mL)洗涤水性残余物且用6N HCl水溶液酸化至pH＝1。用EtOAc(3×2mL)萃取，得到4-(甲基硫基)环己烷甲酸(210mg，1.205mmol，产率99％)。LC/MS(M+1):175.2。
步骤C：(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(甲基磺酰基)环己基)甲酮
在室温下在氮气下将BOP(67.3mg，0.152mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(60mg，0.127mmol)和4-(甲基硫基)环己烷甲酸(22.09mg，0.127mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。接着添加许尼希氏碱(0.044mL，0.253mmol)。在室温下搅拌混合物2h。快速层析纯化(4g硅胶管柱，由含10至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到呈白色固体状的(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(甲基硫基)环己基)甲酮(70mg，0.111mmol，产率88％)。
将酰胺溶解于DCM(3mL)中。在室温下添加mCPBA(94mg，0.380mmol)。在室温下搅拌混合物2h。浓缩混合物。使用逆相HPLC(Phen Luna 5μ30×100mm(Axia)；经7min 40至100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化，浓缩，用K2CO3碱化且EtOAc萃取，得到(R)-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(4-(甲基磺酰基)环己基)甲酮。SFC分离(管柱：Lux Cell-4(3×25cm，5μm；管柱温度：35℃；流动速率：150/min；移动相：CO2/MeOH＝55/45；注射体积2.5mL(10mg/ml)；检测器波长：220nm)作为固体的峰1(13mg，产率15％)和峰2(36mg，产率42％)。
峰1的分析数据：LC/MS(M+1):662.1；LC停留时间：11.84min(分析型HPLC方法L)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.56-7.48(m,2H),7.30-7.11(m,4H),7.05-6.94(m,2H),4.88-4.76(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.87(d,J＝13.8Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.48(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),2.85(s,3H),2.81-2.46(m,2H),2.36-2.03(m,6H),1.81-1.19(m,3H)
峰2的分析数据：LC/MS(M+1):662.1；LC停留时间：11.59min(分析型HPLC方法L)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.57-7.47(m,2H),7.31-7.12(m,4H),7.03-6.94(m,2H),4.87-4.77(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.84(d,J＝13.8Hz,1H),3.76(td,J＝9.5,2.3Hz,1H),3.47(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.05-2.89(m,1H),2.87(s,3H),2.65(dt,J＝14.2,9.5Hz,1H),2.51-2.12(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.80-1.59(m,4H)。
以下表9中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表9
实施例537
(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在60℃下向溴化铜(II)(1.293g，5.79mmol)于乙腈(15mL)中的搅拌溶液中一次性添加亚硝酸叔丁酯(0.764mL，5.79mmol)。在60℃下逐滴添加2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1g，3.86mmol)于乙腈(3mL)中的溶液。在60℃下搅拌15min之后，浓缩混合物。用水(20mL)稀释残余物且用EtOAc(10mL，2×4mL)萃取。合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥且浓缩。快速层析纯化(使用24g硅胶管柱，由含0至30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到呈液体状的2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.3g，4.02mmol，产率104％)。
步骤B：1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯
在室温下在氮气下将DAST(0.798mL，6.04mmol)添加至2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.3g，4.02mmol)于ClCH2CH2Cl(4mL)中的搅拌溶液中。在50℃下在安全密封小瓶中搅拌溶液3h。在0℃下逐滴添加MeOH(0.081mL，2.012mmol)。在室温下搅拌混合物5min，之后在0℃下在剧烈搅拌下添加水(5ml)。在室温下搅拌混合物15min。分离水层且依次用DCM(1mL)、己烷(2×3mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥。快速层析纯化(24g硅胶管柱，由含0至20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到呈液体状的1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯(0.7g，产率53.5％)。LC停留时间：1.47min(分析型HPLC方法K)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤C：(2S)-4-羟基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯
在-78℃下在氮气下向1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯(0.7g，2.154mmol)于无水四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1.6M BuLi的己烷溶液(1.346mL，2.154mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时，之后添加溴化镁(0.397g，2.154mmol)。使温度升高至室温且在室温下搅拌1min。在-78℃下添加正叔丁氧羰基-4-氧代基-l-脯氨酸叔丁酯(0.615g，2.154mmol)且在-78℃下搅拌混合物30min。经30min使温度升高至室温。在室温下搅拌混合物1h之后，在0℃下添加饱和水溶液NH4Cl溶液(3mL)以淬灭反应物。添加水(1mL)和己烷(4mL)。过滤混合物且分离滤液。用EtOAc(3×3mL)萃取水层。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。快速层析纯化(24g硅胶管柱，由含0至50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到呈泡沫固体状的(2S)-4-羟基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(0.38g，产率33.2％)。LC/MS(M+1):532.5；LC停留时间：1.55min(分析型HPLC方法K)。
步骤D：(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸
在0℃下向(2S)-4-羟基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(230mg，0.433mmol)和4-氟苯硫酚(1mL，9.39mmol)的搅拌混合物中逐滴添加甲烷磺酸(0.6mL，9.24mmol)。在60℃下搅拌混合物5h且在室温下过夜。添加EtOAc及己烷(1:2；5mL)的混合物。添加KOAc水溶液以使混合物中和。过滤形成的固体，用水(3×0.5mL)和EtOAc与己烷(1:1；3×0.5mL)的混合物洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(140mg，产率66.6％)。LC/MS(M+1):486.4；LC停留时间：1.05min(分析型HPLC方法K)。
