CN106046089B - 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 - Google Patents
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106046089B CN106046089B CN201610486864.8A CN201610486864A CN106046089B CN 106046089 B CN106046089 B CN 106046089B CN 201610486864 A CN201610486864 A CN 201610486864A CN 106046089 B CN106046089 B CN 106046089B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- decitabine
- ribofuranoses
- synthetic method
- chloro
- deoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate Chemical compound [Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910001981 cobalt nitrate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 7
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000004786 2-naphthols Chemical class 0.000 abstract 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000000842 D-ribofuranoses Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *OC[C@@]1OCCC1O* Chemical compound *OC[C@@]1OCCC1O* 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 dichloromethane Alkane Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEICJBWXVKOVGZ-PYHARJCCSA-N (4S,5R)-2-chloro-5-(hydroxymethyl)oxolane-2,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)(Cl)C[C@@H]1O SEICJBWXVKOVGZ-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- BICHWYLZDOYTHS-PSGOWDBMSA-N C[C@H](CC([C@@H](CO)O)O)N(C=NCCC(N)=N1)C1=O Chemical compound C[C@H](CC([C@@H](CO)O)O)N(C=NCCC(N)=N1)C1=O BICHWYLZDOYTHS-PSGOWDBMSA-N 0.000 description 1
- 206010026851 Marrow hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- ZGINPHARJIMXMG-VEGRVEBRSA-N O=C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O] Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O] ZGINPHARJIMXMG-VEGRVEBRSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KTPIHRZQGZDLSN-UHFFFAOYSA-N cobalt;nitric acid Chemical compound [Co].O[N+]([O-])=O KTPIHRZQGZDLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：1)将1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖、硝酸钴、(R)‑1,1’‑联‑2‑萘酚加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1‑2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4‑双三甲基硅基‑S‑三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30‑40℃搅拌反应6‑8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。本发明的制备地西他滨的方法有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率，为制备地西他滨提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗癌药物地西他滨的合成方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine)，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-(1H)-酮，具体结构如下式为
地西他滨是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂，由美国SuperGen公司研制，后来改公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司，2006年在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。2012年9月，欧盟委员会批准地西他滨用于新诊原发性或继发性急性髓系白血病(AML)老年患者(≥65岁)的治疗。
目前，关于地西他滨的合成方法研究较多，CN103739636B公开了一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题，具体路线如下：
以及，CN101821278B公开了一种地西他滨的制备方法，该方法以2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料经多步合成地西他滨，由于采用了催化剂，糖基和碱基直接反应，但是，该方法α异构体更多(α：β≥3:2)，另外整体收率极低，只有15％左右。具体合成路线如下：
尽管地西他滨的合成方法自1964年就开始报道，但是仍然没有一种选择性好、收率高的方法。因此，本领域仍需一种选择性好并且收率高的合成地西他滨的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备地西他滨的方法中收率低并且β产物选择性差的缺陷，提供一种选择性好并且收率高的的地西他滨的合成方法。
发明人在研究中意外发现，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚在DMF中混合能够形成1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物，接下来进行2,4-双三甲基硅基-S-三嗪亲核，能够很好的控制产品的构型，从而提高β产物选择性以及地西他滨的收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。
在本发明中，为了更好的形成配合物，提高亲核选择性，优选情况下，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.3～0.8：0.5～1。进一步优选地，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.6～0.8：0.5～0.6。
在步骤2)中，为了提高反应的收率以及保护配合物的稳定性，优选地，2,4-双三甲基硅基-S-三嗪与1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比为1：1.05～1.2：1.5～2。
为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述步骤1)的反应在在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，还可以包括对上述方法得到的地西他滨进行纯化的步骤，所述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明的方法制备的地西他滨，可以根据本领域常规方法制备成各种所需晶体。
本发明地西他滨的合成方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备地西他滨的方法，采用生成配合物方式，位地西他滨的制备提供了新的途径，有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率；以1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料，地西他滨收率最高达到89％以上；该方法简单易行，后处理简单。
之所以取得上述的有益效果，从投料用量来看，发明人猜测硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚与两分子的1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与形成的配合物，萘酚环占据了呋喃环α位的部分空间，使得2,4-双三甲基硅基-S-三嗪只能从β方向进攻，从而完成了本发明。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴14.7g(60mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚15.7g(55mmol)加入到150ml DMF中，60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)将三乙胺11.1g(110mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20.4g，收率为89.3％，纯度99.57％。
实施例2
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴17.1g(70mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚17.2g(60mmol)加入到150ml DMF中，45℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)在存在下，将三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20g，收率为87.6％，纯度99.49％。
实施例3
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴19.6g(80mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚14.3g(50mmol)加入到100ml DMF中，50℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)在存在下，将三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20.1g，收率为88.1％，纯度99.61％。
实施例4
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴7.3g(30mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚28.6g(100mmol)加入到150ml DMF中，60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)在存在下，将三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨18.7g，收率为82.2％，纯度99.41％。
实施例5
一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：
1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴9.8g(40mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚22.9g(80mmol)加入到100ml DMF中，70℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2)在存在下，将三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨18.4g，收率为80.7％，纯度99.40％。
实施例6
