CN106045973B - 4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了4‑酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物及其制备方法和用途，其中，该化合物为具有式I所示结构式的4‑酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物或具有式I所示结构式的4‑酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物的药学上可接受的盐、酯或者溶剂合物，其中，R1为不同位置取代的H、OH、OC2H5、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3、OCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C、CH2CH2CH2CH3，R2为不同位置取代的‑NH‑，NHCH2、NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCONH、NHCOCH2NH、NHCOCH2NH、或OCH2。本发明的该化合物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防或***。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物及其制备方法和用途化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症严重影响人类的健康，是继心脑血管疾病后第二大高致死率的疾病。肿瘤细胞由于存在着大量的DNA复制转录及损伤修复，且拓扑异构酶(Topo)及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)均高表达，因此抑制Topo介导的DNA复制、PARP介导的DNA修复，可以使肿瘤细胞的复制受阻、DNA修复抑制，导致细胞损伤积累，造成合成致死。目前这两个靶点药物的联合用药在抗肿瘤药物研究中已取得较好的临床效果，但联合用药具有耗时长，具有药物-药物相互作用等缺点，因此设计并合成可同时抑制Topo与PARP活性的化合物具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效抑制拓扑异构酶、抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的手段。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：由于Topo与PARP-1都是良好的抗肿瘤靶点，二者的抑制剂具有协同效应，通过PARP-1抑制剂抑制Topo抑制剂造成的DNA损伤修复达到合成致死效应，并且在联合用药上已有不少案例进入临床，所以选取Topo及PARP-1两个靶点作为双靶点抑制剂进行合成。而吖啶与苯并咪唑自身都具有良好的生物活性，也已经被广泛用于各类药物中，在Topo及PARP-1抑制剂上也有相应衍生物进入临床，因此设计吖啶与4-酰胺基苯并咪唑通过合适的连接链连接，以达到双靶点抑制剂的目的。目前设计出的一系列4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物未有文献报道。
更具体地，本发明提供了一种化合物，其特征在于，所述化合物为具有式I所示结构式的苯并咪唑吖啶类化合物或具有式I所示结构的苯并咪唑吖啶类化合物的药学上可接受的盐、酯或者溶剂合物，
其中，
R1选自吖啶基1位、2位、3位或4位取代的H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C或CH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3中的一种，R2为苯基2位、3位或4位取代的-NH-、NHCH2、NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCONH、NHCOCH2NH、NHCOCH2NH、或OCH2。
其中，所述化合物的R1和R2基选自：
R2为4-NH且R1为H；
R2为4-NH且R1为2-OCH3；
R2为4-NH且R1为4-OCH3；
R2为4-NH且R1为2-Bu；
R2为4-NH且R1为2-CH3；
R2为4-NH且R1为4-CH3；
R2为3-NH且R1为H；
R2为3-NH且R1为2-OCH3；
R2为3-NH且R1为4-OCH3；
R2为3-NH且R1为2-Bu；
R2为3-NH且R1为2-CH3；
R2为3-NH且R1为4-CH3；
R2为3-NH且R1为2-C2H5；
R2为2-NH且R1为H；或
R2为2-NH且R1为2-OCH3中的一种。
上述化合物结构式如下所示：
本发明的另一个方面提供了前述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式II所示化合物与式III所示化合物反应，获得式IV所示化合物；
(2)以式IV所示化合物与三氯氧磷反应，获得式V所示化合物；
(3)以式VI所示化合物与式VII所示化合物反应，获得式VIII所示化合物；
(4)以式V所示化合物与式VIII所示化合物反应，获得式I所示化合物，
其中，
R1选自吖啶基1位、2位、3位或4位取代的H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C或CH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3中的一种，R2为苯基2位、3位或4位取代的-NH-、NHCH2、NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCONH、NHCOCH2NH、NHCOCH2NH、或OCH2。
其中，