步骤E：((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇
在0℃下在氮气下将1M硼烷-四氢呋喃复合物(1.2mL，1.200mmol)的THF溶液逐滴添加至(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(140mg，0.288mmol)和无水四氢呋喃(5mL)的混合物中。在室温下搅拌溶液1h且在65℃下过夜。冷却后，添加3ml MeOH及0.15ml H2SO4。在室温下30min和在回流下1h之后，在室温下添加2MNaOH水溶液以使混合物碱化。在室温下搅拌混合物1h。浓缩混合物以移除有机溶剂。用EtOAc(3×4mL)萃取水性残余物。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。使用逆相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；梯度：经9min由30至100％溶剂B；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化、浓缩、用2M NaOH水溶液碱化且用EtOAc萃取得到呈白色固体状的((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(91mg，产率66.9％)。LC/MS(M+1):472.6；LC停留时间：1.04min(分析型HPLC方法K)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)γ7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),7.05-6.91(m,4H),3.75-3.48(m,2H),3.46-3.13(m,3H),2.53-2.40(m,1H),2.18-1.94(m,1H)。
手性SFC分离(管柱：Whelko(rr)3×25cm，10μm；管柱温度：30℃；流动速率：250/min；移动相：含有0.1％NH4OH的CO2/MEOH＝90/10；注射体积：0.4mL(10mg/mL)；检测器波长：220nm)得到作为固体的峰1(36mg)和峰2(26mg)。
步骤F：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在室温下在氮气下向反-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(14.81mg，0.080mmol)和许尼希氏碱(27.8μl，0.159mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中添加BOP(35.2mg，0.080mmol)。在室温下搅拌混合物1h，之后添加((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(峰2，25mg，0.053mmol)。在室温下搅拌混合物1h。添加碳酸氢钠饱和水溶液(2mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。
使残余物与单水合氢氧化锂(8.90mg，0.212mmol)、水(0.2mL)和THF(1mL)混合。在室温下搅拌混合物2h，且在60℃下1.5h。使反应物冷却至室温且用AcOH(40μl，0.699mmol)淬灭。浓缩混合物。对三分之一物质进行纯化并表征。LC/MS(M+1):626.2；LC停留时间：1.78分钟(分析型HPLC方法B)。
步骤G：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
将(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(21.89mg，0.035mmol，来自峰2)溶解于二氯甲烷(1mL)中。在室温下添加m-CPBA(34.5mg，0.140mmol，纯度70％)。在室温下搅拌混合物1h，之后添加DMSO(20μl，0.282mmol)以淬灭反应物。浓缩混合物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟20至60％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥。获得(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(17.0mg，产率70％)。LC/MS(M+1):658.3；LC停留时间：1.52分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例538
(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(异丙基氨基甲酰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-(反-4-(甲氧羰基)环己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸
在室温下在氮气下将BOP(109mg，0.247mmol)添加至反-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(46.0mg，0.247mmol)和许尼希氏碱(0.06mL)于无水DMF(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物1.5h。将获得的溶液添加至(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(60mg，0.124mmol)、许尼希氏碱(0.06mL)和无水DMF(0.5mL)的搅拌混合物中。在室温下搅拌混合物2h。使用逆相HPLC(Phen Luna 5μ30×100mm(Axia)梯度：经6min由50至100％溶剂B；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化且浓缩，得到(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-(反-4-(甲氧羰基)环己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的2种异构体。异构体1(3.5mg，5.36μmol，产率4.33％)：LC/MS(M+1):654.5；LC停留时间：1.41min(分析型HPLC方法K)。异构体2(2.3mg，3.52μmol，产率2.85％)：LC/MS(M+1):654.5；LC停留时间：1.38min(分析型HPLC方法K)。
步骤B：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(异丙基氨基甲酰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在室温下在氮气下将BOP(3.11mg，7.04μmol)添加至(2S,4S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-((1r,4S)-4-(甲氧羰基)环己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(2.3mg，3.52μmol，异构体2)和异丙胺(2μl，0.023mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物1h接着浓缩。
添加THF(1mL)和1N NaOH水溶液(200μl，0.200mmol)且在50℃下搅拌混合物1.5h。使混合物冷却至室温，之后添加AcOH(50μl，0.873mmol)。在室温下添加m-CPBA(1.735mg，7.04μmol)。在室温下搅拌1h之后，浓缩混合物。使用逆相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；梯度：经7min由40至100％溶剂B；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化、浓缩且冻干，得到呈固体状的(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(异丙基氨基甲酰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸(0.56mg，0.747μmol，产率21％)。LC/MS(M+1):713.6；LC停留时间：12.12min(分析型HPLC方法J)。
实施例539
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯
在回流下在氮气下搅拌1-溴-2-氟-4-甲苯(20.00g，106mmol)、NBS(18.83g，106mmol)和AIBN(0.087g，0.529mmol)于CCl4(100mL)中的悬浮液中15h。使混合物冷却至室温且过滤。用***冲洗滤饼。浓缩滤液。用Et2O-己烷(400mL)的1:1混合物处理残余物，搅拌10min且过滤。浓缩滤液且再用Et2O-己烷(100mL)的1:1混合物处理，搅拌10min且过滤。浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的产物混合物(28.21g)。1H NMR指示摩尔比为67％:16％:17％的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯、a,a-二溴产物及未反应起始物质的混合物(通过在4.41ppm处CH2Br的积分，CHBr2在6.56ppm处的积分以及CH3在2.32ppm处的积分)。所需产物的重量百分比为67％。
步骤B：1-溴-2-氟-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯
将4-氟苯亚磺酸钠(15.42g，85mmol)分批添加至不纯1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(28.21g，70.5mmol，纯度约67％)于DMF(80mL)中的搅拌溶液中。在添加期间混合物略有升温。在环境温度下搅拌混合物1h且在70℃下2h。冷却至室温之后，用EtOAc(500mL)稀释混合物，用水(2×250mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。用CH2Cl2(20mL)和己烷(200mL)处理白色残余物，超声波处理以打碎固体大块，搅拌30min且过滤。用己烷(200mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的所需产物(22.95g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.73-7.64(m,2H),7.47(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.93(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),4.25(s,2H)。
步骤C：1-溴-2-氟-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯
在氮气下在室温水浴中将Ac2O(37.4mL，396mmol)逐滴添加至1-溴-2-氟-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯(22.94g，66.1mmol)和N,N,N',N'-四甲基二氨基甲醇(40.5g，396mmol)于DMF(120mL)中的搅拌溶液中。使混合物略升温。在60℃下在氮气下搅拌所得溶液13h。再添加Ac2O(12.5mL，2当量)以有助于消除NMe2。在60℃下搅拌1h之后，再添加Ac2O(6.25mL)。再在70℃下4h之后，用EtOAc(500mL)稀释混合物，依次用饱和NaHCO3(3×200mL)、2N K3PO4(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。用硅胶层析纯化粗物质，用含5至80％EtOAc的己烷洗脱，得到不纯产物。用硅胶层析，用含5至25％EtOAc的己烷洗脱再纯化物质，得到呈粘稠黄色液体状的所需产物(10.50g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.76-7.65(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.02(ddd,J＝8.3,2.0,0.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.01(s,1H)；LC停留时间：4.038min(分析型HPLC方法A)。
步骤D：(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在0℃下将TFA(1.255mL，16.29mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液逐滴添加至于1-溴-2-氟-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯(14.63g，40.7mmol)和N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(19.34g，81mmol)于CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌所得溶液30min且在环境温度下搅拌2h。用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)且浓缩。硅胶层析，用含5至25％EtOAc的己烷洗脱，得到不完全分离。合并混合物级分且使用类似条件再纯化。合并所有纯级分，得到呈褐色粘稠油状的所需产物(18.18g，不纯)。手性SFC LUXCell-4管柱分离两种对映异构体，得到皆呈褐色固体状的(S)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(离开管柱的第1峰，8.120g)与(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(离开管柱的第2峰，8.110g)。(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷的分析数据：LC/MS(M+1):494.0；LC停留时间：3.401min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.48-7.40(m,3H),7.35-7.24(m,3H),7.23-7.18(m,2H),7.10-7.03(m,2H),6.96(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),3.70-3.57(m,3H),3.13(d,J＝11.0Hz,1H),2.97(ddd,J＝13.6,7.6,5.0Hz,1H),2.91-2.83(m,1H),2.72(td,J＝8.3,4.9Hz,1H),2.44(ddd,J＝13.8,7.5,6.7Hz,1H)。
步骤E：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
将氯甲酸1-氯乙酯(495mg，3.46mmol)添加至(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(426mg，0.865mmol)于1,2-二氯乙烷(6mL)中的溶液中。密封反应小瓶且在90℃下搅拌18h。浓缩混合物，用MeOH(10mL)处理且在回流下搅拌1h。浓缩混合物。经硅胶层析，用20至80％溶剂B梯度洗脱(溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：10:90:1的MeOH-CH2Cl2-NH4OH比率)，得到呈白色固体状的所需产物(303mg，产率87％)。LC/MS(M+1):403.9；LC停留时间：3.023min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.51(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.17(m,2H),7.03(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),6.85(dt,J＝8.5,1.1Hz,1H),4.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.38-3.25(m,2H),3.06-2.94(m,2H),2.50-2.37(m,1H)。
步骤F：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯
将HATU(336mg，0.883mmol)和DIEA(0.386mL，2.208mmol)添加至(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(296mg，0.736mmol)和反-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(164mg，0.883mmol)于DMF(5mL)中的搅拌混合物中。在室温下搅拌1h之后，用EtOAc(75mL)稀释混合物，用水(2×15mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。硅胶层析，负载CH2Cl2-甲苯且用含20至50％EtOAc的己烷洗脱(产物不溶)接着用含0至10％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到呈白色固体状的所需产物(421mg)。LC/MS(M+1):572.0；LC停留时间：4.021min(分析型HPLC方法A)。
步骤G：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
