CN112552283A - 一种新型替尼类药物的制备方法 - Google Patents

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马军礼
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Tianjin Xizerun Technology Co ltd
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Abstract

本发明创造提供一种新型替尼类药物的制备方法，以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶(伊马替尼胺)和BOC‑L‑硝基精氨酸为原料，通过缩合、钯催化氢化还原和甲磺酸脱Boc成盐，经重结晶精制得到高纯度的新型替尼类药物。

Description

一种新型替尼类药物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型替尼类药物的制备方法。
背景技术
伊马替尼是一种用于治疗费城染色体(Ber-Abl)阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是一种由于骨髓中干细胞的DNA异常而引起的造血干细胞疾病。DNA异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数目的急剧增加。CML分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，危象期患者的平均存活时间只有2-3个月。伊马替尼对胃肠道间质瘤治疗也有效，有效率在50％左右。虽然伊马替尼的效果显著，但也有比较明显的副作用，主要的副作用包括：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2％-5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。
为了提高人体对替尼类药物的耐受性，降低毒副作用，需要开发新型的替尼类药物。为了实现该目标，我们在结构中引入天然氨基酸-L-精氨酸，制备了一种新型的替尼类药物。
发明内容
本发明创造提供的方法，包括下述步骤：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马替尼胺)和BOC-L-硝基精氨酸在N，N-二甲酰胺(DMF)溶剂中以HCTU为缩合剂，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)为有机碱进行缩合反应，然后在乙醇溶液中钯碳催化氢化脱硝基，最后在乙醇中甲磺酸脱Boc成盐，重结晶后得到一种新型的替尼类药物。
其中，上述步骤中，优选的缩合试剂为HCTU。
其中，上述步骤中，有机碱优选为N，N-二异丙基乙胺。
其中，上述步骤中，BOC-L-硝基精氨酸、HCTU、DIPEA与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的摩尔比为1.0～1.2∶1.1～1.2∶1.2～1.4∶1。
其中，上述步骤中，氨水碱化后体系的pH为9～10。
其中，上述步骤中，10％钯碳与第五的重量比为5％～15％。
其中，上述步骤中，甲磺酸与底物的摩尔比为1.0～1.2∶1。
其中，上述步骤中，甲磺酸脱Boc成盐中优选溶剂为乙醇。
本发明优选的合成路线如下所示：
Figure BDA0002821214840000021
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本发明技术方案作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。
实施例1：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol，1.0eq)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)、35.1g(0.11mol，1.1eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)和250mL二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下冰水浴降温至10-20℃。然后加入45.5g(0.11mol，1.1eq)HCTU和15.5g(0.12mol，1.2eq)DIPEA，保温反应3小时。自然升温至室温，继续反应2h，直至N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)反应完。向反应瓶中加入500mL水淬灭反应，用氨水调节pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙酸乙酯中，加热至回流溶解，用水浴降温冷却至20-25℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到50.4g的中间体3，收率87％，纯度99.2％(HPLC)。
将46.3g(0.08mol，1.0eq)中间体3、4.8g(0.08mol，1.0eq)乙酸和300mL乙醇加入到1L氢化瓶中，再加入4.6g(10％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次，再抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应2小时，停止反应。抽真空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入200mL水，用氨水调节溶液pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到39.3g的中间体4，收率92％，纯度99.5％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入32.0g(0.06mol，1.0eq)中间体4和480mL乙醇，室温搅拌1小时后，向体系中加入5.8g(0.06mol，1.0eq)甲磺酸。室温搅拌1小时后，升温至75-80℃反应2小时。用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，粗品用400mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到27.1g的白色结晶性固体产物5，收率85.2％，纯度99.8％(HPLC)。
实施例2：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol，1.0eq)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)、38.3g(0.12mol，1.2eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)和250mL二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下冰水浴降温至10-20℃。然后加入49.6g(0.12mol，1.2eq)HCTU和18.1g(0.14mol，1.4eq)DIPE，保温反应3小时。自然升温至室温，继续反应2h，直至N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)反应完。向反应瓶中加入500mL水淬灭反应，用氨水调节pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙酸乙酯中，加热至回流溶解，用水浴降温冷却至20-25℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到52.1g的中间体3，收率90％，纯度99.4％(HPLC)。
将46.3g(0.08mol，1.0eq)中间体3、4.8g(0.08mol，1.0eq)乙酸和300mL乙醇加入到1L氢化瓶中，再加入6.9g(15％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次，再抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应2小时，停止反应。抽真空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入200mL水，用氨水调节溶液pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到38.4g的中间体4，收率90％，纯度99.6％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入32.0g(0.06mol，1.0eq)中间体4和480mL乙醇，室温搅拌1小时后，向体系中加入6.4g(0.066mol，1.1eq)甲磺酸。室温搅拌1小时后，升温至75-80℃反应2小时。用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，粗品用400mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到27.6g的白色结晶性固体产物5，收率87％，纯度99.7％(HPLC)。
实施例3：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol，1.0eq)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)、31.9g(0.1mol，1.0eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)和250mL二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下冰水浴降温至10-20℃。然后加入45.5g(0.1mol，1.1eq)HCTU和15.5g(0.1mol，1.2eq)DIPE，保温反应3小时。自然升温至室温，继续反应2h，直至N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)反应完。向反应瓶中加入500mL水淬灭反应，用氨水调节pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙酸乙酯中，加热至回流溶解，用水浴降温冷却至20-25℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到48.0g的中间体3，收率83％，纯度99.1％(HPLC)。
将46.3g(0.08mol，1.0eq)中间体3、4.8g(0.08mol，1.0eq)乙酸和300mL乙醇加入到1L氢化瓶中，再加入2.3g(5％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次，再抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应4小时，停止反应。抽真空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入200mL水，用氨水调节溶液pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到38.0g的中间体4，收率89％，纯度99.5％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入32.0g(0.06mol，1.0eq)中间体4和480mL乙醇，室温搅拌1小时后，向体系中加入7.0g(0.06mol，1.2eq)甲磺酸。室温搅拌1小时后，升温至75-80℃反应2小时。用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，粗品用400mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到26.4g的白色结晶性固体产物5，收率83％，纯度99.9％(HPLC)。
本发明的已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.一种新型替尼类药物的制备方法，包括下述步骤：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马替尼胺)和BOC-L-硝基精氨酸在N,N-二甲酰胺(DMF)溶剂中以HCTU为缩合剂，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为有机碱进行缩合反应，然后在乙醇溶液中钯碳催化氢化脱硝基，最后在乙醇中甲磺酸脱Boc成盐，重结晶后即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，优选的缩合试剂为HCTU。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，BOC-L-硝基精氨酸、HCTU、DIPEA与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的摩尔比为1.0～1.2：1.1～1.2：1.2～1.4：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氨水碱化后体系的pH为9～10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，10％钯碳与第五的重量比为5％～15％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，甲磺酸与底物的摩尔比为1.0～1.2：1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，甲磺酸脱Boc成盐中优选溶剂为乙醇。
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