在步骤(1)中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，二甲基甲酰胺为溶剂；
在步骤(3)中，以氧气为氧化剂，二甲基甲酰胺为溶剂；
在步骤(4)中，以苯酚为溶剂。
其中，
在步骤(1)中，反应温度为125-130℃，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1.2，溶剂为无水二甲基甲酰胺，反应时间为4-12小时；
在步骤(2)中，反应温度为80-150℃，反应时间为3-12小时；
在步骤(3)中，反应温度为80-150℃，反应时间为10-15小时；
在步骤(4)中，反应温度为100-180℃，反应时间为2-6小时。
本发明再一个方面提供了前述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
1)抑制拓扑异构酶；
2)抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶；通过抑制PARP酶与拓扑异构酶形成合成致死效应，诱导肿瘤细胞凋亡；此外，PARP抑制剂也能缓解帕金森症、老年痴呆症、中风等神经退行性疾病的症状。
3)抑制真核生物肿瘤细胞增殖；或
4)预防和/或***。
其中，真核生物肿瘤细胞为癌细胞、白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，
所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述乳腺癌细胞优选人乳腺癌细胞；
肿瘤选自白血病、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
附图说明
图1a-1b显示了典型化合物7与PARP-1(PDB ID：4R6E)分子模拟对接结果图，
其中，
图1a-2b为化合物7与PARP-1相互作用，TYR907与化合物苯并咪唑上的两个环及连接链上的苯环均有π-π相互作用，GLU763与连接链上的苯环有π-π相互作用。此外，氨基酸残基SER904、GLY863、ASP766也与化合物有着氢键相互作用。
图2a-2b显示了典型化合物4与Topo II与DNA复合物(PDB ID:5EIX)分子模拟对接结果图，
其中，
图2a-2b为化合物4与Topo II与DNA复合物相互作用，吖啶环嵌***DNA结构并与DNA形成强的相互作用，与连接链上的苯环一起共形成了10个π-π相互作用。Topo II与化合物上的酰胺键也形成了3个氢键。
图3显示了根据本发明的一个实施例，化合物1-15抑制拓扑异构酶IIα的凝胶电泳检测结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本文中，“实施例N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-15的任意整数，例如“实施例3所示化合物”在本文中也可以称为“化合物3”。
拓扑酶活性及PARP酶活性。目前设计出的一系列4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物未有文献报道。
在本发明的一个方面，本发明提供了4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物及其制备方法和用途，其中，该化合物为具有式I所示结构式的4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物或具有式I所示结构式的4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物的药学上可接受的盐、酯或者溶剂合物，
其中，
R1选自吖啶基1位、2位、3位或4位取代的H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C或CH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3中的一种，R2为苯基2位、3位或4位取代的-NH-、NHCH2、NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCONH、NHCOCH2NH、NHCOCH2NH、或OCH2。
本发明的化合物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防或***。
本发明提供的化合物经过多种肿瘤细胞系测试(包括肝癌细胞，白血病细胞等)以及DNA连接，拓扑异构酶测试，PARP酶测试，证明本发明的化合物是一种潜在的具有DNA连接以及对拓扑异构酶及PARP酶有抑制活性的抗肿瘤药物。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。
发明人发现，利用本发明的方法能够快速有效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、适于规模化生产。
在本发明的再一方面，本发明提供了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于抑制拓扑异构酶、抑制PARP酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
在本发明的又一方面，本发明提供了一种药物。根据本发明的实施例，该药物含有前面所述的化合物。发明人发现，本发明的药物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制PARP酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
需要说明的是，本发明的上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；也可被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。另外，本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