在室温下搅拌(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(15.8mg)于1N NaOH(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和THF(1mL)中的混合物2h。用1N HCl将混合物调节至pH 3-4。真空蒸发有机溶剂。用水(5ml)稀释残余物，搅拌10min且过滤。用水(10mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的所需产物(12.9mg，产率84％)。LC/MS(M+1):556.0,558.0；LC停留时间：3.828min(分析型HPLC方法A)。
实施例540
(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
真空泵取(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸甲酯(18mg，0.032mmol)、三甲基环三硼氧烷(trimethyl boroxine)(7.92mg，0.063mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.15mg,6.31μmol)的混合物且用氮气回填三次。快速添加磷酸三钾(2M)(0.047mL，0.095mmol)和1,4-二氧六环(1mL)。立即真空泵取混合物且用氮气回填三次，密封且在100℃下搅拌15h。
使混合物冷却至室温。添加1N NaOH(1mL)和MeOH(1mL)。搅拌1h之后，用1N HCl将混合物酸化至pH 2-3。真空蒸发有机溶剂。用EtOAc(15mL)稀释残余物，用水(2×3mL)、盐水(3mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经25分钟10至50％B，接着保持在50％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到所需产物(10.2mg，产率63％)。LC/MS(M+1):492.2；LC停留时间：1.43分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例541
(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在-78℃下在氮气下经6min将1.6M正丁基锂(1.655mL，2.65mmol)的己烷溶液逐滴添加至(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(1.630g,3.31mmol)于THF(60mL)中的搅拌溶液中。在-78℃下搅拌所得黄色溶液15min。移除氮气进入之后，由针尖刚好置于***液上经由针缓慢添加CF3C(O)CF3(约1.53g)，使CF3C(O)CF3冷凝。由在添加前和添加后称重CF3C(O)CF3筒估计CF3C(O)CF3的重量。在-78℃下在氮气下搅拌所得无色溶液30min且在环境温度下30min。用饱和NH4Cl(50mL)淬灭混合物。减压蒸发有机溶剂之后，用EtOAc(3×50mL)萃取水性残余物。用盐水(10mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶层析，用含10至40％EtOAc的己烷洗脱，得到所需产物(862mg，产率45％)。LC/MS(M+1):580.0；LC停留时间：3.618min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.30-7.22(m,3H),7.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.02-6.93(m,3H),4.31(br.s.,1H),3.75-3.59(m,3H),3.22(d,J＝11.0Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.79(td,J＝8.2,4.4Hz,1H),2.54-2.42(m,1H)。
实施例542
(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
在40psi H2下使用帕尔震荡器使(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(862mg，1.487mmol)、20％氢氧化钯/碳(522mg，0.744mmol)和1N盐酸(3.72mL，3.72mmol)于MeOH(30mL)中的混合物氢化15h。由过滤移除催化剂。用MeOH(50mL)冲洗滤饼。浓缩滤液，得到呈白色固体状的所需产物盐酸盐(745mg，产率95％)。LC/MS(M+1):490.0；LC停留时间：3.385min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(t,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.24-7.14(m,2H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),4.51(d,J＝13.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.6Hz,1H),3.87(ddd,J＝11.6,9.7,7.9Hz,1H),3.65(ddd,J＝11.7,9.4,3.5Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),2.77(dt,J＝14.8,9.6Hz,1H)。
步骤B：(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将许尼希氏碱(0.742mL，4.25mmol)添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(0.745g，1.417mmol)和BOC-酸酐(0.464g，2.125mmol)于CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中。在室温下2h之后，用EtOAc(50mL)稀释混合物，用水(2×15mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶层析，用含20至40％EtOAc的己烷洗脱，得到呈白色固体状的所需产物(773mg，产率91％)。LC/MS(M-56+1):534.0；LC停留时间：4.318min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.81(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.09(dt,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝13.1,1.8Hz,1H),4.71-4.60(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.24-3.05(m,1H),2.62(tt,J＝13.3,9.3Hz,1H),1.58-1.42(m,9H)，叔丁基(1.58-1.42)显示两个单峰。
实施例543
(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将碘甲烷(0.113mL，1.815mmol)添加至搅拌的(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.182mmol)和碳酸钾(125mg，0.908mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中。在室温下搅拌反应小瓶18h，用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶层析，用含10至30％EtOAc的己烷洗脱，得到呈白色固体状的所需产物(104mg，产率95％)。LC/MS(M-56+1):548.0；LC停留时间：4.523min(分析型HPLC方法A)。
实施例544
(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
步骤A：(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在室温下搅拌(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.167mmol)于CH2Cl2(3mL)和4NHCl的二氧六环溶液(3mL)中的溶液1h。浓缩混合物且真空干燥，得到呈白色固体状的所需产物(101mg，12％，超过理论重量)。物质未经纯化即使用，推算为纯度为89％。LC/MS(M+1):504.0；LC停留时间：3.708min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.15-7.08(m,2H),4.54(d,J＝13.6Hz,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.88(ddd,J＝11.6,9.8,7.9Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.50(s,3H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J＝14.8,9.6Hz,1H)。