如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸钴的用量为2.4g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.7g，收率为68.9％，纯度99.28％。
实施例7
如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸钴的用量为26.9g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯20.2g，收率为88.7％，纯度97.23％。
实施例8
如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量为2.8g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.6g，收率为68.6％，纯度99.25％。
对比例1
如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的硝酸铜替代硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯11.9g，收率为52.1％，纯度98.10％。
对比例2
如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的硝酸锌替代硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯10.5g，收率为46.2％，纯度98.27％。
对比例3
如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯7.5g，收率为32.8％，纯度97.67％。
对比例4
如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的(S)-1,1’-联-2-萘酚替代(R)-1,1’-联-2-萘酚，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯12.0g，收率为52.6％，纯度98.44％。
对比例5
如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入(R)-1,1’-联-2-萘酚，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯5.2g，收率为22.7％，纯度95.49％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (4)
1.一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，其特征在于，该方法包括：
1）将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚加入到DMF中，45~60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；
2）在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1）得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.3~0.8：0.5~1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.6~0.8：0.5~0.6。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的合成方法，其特征在于，步骤1）的反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610486864.8A CN106046089B (zh) | 2016-06-27 | 2016-06-27 | 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610486864.8A CN106046089B (zh) | 2016-06-27 | 2016-06-27 | 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106046089A CN106046089A (zh) | 2016-10-26 |
| CN106046089B true CN106046089B (zh) | 2018-09-11 |
Family
ID=57166002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610486864.8A Expired - Fee Related CN106046089B (zh) | 2016-06-27 | 2016-06-27 | 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106046089B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1354046A (zh) * | 2001-11-16 | 2002-06-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 催化不对称杂－Diels－Alder反应的催化剂、制备及其用途 |
| CN101311184A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101883570A (zh) * | 2007-11-06 | 2010-11-10 | 药华医药股份有限公司 | β-核苷的新颖合成 |
| CN101899079A (zh) * | 2009-05-30 | 2010-12-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨的制备和分离纯化方法 |
-
2016
- 2016-06-27 CN CN201610486864.8A patent/CN106046089B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1354046A (zh) * | 2001-11-16 | 2002-06-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 催化不对称杂－Diels－Alder反应的催化剂、制备及其用途 |
| CN101311184A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101883570A (zh) * | 2007-11-06 | 2010-11-10 | 药华医药股份有限公司 | β-核苷的新颖合成 |
| CN101899079A (zh) * | 2009-05-30 | 2010-12-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨的制备和分离纯化方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《Chiral catalysts for the asymmetric cycloaddition of carbon dioxide》;Jin, Lili; Huang, Yongzhong; Jing, Huanwang; 等;《TETRAHEDRON-ASYMMETRY》;20080822;第19卷(第16期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106046089A (zh) | 2016-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111875517A (zh) | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 | |
| EP4293026A1 (en) | High-purity thienopyrimidine compound and preparation method therefor | |
| CA2577449C (en) | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine | |
| TW201103550A (en) | Process for producing fluorocytidine derivatives | |
| EP2906530B1 (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| CN106046089B (zh) | 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 | |
| EP3527556B1 (en) | Method for preparing deuterated imidazole diketone compound | |
| CN104926900B (zh) | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 | |
| CN109438374B (zh) | 卢非酰胺的连续化合成方法 | |
| CN112939814A (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| JP2000502102A (ja) | ９，１１β―エポキシドステロイドの調製方法 | |
| CN113754632A (zh) | 一种癌症治疗药物的制备方法 | |
| CN112552283A (zh) | 一种新型替尼类药物的制备方法 | |
| CN112079894B (zh) | 一种左炔诺孕酮药典杂质v的制备方法 | |
| CN110698529A (zh) | 一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法 | |
| CN106317064B (zh) | 溴甲纳曲酮的制备方法 | |
| CN115850237A (zh) | 一种吲哚衍生物的合成方法 | |
| EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
| CN114940695B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN106117290A (zh) | 一种抗癌药物地西他滨的制备方法 | |
| JP6275596B2 (ja) | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 | |
| CN109020915A (zh) | 一种提高1,2-重氮氧基萘-4-磺酸的硝化选择性的方法 | |
| EP3719002B1 (en) | Method for preparing salicylamide acetate | |
| CN109796513A (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
| CN117603158A (zh) | 一种d-荧光素以及d-荧光素钾盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Ying Inventor after: Zhang Xiyuan Inventor after: Wang Peijun Inventor after: Wang Chuanxiu Inventor before: Wang Chuanxiu |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180802 Address after: 266011 Qingdao City Central Hospital, 127 South four road, Qingdao, Shandong Applicant after: Li Ying Address before: 266109 office 825, building 1, 205 Zhengyang Road, Chengyang District, Qingdao, Shandong. Applicant before: The skies, Qingdao Bioisystech Co., Ltd |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200114 Address after: 266011 Qingdao City Central Hospital, 127 South four road, Qingdao, Shandong Patentee after: Zhongxin Hospital, Qingdao Address before: 266011 Qingdao City Central Hospital, 127 South four road, Qingdao, Shandong Patentee before: Li Ying |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180911 Termination date: 20190627 |