根据本发明的实施例，所述药物用于：1)抑制拓扑异构酶；2)抑制PARP酶；3)抑制真核生物肿瘤细胞增殖；4)预防和/或***。
根据本发明的实施例，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶IIα，所述PARP酶为PARP-1。
根据本发明的实施例，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，其中，所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述乳腺癌细胞优选人乳腺癌细胞。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
代表性化合物制备方法：
化合物V的制备：
向一个100mL圆底烧瓶中加入不同取代基的苯胺(1.00mmol)，邻氯苯甲酸(3.00mmol)，Cu粉(0.50mmol)以及碳酸钾(3.00mmol)，加入30mL DMF溶解，在130℃下反应6h。TLC检测反应，反应完全后将反应液冷却，硅藻土过滤铜粉，将滤液加入100mL水中，用浓盐酸调节pH直至pH＝7，此时有大量固体析出，过滤得到产物的粗产品，烘箱干燥除水后加入至100mL圆底烧瓶中，加入20mL三氯氧磷回流反应4h。停止加热使反应液冷却，将反应液逐滴滴入冰水中，剧烈搅拌，然后用NaOH调节pH至pH＝7，析出产物，将产物用柱色谱分离得到不同取代基的9-氯吖啶。
化合物VI的制备：
向一个100mL的圆底烧瓶中加入2-氨基3-硝基苯甲酸(5g,27.5mmol)，加入氯化亚砜30mL，80℃反应两个小时，反应液由黄色变为橘红色后将反应液冷却，逐滴滴入冰水浴的氨水中，析出橘红色固体，抽滤，干燥，得到2-氨基3-硝基苯甲酰胺。将产物收集，加入至100mL的圆底烧瓶中，用无水乙醇溶解，加入雷尼镍，再加入80％水合肼15mL，加热至80℃回流反应12h，反应完全后用硅藻土过滤雷尼镍，柱色谱分离得到纯品2,3-二氨基苯甲酰胺(3g，19.9mmol)，产率72％。
化合物VIII的制备：
向一个100mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氨基苯甲酰胺(0.9g,6mmol)，加入相应取代基的硝基苯甲醛(1.1g,6.6mmol)，加入乙酸铵(1.4g,18mmol)，加入30mLDMF溶解，敞口反应12h，TLC监测反应，反应完全后停止加热，待反应液冷却后将其逐滴滴加到50mL水中，析出沉淀，过滤并收集沉淀，烘干，得到不同硝基取代的粗产品。将粗产品加入100mL的圆底烧瓶中，用无水乙醇溶解，加入雷尼镍，再加入80％水合肼15mL，加热至80℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全后用硅藻土过滤雷尼镍，柱色谱分离得到纯品苯并咪唑甲酰胺。化合物I的制备：
向一个50mL的圆底烧瓶中加入1-苯胺苯并咪唑甲酰胺(100mg,0.40mmol)，不同取代基的9-氯吖啶(0.44mmol)，过量苯酚作为溶剂，用氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化后开始搅拌，维持0.5h后升温至120℃反应2h，将产物逐滴滴入乙酸乙酯中，析出固体，过滤收集固体，得到粗产品。将粗产品继续用新的乙酸乙酯搅拌24h，过滤收集，反复两次，抽滤干燥得到纯产品。
实施例1：2-[4-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率60％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.369(t,1H,J＝8.2Hz),7.519(t,2H,J＝8.2Hz),7.617(d,2H,J＝8.4Hz),7.76(d,2H,J＝8.4Hz),7.89(d,1H,J＝8.4Hz),8.039(t,2H,J＝8.4Hz),8.372(m,3H),11.691(s,1H),13.747(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.745,155.295,151.648,140.691,135.946,128.911,127.416,124.676,124.517,123.501,122.933,122.690,119.910,115.122.
实施例2：2-[4-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-甲氧基9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率55％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.765(s,3H),7.359(t,1H,J＝8Hz),7.481(d,1H,J＝8Hz),7.556(d,2H,J＝8.4Hz),7.751-7.797(m,3H),7.878(d,1H,J＝8Hz),7.990(t,1H,J＝8Hz),8.157-8.180(m,3H),8.364(d,2H),9.305(s,1H),11.425(s,1H)13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.740,156.366,152.976,151.729,144.235,139.785,136.620,134.999,129.130,128.756,126.785,126.034,124.826,124.098,123.452,122.861,122.649,121.950,120.265,116.909,115.149,103.742,56.322.