步骤B：(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
将许尼希氏碱(0.022mL，0.124mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(15mg，0.025mmol，纯度89％)、反-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(6.91mg，0.037mmol)和HATU(14.10mg，0.037mmol)于THF(1mL)中的混合物中。将反应瓶密封且在70℃下搅拌1h。再添加反-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(6.91mg，0.037mmol)、HATU(14.10mg，0.037mmol)和许尼希氏碱(0.022mL，0.124mmol)。再在70℃下1小时之后，使混合物冷却至室温，添加1N NaOH(1mL)和MeOH(1mL)。在室温下1h之后，用1N HCl将混合物酸化至pH 3-4。蒸发有机溶剂。用EtOAc(15mL)处理残余物，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；移动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经15分钟15至75％B，接着保持在100％B下3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到所需产物(11.8mg，产率73％)。LC/MS(M+1):658.2；LC停留时间：1.66分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例545
(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤A：(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将DAST(2.036mL，15.41mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.757g，1.284mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的搅拌悬浮液中。密封反应小瓶且在60℃下搅拌15h。LCMS分析显示形成呈较小峰形式的所需产物。使混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)小心淬灭，用EtOAc(60mL)稀释且用饱和NaHCO3洗涤(注意：CO2释放！)。分离水相且用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶层析，用含5至40％EtOAc的己烷洗脱，得到呈白色固体状的所需产物(132mg，产率17％)。LC/MS(M-56+1):536.0；LC停留时间：4.558min(分析型HPLC方法A)。还回收未反应起始物质(612mg)。
步骤B：(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在室温下搅拌(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.223mmol)于CH2Cl2(3mL)和4N HCl的二氧六环溶液(3mL)中的溶液1h。浓缩混合物且真空干燥，得到呈灰白色固体状的所需产物(125mg，6％，超过理论重量)。物质未经纯化即使用，推算为纯度为94％。LC/MS(M+1):492.0；LC停留时间：3.740min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27-7.15(m,4H),4.54(d,J＝13.6Hz,1H),3.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.6,9.7,7.8Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J＝14.8,9.6Hz,1H)。
步骤C：(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将HATU(20.31mg，0.053mmol)和DIEA(0.031mL，0.178mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷盐酸盐(20mg，0.036mmol，纯度94％)和4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(11.34mg，0.053mmol)于DMF(1mL)中的搅拌混合物中。将反应物小瓶密封且在室温下搅拌30min且在70℃下1h。用EtOAc(20mL)稀释混合物，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶层析，用含0至10％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到呈白色固体状的不纯产物。LC/MS(M+1):686.2；LC停留时间：4.481min(分析型HPLC方法A)。
步骤D：(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温下搅拌不纯(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯THF(1mL)、1N NaOH(1mL)和THF(1mL)的混合物4.5h。用1N HCl将混合物酸化至pH 3-4。真空蒸发有机溶剂。用EtOAc(20mL)稀释残余物，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。在以下条件下经由制备型HPLC纯化残余物：管柱：Phenomenex LUNA 5μC18，21.2×100mm；移动相A：含有0.1％TFA的10:90MeOH:水；移动相B：含有0.1％TFA的90:10MeOH:水；梯度：经10分钟70至100％B，接着保持在100％B下2分钟；流速：20mL/min。获得呈白色固体状的所需产物(15.1mg，产率63％，2个步骤)。LC/MS(M+1):672.5；LC停留时间：4.348min(分析型HPLC方法A)。
实施例546
(3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮
步骤A：2-(4-(((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
向2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.063g，4.90mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中以三等份添加2,3-二氢-1H-茚-5-亚磺酸钠(1.0g，4.90mmol)(在10min的间隔内)。在室温下搅拌所得浅黄色反应混合物4h。反应完成之后，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色胶状液体状的粗化合物(3.1gm)。由管柱ISCO Comb快速层析(用含30％乙酸乙酯的石油醚洗脱且使用40g Red-Sep二氧化硅管柱)纯化粗物质，得到呈结晶白色固体状的2-(4-(((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0g，2.281mmol，产率46.6％)。LCMS：方法信息：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；缓冲剂：5mM乙酸铵，pH 3.5；移动相A：缓冲液：ACN(95:5)；移动相B：缓冲液：ACN(5:95)；方法：B％：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％；流速＝0.8ML/MIN；RT＝1.15min；在220nm下94.69％的产物；m/z＝456.1[m+18]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),7.64(s,2H),7.55-7.26(m,5H),4.68(s,2H),2.95(t,J＝7.53Hz,2H),2.87(t,J＝7.53Hz,2H),2.12-1.82(m,2H)。19F NMR(376MHz):δ-74.17。
步骤B：5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚
在惰性氛围下使2-(4-(((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.1g，4.79mmol)于DCM(30ml)中的溶液冷却至-78℃。经15分钟时间向混合物中逐滴添加DAST(2.53mL，19.16mmol)。接着使得反应混合物缓慢达到室温且再搅拌4h。使反应物冷却至0℃且由10％碳酸氢钠溶液(约20至25mL)小心淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取，用盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色胶状液体状的粗产物。由ISCO comb快速层析(使用40g red-sep二氧化硅管柱且用含20％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化粗物质，得到呈结晶白色固体状的5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚(1.7g，3.86mmol，产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝8.26Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),7.30-7.26(m,3H),4.32(s,2H),2.96(t,J＝7.50Hz,2H),2.85(t,J＝7.50Hz,2H),2.13-2.09(m,2H)。LCMS：方法信息：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；缓冲液：5mM乙酸铵，pH 3.5；移动相A：缓冲液：ACN(95:5)；移动相B：缓冲液：ACN(5:95)；方法：B％：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％；流速＝0.8ML/MIN；RT＝1.30min；在220nm下94.69％的产物；m/z＝458.1[m+18]。
步骤C：5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚
在环境温度下向5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚(1.7g，3.86mmol)于DMF(15mL)中的溶液中依次添加N,N,N',N'-四甲基二氨基甲烷(3.16mL，23.16mmol)、Ac2O(2.185mL，23.16mmol)。在60℃下搅拌所得反应混合物14h。用水(50mL)淬灭/稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈红色液体状的粗化合物。由ISCO comb-快速层析(使用40g red-sep二氧化硅管柱且用含30％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化粗产物，产生透明胶状液体5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚(1.0g，0.884mmol，产率22.90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,4H),7.23(d,J＝8.07Hz,1H),6.63(s,1H),5.98(s,1H),2.92(t,J＝7.54Hz,2H),2.85(t,J＝7.50Hz,2H),2.11-2.07(m,2H)。19F NMR(376MHz):δ-75.85,-182.90。LCMS：方法信息：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；缓冲液：5mM乙酸铵，pH 3.5；移动相A：缓冲液：ACN(95:5)；移动相B：缓冲液：ACN(5:95)；方法：B％：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％；流速＝0.8ML/MIN；RT＝1.35min；在220nm下94.69％的产物；m/z＝470.1[m+18]。
步骤D：1-苯甲基-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在0℃下在氮气氛围下向5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚(0.6g，1.326mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苯甲胺(0.679mL，2.65mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加2M三氟乙酸((4.09μl，0.053mmol)于DCM中的溶液。在室温下搅拌反应物1h。用饱和10％碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离出合并的有机层，用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且用旋转蒸发器浓缩，得到呈浅黄色胶状液体状的粗物质。由管柱层析使用ISCO comb快速层析(使用24g Red-sep二氧化硅管柱且用含10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化粗化合物，得到白色固体1-苯甲基-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(0.55g，0.892mmol，产率67.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.17(m,9H),7.12(s,2H),3.83-3.59(m,3H),3.30(d,J＝10.9Hz,1H),3.13-2.88(m,4H),2.85-2.70(m,3H),2.55-2.43(m,1H),2.15-1.99(m,2H)。19FNMR(376MHz):δ-75.67,-182.80。LCMS：方法信息：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；缓冲液：5mM乙酸铵，pH 3.5；移动相A：缓冲液：ACN(95:5)；移动相B：缓冲液：ACN(5:95)；方法：B％：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％；流速＝0.8ML/MIN；RT＝1.44min；在220nm下94.69％的产物；m/z＝586.2[m+1]。
步骤E：3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在室温下向1-苯甲基-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(0.55g，0.892mmol)于乙酸(15mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，0.019mmol)且在室温下在氢气(气球，大气压力)下搅拌1h。完成之后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸(2×15mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物。由制备型HPLC纯化粗物质。浓缩级分之后，获得呈胶状无色液体状物。将由此获得的胶状残余物溶解于乙腈(2mL)中，添加1N HCl(10mL)。混合物最终冻干成白色固体3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷盐酸盐(0.325g，0.605mmol，产率67.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,J＝8.53Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),7.16(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.85(s,1H),4.29(d,J＝13.5Hz,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.67-3.55(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.91(t,J＝7.53Hz,2H),2.76-2.61(m,3H),2.07-1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz):δ-75.13,-182.04。HPLC纯度：方法信息：移动相A：含0.05％TFA的水:乙腈(95:5)；移动相B：乙腈:含0.05％TFA的水，pH 2.5(95:5)；流速：1ml\min。XBridge-Phenyl(150×4.6mm)3.5微米；RT＝9.39min，在220nm下纯度为99.45％。Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm：RT＝8.06min；在220nm下纯度为99.79％。LCMS：方法信息：Column-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)；移动相A：含10mM NH4COOH的水:ACN(98:02)；移动相B：含10mM NH4COOH的水:ACN(02:98)；流速＝1ML/MIN；RT＝3.46min，在220nm下98.76％的产物；MS(ES):m/z＝496.0[M+1]。