实施例3：2-[4-(4-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将3-甲氧基9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(3-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率58％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.765(s,3H),7.379(m,2H),7.449-7.632(m,3H),7.774-7.853(m,4H),7.879-7.956(m,2H),8.021-8.395(m,2H),8.480(d,1H,J＝8Hz),9.248(s,1H)13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.739,155.508,151.571,149.039,140.460,135.754,132.578,128.933,126.209,124.985,124.597,123.555,123.040,120.690,117.478,115.884,115.424,113.682,57.423.
实施例4：2-[4-(2-丁基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-丁基9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(2-丁基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率54％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.753(m,2H),1.202(m,3H),1.471(m,2H),2.642(m,2H)7.367(m,1H),7.530-7.603(m,2H),7.761-8.086(m,7H),8.379(m,2H),9.334(s,1H),11.509(s,1H),13.633(s,1H),14.835(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.605,154.849,151.264,142.478,140.159,139.276,138.812,137.430,135.595,131.124,131.033,126.488,126.017,125.639,124.565,124.295,123.519,123.028,122.949,119.804,119.736,114.580,114.374,34.984,32.607,21.873,13.975
实施例5：2-[4-(2-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-甲基9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(2-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率48％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.854(s,3H),7.413-7.466(m,2H),7.531(t,1H,J＝8.8Hz),7.598(d,2H,J＝8.8Hz),7.95(d,2H,J＝8Hz),7.785-7.922(m,2H),8.053(t,1H,J＝7.6Hz),8.273(d,1H,J＝8.8Hz),8.332-8.384(m,3H),8.586(d,1H,J＝8.8Hz),9.188(s,1H)13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.761,151.522,141.072,139.807,136.588,135.817,129.077,128.519,126.072,124.904,124.476,124.370,124.292,123.642,123.190,122.618,120.834,116.079,115.538,115.165,18.965.
实施例6：2-[4-(4-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将3-甲基9-氯吖啶(1mmol)与2-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[4-(3-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率45％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.856(s,3H),7.391-7.608(m,4H),7.802(m,1H),7.885-7.954(m,2H),8.057(t,1H,J＝8Hz),8.275(d,1H,J＝8.4Hz),8.329-8.384(m,2H),8.577(d,1H)13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.048,150.809,140.359,139.094,135.875,135.104,128.364,127.806,125.358,124.191,123.763,123.656,123.579,122.928,122.476,121.905,120.121,115.366,114.825,114.452,18.252.
实施例7：2-[3-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-(3-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率60％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.365(t,1H,J＝8.4Hz),7.478-7.560(m,3H),7.677-7.889(m,4H),8.034(t,2H,J＝8.4Hz),8.144(d,2H,J＝8.4Hz),8.291-8.354(m,3H),8.423(s,1H),9.261(s,1H),11.689(s,1H),13.706(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.616,155.621,151.362,142.547,140.652,135.909,131.293,131.104,129.799,126.425,126.291,125.814,124.546,123.580,123.066,119.850,115.705,114.581
实施例8：2-[3-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-甲氧基9-氯吖啶(1mmol)与2-(3-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率55％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.756(s,3H),7.367(t,1H,J＝8Hz),7.441-7.522(m,2H),7.673-7.890(m,6H),7.986(t,1H,J＝8.4Hz),8.123-8.190(m,3H),8.250(d,1H,J＝8Hz),8.386(s,1H),9.236(s,1H),11.379(s,1H),13.654(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.740,151.417,151.255,142.534,141.076,138.907,135.732,134.786,133.856,131.019,130.819,126.203,124.750,124.256,123.744,123.386,122.732,120.725,116.278,114.391.
实施例9：2-[3-(4-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将3-甲氧基9-氯吖啶(1mmol)与2-(3-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(3-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率50％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.765(s,3H),7.379(m,2H),7.449-7.632(m,3H),7.774-7.853(m,4H),7.879-7.956(m,2H),8.021-8.395(m,2H),8.480(d,1H,J＝8Hz),9.248(s,1H)13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.669,154.776,153.165,151.593,148.983,140.611,134.901,132.590,131.152,130.926,130.116,129.990,126.313,125.436,124.909,124.219,123.785,123.506,122.958,121.981,120.537,117.662,115.973,115.575,115.203,113.116,57.218.