用手性SFC纤维素-4管柱分离两种对映异构体，得到对映异构体1(离开管柱的第1峰，104mg)和对映异构体2(离开管柱的第2峰，93mg)。
步骤F：(3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮
将DIEA(0.026mL，0.151mmol)添加至3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯烷的对映异构体2(15mg，0.030mmol)、四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(13.49mg，0.076mmol)和HATU(28.8mg，0.076mmol)于THF(1mL)中的搅拌混合物中。将反应小瓶密封，在70℃下搅拌1h且浓缩。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；移动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：经15分钟30至100％B，接着保持在100％B下5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到所需产物(11.6mg，产率58％)。LC/MS(M+1):656.2；LC停留时间：2.10分钟(分析型HPLC方法B)。
以下表10中的实施例以与如上实施例中概述相同的方式制备。
表10
通用RORγSPA结合分析
使用闪烁邻近测定(scintillation proximity assay,SPA)结合分析法，通过与[3H]25-羟基胆固醇(Perkin Elmer NET674250UC)竞争来量测定潜在配位体与RORγ的结合。具有N端His标记的人类RORγ(A262-S507)的配位体结合结构域在大肠杆菌(E.coli)中表达，且使用镍亲和性层析法来纯化。在室温下在含有0.5％无脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products，目录号700-107P)和0.1％甘油(Sigma目录号G5516)的PBS缓冲液(Invitrogen编号14190-144)中，用3倍连续稀释的不同浓度(最终浓度范围为16.6μM至0.28nM)的测试化合物培养15μg/孔的RORγ(A262-S507)10min。接着添加10nM[3H]25-羟基胆固醇且培养反应物10min。添加10mg/mL的铜-His标记-PVT珠粒(Perkin Elmer目录号RPNQ0095)，且培养混合物60min。经TopCount微板闪烁板读取器(Perkin Elmer)读取反应物。将一系列浓度的测试化合物的竞争反应数据以相对于没有测试化合物下的放射性配位体特异性结合(总信号的百分比)的抑制百分比作图。针对非特异结合性校正之后，确定IC50值。IC50值定义为使[3H]25-羟基胆固醇特异性结合降低50％时所需的测试化合物浓度，且使用四参数对数方程式拟合标准化后的数据来计算。
下文提供本发明的一些化合物在RORγ结合测定中的IC50值。

Claims (16)

1.一种化合物，其具有下式(I)：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、卤素、被0至3个R1a取代的C1-6烷基以及被0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环；
R1a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、被0-3个R2a取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10员碳环及被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至7员杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至7员杂环；
R2b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至2个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-4至10员杂环，其中该杂环可为稠合、桥连或螺环的；
R2e和R2f在每次出现时独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、被0至3个R3a取代的C1-6烷基、被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；及被0至3个R3a取代的苯基或被0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环，或两个位于相邻碳原子上的R3连接以形成皆任选被0至3个R3a取代的5至7员碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0至3个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11与第二R11组合而形成被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Rd取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10员碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m和n独立地选自0、1、2和3；
p和q在每次出现时独立地为0、1或2；及
r为0、1、2、3或4，
其中碳环选自环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基，
芳基选自
, , , , ,,
, , , ,,
, ,，
杂环选自杂芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷、四氢-1,1-二氧代噻吩基、奎宁环基、和；
杂芳基选自吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和吨基，
其中所述化合物不是
。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R1为卤素、被0至3个R1a取代的苯基或被0至3个R1a取代的C1-6烷基；及
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R2为氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环，
R2a为氢或被0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C3-6环烷基、被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至2个Rd取代的C3-10环烷基、被0至2个Ra取代的(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0至3个R3a取代的C1-6烷基或被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R3b在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基或被0至3个Ra取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为卤素、被0至3个R1a取代的苯基或被0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环，
R2a为氢或被0至3个Ra取代的C1-6烷基，
R2b为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C3-6环烷基、被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C3-10环烷基、被0至3个Ra取代的C6-10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10员杂环；
R3和R3'独立地选自氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0至3个R3a取代的C1-6烷基以及被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂环；及
R3b在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1-6烷基或被0至3个Ra取代的苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0至3个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11与第二R11组合而形成被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14员碳环或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、被0至3个Rd取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基，