实施例10：2-[3-(2-丁基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-丁基9-氯吖啶(1mmol)与2-(3-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(2-丁基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率55％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.709(m,3H),1.109(m,2H),1.393-1.468(m,2H),2.603(m,2H),7.361(t,1H),7.516-7.692(m,2H),7.712-7.925(m,5H),8.030-8.165(m,4H),8.307(d,1H,J＝8Hz),8.387(s,1H),8.410(s,1H),9.216(s,1H),11.571(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.656,154.899,151.315,142.529,140.209,139.327,138.864,137.482,135.647,131.175,131.085,126.537,126.069,124.618,124.344,123.570,123.079,122.998,119.855,119787,114.631,114.425,35.034,32.656,21.923,14.025.
实施例11：2-[3-(2-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-甲基9-氯吖啶(1mmol)与2-(3-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(3-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率51％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.842(s,3H),7.343-7.433(m,2H),7.488-7.505(m,2H),7.670(t,1H,J＝8Hz),7.744-7.888(m,2H),8.018(t,1H,J＝8Hz),8.255-8.320(m,3H),8.389(s,1H),8.550(d,1H,J＝8Hz),9.243(s,1H),11.716(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.660,154.757,151.349,142.503,140.484,138.930,138.047,135.608,134.586,130.964,126.362,125.708,124.572,124.394,123.616,123.132,122.983,119.944,119.723,115.013,114.331,21.635.
实施例12：2-[3-(4-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将3-甲基9-氯吖啶(1mmol)与3-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(3-甲基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率58％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.842(s,3H),7.343-7.433(m,2H),7.488-7.505(m,2H),7.670(t,1H,J＝8Hz),7.744-7.888(m,2H),8.018(t,1H,J＝8Hz),8.255-8.320(m,3H),8.389(s,1H),8.550(d,1H,J＝8Hz),9.243(s,1H),11.716(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.660,154.757,151.349,142.503,140.484,138.930,138.047,135.608,134.586,130.964,126.362,125.708,124.572,124.394,123.616,123.132,122.983,119.944,119.723,115.013,114.331,18.962.
实施例13：2-[3-(4-乙基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将3-乙基9-氯吖啶(1mmol)与3-(4-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[3-(3-乙基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率53％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.189-1.227(m,2H),1.362-1.379(m,2H),7.389-7.462(m,3H),7.547(m,1H),7.642-7.700(m,1H),7.774-7.820(m,1H),7.901(m,2H),8.000-8.018(m,1H),8.138(m,1H),8.335(m,2H),8.451(s,1H),8.689(d,1H,J＝8Hz),9.154(s,1H),11.921(s,1H),13.043(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO,ppm):166.740,151.417,151.255,142.534,141.076,138.907,135.732,134.786,133.846,131.019,130.809,126.103,124.650,124.256,123.744,123.386,122.722,120.725,116.278,114.391,24.199,14.426.
实施例14：2-[2-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-(2-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[2-(吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率52％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.283-7.322(m,2H),7.451(m,1H),7.552-7.700(m,5H),7.748-7.769(m,2H),7.896-7.936(m,2H),8.189-8.212(m,2H),8.486(s,1H),14.315(s,1H)；
实施例15：2-[2-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将2-甲氧基9-氯吖啶(1mmol)与2-(2-氨基苯基)苯并咪唑4-甲酰胺(1.2mmol)加入到1.5g苯酚中，氩气保护，先升温至60℃使苯酚融化，开始搅拌，后于120℃下搅拌2小时，将反应液缓慢滴入50mL乙酸乙酯中，产生大量沉淀，抽滤，用新的乙酸乙酯再搅拌洗涤除去苯酚，得到2-[2-(2-甲氧基吖啶-9-氨基)苯基]苯并咪唑-4-甲酰胺。产率57％。
化合物结构确认数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.276-7.324(m,2H),7.437-7.473(m,1H),7.555(m,2H),7.607-7702(m,4H),7.762(d,1H,J＝8Hz),7.901-7.939(m,3H),8.193-8.223(m,2H),8.470(s,1H)；
实施例16：MTT法细胞增殖抑制活性筛选
通过MTT法，采用人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562及乳腺癌细胞系MCF-7，检测实施例1-15制备获得的化合物细胞增殖抑制活性。其中，实验所用的K562为悬浮细胞，用含体积分数为10％胎牛血清的RPIM-1640培养液，于37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养；MCF-7为贴壁生长细胞，用含体积分数为10％的胎牛血清的DMEM培养液，于37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。
具体操作如下：
取对数生长期的K562细胞及MCF-7细胞，将其1000rpm离心5分钟，吸走上清液，将其用培养基稀释为密度为0.6×105个/mL到1×105个/mL的溶液，混匀接种到96孔板中，每孔100μL，孔板边缘用灭菌PBS填充。由于细胞会沉降，所以接种过程中要反复多次混匀，或是将混匀后的细胞悬液分装至EP管再接种。
对于悬浮细胞K562，可以直接按所需检测的药物梯度浓度加药，对于贴壁细胞MCF-7，则需间隔半天时间，即前一天下午铺板，第二天上午进行加药。加药时按照1mL培养基中含有10μL化合物的DMSO溶液，设置5个复孔，并且设置空白组(不加入培养基)，阳性药对照组(加入阳性药物)，正常细胞组(不加药物)，阴性对照组(加入1％的DMSO溶液)。贴壁细胞加药时，将96孔板中的培养基上清液吸去，加入含有指定浓度药物的新培养基，确保药物浓度精确可信。并且过程中由于加药需要时间，不可直接将96孔板上的培养基上清液都吸去，应该吸去一部分后进行加药，然后在吸取一部分继续进行加药。
加完药物后在37℃的含有5％体积分数的二氧化碳的培养箱中培养48h，完毕后往每个孔内加入10μL MTT，继续培养4h。最后终止培养，吸去上清液，每孔加入100μL DMSO溶解甲瓒，在酶标仪上490nm处检测各孔吸光值OD。根据OD值计算出细胞增殖抑制率IR:
IR(％)＝(OD对照－OD待测化合物)/(OD对照－OD空白)×100％
实验结果见表1.
表1合成的化合物的体外细胞增殖抑制活性
注：IC50表示半数抑制浓度。