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基以及被0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至10员杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
p和q在每次出现时独立地为0、1或2；及
r为0、1或2。
6.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R2b为氢、被0至3个Ra取代的Me、Et或tBu、被0至3个Ra取代的C3-6环烷基、被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CR2eR2f)r-5至7员杂环或被0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的Me、C1-6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基、被0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10员杂环。
7.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有下式：
。
8.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为。
9.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为或。
10.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为
。
11.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
12.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为：
。
13.权利要求5的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3及R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1的化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂。
15.治疗有效量的根据权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于诊断、预防或治疗受试者中选自自身免疫疾病或病症、哮喘、过敏性疾病或病症、代谢疾病或病症和癌症的疾病或病症。
16.权利要求15的用途，其中所述自身免疫疾病或病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎和多发性硬化症。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
JP6397488B2 (ja) 2013-09-20 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
ES2705400T3 (es) 2014-01-06 2019-03-25 Bristol Myers Squibb Co Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
ES2704460T3 (es) * 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
CA2965518A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Amide substituted thiazoles as modulators of ror.gamma.t
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
WO2016069976A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv THIAZOLES AS MODULATORS OF RORyt
TW201706244A (zh) 2015-05-07 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類
WO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
EP3523279A1 (en) * 2016-10-10 2019-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfones as ror gamma modulators
US10934286B2 (en) 2016-10-13 2021-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfones as ROR gamma modulators
TW201821404A (zh) 2016-11-09 2018-06-16 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ROR γ調節劑之三環碸
EP3538522A1 (en) * 2016-11-10 2019-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Ror gamma modulators
WO2019244002A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103771A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US20230242478A1 (en) * 2019-05-13 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081435A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase
WO2013092939A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
WO2013169588A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. BICYCLIC SULFONE COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORy ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013003383A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
ES2705400T3 (es) 2014-01-06 2019-03-25 Bristol Myers Squibb Co Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
ES2704460T3 (es) 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081435A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase
WO2013092939A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
WO2013169588A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. BICYCLIC SULFONE COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORy ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity

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Publication number Publication date
AR099029A1 (es) 2016-06-22
EP3092229A1 (en) 2016-11-16
JP2017501236A (ja) 2017-01-12
US20150191483A1 (en) 2015-07-09
EA201691368A1 (ru) 2016-10-31
EP3092229B1 (en) 2018-03-28
CA2936116A1 (en) 2015-07-09
WO2015103509A1 (en) 2015-07-09
MX369347B (es) 2019-11-06
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