从表1中可以看出，由总体上来看，化合物对K562的抑制效果要优于MCF-7，并且部分化合物对K562的IC50达到nM级别，最好的化合物是7，IC50为407nM，而在MCF-7上则最好的化合物是12，只能达到3.6μM级别。对于K562：由1,7,14可以看出，苯并咪唑环与吖啶环的距离对化合物的活性有较大影响，其中7的活性最好，14次之，1最差，推测是与化合物上的电子云密度有关，7构型的电子云密度与DNA结合最为紧密，抑制了Topo与DNA结合。由化合物2,3,8,9可以看出，吖啶环上的取代基的位置对其活性影响并不大。由化合物2,5,8,11可以看出，吖啶环上增加带负电荷的基团对活性的降低较为明显，推测应为带负电荷的基团与DNA自身负电荷相斥，不利于化合物嵌入DNA结构，所以导致活性降低。而由4-6,10-13可以看出，吖啶环上取代基的链长对活性的影响不大，总体来说链长越短活性越好。
对于MCF-7：由1,7,14可知，其连接基团离苯并咪唑的距离影响化合物的活性，离苯并咪唑越远，其抑制活性越好。由化合物1,2,4,7,8,10可以看出，吖啶环上取代基的长短也会影响活性，取代基越长，化合物活性越差，推测是由于化合物的位阻导致的。由化合物3,6,9,12,13可以看出取代基在吖啶环4位时比在吖啶环2位时活性要好，印证了之前的结果。与此同时，对比这几个化合物结果，吖啶环上取代基的位置对活性影响较小，而取代基的长短对化合物活性影响较大，不含取代基时化合物的活性相对较好。体外细胞实验表明，同时抑制Topo和PARP-1的活性，能更有效地抑制肿瘤细胞的生长，体现双靶点的协同效应。与此同时，我们发现，化合物中12在MCF-7中IC50能够达到3.6μM，相比已经上市的Olaprib在120h时对MCF-7半抑制浓度5.8μM，可以证明本发明化合物设计的合理性及可行性，以及双靶点抑制剂的优越性。
实施例17：拓扑异构酶实验
利用化合物1-15进行拓扑异构酶试验，具体操作如下：
首先先将合成的化合物用DMSO配制成5mM的浓度，往八联管内加入0.4μL的化合物DMSO溶液、阳性对照药及DMSO，置于4℃冰盒中保存备用。接着往EP管中依次加入340μL蒸馏水，40μL 10×Topo II Reaction Buffer，20μLpBR322DNA，混匀后取20μL加入作为空白对照的八联管中，然后按照每20μL加入1个活性单位的量向EP管中加入相应活性单位的TopoIIα，混匀后加入到各个加药的八联管及阴性对照中，每管20μL，在37℃培养箱中孵育15min。孵育结束后取出，加入4μL的6×Loading Buffer终止反应。在事先配好的0.8％的琼脂糖凝胶上上样，80V电压下电泳30min。电泳结束后取出凝胶，在EB溶液(2.5μg/mL)中染色15min，接着用清水漂洗5min，在凝胶成像***中拍照记录实验结果。
为了检验合成的一系列化合物的活性并且分析化合物设计的合理性，本文检验了化合物1-15的Topo抑制活性，如图3所示。其中Blank代表只加了pBR322DNA的空白对照组，Topo II代表加入了Topo IIα+pBR322DNA的阴性对照组，Etopo代表加入了Etopo+Topo IIα+pBR322DNA的阳性对照组，化合物1-15代表了加入不同药物及Topo IIα+pBR322DNA。可以看出，大部分设计的化合物均具有Topo IIα的抑制活性。
实施例18：PARP酶实验
利用化合物1-15进行PARP-1试验，具体操作如下：
首先先将1×PAPR buffer加入含有组蛋白的96孔板中50μL/well，孵化30min后轻拍除去buffer。接着把不同梯度浓度的抑制剂加入96孔板中，每孔15μL，每个梯度作5个复孔。接着把稀释好的PARP-HSA加入到孔中，每孔10μL，室温孵育10min。按每孔用量10×PARPCocktail 2.5μL；10×受损DNA2.5μL；1×PARP buffer 20μL加入EP管内，混合摇匀，然后将配好的混合液加入到孔中，每孔25μL，室温孵育60min。接着用1×PBS+0.1％Triton X-100每孔200μL将孔清洗两次，接着用1×PBS继续清洗两次，最后除去孔内所有液体。接着往孔内加入Strep-HRP，每孔50μL，孵育60min。继续用1×PBS+0.1％Triton X-100每孔200μL将孔清洗两次，接着用1×PBS继续清洗两次，最后除去孔内所有液体。最后用TACS-Sapphire加入孔内，每孔50μL，避光室温孵育15min，对体系进行染色。最后加入0.2M HCl每孔50μL终止反应，用酶标仪在450nm下测定吸光度OD。抑制率IR:
IR(％)＝(OD对照－OD待测化合物)/(OD对照－OD空白)×100％
实验结果见表2.
表2合成的化合物对PARP1的体外抑制活性
注：IC50表示半数抑制浓度。
结果表明，化合物1-15对PARP-1有着良好的抑制活性，大部分处于纳摩尔级别。化合物1,7,14可以看出，连接链苯环上的取代基的位置对靶点的抑制活性有一定的影响，对位的取代基的活性最好。由分子对接可以看出，这跟PARP的空腔结构有关，连接链的基团离苯并咪唑结构越近，其药效也就越差。此外，由3,4,5,8,9,11,12可知，在吖啶环4号位取代时比吖啶环2号位取代时活性要好，这也印证了分子对接的结果，取代基远离连接链能够使苯并咪唑环更容易进入PARP-1空腔形成配位作用达到抑制效果。由2,4,8,10可知，吖啶环上的取代基的疏水性对化合物活性也有影响，吖啶环上的含有亲水性取代基时，化合物的活性会下降，说明远离苯并咪唑侧的药效团应该为疏水基团。由4,5,6,10,11,12,13可知，在同为烷基链取代的情况下，烷基链越长，则活性越差，说明空间位阻也会对化合物活性有影响。对比之前工作CN201410095626中的化合物21，如表2底部所示，可以看到甲酰胺基团是PARP-1的关键药效团。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种4-酰胺基苯咪唑吖啶类化合物，其特征在于，所述化合物为具有式(I)所示结构式的苯并咪唑吖啶类化合物或具有式( I) 所示结构的苯并咪唑吖啶类化合物的药学上可接受的盐，
其中，
R1选自吖啶基1位、2位、3位或4位取代的H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C、CH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3中的一种，R2为苯基2位、3位或4位取代的-NH-。
2.如权利要求1所述的4-酰胺基苯并咪唑吖啶类化合物，其特征在于，所述化合物的R1和R2选自：
R2为4-NH且R1为H；
R2为4-NH且R1为2-OCH3；
R2为4-NH且R1为4-OCH3；
R2为4-NH且R1为2-Bu；
R2为4-NH且R1为2-CH3；
R2为4-NH且R1为4-CH3；
R2为3-NH且R1为H；
R2为3-NH且R1为2-OCH3；
R2为3-NH且R1为4-OCH3；
R2为3-NH且R1为2-Bu；
R2为3-NH且R1为2-CH3；
R2为3-NH且R1为4-CH3；
R2为3-NH且R1为2-C2H5；
R2为2-NH且R1为H；或
R2为2-NH且R1为2-OCH3中的一种。
3.一种权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应，获得式(IV)所示化合物；
(2)以式(IV)所示化合物与三氯氧磷反应，获得式(V)所示化合物；
(3)以式(VI)所示化合物与式(VII)所示化合物反应，获得式(VIII)所示化合物；
(4)以式(V)所示化合物与式(VIII)所示化合物反应，获得式( I) 所示化合物，
其中，
R1选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3CHCH3、CH3CHCH2CH3、(CH3)3C、CH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF3、NH2、NO2、COOH、NHCOCH3中的一种，R3为苯基2位、3位或4位取代的-NH2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
在步骤(1)中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，二甲基甲酰胺为溶剂；
在步骤(3)中，以氧气为氧化剂，二甲基甲酰胺为溶剂；
在步骤(4)中，以苯酚为溶剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
在步骤(1)中，反应温度为125-130℃，式( II) 所示化合物与式( III) 所示化合物的摩尔比为1：1.2，溶剂为无水二甲基甲酰胺，反应时间为4-12小时；
在步骤(2)中，反应温度为80-150℃，反应时间为3-12小时；
在步骤(3)中，反应温度为80-150℃，反应时间为10-15小时；
在步骤(4)中，反应温度为100-180℃，反应时间为2-6小时。
6.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
1)抑制拓扑异构酶；
2)抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶；治疗和预防神经退行性疾病；
3)抑制真核生物肿瘤细胞增殖；或
4)预防和/或***。
7.权利要求6所述的化合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于诱导肿瘤细胞凋亡；缓解帕金森症、老年痴呆症或中风的症状。
8.根据权利要求6所述的用途，其中真核生物肿瘤细胞为癌细胞。
9.根据权利要求8所述的用途，其中癌细胞选自白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述白血病癌细胞为人慢性髓原白血病细胞，所述乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞。
11.根据权利要求6所述的用途，其中肿瘤选自白血病、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
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